Похідні дикарбонових кислот як агоністи рецепторів s1p1

Реферат: UA 99132 C2 (12) UA 99132 C2 Представлений винахід стосується нових сполук формули (І), які мають агоністичну активність щодо рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P), способів їх одержання та їх застосування як імунодепресантів. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять згадані сполуки, та застосування таких композицій для лікування та профілактики захворювань та станів, опосередкованих імунною системою, або запальних захворювань та станів. UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Цей винахід стосується нових сполук формули (І), які мають агоністичну активність щодо рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P), способів їх одержання та їх застосування як імунодепресантів. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять згадані сполуки, та застосування цих композицій для лікування та профілактики захворювань та станів, опосередкованих імунною системою, або запальних захворювань та станів. З'ясовано, що сполуки класу похідних карбонових кислот на основі 3-арил або 5-арил-1,2,4оксадіазолу є ефективними агоністами рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P1/Edg1) з мінімальною спорідненістю до підтипу рецепторів S1P3 (Edg3). Відомо, що лізофосфоліпіди є компонентами при біосинтезі клітинних мембран. Лізофосфоліпід S1P регулює різноманітні біологічні процеси. Сфінгозин-1-фосфат (S1P) є біологічно активним лізоліпідом із плейотропними функціями, опосередкованими групою рецепторів, сполучених з протеїном G, - S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 та S1P5. Він регулює частоту серцевих скорочень, потік крові через коронарні артерії, цілісність легеневого ендотелію та рециркуляцію лімфоцитів (Н. Rosen et al., The J. Bio. Chem., 2004, 279, 13839-13848). Поряд з іншими ефектами, прямі або непрямі агоністи рецепторів S1P інгібують вивільнення тимусного секрету та рециркуляцію лімфоцитів (Rosen et al., Immunol. Rev., 2003, 195, 160). Інгібування вивільнення лімфоцитів пов'язане з клінічно корисним пригніченням імунітету або імунодепресією як при трансплантації, так і при захворюваннях аутоімунного характеру. Агонізм рецепторів S1P спричиняє прискорене повернення (хомінг) лімфоцитів до лімфотичних вузлів та плям Пейєра та лімфопенію крові без вичерпання лімфи. Така імуносупресія або імунодепресія є бажаною для запобігання відторгнення після трансплантації органів, тканин або клітин та при лікуванні аутоімунних та деяких запальних розладів. До потенціальних клінічних показань, ідентифікованих на кількох тваринних моделях, які включають агоністи S1P, належать пригнічення відторгнення трансплантата, розсіяний склероз, спазм коронарних артерій, синусова тахікардія, рестеноз після ангіопластики коронарних артерій, астма, рак молочної залози та печінки, неплідність, спричинена хіміотерапією та радіацією тощо (J. Chun et al., Trends Моl. Med., 2006, 12(2), 65-75). FTY720 - синтетичний аналог природного продукту міріоцину, корисний для лікування відторгнення трансплантата та аутоімунних захворювань людини - на даний час проходить клінічні випробування при лікуванні розсіяного склерозу (J. Chun et al., Trends Моl. Med., 2006, 12(2), 65-75). Однак сповіщається, що FTY720 викликає негативне явище безсимптомної брадикардії (J. Am. Soc. Nephrol, 2002, 13, 1073), пов'язаної з неселективним агонізмом стосовно до рецептора S1P3 (Bioorg. & Med. Chem. Lett, 2004, 14, 3501). Існує потенціальний інтерес до розроблення прямих агоністів рецепторів S1P, які виявляють селективність до рецепторів, зокрема, сполук із відносно низькою активністю стосовно до підтипу рецептора S1P3, експресованого у серцевих тканинах, активування якого спричиняє брадикардію та пригнічення серцевої діяльності (S. Mandala et al., JPET, 2004, 309, 758-768; H. Rosen et al., The J. Bio. Chem., 2004, 279, 13839-13848). Метою цього винаходу є запропонувати нові сполуки, які є ефективними агоністами рецептора S1P1, із низькою агоністичною спорідненістю до рецептора S1P3/Edg3. Агоністи S1P1 описані у ЕР 1 650 186, WO 2005/082 089, WO 2004/058 149, WO 2003/105 771 та в публікації Гейла та ін. (Hale et al., J. Med. Chem., 47(27), 6662-6665). Цей винахід пропонує новий клас похідних дикарбонових кислот на основі 3-арил- або 5арил-1,2,4-оксадіазолу, корисних як агоністи рецептора S1P1, представлених сполукою формули (І): де Аr1, X1, R1, Y1, Y2, R3, R4, R5, R6, Z, CO2R7 та COR8 відповідають поданим нижче визначенням, а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші, та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати. Цей винахід пропонує також фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї зі сполук формули 1 UA 99132 C2 5 (І), а також їх енантіомерів, діастереомерів, їх сумішей та їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів. Цей винахід пропонує також застосування сполук формули (І) для лікування та профілактики захворювань та станів, опосередкованих імунною системою, або запальних захворювань та станів. Ці та інші цілі, які стануть ясними з поданого нижче детального опису, досягаються внаслідок з'ясованого автором винаходу факту, що сполуки формули (І) є ефективними агоністами рецептора S1P1 з низькою агоністичною спорідненістю до рецептора S1P3. Цей винахід пропонує нові сполуки, представлені формулою (І): 10 а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші, та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати. 15 20 25 30 35 40 45 50 означає групу 1,2,4-оксадіазолу, X1 - моно-, бі- або трициклічна структура, вибрана з групи, до якої входять арил, гетероарил, гетероцикліл або циклоалкіл, який факультативно включає в себе один або кілька ненасичених зв'язків; R1 вибраний з групи, до якої входять водень, галоген, пергалогеналкіл, пергалогеналкоксигрупа, арил, арилалкіл, алкіларил, алкіл, алкеніл, алкініл, -N(R2)2 та циклоалкіл, який факультативно включає в себе один або кілька ненасичених зв'язків; причому арил може бути конденсований із циклом, що містить від 2 атомів до 5 атомів, вибраних з групи, до якої входять вуглець та гетероатоми; причому, крім того, кожний R1 факультативно заміщений замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, алкіл, -О-алкiл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, алкіларил та пергалогеналкіл, при кількості замісників від одного до такої кількості, що відповідає максимальній можливій кількості придатних для заміщення положень; і кожний замісник R2 незалежно від інших вибраний з групи, до якої входять водень, -алкіл, циклоалкіл, -СО-(О)r-алкіл, -СО-(О)r-циклоалкіл, -О-СО-алкіл, -О-СО-циклоалкіл, де r-0 або 1; Y1 - зв'язок або Y1 вибраний з групи, до якої входять -О-; -S(O)q, де q-0, 1 або 2; та -C=Q-, де Q - О, S, N-R' або N-OR', де R' вибраний з групи, до якої входять водень, -алкіл, -алкеніл, алкініл, -алкоксигрупа, -циклоалкіл та -пергалогеналкіл; кожна з груп R1-Y1, однакових або різних, означає групу, приєднану до циклічної структури X1, і m - ціле число, вибране з групи від 1 до 9, де m означає кількість положень у структурі X1, заміщених групами R1-Y1; Y2 означає зв'язок або Y2 вибраний з групи, до якої входять -О-; -СН2-; -С(О)О-; -C(O)NH-; S(O)q-, де q-0, 1 або 2; та -C=Q-, де Q - О, S, N-(R')2 або N-OR', де кожний R' незалежно від інших вибраний з групи, до якої входять водень, -алкіл, -алкеніл, -алкініл, -алкоксигрупа, циклоалкіл та -пергалогеналкіл; R3 вибраний з групи, до якої входять водень, галоген, -алкіл, -О-алкіл, -пергалогеналкіл та N(R2)2, де R2 відповідає поданому вище визначенню; та р - ціле число, вибране з групи від 1 до 4; R4 та R5 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять водень, метил та циклоалкіл, або R4 та R5 спільно з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; R6 вибраний з групи, до якої входять водень, -алкіл, -алкеніл, -алкініл та -циклоалкіл; Z означає -циклоалкіл, або R6 та Z спільно з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-8-членний гетероцикліл; групи -CO2R7 та -COR8 приєднані до того самого атома, причому група -CO2R7 означає групу -СО2Н або її складноефірне похідне, а група -COR8 означає групу -СО2Н або її складноефірне чи амідне похідне. Якщо не вказано інше, терміни, вжиті вище або нижче, мають нижчезазначені значення: Термін "галоген" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. 2 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін " пергалогеналкіл" означає С1-С9-алкіл, в якому один або кілька атомів водню замінені атомами одного або різних галогенів, наприклад, групу -CF3, -CHF2, -ССl3, -CF2Cl, CH2Cl, -CH2CF2-CF3. Термін "пергалогеналкоксигрупа " означає пергалогеналкіл, приєднаний до решти молекули через атом кисню, наприклад, групу -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2CF3. Термін "алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може мати лінійну або розгалужену структуру, що містить у ланцюгу від 1 атома до 20 атомів вуглецю, якщо не зазначено інше. Алкіли, яким віддається перевага, містять у ланцюгу від 1 атома до 12 атомів вуглецю, більша перевага віддається алкілам, які містять від 1 атома до 6 атомів вуглецю. Термін "розгалужений" означає, що до лінійного алкільного ланцюга приєднані одна або кілька нижчих алкільних груп, таких як метильна, етильна або пропільна. До прикладів алкілів належать метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, ноніл, децил. Термін "алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка включає в себе подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, може мати лінійну або розгалужену структуру і містить у ланцюгу від 2 атомів до 15 атомів вуглецю, якщо не зазначено інше. Алкеніли, яким віддається перевага, містять у ланцюгу від 2 атомів до 12 атомів вуглецю, більша перевага віддається алкенілам, які містять від 2 атомів до 6 атомів вуглецю. До прикладів алкенілів належать етеніл, пропеніл, нбутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл. Термін "алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка включає в себе потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, може мати лінійну або розгалужену структуру і містить у ланцюгу від 2 атомів до 15 атомів вуглецю, якщо не зазначено інше. Алкініли, яким віддається перевага, містять у ланцюгу від 2 атомів до 12 атомів вуглецю, більша перевага віддається алкенілам, які містять від 2 атомів до 4 атомів вуглецю. До прикладів алкінілів належать етиніл, пропініл, нбутиніл, 2-бутиніл, 3-метил-1-бутиніл, н-пентиніл, 4,4-диметил-2-пентиніл, гептиніл, октиніл та дециніл. Термін "циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну вуглеводневу систему з 3-10 атомів вуглецю, перевага віддається циклоалкілам, які містять від 4 атомів до 10 атомів вуглецю. Перевага віддається системам, у яких цикли містять від 4 атомів до 6 атомів вуглецю. До прикладів моноциклічних циклоалкілів належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. До прикладів поліциклічних циклоалкілів належать 1-декалін, норборніл, адамант-(1- або 2-)іл. Термін "арил" означає ароматичну моно- або поліциклічну вуглеводневу систему з 6-14 атомів вуглецю, перевага віддається арилам, які містять від 6 атомів до 10 атомів вуглецю. До прикладів арилів належать феніл, нафтил, інденіл, фенантрил, біфеніл. Терміни "гетероцикл" або гетероцикліл" стосуються насиченої або частково ненасиченої неароматичної 3-14-членної (за варіантом, якому віддається перевага, 5-10-членної) стабільної моно-, бі- або поліциклічної системи, в якій щонайменше одним членом циклу є гетероатом. До гетероатомів у типових випадках належать (проте без обмеження ними) атоми кисню, азоту, сірки, селену та фосфору. Гетероатомами, яким віддається перевага, є атоми кисню, азоту та сірки. Прийнятні гетероцикли описано також у Довіднику з хімії та фізики (Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25-2-26), інформацію з якого включено до цього опису шляхом посилання. До неароматичних гетероциклілів, яким віддається перевага, належать (але ними не обмежуються) оксетаніл, тетрагідрофураніл, діоксоланіл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, піролідиніл, піперидил, морфолініл, імідазолідиніл, піраніл. До ароматичних гетероциклілів, що звуться в цьому описі гетероарилами, яким віддається перевага, належать (але ними не обмежуються) піридил, піридил-N-оксид, піримідиніл, піроліл, імідазолініл, піролініл, піразолініл, фураніл, тієніл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензимідазоліл, тіазоліл, піразоліл та бензотіазоліл. Термін "гетероарил" стосується 5-14-членної (за варіантом, якому віддається перевага, 510-членної) гетероароматичної моно-, бі- або поліциклічної системи. До прикладів таких систем належать піроліл, піридил, піразоліл, тієніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, індоліл, хінолініл, пуриніл, імідазоліл, тіазоліл, бензтіазоліл, фураніл, бензофураніл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізохіноліл, бензотієніл, ізобензофурил, піразоліл, карбазоліл, бензимідазоліл, ізоксазоліл. Терміни "алкіл", "циклоалкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил", "гетероарил", "гетероцикліл" стосуються також відповідних "алкіленів", "циклоалкіленів", "алкеніленів", "алкініленів", "ариленів", "гетероариленів", "гетероцикленів", які утворюються при видаленні двох атомів водню з відповідних структур. 3 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Зокрема, R7 може бути вибраний з групи, до якої входять: Н, -алкіл, -пергалогеналкіл, гетероцикліл, -алкілгетероцикліл, -алкіларил, -алкіл-О-С(=О)-алкіл, -алкіл-О-С(=О)-О-алкіл, алкіл-С(=О)-алкіл, -алкіл-О-С(=О)-О-циклоалкіл, де гетероцикліл факультативно заміщений групою =O, алкілом. Зокрема, R8 може бути вибраний з групи, до якої входять: ОН, -О-алкіл; -О-алкіларил, -Огетероцикліл, -O-алкілгетероцикліл, де гетероцикліл факультативно заміщений групою =O або алкілом; -O-алкіл-O-С(=О)-алкілом; -О-алкіл-О-С(=О)-О-алкілом; -О-алкіл-С(=О)-алкілом; -Оалкіл-С(=О)-арилом, де арил є незаміщеним або заміщений одним або декількома галогенами або алкоксигрупами; -О-алкіл-С(=О)-гетероарилом; -О-алкіл-С(=О)-О-алкілом; -О-алкіл-С(=О)циклоалкілом; -О-алкіл-С(=О)-NTT', де Т та Т', однакові або різні, означають незалежно один від одного атом водню, алкіл, циклоалкіл, гідроксициклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, або Т та Т' спільно з атомом N, до якоговони приєднані, утворюють N-вмісний гетероцикл, a b факультативно заміщений групою =O або алкілом; -О-алкіл-О-С(=О)-О-алкілом; -NR R , a b a b NR OR , природною або синтетичною амінокислотою, де кожний з R та R незалежно від іншого вибраний з групи, до якої входять водень, алкіл, гідроксіалкіл, -О-алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, -С3-С6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та арил, причому a b гетероциклічна група може бути незаміщеною або заміщена алкілом, або R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-6-членний гетероцикл, який містить 1-2 гетероатоми, вибрані з-поміж О та N, де згаданий цикл є незаміщеним або заміщений гідроксилом, гідроксіалкілом, гідроксіалкоксіалкілом, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, арил алкоксикарбоніл аміногрупою, алкоксикарбоніламіногрупою. Відповідно до одного варіанта, якому віддається перевага, цей винахід пропонує сполуку формули (І), де: група -CO2R7 означає групу -СО2Н або її складноефірне похідне, де R7 означає водень або С1-С3-алкіл, який факультативно включає один або декілька ненасичених зв'язків та факультативно заміщений такими групами: a) -О-СО(О)t-алкіл, b) -О-СО(О)t-циклоалкіл або c) гетероцикліл, де t-0 або 1, а групи за вищезазначеними пунктами a, b або с факультативно заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, -С1-С5-алкіл або -СО; та R8 означає -ОН, -О-алкіл, О-алкіл-С(=О)-алкіл. До прийнятних складноефірних похідних сполук формули (І), представлених групами CO2R7 та -COR8, де R7 - алкіл та R8 - -О-алкіл, належать сполуки, де алкілом може бути С 1-С12алкіл. Вони є корисними як проліки для сполук формули (І), де група -СО2Н утворюється in vivo після введення в організм. Такі складні ефіри також корисні як проміжні продукти для одержання дикарбонових кислот формули (І). Прикладами складноефірних похідних групи -СО2Н є алкілові, алканоїлоксіалкілові (в тому числі їх похідні, заміщені алкілом, циклоалкілом або арил ом), арилкарбонілоксіалкілові (в тому числі їх арилзаміщені похідні), арилові, арилалкілові, інданілові та галогеналкілові похідні, де алканоїльні групи містять від 2 атомів до 12 атомів вуглецю, алкільні групи містять від 2 атомів до 12 атомів вуглецю та арил означає феніл або нафтил, які можуть бути факультативно заміщені -С1-С4-алкілом, -О-С1-С4-алкілом або галогеном. Алкіли, алканоїли та алкоксигрупи можуть у відповідних випадках мати лінійну або розгалужену структуру. Конкретними прикладами замісників у складноефірних похідних групи -СО2Н є С1-С9-алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл), бензил, 1-(2,2-діетилбутаноїлоксі)етил, (2етилпропаноїлокси)метил, 1-(2-етилпропаноїлоксі)етил, 1-(2,4-диметилбензоїлоксі)етил, (αбензоїлокси)бензил, 1-(бензоїлоксі)етил, 1-(2-метил-1-пропаноїлокси)пропіл, (2,4,6триметилбензоїлокси)метил, 1-(2,4,6-триметилбензоїлоксі)етил, (півалоїлокси)метил, фенетил, фенпропіл, 2,2,2-трифторетил, 1- або 2-нафтил, 2,4-диметилфеніл, 4-трет-бутил феніл, 5інданіл, аксетил, цилксетил, мофетил, півоксетил, проксетил, (тетрагідропіран-4ілоксикарбонілокси)метил, (діоксолан-5-ілоксикарбонілокси)метил, 1-(тетрагідропіран-4ілоксикарбонілоксі)етил, 1-(діоксолан-5-ілоксикарбонілоксі)етил, медоксоміл та сопроксил. Прикладами замісників у амідних похідних групи -СО2Н є NH-алкіл, NH-циклоалкіл, NHалкеніл, NH-алкініл, NH-алкарил, NH-гетероарил, NH-арил, NH-(природна або неприродна/синтетична амінокислота, наприклад, моно- та олігопептиди). Конкретними замісниками у амідних похідних групи -СО2Н є NHMe, NHEt, NH-t-Вu, NH-аліл, NH-пропаргіл, NНСН2-фурил, NH(2-СF3-феніл), NH-фурил. 4 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 До прикладів природних або синтетичних амінокислот належать лізин, валін, фенілаланін, аланін, гліцин, норвалін, циклолейцин тощо. Термін "проліки" означає фармацевтично прийнятне похідне, наприклад, амід або складний ефір (наприклад, біологічно лабільне складноефірне похідне групи -СО2Н), яке біологічно перетворюється у сполуку за цим винаходом. Загальні відомості про проліки подано в Goodman th and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 Edition, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotrans-formation of Drugs", c. 13-15. Термін "сольват" означає агрегат, який включає сполуку за цим винаходом з однією або кількома молекулами розчинника. Розчинником може бути вода, в такому разі сольват є гідратом. Альтернативно розчинником може бути органічна сполука. Таким чином, сполуки за цим винаходом можуть існувати у формі гідратів, в тому числі моногідратів, дигідратів, гемігідратів, сесквігідратів, тригідратів, тетрагідратів тощо, а також у відповідних сольватованих формах. Розкриті в описі цього винаходу сполуки можуть мати асиметричні центри. Сполуки за цим винаходом, які містять асиметрично заміщений атом, можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. У галузі добре відомі способи одержання оптично активних форм, наприклад, такі як розділення рацемічних форм або синтезування з оптично активних вихідних матеріалів. Сполуки, розкриті в описі цього винаходу, можуть мати також геометричні ізомери відносно подвійних зв'язків, таких як олефіни або групи C=N; мається на увазі, що опис охоплює усі стабільні ізомери. Якщо стереохімічна конфігурація або ізомерна форма конкретно не вказана, то маються на увазі усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми та всі геометричні ізомери сполуки. Усі способи, що застосовуються для синтезу сполук за цим винаходом, розглядаються як складова частина цього винаходу. Термін "заміщений" у значенні, вживаному в цьому описі, означає, що один або кілька атомів водню при вказаному атомі замінені замісниками, вибраними із вказаної групи, за умови, що нормальна валентність вказаного атома не перевищується та що в результаті заміщення утворюється стабільна сполука. Термін "пацієнт" у значенні, вживаному в цьому описі, означає теплокровну живу істоту, наприклад, ссавця, переважно людину або дитину, яка уражена одним або кількома захворюваннями або патологічними станами, згаданими в цьому описі, або може бути потенціально уражена такими захворюваннями або патологічними станами. Термін "терапевтично ефективна кількість" у значенні, вживаному в цьому описі, означає кількість сполуки за цим винаходом, ефективну щодо послаблення, усунення, лікування або регулювання симптомів згаданих у цьому описі захворювань та станів. Термін "регулювання" стосується усіх процесів, пов'язаних з уповільненням, перериванням, затриманням або зупиненням розвитку згаданих у цьому описі захворювань та станів, але не обов'язково вказує на повне усунення всіх симптомів захворювання та стану, та охоплює профілактичне застосування та постійне застосування. Термін "фармацевтично прийнятний" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується сполук, матеріалів, композицій або лікарських форм, придатних, згідно з достовірними медичними оцінками, для контактування з тканинами людського організму та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших ускладнень, порівнянних з раціональним відношенням корисності до ризику. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом одержання солей з кислотами або солями. До фармацевтично прийнятних солей належать відомі нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідних сполук, одержані, наприклад, із застосуванням нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, до таких відомих нетоксичних солей належать солі, одержані із застосуванням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна тощо; та солі, одержані із застосуванням органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, винна, лимонна, метансульфонова, бензолсульфонова, глюкуронова, глутамінова, бензойна, саліцилова, толуолсульфонова, щавлева, фумарова, малеїнова тощо. До інших солей належать амонієві солі, такі як трометамінові, меглумінові, еполамінові тощо, та солі металів, такі як натрієві, калієві, кальцієві, цинкові або магнієві. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можна синтезувати відомими хімічними способами з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну групу. Загалом, такі солі можна одержати шляхом проведення реакції вільних кислотних або основних форм згаданих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в їх суміші. Як правило, перевага віддається неводним середовищам, наприклад, 5 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 діетиловому ефіру, етилацетату, етанолу, iзопропанолу або ацетонітрилу. Переліки прийнятних солей можна знайти у Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 та у P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical saltsProperties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, відомості з яких включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки загальної формули (І), які мають геометричні та стереоізомери, також складають частину цього винаходу. Цей винахід охоплює також будь-які подані нижче варіанти його здійснення, яким віддається перевага, або будь-які комбінації таких варіантів. Згідно з одним варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуки формули (I-А): а також їх енантіомєри, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, де X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, m, р, R7, R8 відповідають визначенням, наведеним для формули (І). За варіантом, якому віддається перевага, винахід пропонує сполуки формули (I-А), де: Ar1 або X1 - феніл; кожний із замісників R1, однакових або різних, вибраний з групи, до якої входять водень, галоген, пергалогеналкіл, пергалогеналкоксигрупа, арил, арилалкіл, алкіларил, алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл, який факультативно включає в себе один або кілька ненасичених зв'язків; причому арил може бути конденсований із циклом, що містить від 2 атомів до 5 атомів, вибраних із групи, до якої входять вуглець та гетероатоми; причому, крім того, кожний R1 факультативно заміщений замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, алкіл, -О-алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, алкіларил та пергалогеналкіл, при кількості замісників від одного до такої, що відповідає максимальній можливій кількості придатних для заміщення положень; Y1 - зв'язок або Y1 вибраний з групи, до якої входять -О-; -S(O)q, де q-0, 1 або 2; та -C=Q-, де Q - О або S; група R1-Y1 означає групу, приєднану до циклічної структури X1, і m - ціле число, вибране з групи від 1 до 5, де m означає кількість положень у структурі X1, придатних для заміщення групами R1-Y1, причому групи R1-Y1 можуть бути однаковими або різними; Y2 означає зв'язок або Y2 є -СН2- або -C=Q-, де Q-N-OR', причому кожний R' незалежно від інших вибраний з групи, до якої входять водень, -алкіл, -алкеніл та -алкініл; R3 - водень та р - 4; R4 та R5 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять водень та метил; групи -CO2R7 та -COR8 приєднані до того самого атома, причому група -CO2R7 означає групу -СО2Н або її складноефірне похідне, а група -COR8 означає групу -СО2Н або її складноефірне чи амідне похідне. Відповідно до іншого варіанта здійснення цей винахід пропонує сполуки формули (І-В): 6 UA 99132 C2 5 10 а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, де X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8 відповідають визначенням, наведеним для формули (І). Відповідно до ще одного варіанта здійснення цей винахід пропонує сполуки формули (І-С): а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, де X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8 відповідають визначенням, наведеним для формули (І). Відповідно до ще іншого варіанта здійснення цей винахід пропонує сполуки формули (I-D): 15 20 25 а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, де X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8 відповідають визначенням, наведеним для формули (І). Відповідно до ще одного варіанта здійснення цей винахід пропонує сполуки формули (I-E) та їх фармацевтично прийнятні солі: а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, де R1, m, X1, Ar1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, р відповідають наведеним вище визначенням. Відповідно до ще одного варіанта здійснення цей винахід пропонує сполуки формули (I-F): 30 7 UA 99132 C2 а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, де X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8 відповідають визначенням, наведеним для формули (І). Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (І-В), (І-С), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I-D), (I-Е) або (I-F) Ar1 означає або Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (І-В), (I-С), (I-D) або (I-F) Y2 означає зв'язок або -СН2-; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, Y2 означає зв'язок. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (І-В), (І-С), (I-D), (I-E) або (I-F) Y1 означає зв'язок або -О-, -S(O)p-, -C=Q-, згідно з наведеними вище визначеннями; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, Y1 означає зв'язок. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (І-В), (І-С), (I-D) або (I-F) X1 - феніл. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (I), (I-А), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) або (I-F) R3 - водень. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) або (I-F) R4 та R5 - атоми водню. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) або (I-F) R6 - водень або алкіл, Z - циклоалкіл, R6 та Z спільно з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикл. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у будь-якій з формул (І), (I-А), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) або (I-F) кожний із замісників R1, однакових або різних, вибраний з групи, до якої входять галоген, арил, арилалкіл, алкіларил, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, кожний з яких факультативно заміщений згідно з наведеними вище визначеннями; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, R1 вибраний з групи, до якої входять факультативно заміщений арил та галоген згідно з наведеними вище визначеннями. Сполуками, яким віддається більша перевага, є сполуки формули (I-А), де: Аr1 є Y1 - зв'язок; m-2; один з R1 - атом галогену, а другий R1 - феніл; кожний R3 є Н; R4 та R5 є Н; R7 - Н; та COR8 є група СО2Н або її складний ефір чи амід, в тому числі R8 є О-алкіл або О-алкілС(=О)-алкіл, а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати. Відповідно до одного з варіантів здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує сполуку, вибрану з групи, яку складають: - 1-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-(4-{5-[4-(3-метилбут-2-енілокси)феніл]-1,2,4-оксадіазол-3-іл}бензил)піперидин-4,4дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-Іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; монометил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; - 1-{4-[5-(4-циклопропілметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - монометил-1-{4-[5-(4-циклопропілметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; монометил-1-(4-{5-[4-(3-метилбут-2-енілокси)феніл]-1,2,4-оксадіазол-3іл}бензил)піперидин-4,4-дикарбоксилат; 8 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 монометил-1-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; монометил-1-{4-[5-(2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; - 1-{4-[5-(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин4,4-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(2',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(3',5'-дифторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - 1-[4-(5-біфеніл-4-іл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензил]піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(4-трифторметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(4-метансульфонілфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-(4-{5-[4-(4-хлорфеніл)циклогексил]-1,2,4-оксадіазол-3-іл}бензил)піперидин-4,4дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(1,1-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин4,4-дикарбонова кислота; 1-(4-{5-[4-(2,2,2-трифторетокси)феніл]-1,2,4-оксадіазол-3-іл}бензил)піперидин-4,4дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(фуран-2-ілметоксіімінометил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(4-бензилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-ізопропілциклогексил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-ізопропенілциклогекс-1-еніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбонова кислота; - 1-{4-[3-(1,1-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]бензил}піперидин4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[3-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(4-бензоїлфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(6-метоксинафталін-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-бензил-2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-ізобутирилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-(4-{5-[4-(2,3-дифторбензил)феніл]-1,2,4-оксадіазол-3-іл}бензил)піперидин-4,4дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(4-етоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-трет-бутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-ізопропоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-циклогексилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонова кислота; моно-1-(ацетилоксі)етил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; моно-(2,2-диметилпропаноїлокси)метил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; 9 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - моно-5-метил-2-оксо[1,3]діоксол-4-ілметил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; моно(ізопропоксикарбонілокси)метил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; - моно-1-(циклогексилоксикарбонілоксі)етил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; 1-(ацетилоксі)етилметил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; - 1-(ацетилоксі)етилметил-1-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин4,4-дикарбоксилат; (ізопропоксикарбонілокси)метилметил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; - метил-5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; ді(ізопропоксикарбонілокси)метил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; 3-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензиламіно}циклобутан-1,1-дикарбонова кислота; - 3-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензиламіно}циклобутан-1,1-дикарбонова кислота; 3-({4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}метиламіно)циклобутан-1,1дикарбонова кислота; 3-({4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}метиламіно)циклобутан-1,1дикарбонова кислота; монометил-3-({4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}метиламіно)циклобутан-1,1-дикарбоксилат; - монометил-3-({4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]6ензил}метиламіно)циклобутан1,1-дикарбоксилат; - монометил-3-({4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}метиламіно)циклобутан1,1-дикарбоксилат; - 3-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензиламіно}циклопентан-1,1-дикарбонова кислота; 3-{4-[5-(4-циклопропілметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензиламіно}циклопентан-1,1дикарбонова кислота; 4-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензиламіно}циклогексан-1,1-дикарбонова кислота; 4-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензиламіно}циклогексан-1,1дикарбонова кислота; 4-({4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}метиламіно)циклогексан-1,1дикарбонова кислота; - 2-оксо-3,3-диметилбутиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (2-оксо-2-фенілетил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (2-оксопропіл)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (2-фуран-2-іл-2-оксоетил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; [2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил]овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (2-морфолін-4-ілетил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - етоксикарбонілметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (3-метил-2-оксобутил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензилпіперидин-4,4-дикарбонової кислоти; [2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; (2-циклопропіл-2-оксоетил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; 10 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - [2-оксо-2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил]овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - диметилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - 3,3-диметил-2-оксобутиловий складний ефір бензилового складного ефіру 1-{4-[5-(2фторбіфенІл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - 3-метил-2-оксобутиловий складний ефір бензилового складного ефіру 1-{4-[5-(2фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - метилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (трет-бутилкарбамоїлметил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - етилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - [2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - [2-оксо-(2-піперидин-1-іл)етил]овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (ізопропілкарбамоїлметил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - циклопропілкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; (ізобутилкарбамоїлметил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - карбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - бутилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - циклопентилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (піперидин-і-ілкарбамоїлметил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - циклогексилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - циклобутилкарбамоїлметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - бутаноїлоксиметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - [(4-гідроксициклогексилкарбамоїл)метил]овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (піридин-2-ілкарбамоїлметил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(піперидин-1ілкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(піролідин-1ілкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; пентиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}пілеридин-4,4-дикарбонової кислоти; фенетиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; - (2,2,2-трифторетил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; (3-метилоксетан-3-ілметил)овий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-3,3-дикарбонова кислота; - 1-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-3,3-дикарбонова кислота; 1-{4-[5-(4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-3,3-дикарбонова кислота; - 1-[4-(5-біфеніл-4-іл-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)бензил]піперидин-3,3-дикарбонова кислота; 11 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-ізобутилкарбамоїлпіперидин4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(2гідроксіетилкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; - 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-ізопропілкарбамоїлпіперидин4-карбонова кислота; 4-циклопропілкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; 4-трет-бутилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; 4-[(1-етилпіролідин-2-ілметил)карбамоїл]-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(2-гідрокси-1гідроксиметилетилкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; 4-(2,3-дигідроксипропілкарбамоїл)-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; - 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилкарбамоїлпіперидин-4карбонова кислота; 4-етилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(піперидин-1карбоніл)піперидин-4-карбонова кислота; - 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-[4-(2-гідроксіетил)піперазин-1карбоніл]піперидин-4-карбонова кислота; - 4-диметилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)піперидин-4-карбонова кислота; 4-циклогексилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-карбонова кислота; 4-циклобутилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; 4-циклопентилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(4гідроксициклогексилкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; - бензиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-[(2гідроксіетил)метилкарбамоїл]піперидин-4-карбонової кислоти; - бензиловий складний ефір 4-циклогексилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; - бензиловий складний ефір 4-диметилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; - бензиловий складний ефір 4-[біс-(2-гідроксіетил)карбамоїл]-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-[(2гідроксіетил)метилкарбамоїл]піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(3-гідроксипіролідин-1-ілкарбоніл)піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-{4-[2-(2гідроксіетоксі)етил]піперазин-1-іл-карбоніл}піперидин-4-карбонова кислота; 4-[біс-(2-гідроксіетил)карбамоїл]-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота; - моно(ізопропоксикарбонілокси)метил-1-{4-[5-(6-метоксинафталін-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; монобензил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-3,3дикарбоксилат; моноетил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-3,3дикарбоксилат; 12 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензил(ізопропоксикарбонілокси)метил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; - бензил-5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; (ізопропоксикарбонілокси)метилметил-1-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбоксилат; моно-н-пропіл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; моно-н-бутил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; діетил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; дибензил-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбоксилат; - бензиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}-4(піридин-2-ілкарбамоїл)піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий складний ефір 4-диметилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; - бутирилоксиметиловий складний ефір 4-диметилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; - ацетоксиметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}-4-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти; - ізопропоксикарбонілоксиметиловий складний ефір 4-диметилкарбамоїл-1-{4-[5-(2фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; ізопропоксикарбонілоксиметиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти; - 3,3-диметил-2-оксобутиловий складний ефір 4-диметилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(піридин-2ілкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(піридин-4ілкарбамоїл)піперидин-4-карбонова кислота; - 3,3-диметил-2-оксобутиловий складний ефір 1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол3-іл]бензил}-4-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти; - 3,3-диметил-2-оксобутиловий складний ефір 4-циклогексилкарбамоїл-1-{4-[5-(2-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти; - бензиловий складний ефір 4-(3-бензилоксикарбоніламіно-піперидин-1-карбоніл)-1-{4-[5-(2фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти, а також їх енантіомери, діастереомери, їх суміші та фармацевтично прийнятні солі, вільні форми, гідрати й сольвати. Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, пропонують сполуки формули (І), які мають показник селективності до рецептора S1P1 відносно рецептора S1P3 щонайменше 10, перевага віддається показнику 100, більша перевага - показнику 1000, визначеному як відношення ЕС50 щодо рецептора S1P1 до ЕС50 щодо рецептора S1P3, 35 виміряних у випробуванні зв'язування S-GTPγS. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, згадані сполуки мають значення ЕС50 для зв'язування з рецептором S1P1 100 нМ або менше, більша перевага віддається значенням 10 нМ або менше, ще більша перевага 35 значенням 5 нМ або менше, визначеним шляхом випробування зв'язування S-GTPγS у трансфікованих клітинах із високими рівнями експресії цих рецепторів. Сполуки за цим винаходом, яким віддається особлива перевага, мають ЕС50 для зв'язування з рецептором S1P1 1 нМ або менше, визначену шляхом випробування зв'язування 35 S-GTPγS. Згідно з одним з аспектів цей винахід пропонує також спосіб одержання сполук формули (І). Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані численними способами, добре відомими фахівцям у галузі. Сполуки можуть бути синтезовані, наприклад, шляхом застосування або адаптування способів, описаних нижче, чи їх варіантів, зрозумілих для досвідченого фахівця. Відповідні модифікації та заміни будуть легко зрозумілими та добре відомими або ж можуть бути одержані фахівцями у галузі з наукової літератури. 13 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Такі способи можна знайти, зокрема, у R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Слід зазначити, що сполуки за цим винаходом можуть містити один або кілька асиметрично заміщених атомів вуглецю та можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. Отже, в цьому описі маються на увазі усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми та всі геометричні ізомерні форми сполук, якщо конкретно не зазначена конкретна стереохімія або ізомерна форма. У галузі добре відомі способи одержання та виділення таких оптично активних форм. Наприклад, суміші стереоізомерів можна розділяти стандартними способами, в тому числі (але не тільки) розділенням рацемічних форм шляхом нормальної хроматографії, хроматографії з оберненою фазою та хроматографії на хіральній стаціонарній фазі, утворення солей переважно з одним стереоізомером, перекристалізації тощо, або шляхом хірального синтезу або з хіральних вихідних матеріалів, або ретельно спланованого синтезу цільових хіральних центрів. Сполуки за цим винаходом можна одержувати за різноманітними схемами синтезу. Реагенти та вихідні матеріали є наявними на ринку або можуть бути без утруднень синтезовані фахівцем у галузі за відомими способами. Усі замісники відповідають наведеним вище визначенням, якщо не зазначено інше. При проведенні описаних нижче реакцій може виявитися необхідним захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад, гідроксилів, аміногруп, іміногруп, меркаптогруп або карбоксилів, з метою уникнення їх небажаної участі в реакціях, якщо є бажаним присутність цих груп у кінцевому продукті. Для цього можуть бути застосовані звичайні групи захисту згідно зі стандартними способами, дивись, наприклад, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 та J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Деякі реакції можуть виконуватися у присутності основи. Обмежень щодо природи основи, яку слід застосовувати в цих реакціях, немає, і може бути застосована будь-яка основа, що звичайно вживається в реакціях такого типу, за умови, що вона не впливає негативно на інші фрагменти молекули. До прикладів прийнятних основ належать гідроксид натрію, карбонат калію, триетиламін, гідриди лужних металів, таких як гідрид натрію та гідрид калію; алкіллітієві сполуки, такі як метиллітій та бутиллітій; та алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію та етилат натрію. Реакції звичайно виконуються у прийнятному розчиннику. Можуть застосовуватися різноманітні розчинники, за умови, що вони не впливають негативно на протікання реакції або на реагенти, що беруть у ній участь. До прикладів прийнятних розчинників належать: вуглеводні, які можуть бути ароматичними, аліфатичними або циклоаліфатичними, такими як гексан, циклогексан, бензол, толуол та ксилол; аміди, такі як диметилформамід; спирти, такі як етанол та метанол; та прості ефіри, такі як діетиловий ефір та тетрагідрофуран. Реакції можуть протікати у широкому температурному діапазоні. Загалом, з'ясовано, що реакції доцільно виконувати при температурах від 0 °C до 150 °C (більша перевага віддається температурам від кімнатної до приблизно 100 °C). Час, необхідний для протікання реакцій, також може варіювати у широких межах, залежно від численних чинників, особливо від температури реакції та природи реагентів. Однак за умови, що реакція здійснюється у вищезазначених умовах, яким віддається перевага, для її протікання достатнім є звичайно час від 3 год. до 20 год. Одержані таким чином сполуки можна виділити з реакційної суміші звичайними способами. Наприклад, сполуки можна виділити шляхом відгонки розчинника з реакційної суміші або, в разі необхідності, після відгонкирозчинника з реакційної суміші, виливання залишку у воду з подальшим екстрагуванням розчинником, що не змішується з водою, та відгонки розчинника з екстракту. Крім того, продукт можна за бажанням додатково очистити різними добре відомими способами, такими як перекристалізація, переосадження, або різними хроматографічними способами, особливо хроматографуванням на колонці або препаративним хроматографуванням у тонкому шарі. Згідно з одним зі способів синтезу сполуку формули (І), де R7 - Н та/або R8 - ОН, можна одержати з відповідної сполуки формули (І), де R7 та/або R8 є складноефірні групи. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, для цієї мети виконується омилення, наприклад, у присутності основи, за варіантом, якому віддається перевага, неорганічної основи, такої як ОН , наприклад, КОН або NaOH. Згідно з іншим способом синтезу, згадану сполуку формули (І), де CO 2R7 та/або COR8 є складноефірними групами, одержують з відповідної сполуки формули (II): 60 14 UA 99132 C2 , 5 де R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5 та р відповідають визначенням, наведеним для формули (І). Як правило, цю реакцію виконують шляхом одержання як проміжного продукту мезилатного похідного сполуки (II), для чого проводять реакцію з прийнятним сульфонувальним реагентом, таким як метансульфонілхлорид. Потім мезилатне похідне сполучають зі сполукою формули (III): 10 15 де R6, Z, R7 та R8 відповідають визначенням, наведеним для формули (І). Як правило, цю реакцію виконують у присутності основи, такої як органічна основа (з яких перевага віддається N, N-діізопропілетиламіну, триетиламіну) або неорганічна основа (з яких перевага віддається карбонату або бікарбонату калію, натрію або цезію). Реакцію із застосуванням як вихідного реагенту сполуки (II) можна виконувати в одну стадію або із включенням стадії виділення утвореного мезилатного похідного. Описаний вище спосіб синтезу можна проілюструвати поданою нижче схемою 1: 20 Згідно із ще одним способом синтезу сполуку формули (І), де CO 2R7 та/або COR8 є складноефірними групами, одержують шляхом проведення реакції відповідної сполуки формули (IV): 25 де R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3 та р відповідають визначенням, наведеним для формули (І), зі сполукою формули (III), визначеною вище. Як правило, цю реакцію виконують у присутності гідриду або водню. Перевага серед гідридів віддається триацетоксиборгідриду та 15 UA 99132 C2 5 ціаноборгідриду. В разі використання водню, як правило, необхідним є каталізатор, при цьому перевага віддається паладієвим, нікелевим та платиновим каталізаторам. Водень можна також замінити донорами водню, серед яких перевага віддається мурашиній кислоті, евтектичній суміші мурашиної кислоти з триетиламіном, циклогексену або циклогексадієну. Одержаний продукт потім можна (частково) гідролізувати, як показано вище. Згідно із ще одним способом синтезу сполуку формули (І) можна одержати шляхом відновлення відповідної сполуки формули (V): 10 15 20 25 де R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, р, R6, Z, R7 відповідають визначенням, наведеним для формули (І), a Pg означає групу захисту групи -COR8, де R означає ОН. Як правило, якщо Pg є бензил або заміщений бензил, то цю реакцію проводять шляхом гідрування або гідрування з перенесенням у присутності Pd/C або нікелю чи платини; цю реакцію можна також виконувати із застосуванням кислоти Льюїса, такої як трихлорид алюмінію, та збагаченої електронами ароматичної сполуки, такої як анізол; якщо Pg є триметилсилілетил, то цю реакцію проводять із застосуванням фторид-іону; якщо Pg є моноабо поліметоксибензил, то цю реакцію проводять із застосуванням окиснювача, такого як нітрат церію-амонію. Сполуку формули (V) можна одержати шляхом проведення реакції відповідної сполуки формули (VI): де R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, р, R6, Z відповідають визначенням, наведеним для формули (І), a Pg означає групу захисту групи -COR8, зі сполукою формули (VII): 30 35 де Hal означає атом галогену, a R7 відповідає визначенню, поданому для формули (І). Як правило, цю реакцію виконують у присутності неорганічної основи, такої як карбонат або бікарбонат натрію, калію або цезію, або органічної основи, такої як триетиламін, 1,5діазабіцикло[4,3,0]нон-5-ен або 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен у полярному розчиннику, такому як N, N-диметилацетамід або N, N-диметилформамід. Сполуку формули (VI) можна одержати шляхом омилення відповідної захищеної сполуки формули (VIII): 40 16 UA 99132 C2 5 де R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, р, R6, Z відповідають визначенням, наведеним для формули (І), Pg означає групу захисту групи -COR8, a Pg означає групу захисту групи COOR7, шляхом проведення реакції з основою, наприклад, гідроксидом натрію або літію. Сполуку формули (VIII) можна одержати шляхом сполучення відповідної сполуки формули (IX) зі сполукою формули (X): 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де Hal означає атом галогену, а групи R9 та R10 є такими, що утворюють спільно з атомом N, до якого вони приєднані, та атомом вуглецю сполуки (X) бажаний цикл, який складається з N, Z та R6. Як правило, цю реакцію виконують у присутності неорганічної основи, такої як карбонат або бікарбонат натрію, калію або цезію, у присутності каталізатора перенесення фази, такого як тетрабутиламонійбромід, триетилбензиламонійхлорид тощо. Спосіб за цим винаходом може також включати додаткову стадію виділення одержаного продукту формули (І). Вихідні продукти та/або реагенти можуть бути наявними на ринку або одержані без утруднень фахівцем шляхом застосування або адаптування методик, описаних нижче в експериментальному розділі. Відповідно до ще однієї мети, цей винахід стосується також застосування сполуки формули (І) за наведеним вище визначенням для виготовлення лікарського засобу для зниження кількості циркулюючих лімфоцитів у крові пацієнта-людини, який потребує такого зниження. Згідно з аспектом, якому віддається перевага, такий лікарський засіб є придатним як імуносупресор/імунодепресант. За аспектом, якому віддається більша перевага, такий лікарський засіб є придатним, зокрема, для лікування та/або профілактики відторгнення трансплантата, відторгнення тканинного трансплантата, аутоімунних захворювань, запальних та хронічних запальних станів, до яких належать ревматоїдний артрит, астма, поліноз, псоріаз, міокардит, атопічні дерматити, лімфоцитарні лейкози, лімфоми, розсіяний склероз, червоний вовчак, запальні кишкові захворювання, цукровий діабет, гломерулонефрит, атеросклероз, комплексні пошкодження органів, сепсис, пневмонія, неврит очного нерва, ревматична поліміалгія, увеїт, васкуліт, остеоартрит, синдром розладу дихання, пошкодження, спричинене відновленням кровотоку після ішемії, хронічне обструктивне легеневе захворювання, інфекції, пов'язані із запаленням, вірусне запалення, грип, гепатит, синдром Гійєна-Барре, хронічний бронхіт, рестеноз, гранулематоз, саркоїдоз, лепра, склеродерма, хвороба Альцгеймера, а також розлади, пов'язані з порушеннями цілісності судин, рак, порушення ангіогенезу, надлишковий неоангіогенез, зокрема, у ракових метастазах або при інших розладах. Згадані порушення ангіогенезу або надлишковий неоангіогенез переважно вибрані з групи офтальмологічних розладів ангіогенезу, до якої входять діабетична ретинопатія, новоутворення кровоносних судин у судинній оболонці ока, дегенерація жовтої плями. Згаданий рак вибраний, зокрема, з групи, до якої входять солідні пухлини, раки кровотворних органів та метастази пухлин. За варіантом, якому віддається більша перевага, згаданий лікарський засіб застосовується для лікування та/або профілактики відторгнення тканинного трансплантата. Відповідно до ще однієї мети цей винахід стосується також застосування сполуки формули (І) для виготовлення лікарського засобу, який взаємодіє з рецептором сфінгозинфосфату, за варіантом, якому віддається перевага, - засобу, який селективно діє як агоніст людського рецептора S1P1, для введення в організм пацієнта, який потребує цього введення. За 17 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантом, якому віддається перевага, такий лікарський засіб є практично неактивним відносно рецепторів S1P3. Відповідно до ще однієї мети, цей винахід стосується також способів лікування, які включають введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки за цим винаходом з метою лікування та/або профілактики вищезгаданих станів або розладів. Цей винахід пропонує також способи взаємодії з рецепторами S1P, причому перевага віддається способам агоністичної дії, способам селективної взаємодії з рецепторами S1P1, які включають введення ефективної кількості сполуки за цим винаходом в організм пацієнта, який цього потребує. За варіантом, якому віддається перевага, такі способи по суті не включають взаємодії з рецепторами S1P3. Ідентифікування осіб, які потребують лікування згаданих у цьому описі захворювань та станів, лежить у межах компетенції та знань фахівців у галузі. Клініцист-фахівець може без утруднень ідентифікувати осіб, які потребують такого лікування, шляхом застосування клінічних тестів, фізичного дослідження та родинного медичного анамнезу. Терапевтично ефективну кількість може легко визначити фахівець-діагност, що веде хворого, шляхом застосування звичайних способів та спостереження результатів, одержаних в аналогічних випадках. При визначенні терапевтично ефективної кількості діагност-куратор бере до уваги численні фактори, в тому числі (але не тільки) біологічний вид пацієнта, масу тіла, вік та загальний стан здоров'я; конкретне захворювання пацієнта; ступінь ураження або тяжкість захворювання; індивідуальну реакцію пацієнта; конкретну застосовувану сполуку; спосіб введення; характерну біодоступність застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування супровідного лікування; та інші релевантні обставини. Кількість сполуки формули (І), необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, варіює залежно від численних факторів, в тому числі від дозування застосовуваного лікарського засобу, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) застосовуваних сполук, ефективності цих сполук, типу захворювання, хворобливого стану пацієнта та способу введення лікарського засобу. Як правило, сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у вигляді фізіологічного буферованого водного розчину, який містить від 0,1 % до 10 % (маси на об'єм) сполуки, для парентерального застосування. Типовий діапазон доз становить від 1 мкг/кг до 0,1 г/кг маси тіла на добу; перевага віддається діапазону доз від 0,01 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла на добу. Добові дози, яким віддається перевага, становлять 1 мг, 5 мг, 50 мг, 100 мг та 200 мг для дорослих людей та еквівалентні дози для дітей. Застосовувані дози лікарського засобу, яким віддається перевага, також залежать від таких змінних параметрів, як тип та ступень розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки та складу допоміжних речовин у композиції сполуки та шляху її введення в організм. Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у формі дозованих одиниць, де термін "дозована одиниця" означає одиничну дозу, придатну для введення в організм пацієнта, зручну для маніпулювання та пакування у формі фізично та хімічно стабільної дозованої одиниці, яка містить або тільки активну речовину, або фармацевтично прийнятну композицію, як описано нижче. У таких випадках типовий добовий діапазон доз становить від 0,01 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла. За загальними рекомендаціями, діапазон одиничних доз для людей становить від 0,1 мг до 1000 мг на добу. За варіантом, якому віддається перевага, діапазон одиничних доз становить від 1 мг до 500 мг і при вживанні від одного до чотирьох разів на добу, більша перевага віддається дозам від 1 мг до 300 мг при вживанні один раз на добу. Сполуки, що пропонуються цим винаходом, можуть бути введені до складу фармацевтичних композицій шляхом змішування з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Такі композиції можуть бути виготовлені для перорального застосування, зокрема, у формі таблеток або капсул, або для парентерального застосування, зокрема, у формі рідких розчинів, суспензій або емульсій; або для назального введення, зокрема, у формі порошків, крапель для носа або аерозолів; або для черезшкірного введення, наприклад, місцевого нанесення або за допомогою через шкірних пластирів; або для внутрішньоочного введення, або внутрішньопіхвового або внутрішньоматочного введення, зокрема, у формі песаріїв, або для ректального введення. Згадані композиції можна без утруднень застосовувати у формі дозованих одиниць, і вони можуть бути виготовлені будь-якими способами, добре відомими у фармацевтичній галузі, th описаними, наприклад, у Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 ed.; Gennaro A.R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. До складу композиції можуть бути введені фармацевтично сумісні в'яжучі засоби та/або допоміжні речовини. Композиції для перорального застосування, як правило, містять інертний носій-розріджувач або їстівний носій. 18 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таблетки, пігулки, порошки, капсули, пастилки тощо можуть містити один або декілька будьяких перелічених нижче інгредієнтів або сполук аналогічної природи: в'яжучі, такі як мікрокристалічна целюлоза або трагакантова камедь; розріджувачі, такі як крохмаль або лактоза; розпушувачі, такі як крохмаль та похідні целюлози; змащувальний засіб, такий як стеарат магнію; ковзний засіб, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або смакоароматичний засіб, такий як м'ята або метилсаліцилат. Капсули можуть бути твердими або м'якими, виготовленими, як правило, із сумішей на основі желатину, факультативно змішаного з пластифікаторами, а також із крохмалю. Крім того, дозовані одиниці можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, покриття із цукру, шелаку або шлунковорозчинних засобів. Інші лікарські форми для перорального застосування, такі як сиропи та еліксири, можуть містити підсолоджувачі, консерванти, барвники, пігменти та смакоароматичні домішки. Крім того, активні сполуки можуть бути введені до препаратів та лікарських форм швидкого розчинення, з модифікованим вивільненням або відстроченим вивільненням, причому перевага віддається бімодальним композиціям з відстроченим вивільненням. До лікарських форм, яким віддається перевага, належать фармацевтичні композиції, в яких сполука за цим винаходом знаходиться у формі, призначеній для перорального або парентерального застосування, а більша перевага віддається композиціям, у яких сполука за цим винаходом входить до складу таблеток. Таблетки, яким віддається перевага, містять лактозу, злаковий крохмаль, силікат магнію, натрієву кроскармелозу, повідон, стеарат магнію або тальк у будь-яких комбінаціях. За одним аспектом цього винаходу сполука за цим винаходом може бути введена також до складу харчового продукту або рідини. До рідких лікарських форм належать стерильні водні або неводні розчини, суспензії та емульсії. Рідкі композиції можуть містити також в'яжучі, буферні сполуки, консерванти, комплексоутворювачі, підсолоджувачі, смакоароматичні та забарвлювальні засоби тощо. До неводних розчинників належать спирти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, акрилатні співполімери, рослинні олії, такі як оливкова олія, та органічні складні ефіри, такі як етилолеат. До водних носіїв належать водно-спиртові суміші, гідрогелі, буферні розчини та фізіологічний розчин. Як допоміжні речовини, що регулюють вивільнення активних сполук, можуть бути прийнятними, зокрема, біосумісні, біологічно розкладні лактидні полімери, лактидно-гліколідні співполімери або поліоксіетилен-поліоксипропіленові співполімери. Носії для внутрішньовенних композицій можуть містити рідкі розріджувачі та поживні домішки, електролітні домішки, такі як домішки на основі декстрози Рінгера, тощо. Іншими потенціально прийнятними системами для парентерального постачання згаданих активних сполук є частинки етилен-вінілацетатного співполімера, осмотичні засоби, інфузійні системи для імплантації та ліпосоми. До альтернативних препаратів для застосування належать інгаляційні композиції, до яких можуть належати такі засоби, як сухі порошки, аерозолі або краплі. Вони можуть являти собою водні розчини, які містять, наприклад, поліоксіетилен-9-лауриловий простий ефір, глікохолат та деоксихолат, або масляні розчини для застосування у формі крапель для носа, або у формі гелю для назального введення. До лікарських форм для букального застосування належать, наприклад, льодяники або пастилки, які можуть містити також смакоароматичну основу, таку як сахароза або аравійська камедь, та інші допоміжні речовини, такі як глікохолат. Серед лікарських форм для ректального введення перевага віддається супозиторіям з одиничними дозами активної сполуки у твердому носії, такому як масло какао, які можуть містити також саліцилат. Лікарські форми для місцевого нанесення у варіанті, якому віддається перевага, мають форму мазей, кремів, лосьйонів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел. До носіїв, придатних для цієї мети, належать вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти та їх комбінації. Композиції для черезшкірного введення мають форму дискретних пластирів та можуть включати ліпофільні емульсії або буферовані водні розчини, розчинені та/або дисперговані у полімері або у клейкій речовині. Альтернативними лікарськими формами є також розчини, мазі або інші композиції для черезочного застосування. Згідно з одним конкретним аспектом винаходу сполука за цим винаходом може бути введена в організм черезшкірним, черезочним або інгаляційним шляхом, як пояснено вище. Ці лікарські форми мають особливі переваги, оскільки уможливлюють локальне оброблення без виникнення лімфопенії, яка може виникати при введенні системними шляхами. Інші ознаки винаходу стануть ясними з поданого нижче опису взятих за приклади варіантів його здійснення, які наведено для ілюстрації винаходу та які не призначено для обмеження його обсягу. Одержання проміжних продуктів 19 UA 99132 C2 Одержання 2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти Схема: 5 10 15 Декілька кристалів йоду додають до тетрагідрофурану (1400 мл), який містить магнієві стружки (25,17 г, 1,035 моль). Суміш нагрівають до 60-70 °C. До реакційної суміші додають краплями розчин 4-6ром-2-фторбіфенілу (200 г, 0,797 моль) у тетрагідрофурані (600 мл), і витримують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, а потім до -20 °C. Пропускають через реакційну суміш газоподібний діоксид вуглецю протягом 45 хв. Обробляють реакційну суміш 3 н розчином НСl (500 мл), та екстрагують етилацетатом (2 × 500 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника під зниженим тиском одержують тверду речовину, яку промивають діетиловим ефіром (2 × 200 мл), а потім сушать, одержуючи 2фторбіфеніл-4-карбонову кислоту. Одержання 4-(циклопропілметил)бензойної кислоти Стадія І Схема 20 25 30 35 40 45 50 Виготовляють розчин циклопропілмагнійброміду з циклопропілброміду (12 г, 0,099 моль) та магнієвих стружок (3,0 г, 0,123 моль) у тетрагідрофурані (60 мл), застосовуючи стандартну методику проведення реакції Гріньяра. Цей розчин охолоджують до 5 °C, і додають до нього розчин 4-бромбензальдегіду (15,0 г, 0,081 моль) у тетрагідрофурані (30 мл) протягом 15 хв при температурі 10-15 °C. Обробляють реакційну суміш водним розчином хлориду амонію, та екстрагують етилацетатом (50 мл). Органічний шар концентрують під зниженим тиском, і очищають одержаний залишок хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм), одержуючи (4-бромфеніл)-циклопропілметанол. (4-бромфеніл)циклопропілметанол (1,50 г) обробляють триетилсиланом (30 мл) та трифтороцтовою кислотою (30 мл), і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Концентрують реакційну суміш під зниженим тиском, і очищають одержаний залишок хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, етилацетат:н-гексан 3:97), одержуючи 1-бром-4-циклопропілметилбензол. Стадія ІІ Схема Розчин 1-бром-4-циклопропілметилбензолу (10 г, 0,047 моль) у тетрагідрофурані (20 мл) додають до магнієвих стружок (2,5 г, 0,1 моль) у тетрагідрофурані (20 мл) для утворення реагенту Гріньяра, який охолоджують до 5 °C, і додають до нього N, N-диметилформамід (8,0 г, 0,109 моль). Реакційну суміш перемішують при 10 °C протягом 1 год., після чого обробляють її водним розчином хлориду амонію, та екстрагують етилацетатом (50 мл). Органічний шар концентрують під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняють у тетрагідрофурані (240 мл), обробляють розчином хромової кислоти (25 мл), та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Екстрагують реакційну суміш етилацетатом (50 мл). Органічний шар концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають звичайним обробленням кислотою та основою, і одержують 4(циклопропілметил)бензойну кислоту. 20 UA 99132 C2 Одержання 4-ізобутирилбензойної кислоти Схема 5 10 15 20 25 30 Виготовляють розчин ізопропілмагнійброміду з ізопропілброміду (41,0 г, 0,33 моль) та магнієвих стружок (10,0 г, 0,41 моль) у тетрагідрофурані (150 мл), застосовуючи стандартну методику проведення реакції Гріньяра. Цей розчин додають до розчину 4-формілбензойної кислоти (5,0 г, 0,033 моль) у тетрагідрофурані (50 мл) при -20 °C протягом 30 хв. Потім суміш перемішують при -20 °C протягом 1 год., після чого обробляють водним розчином хлориду амонію (150 мл). Органічний шар відділяють, та концентрують під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняють у тетрагідрофурані (60 мл), і розчин обробляють водним розчином (8 мл) біхромату натрію (1,5 г, 0,006 моль) та концентрованої сірчаної кислоти (2 мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, після чого екстрагують етилацетатом (50 мл). Органічний шар сушать, та концентрують під зниженим тиском. Залишок перекристалізовують із суміші етилацетату з н-гексаном, і одержують 4-ізобутирилбензойну кислоту. Одержання 4'-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти Стадія І Схема: Розчин карбонату натрію (3,3 г, 0,031 моль) у демінералізованій воді (25 мл) додають до розчину, який містить 4-фторбромбензол (4,55 г, 0,026 моль), фенілборну кислоту (3,3 г, 0,027 моль), Pd(II)-ацетат (18 мг) та трифенілфосфін (65 мг) у н-пропанолі (50 мл). Реакційну суміш перемішують при 80-90 °C протягом 1 год. Дають суміші охолодитися до кімнатної температури. Додають демінералізовану воду (100 мл), та екстрагують водний шар етилацетатом (200 мл). Органічний шар концентрують, і залишок очищають хроматографією на колонці (силікагель 230400 меш, 0,062-0,074 мм, етилацетат:н-гексан 10:90), одержуючи 4-фторбіфеніл. Стадія II Схема 35 40 45 Безводний хлорид алюмінію (6,0 г, 0,045 моль) додають частинами до суміші 4фторбіфенілу (4,0 г, 0,023 моль) та ацетилхлориду (4,0 г, 0,051 моль) у дихлорметані (40 мл) при 5 °C. Реакційну суміш перемішують протягом 3 год. при кімнатній температурі, після чого гасять демінералізованою водою (20 мл) та дихлорметаном. Органічний шар відділяють, та концентрують під зниженим тиском. Додають до залишку тетрагідрофуран (40 мл). Додають водний розчин (12 мл) гідроксиду натрію (4,0 г, 0,1 моль), а потім перманганат калію (4,0 г, 0,025 моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, і фільтрують через шар целіту. Концентрують фільтрат, додають до залишку демінералізовану воду (20 мл), і ~ доводять рН до 2 за допомогою 1 н розчину НСl. Екстрагують водний шар етилацетатом (3 × 20 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивають розсолом (1 × 15 мл), і сушать над сульфатом натрію. Після видалення етилацетату одержують неочищений матеріал, який очищають 21 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, етилацетат:н-гексан), і одержують 4'-фторбіфеніл-4-карбонову кислоту. Одержання 2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-5-карбонової кислоти Стадія І Схема 3-хлор-2-метилпропен (2,1 мл, 0,021 моль) додають при перемішуванні до розчину етил-4гідроксибензоату (3 г, 0,018 моль) в N, N-диметилформаміді (30 мл). Додають карбонат калію (3,2 г, 0,023 моль), і суміш витримують при 90 °C протягом 1 год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, і фільтрують для видалення неорганічних солей. Видаляють N, Nдиметилформамід під зниженим тиском, додають до залишку демінералізовану воду (20 мл), і екстрагують водний шар етилацетатом (3 × 20 мл). Об'єднані органічні шари промивають демінералізованою водою (2 × 15 мл), потім розсолом, і сушать над сульфатом натрію. Після видалення етилацетату під зниженим тиском одержують в'язку рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, н-гексан:етилацетат, 90:10), і одержують етиловий складний ефір 4-(2-метилпроп-2-енілокси)бензойної кислоти. Стадія ІІ Схема: Суміш етилового складного ефіру 4-(2-метилпроп-2-енілокси)бензойної кислоти (15 г) та 1метил-2-піролідинону (150 мл) витримують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 9 ~ год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, і підлуговують (рН 10), використовуючи водний розчин гідроксиду натрію. Водний шар промивають толуолом (2 × 20 ~ мл), після чого підкислюють (рН 2) 2 н розчином НСl. Екстрагують водний шар етилацетатом (3 × 20 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом (1 × 15 мл), і сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника одержують темно-коричневу рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, н-гексан:етилацетат, 80:20), і одержують етиловий складний ефір 4-гідрокси-3-(2-метилпроп-2-еніл)бензойної кислоти. Стадія III Схема Суміш мурашиної кислоти (12 мл) та етилового складного ефіру 4-гідрокси-3-(2-метилпроп2-еніл)бензойної кислоти (4,8 г, 0,022 моль) витримують при 110 °C протягом 15 хв. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, і видалять мурашину кислоту під зниженим тиском. Додають до залишку демінералізовану воду, і екстрагують водний шар дихлорметаном (3 × 15 мл). Об'єднані органічні шари промивають демінералізованою водою (1 × 15 мл), а потім розсолом (1 × 15 мл), і сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника одержують в'язку рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230400 меш, 0,062-0,074 мм, н-гексан:етилацетат, 90:10), і одержують етиловий складний ефір 2,2диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-5-карбонової кислоти. 22 UA 99132 C2 Стадія IV Схема 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Водний розчин (10 мл) гідроксиду натрію (0,78 г, 0,0195 моль) додають до етанольного розчину (30 мл) етилового складного ефіру 2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-5-карбонової кислоти (3,9 г, 0,018 моль). Витримують реакційну суміш при 75 °C протягом 4,5 год. Етанол видаляють під зниженим тиском. Додають до залишку демінералізовану воду, та доводять рН ~ до 3 1 н розчином НСl. Одержану при цьому тверду речовину відділяють фільтруванням, промивають демінералізованою водою, і сушать під зниженим тиском, одержуючи 2,2-диметил2,3-дигідро-1-бензофуран-5-карбонову кислоту. Одержання 1,1-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-карбонової кислоти Стадія І і Стадія II Схема: 5-ціано-1-оксо-2-бензофуран (75,0 г, 0,47 моль) додають до одержаного in situ за способом Гріньяра розчину метилмагніййодиду (470,5 г, 2,83 моль) у тетрагідрофурані при -30 °C, і перемішують протягом 1 год. при -30 °C. Гасять реакційну суміш розчином хлориду амонію, і екстрагують водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають демінералізованою водою (1 × 40 мл), потім розсолом (1 × 30 мл), і сушать над сульфатом натрію. Після видалення етилацетату під зниженим тиском одержують в'язку рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, нгексан:етилацетат, 80:20), і одержують 3-гідроксиметил-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрил. Додають суміш ортофосфорної кислоти (147,5 мл) та демінералізованої води (29,5 мл) до перемішуваного розчину 3-гідроксиметил-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрилу (29,5 г, 0,154 моль) у толуолі (300 мл) при 0-5 °C. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3,0 год. Толуольний шар відділяють, і водний шар екстрагують толуолом (3 × 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (1 × 40 мл), а потім демінералізованою водою (1 × 40 мл). Після випарювання толуольного шару під зниженим тиском одержують в'язку рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм), одержуючи 1,1-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-карбонітрил. Стадія III Схема: Водний розчин (15 мл) гідроксиду натрію (0,09 моль) додають при перемішуванні до розчину 1,1-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-карбонітрилу (1,5 г, 0,0087 моль) в етанолі (10 мл). Реакційну суміш витримують при 85 °C протягом 1,5 год. Етанол видаляють під зниженим тиском. До залишку додають демінералізовану воду (1,5 мл), і водний шар промивають ~ етилацетатом. Підкислюють водний шар (рН 3), використовуючи 1 н розчин НСl, і екстрагують етилацетатом (3 × 15 мл). Об'єднані органічні шари промивають демінералізованою водою (1 × 10 мл), потім розсолом (1 × 10 мл), і нарешті сушать над сульфатом натрію. Після видалення етилацетату одержують 1,1-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-карбонову кислоту. Загальна методика одержання похідних 4-(3-заміщений-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенілметанолу 23 UA 99132 C2 Одержання 4-[3-(2-фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]феніл метанолу Стадія І Схема 5 10 15 Додають ціанід міді (І) (10,69 г, 0,12 моль) та йодид калію (6,21 г, 0,037 моль) до розчину 4бром-2-фторбіфенілу (10 г, 0,040 моль) у піридині (10 мл) при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівають до 150-152 °C, видаляють дистилюванням 5 мл піридину, і продовжують витримувати суміш при 150-152 °C протягом 24 год. Охолоджують реакційну суміш до 95-100 °C, і додають до неї толуол (100 мл). Суміш охолоджується до 35-40 °C, і до неї додають водний розчин аміаку (25 %, 100 мл). Після перемішування протягом 0,5 год. відділяють толуольний шар, і промивають його водним розчином аміаку (2 × 50 мл), а потім демінералізованою водою (3 × 100 мл). Толуольний шар обробляють активованим вугіллям, і концентрують, одержуючи 2фторбіфеніл-4-карбонітрил. Стадія II Схема 20 25 Розчин 2-фторбіфеніл-4-карбонітрилу (1,97 г, 0,01 моль), гідрохлориду гідроксиламіну (2,09 г, 0,03 моль) та бікарбонату натрію (4,2 г, 0,05 моль) у метанолі (50 мл) витримують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 7 год. Потім охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, і фільтрують. Твердий осад промивають метанолом (20 мл). Об'єднані метанольні розчини концентрують досуха, і одержують 2-фтор-N-гідроксибіфеніл-4-карбоксамідин, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія III Схема 30 35 40 45 Додають гідрат 1-гідроксибензотриазолу (1,35 г, 0,01 моль) та гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (1,95 г, 0,01 моль) при перемішуванні до розчину 4гідроксиметилбензойної кислоти (1,52 г, 0,01 моль) в N, N-диметилформаміді (20 мл). Додають до реакційної суміші 2-фтор-N-гідроксибіфеніл-4-карбоксамідин (2,3 г, 0,01 моль), і витримують суміш при 130-140 °C протягом 4 год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, додають до неї демінералізовану воду (60 мл), і екстрагують водний шар етилацетатом (3 × 20 мл). Об'єднані органічні шари промивають демінералізованою водою (2 × 10 мл), потім розсолом (1 × 20 мл), і нарешті сушать над сульфатом натрію. Після видалення етилацетату під зниженим тиском одержують неочищену рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, етилацетат: н-гексан 30:70), одержуючи {4-[3-(2фторбіфеніл-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]феніл}метанол. Загальна методика одержання похідних 4-(5-заміщений-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенілметанолу Одержання 4-[5-(4-трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]феніл метанолу 24 UA 99132 C2 Схема 5 10 15 20 Суміш 4-трифторметилбензойної кислоти (6 г, 0,032 моль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (6,05 г, 0,0315 моль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу (4,82 г, 0,032 моль) в N, N-диметилформаміді (30 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додають N-гідрокси-4-гідроксиметилбензамідин (6,97 г, 90 %, 0,038 моль), і витримують реакційну суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 3 год., потім дозволяють суміші охолодитися до кімнатної температури, і видаляють розчинник під зниженим тиском. Додають до залишку водний розчин бікарбонату натрію (100 мл), і екстрагують водний шар етилацетатом (2 × 100 мл). Об'єднані органічні шари сушать над безводним сульфатом натрію, і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, н-гексан:етилацетат, 65:35), і одержують 4-[5-(4трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]фенілметанол. Одержання (2)-4-[5-(фуран-2-іл)метоксцмінометил-1,2,4-оксадіазол-3-іл]-бензальдегіду Стадія І О-метилоксим (Z)-фуран-2-іл-[3-(4-гідроксиметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]метанону одержують за загальною методикою, описаною вище, застосовуючи (фуран-2-іл)метоксіімінооцтову кислоту та N-гідрокси-4-гідроксиметилбензамідин. Стадія II Схема 25 30 35 Диметилсульфоксид (1,1г, 0,014 моль) додають до розчину оксалілхлориду (1,0 г, 0,0079 моль) у дихлорметані (10 мл) при -78 °C протягом 15 хв. Додають до реакційної суміші при 78 °C розчин О-метилоксиму (Z)-фуран-2-іл-[3-(4-гідроксиметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]метанону (1,0 г, 0,003 моль) у дихлорметані (10 мл) протягом 15 хв, після чого додають N, Nдіізопропілетиламін (3 мл). Дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури протягом 1-2 год. Потім обробляють реакційну суміш насиченим водним розчином хлориду амонію (5 мл). Дихлорметановий шар відділяють, і концентрують під зниженим тиском, одержуючи продукт, який очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,0620,074 мм, н-гексан:етилацетат, 70:30), і одержують (Z)-4-[5-(фуран-2-іл)метоксіімінометил-1,2,4оксадіазол-3-іл]бензальдегід. Одержання діетилового складного ефіру піперидин-4,4-дикарбонової кислоти Стадія І Схема 40 45 Карбонат калію (79,22 г, 0,572 моль) та тетрабутиламонійбромід (6,16 г, 0,019 моль) додають до розчину бензил-біс-(2-хлоретил)аміну (47,5 г, 0,205 моль) та діетилмалонату (30,62 г, 0,191 моль) в N, N-диметилформаміді (450 мл). Реакційну суміш витримують при 80 °C протягом 1,5 год., після чого концентрують під зниженим тиском. Залишок обробляють демінералізованою водою (200 мл), і екстрагують водний шар етилацетатом (3 × 100 мл). 25 UA 99132 C2 5 10 15 20 25 30 35 Об'єднані органічні шари промивають розсолом (1 × 40 мл), і сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника одержують в'язку рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, н-гексан: етилацетат 80:20), і одержують діетиловий складний ефір 1-бензилпіперидин-4,4-дикарбонової кислоти. Стадія II Схема До розчину діетилового складного ефіру 1-бензилпіперидин-4,4-дикарбонової кислоти (21,5 г, 0,067 моль) в етанолі (300 мл) додають 5 % Pd/C (25 г, 50 % вологості). Реакційну суміш перемішують під тиском водню 40 фунтів на кв.дюйм (276 кПа) протягом 3 год., після чого фільтрують через шар целіту, і концентрують фільтрат, одержуючи неочищену в'язку рідину, яку очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, метанол:дихлорметан 10:90), одержуючи діетиловий складний ефір піперидин-4,4-дикарбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої рідини. Альтернативний спосіб одержання діетилового складного ефіру піперидин-4,4-дикарбонової кислоти Стадія І Схема Діізопропіламід літію (6,5 мл 25 % розчину в тетрагідрофурані, 0,013 моль) додають до розчину N, N,N",N’-тетраметилетилендіаміну (4,5 мл, 0,030 моль) та 1-трет-бутил-4-етилового складного ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (3 г, 0,0117 моль) у безводному тетрагідрофурані (40 мл) при -70 °C. Після перемішування протягом 30 хв температура підвищується до -40 °C. Знов охолоджують реакційну суміш до -70 °C, і продувають через неї газоподібний діоксид вуглецю. Дозволяють реакційній суміші повільно нагрітися до 0 °C, і обробляють її насиченим водним розчином хлориду амонію (10 мл). Органічний шар відділяють, і концентрують. Залишок обробляють водним розчином бікарбонату натрію (20 мл). Водний шар ~ промивають н-гексаном (2 × 10 мл), потім підкислюють до рН 5 2 н розчином НСl, і екстрагують етилацетатом (2 × 20 мл). Об'єднані органічні шари сушать над безводним сульфатом натрію, і концентрують, одержуючи 1-трет-бутил-4-етиловий складний ефір піперидин-1,4,4трикарбонової кислоти. Стадія II Схема 40 45 Етанольний розчин НСl (40 мл) додають до 1-трет-бутил-4-етилового складного ефіру піперидин-1,4,4-трикарбонової кислоти (2,35 г, 0,0078 моль), і витримують реакційну суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 год. Концентрують реакційну суміш під зниженим тиском, і одержують діетиловий складний ефір піперидин-4,4-дикарбонової кислоти у формі гідрохлориду. Одержання дикарбонових кислот Спосіб А Одержання 1-{4-[5-(4-трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4.4дикарбонової кислоти 50 26 UA 99132 C2 Стадія І Схема 5 10 15 20 Додають метансульфонілхлорид (1,07 г, 0,009 моль) при перемішуванні до розчину 4-[5-(4трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]фенілметанолу (2 г, 0,0062 моль) та триетиламіну (1,25 г, 0,0124 моль) у дихлорметані (30 мл) при 0-5 °C. Реакційну суміш перемішують при 10 °C протягом 20 хв, після чого обробляють демінералізованою водою (10 мл). Дихлорметановий шар відділяють, а водний шар екстрагують дихлорметаном (2 × 15 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, і концентрують, одержуючи неочищений метилсульфонований продукт (мезилат). До розчину цього мезилату у N, N-диметилформаміді (20 мл), додають при перемішуванні N, N-діізопропілетиламін (1,2 г, 0,009 моль) та діетиловий складний ефір піперидин-4,4дикарбонової кислоти (1,7 г, 0,007 моль). Реакційну суміш витримують при 80 °C протягом 1 год., після чого концентрують під зниженим тиском. До залишку додають демінералізовану воду (15 мл), і водний шар екстрагують етилацетатом (2 × 30 мл). Об'єднані органічні шари концентрують під зниженим тиском, і залишок очищають хроматографією на колонці (силікагель 230-400 меш, 0,062-0,074 мм, н-гексан:етилацетат 75:25), одержуючи діетиловий складний ефір 1-{4-[5-(4-трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти. Стадія II Схема 25 30 35 40 45 Водний розчин (10 мл) гідроксиду натрію (0,86 г, 0,0215 моль) додають при перемішуванні до розчину діетилового складного ефіру 1-{4-[5-(4-трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти (2,3 г, 0,004 моль) у суміші етанолу (50 мл) з тетрагідрофураном (10 мл). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 год., після чого концентрують під зниженим тиском. Залишок підкислюють 3 н розчином НСl до ~ рН 2. Тверду речовину, яка при цьому утворюється, відфільтровують, промивають сумішшю метанолу з діетиловим ефіром (30 мл, 10:90), а потім тетрагідрофураном (20 мл), і сушать, одержуючи 1-{4-[5-(4-трифторметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4дикарбонової кислоти (приклад 14). Методика В Одержання діетилового складного ефіру 1-(4-[5-(фуран-2-іл)метоксіімінометил-1,2,4оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти Стадія І Схема (Z)-4-[5-(фуран-2-іл)метоксіімінометил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензальдегід (0,7 г, 0,0023 моль) додають до розчину діетилпіперидин-4,4-дикарбоксилату (0,5 г, 0,002 моль) у суміші оцтової кислоти (1 мл) та метанолу (30 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Додають до реакційної суміші частинами ціанборгідрид натрію (0,1 27 UA 99132 C2 5 10 15 г, 0,0016 моль) у метанолі (10 мл) на протязі 30 хв при кімнатній температурі, і перемішують суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Концентрують реакційну суміш під зниженим тиском, залишок обробляють гідроксидом амонію (3 мл), і екстрагують дихлорметаном (50 мл). Органічний шар концентрують, і залишок розчиняють у суміші тетрагідрофурану (5 мл) з етанолом (10 мл). Додають до суміші водний розчин (10 мл) гідроксиду натрію (1,0 г, 0,025 моль), і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім суміш концентрують під ~ зниженим тиском. Залишок підкислюють 3 н розчином НСl до рН 2, і одержують злегка забарвлену тверду речовину, яку відділяють фільтруванням, промивають етилацетатом (3 × 5 мл), і сушать, одержуючи діетиловий складний ефір (Z)-1-{4-[5-(фуран-2-іл)метоксіімінометил1,2,4-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4,4-дикарбонової кислоти. Цей діетиловий складний ефір гідролізують, одержуючи відповідну дикарбонову кислоту, як описано у наведеній вище методиці (приклад 22). Можна здійснити частковий гідроліз складних діефірів, в результаті якого утворюються складні моноефіри кислот (приклад 52). Сполуки за Прикладами 1-37 одержують або за методикою А, або за методикою В. 28