Низькомолекулярні органічні регулятори клітинної проліферації

1. Сполука загальної формули (IX) C2 2 (19) 1 3 78225 4 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Су 14. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що містить первинний, вторинний або третинний амін бензольне кільце заміщене від 1 до 4 замісниками, або є заміщений ним. вибраними з галогену і метилу. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Су 15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що являє собою циклогексильне кільце, заміщене бензольне кільце являє собою 1,4первинним або вторинним аміном. дифторбензольне кільце. 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що амін 16. Сполука загальної формули (XI) z є метиламіногрупою. 7. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що бенY Mk зольне кільце заміщене від 1 до 4 замісниками, Y Cy' Y вибраними з галогену і метилу. Ar Y Mi 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що бенY Mi X Y зольне кільце являє собою 1,4-дифторбензольне Mk кільце. N 9. Сполука загальної формули (X) Mi z Y Y Mk Y Y Ar Y Y Mi Y N Cy' Cy Y Mi X Mk Mj NR2 (X) , де, наскільки дозволяють валентність і стабільність, Аr являє собою заміщене або незаміщене арильне чи гетероарильне кільце; Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)- та метиленової групи, можливо заміщеної 1-2 нижчими алкілами; Y у кожному випадку відсутній; Z відсутній або являє собою заміщене або незаміщене арильне, карбоциклічне, гетероциклічне чи гетероарильне кільце, або нижчий алкільний, нітро-, ціано- чи галогенозамісник; R являє собою, у кожному випадку незалежно, Н або заміщений чи незaміщений нижчий алкіл; Су' являє собою 3-хлорбензо(b)тієн-2-іл, 3фторбензо(b)тієн-2-іл або 3-метилбензо(b)тієн-2іл, у яких бензольне кільце заміщене від 1 до 4 замісниками, вибраними з галогену, нітро, ціано, метилу та етилу; М являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову груп у, або два М, узяті разом, являють собою заміщений або незаміщений етен або етин, причому в деяких або в усі х випадках М у формі Mj утворюють циклічну структур у або частину циклічної структури; j є ціле число від 2 до 7; і є 0 у всі х випадках, за винятком послідовності NMi-Y-Ar, де і є 1; та k є 0. 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Mj містить циклоалкільне кільце, яке включає від 5 до 7 кільцевих атомів. 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що NR2 є NHMe. 12. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Су являє собою циклогексильне кільце, заміщене первинним або вторинним аміном. 13. Сполука за п.12, яка відрізняється тим, що амін є метиламіногрупою. Mi NR2 (XI) , де, наскільки дозволяють валентність і стабільність, Аr являє собою заміщене або незаміщене арильне або гетероарильне кільце; Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)- та метиленової групи, можливо заміщеної 1-2 нижчими алкілами; Y у кожному випадку відсутній; Z відсутній або являє собою заміщене або незаміщене арильне, карбоциклічне, гетероциклічне чи гетероарильне кільце, або нижчий алкільний, нітро-, ціано- чи галогенозамісник; R являє собою, у кожному випадку незалежно, Н або заміщений чи незаміщений нижчий алкіл; Су' являє собою 3-хлорбензо(b)тієн-2-іл, 3-фторбензо(b)тієн-2-іл або 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, у яких бензольне кільце заміщене від 1 до 4 замісниками, вибраними з галогену, нітро, ціано, метилу та етилу; М являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену чи незаміщену метиленову гр упу, або два М, узяті разом, являють собою заміщений або незаміщений етен чи етин; Су являє собою заміщений або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил або циклоалкіл, у тому числі поліциклічні групи; і є 0 у всі х випадках за винятком послідовності NMi-Y-Ar, де і є 1; та k є 0. 17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Су являє собою циклогексильне кільце, заміщене первинним або вторинним аміном. 18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що амін є метиламіногрупою. 19. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що бензольне кільце заміщене від 1 до 4 замісниками, вибраними з галогену і метилу. 20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що бензольне кільце являє собою 1,4дифторбензольне кільце. 21. Фармацевтична композиція, що містить стерильний ексципієнт і сполуку за п. 1. 5 78225 6 22. Фармацевтична композиція, що містить стериких м'язів, регуляції легенів, печінки й інших оргальний ексципієнт і сполуку за п. 9. нів, що мають походження з первинної кишки, ре23. Фармацевтична композиція, що містить стеригуляції гематопоетичної функції і регуляції росту льний ексципієнт і сполуку за п. 16. шкіри і росту волосся. 24. Спосіб модуляції проліферації або диференці39. Фармацевтичний препарат, що містить стериації клітини, в якому клітину приводять у контакт із льний фармацевтичний ексципієнт і сполуку загасполукою за п. 1. льної формули (І): Ar' 25. Спосіб за п. 21, в якому агоністом hedgehog посилюють hedgehog-опосередковану сигнальну трансдукцію з ED50, що дорівнює 1 мкМ або менAr ше. Y 26. Спосіб за п. 21, в якому агоністом hedgehog посилюють hedgehog-опосередковану сигнальну Mi трансдукцію з ЕD50, що дорівнює 1 нМ або менше. Cy Mi 27. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що Y N агоніст hedgehog уводять пацієнтові в рамках терапевтичного або косметичного застосування. X 28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що терапевтичне або косметичне застосування вибиY рають з групи, яка складається з регуляції нервових тканин, формування та регенерації кістки і Mi хряща, регуляції сперматогенезу, регуляції гладких м'язів, регуляції легенів, печінки й інших оргаY нів, що мають походження з первинної кишки, регуляції гематопоетичної функції і регуляції росту (I) Cy' , шкіри і росту волосся. де 29. Спосіб модуляції проліферації або диференціАr і Аr' незалежно являють собою заміщене або ації клітини, в якому клітину приводять у контакт із незаміщене арильне чи гетероарильне кільця; сполукою за п. 9. Y, у кожному випадку незалежно, відсутній або 30. Спосіб за п. 29, в якому агоністом hedgehog являє собою -N(R)-, -O-, -S- чи -Se-; посилюють hedgehog-опосередковану сигнальну Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, трансдукцію з ЕD50, що дорівнює 1 мкМ або менC(=NCN)-, -P(=O)(OR 2)- та метиленової групи, моше. жливо заміщеної 1-2 групами, що є вибраними з 31. Спосіб за п. 29, в якому агоністом hedgehog нижчих алкільних, алкенільних і алкінільних груп; посилюють hedgehog-опосередковану сигнальну М являє собою, у кожному випадку незалежно, трансдукцію з ED50, що дорівнює 1 нМ або менше. заміщену чи незаміщену метиленову гр упу, або 32. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що два М, узяті разом, являють собою заміщений або агоніст hedgehog уводять пацієнтові в рамках тенезаміщений етен чи етин; рапевтичного або косметичного застосування. R являє собою, у кожному випадку незалежно, Н 33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що або заміщений чи незаміщений арил, гетероциктерапевтичне або косметичне застосування вибиліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, рають з групи, яка складається з регуляції нервоалкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть вих тканин, формування та регенерації кістки та утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце; хряща, регуляції сперматогенезу, регуляції гладСу і С у' незалежно являють собою заміщений або ких м'язів, регуляції легенів, печінки й інших органезаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил чи нів, що мають походження з первинної кишки, рециклоалкіл; гуляції гематопоетичної функції і регуляції росту і, у кожному випадку незалежно, є ціле число від 0 шкіри і росту волосся. до 5; та 34. Спосіб модуляції проліферації або диференціn, у кожному випадку індивідуально, є ціле число ації клітини, в якому клітину приводять у контакт із від 0 до 10. сполукою за п. 16. 40. Фармацевтичний препарат за п. 39, який відрі35. Спосіб за п. 34, в якому агоністом hedgehog зняється тим, що Y є відсутній у всіх позиціях. посилюють hedgehog-опосередковану сигнальну 41. Фармацевтичний препарат за п. 39, який відрітрансдукцію з ED50, що дорівнює 1 мкМ або мензняється тим, що М являє собою, у кожному више. падку незалежно, заміщену або незаміщену мети36. Спосіб за п. 34, в якому агоністом hedgehog ленову гр упу. посилюють hedgehog-опосередковану сигнальну 42. Фармацевтичний препарат за п. 39, який відрітрансдукцію з ED50, що дорівнює 1 нМ або менше. зняється тим, що Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, 37. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що -S(O2)-. агоніст hedgehog уводять пацієнтові в рамках те43. Фармацевтичний препарат за п. 39, який відрірапевтичного або косметичного застосування. зняється тим, що Су містить принаймні один sp338. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що гiбpидизoвaний атом. терапевтичне або косметичне застосування виби44. Фармацевтичний препарат за п. 39, який відрірають з групи, яка складається з регуляції нервозняється тим, що Су' являє собою заміщений або вих тканин, формування та регенерації кістки та незаміщений арил чи гетероарил. хряща, регуляції сперматогенезу, регуляції глад 7 78225 8 45. Фармацевтичний препарат за п. 39, який відрі51. Фармацевтичний препарат за п. 46, який відрізняється тим, що С у містить первинний, вторинзняється тим, що Су' являє собою заміщений або ний чи третинний амін або є заміщений ним. незаміщений арил чи гетероарил. 46. Фармацевтичний препарат, що містить стери52. Фармацевтичний препарат за п. 46, який відрільний фармацевтичнo прийнятний ексципієнт і зняється тим, що С у' є біциклічним. органічну молекулу загальної формули (II): 53. Фармацевтичний препарат, що містить стериAr' льний фармацевтичнo прийнятний ексципієнт і сполуку загальної формули (III) Ar' Ar Y Ar Mi N MJ Y NR 2 Mi X N Mi Y Cy Y Mi NR2 Y X Mi Y Y Cy' (II) Mi , де Аr і Аr' незалежно являють собою заміщене або незаміщене арильне чи гетероарильне кільця; Y, у кожному випадку незалежно, відсутній або являє собою -N(R)-, -O-, -S- чи -Se-; Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, C(=NCN)-, -P(=O)(OR 2)- та метиленової групи, можливо заміщеної 1-2 групами, вибраними з нижчих алкільних, алкенільних або алкінільних груп; М являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену чи незаміщену метиленову гр упу, або два М, узяті разом, являють собою заміщений або незаміщений етен чи етин, причому деякі або всі М у формі Mj утворюють циклічну стр уктур у або частину циклічної структури; R являє собою, у кожному випадку незалежно, Н або заміщений чи незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце; Су' являє собою заміщений або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл; j, у кожному випадку незалежно, є ціле число від 0 до 10; і, у кожному випадку незалежно, є ціле число від 0 до 5; і n, у кожному випадку індивідуально, є ціле число від 0 до 10. 47. Фармацевтичний препарат за п. 46, який відрізняється тим, що Y є відсутній у всіх позиціях. 48. Фармацевтичний препарат за п. 46, який відрізняється тим, що М являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову гр упу. 49. Фармацевтичний препарат за п. 46, який відрізняється тим, що Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-. 50. Фармацевтичний препарат за п. 46, який відрізняється тим, що NR2 являє собою первинний амін або вторинний чи третинний амін, заміщений однією чи двома нижчими алкільними групами, арильними групами або аралкільними групами. Y Cy' (III) , де Аr і Аr' незалежно являють собою заміщене або незаміщене арильне чи гетероарильне кільця; Y, у кожному випадку незалежно, відсутній або являє собою -N(R)-, -O-, -S- чи -Se-; Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, C(=NCN)-, -P(=O)(OR 2)- та метиленової групи, можливо заміщеної 1-2 групами, що є вибраними з нижчих алкільних, алкенільних і алкінільних груп; М являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену чи незаміщену метиленову гр упу, або два М, узяті разом, являють собою заміщений або незаміщений етен чи етин, причому деякі або всі М у формі Mj утворюють циклічну структуру чи частину циклічної структури; R являє собою, у кожному випадку незалежно, Н або заміщений чи незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце; Су і С у' незалежно являють собою заміщений або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл; і, у кожному випадку незалежно, є ціле число від 0 до 5; та n, у кожному випадку індивідуально, є ціле число від 0 до 10. 54. Фармацевтичний препарат за п. 53, який відрізняється тим, що Y є відсутній у всіх позиціях. 55. Фармацевтичний препарат за п. 53, який відрізняється тим, що М являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову гр упу. 56. Фармацевтичний препарат за п. 53, який відрізняється тим, що Х є вибраний з -С(=O)-, -C(=S)-, -S(O2)-. 57. Фармацевтичний препарат за п. 53, який відрізняється тим, що NR2 являє собою первинний амін або вторинний чи третинний амін, заміщений 9 78225 10 однією чи двома нижчими алкільними групами, хряща, регуляції сперматогенезу, регуляції гладарильними групами або аралкільними групами. ких м'язів, регуляції легенів, печінки й інших орга58. Фармацевтичний препарат за п. 53, який відрінів, що мають походження з первинної кишки, резняється тим, що Су' являє собою заміщений або гуляції гематопоетичної функції і регуляції росту незаміщений арил чи гетероарил. шкіри і росту волосся. 59. Фармацевтичний препарат за п. 53, який відрі66. Спосіб модуляції проліферації або диференцізняється тим, що С у' є біциклічним. ації клітини, в якому клітину приводять у контакт із 60. Спосіб модуляції проліферації або диференціпрепаратом за п. 53. ації клітини, в якому клітину приводять у контакт із 67. Спосіб за п. 66, який відрізняється тим, що препаратом за п. 39. агоніст hedgehog уводять пацієнтові в рамках те61. Спосіб за п. 60, який відрізняється тим, що рапевтичного або косметичного застосування. агоніст hedgehog уводять пацієнтові в рамках те68. Спосіб за п. 67, який відрізняється тим, що рапевтичного або косметичного застосування. терапевтичне або косметичне застосування виби62. Спосіб за п. 61, який відрізняється тим, що рають з групи, що складається з регуляції нервотерапевтичне або косметичне застосування вибивих тканин, формування та регенерації кістки та рають з групи, що складається з регуляції нервохряща, регуляції сперматогенезу, регуляції гладвих тканин, формування та регенерації кістки та ких м'язів, регуляції легенів, печінки й інших оргахряща, регуляції сперматогенезу, регуляції гладнів, що мають походження з первинної кишки, реких м'язів, регуляції легенів, печінки й інших оргагуляції гематопоетичної функції і регуляції росту нів, що мають походження з первинної кишки, решкіри і росту волосся. гуляції гематопоетичної функції і регуляції росту 69. Спосіб лікування або профілактики стану шкіри і росту волосся. центральної нервової системи, при якому пацієн63. Спосіб модуляції проліферації або диференцітові вводять перорально сполуку за пп. 1, 9 чи 16 ації клітини, в якому клітину приводять у контакт із або препарат за пп. 39, 46 чи 53. препаратом за п. 46. 70. Спосіб за п. 69, який відрізняється тим, що 64. Спосіб за п. 63, який відрізняється тим, що стан є хворобою Паркінсона, хворобою Гентінгтоагоніст hedgehog уводять пацієнтові в рамках тена або ішемією. рапевтичного або косметичного застосування. 71. Спосіб регуляції росту, ди ференціації або ви65. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що живання клітини in vitro, при якому пацієнтові ввотерапевтичне або косметичне застосування вибидять перорально сполуку за пп.1, 9 чи 16 або прерають з групи, що складається з регуляції нервопарат за пп. 39,46 чи 53. вих тканин, формування та регенерації кістки та Ця заявка є частковим продовженням [РСТзаявки №US01/10296, поданої 1 березня 2001 року, і частковим продовженням заявки США №09/964276, поданої 26 вересня 2001 року, яка є частковим продовження заявки США №09/724492, поданої 28 листопада 2000 року, що базується на попередній заявці США №60/193279, поданій 30 березня 2000 року], описи до яких є таким чином включені як посилання в їх сук упності. Формування патернів є процесом, під час якого ембріональні клітини створюють просторово впорядковане розташування диференційованих тканин. Фізична складність вищих організмів формується впродовж ембріогенезу через взаємодію притаманної клітинам лінії диференціації та передачі зовнішніх для клітин сигналів. Індукційні взаємодії є суттєвими в ембріональному формуванні патерну при розвитку хребетних, починаючи від самого раннього заснування плану організму та до формування патерну систем органів і до періоду генерування різноманітних типів клітин впродовж диференціації тканин [Davidson, Ε., (1990) Development 108: 365-389; Gurdon, J. В., (1992) Cell 68: 185-199; Jessell, Т. М. et al., (1992) Cell 68: 257270]. Ефекти взаємодії клітин, що розвиваються, можуть бути різними. Характерно, що клітини, які реагують, переключаються з одного шляху клітинної диференціації до іншого клітинами, які індукують, що відрізняються як від не індукованого, так і від індукованого станів клітин, які реагують. Інколи клітини індукують своїх сусідів ди ференціюватись у тому ж напрямку, який є притаманним їм самим (гомеогенетична індукція); в інших випадках клітина інгібує диференціацію сусідів у тому ж напрямку, в якому вона сама диференціюється. Клітинні взаємодії на початку розвитку можуть бути послідовними, такими що початкова індукція між двома типами клітин веде до прогресуючого збільшення різноманітності. Крім того, індуктивні взаємодії мають місце не тільки в ембріонах, але й також і в дорослих клітинах, і можуть засновувати і підтримувати морфогенетичні патерни, а також індукувати диференціацію [J.B. Gurdon (1992) Cell 68:185199]. Члени родини Hedgehog сигнальних молекул опосередковують багато важливих процесів близької та далекої дії в формуванні патерну протягом розвитку безхребетних і хребетних. У мухи поодинокий hedgehog ген регулює формування патерну сегментального та імагінального дисків. Навпаки, у хребетних родина генів hedgehog бере участь у контролі ліво-правої асиметрії, полярності в центральній нервовій системі, в контролі сомітів і кінцівок, органогенезу, хондрогенезу та сперматогенезу. Перший hedgehog ген був ідентифікований шляхом генетичного скринінгу в плодової мухи Дрозофіли меланогастер [Niisslein-Volhard, С. and 11 78225 12 Wieschaus, E. (1980) Nature 287, 795-801]. Цей (1996) Cell 86, 21-34). Біохімічні дослідження покаскринінг виявив ряд мутацій, які впливають на емзали, що автопротеолітичне розщеплення білкабріональний і личинковий розвиток. У 1992 і попередника НН відбувається через утворення 1993p.p. сповіщалось про молекулярну природу проміжного внутрішнього тіоефіру, що потім розгену hedgehog (hh) Дрозофіли [C.F., Lee et al. щеплюється в реакції нуклеофільного заміщення. (1992), Cell 71, 35-50], і з того часу були виділені Імовірно, нуклеофіл являє собою малу ліпофільну кілька гомологів hedgehog у різних видів хребетмолекулу, що ковалентно зв'язується з кінцем Nних. Якщо у Дрозофіли та інши х безхребетних бупептиду з С-кінцевої сторони (Porter et al. (1996), ло знайдено лише один ген hedgehog, то у хребедив. ви ще), прив'язуючи його до клітинної поверхтних присутні численні гени Hedgehog. ні. Біологічні залучення є дуже глибокими. В реРодина hedgehog генів у хребетних містить зультаті зазначеного прив'язування на поверхні щонайменше 4-х членів, наприклад, паралогів поклітин, що продукують Hedgehog, генерується виодинокого Hedgehog гена Дрозофіли. Приклади сока локальна концентрація N-кінцевого Hedgeгенів і білків hedgehog [описані в міжнародних hog-пептиду. Саме цей N-кінцевий пептид є і необРСТ-публікаціях WO 95/18856 і WO 96/17924]. хідним, і достатнім для Hedgehog-сигнальних Троє з цих членів, відомі як Desert hedgehog (Dhh), активностей близької і далекої дії в Дрозофіли та Sonic hedgehog (Shh) і Indian hedgehog (Ihh), напехребетних (Porter et al. (1995), див. вище; Eldker et вно, присутні в усіх хребетних, включаючи риб, al. (1995), див. вище; Lai et al. (1995), див. вище; птахів та ссавців. Че твертий ген, відомий як tiggieRoelink, Η. et al. (1995) Сеll 81: 445-455; Porter et al. winkle hedgehog (Thh), є специфічним для риб. (1996), див. вище: Fietz. M.J. et al. (1995) Curr. Biol. Desert hedgehog (Dhh) експресується переважно в 5: 643-65; Fan, C.-M. et al. (1995) Сеll 81:457-465; яєчках, як під час розвитку мишачого ембріону, так Mart', E. et al. (1995) Nature 375:322-325; Lopezі у дорослих гризунів і людей; Indian hedgehog (Ihh) Martinez et al. (1995) Curr. Biol 5:791-795; Ulcer, S. є включений у розвиток кісток впродовж ембріогеС et al. (1995) Development 121: 2337-2347; Forbes, незу та у формування кісток у дорослих; а вищеA. J. et al. (1996) Development 122:1125-1135). зазначений Shh ген передусім бере участь у морНН є задіяним у процеси формування патерну фогенетичних і нейроіндуктивних функціях. близької і далекої дії в різних сайтах впродовж Враховуючи важливу індуктивн у роль hedgehog розвитку Дрозофіли. При формуванні полярності поліпептидів у розвитку і підтримці органів хребетсомітів у ранньому ембріоні він має ефект близької них, ідентифікація білків, що взаємодіють з hedgeдії, що, мабуть, опосередкований прямо, тоді як hog, є найбільш суттєвим та важливим, як для кліпри формуванні патерну імагінальних дисків він ніки, так і для науки. індукує ефекти далекої дії через індукцію вторинРізні Hedgehog білки складаються з сигнальних сигналів. ного пептиду, висококонсервативної N-кінцевої За останні декілька років у хребетних клонуваобласті і більш дивергентного С-кінцевого домену. ли кілька hedgehog генів. З цих генів найбільша Окрім відщеплення сигнальної послідовності в експериментальна увага була приділена Shh, оскісекреторному шляху (Lee, J.J. et al. (1992) Cell льки він експресуєтся в різних організуючих 71:33-50; Tabata, Т. et al. (1992) Genes Dev. 2635центрах, що є джерелами сигналів, які формують 2645; Chang, D.E. et al. (1994) Development сусідні тканини. Останні дані свідчать про участь 120:3339-3353), білки-попередники Hedgehog заShh у ци х взаємодіях. знають внутрішнього автопротеолітичного розщеЕкспресія Shh починається незабаром після плення, яке залежить від консервативних послідопочатку гаструляції в презумптивній мезодермі, вностей у С-кінцевій частині (Lee et al. (1994) вузлику - у мишей (Chang et al. (1994), див. вище: Science 266: 1528-1537; Porter et al. (1995) Nature Echelard, Y. et al. (1993) Cell 75: 1417-1430), пацю374: 363-366). Це авторозщеплення призводить до ків (Roelink, H. et al. (1994) Cell 76: 761775) і курчат 19кДа Ν- кінцевого пептиду і 26-28кДа С-кінцевого (Riddle, R. D. et al. (1993) Cell 75:1401-1416), і в пептиду (Lee et al. (1992), див. вище; Tabata et al. щитку - у рибки-зебри (смугастого даніо) (Ekker et (1992), див. вище; Chang et al. (1994), див. вище; al. (1995), див. вище; Krauss, S. et al. (1993) Cell 75: Lee et al. (1994) див. вище; Bumcrot, D.A., et al. 1431-1444). У курячому ембріоні патерн експресії (1995) Моl. Cell. Biol. 15:2294-2303; Porter et al. Shh у вузлику розвиває ліво-праву асиметрію, що, (1995), див. вище; Ekker, S.C. et al. (1995) Curr. напевно, відповідає за розташування серця відноBiol. 5:944-955; Lai, C.J. et al. (1995) Development сної лівої і правої сторони (Levin, Μ. et al. (1995) 121:2349-2360). Вказаний N-кінцевий пептид заСеll 82: 803-814). лишається тісно зв'язаним з оболонкою клітин, в У ЦНС Shh з хорди і донної пластинки, напевяких його було синтезовано, тоді як С-кінцевий но, індукує вентральний клітинний тракт. При екпептид є здатний вільно дифундувати як in vitro, топічній експресії Shh призводить до вентралізації так і in vivo (Porter et al. (1995) Nature 374:363; Lee великих ділянок середнього і заднього мозку в et al. (1994), див. вище; Bumcrot et al. (1995), див. миші (Echelard et al. (1993), див. вище; Goodbrich, вище; Mart', Ε. et al. (1995) Development 121:2537L. V. et al. (1996) Genes Dev. 10:301-312), жаби 2547; Roelink, H. et al. (1995) Сеll 81:445-455). Ці(Xenopus) (Roelink, H. et al. (1994), див. вище; Ruiz каво, що утримування N-кінцевого пептиду на обоі Altaba, A. et al. (1995) Моl. Cell. Neurosci. 6:106лонці клітини залежить від авторозщеплення, тоді 121), і смугастого даніо (Eldcer et al. (1995), див. як зрізана форма НН, кодована РНК, яка закінчувище; I (rauss et al. (1993), див. вище; Hammerється точно в нормальній позиції внутрішнього schmidt, Μ., et al. (1996) Genes Dev. 10:647-658). В розщеплення, здатна дифундувати in vitro (Porter експлантатах проміжної нейроектодерми на рівнях et al. (1995), див вище) та in vivo (Porter, J.A. et al. спинного мозку білок Shh індукує розвиток донної 13 78225 14 пластинки і рухо вих (моторних) нейронів з різними Однак, на противагу амніотам, ці спостереження граничними концентраціями: розвиток донної плаузгоджуються з будівлею ембріона риби, оскільки стинки - при високих, а рухови х нейронів - при тут міотом є пануючим і більш аксіально розташобільш низьких концентраціях (Roelink et al. (1995), ваним компонентом сомітів. Таким чином, модулядив. вище; Mart' et al. (1995), див. вище; Tanabe, Y. ція передачі сигналу Shh і придбання нових сигнаet al. (1995) Curr. Biol. 5:651-658). Крім того, блокульних факторів можуть модифікувати стр уктуру вання антитілами дозволяє припускати, що Shh, сомітів у процесі розвитку хребетних. який продукується нотохордом, є потрібним для У хребетних бруньки кінцівок, підтип задніх опосередкованою нотохордом індукції тракту румезенхімних клітин, "Зона поляризуючої активносхови х нейронів (Mart' et al. (1995), див. вище). Таті" (ЗПА), регулюють пальцеву ідентичність в анким чином, висока концентрація Shh на поверхні теропостеріорному напрямку [огляд див. у Honig, клітин середньої лінії, що продукують Shh, мабуть, L. S. (1981) Nature 291: 72-73]. Ектопічна експресія відповідає за контактно-опосередковану індукцію Shh або застосування гранул, що покриті пептидонної пластинки, що спостерігається in vitro дами Shh, дає ефект, подібний до ефекту транс(Placzek, M. et al. (1993) Development 117:205-218), плантатів задньої ЗПА, що генерує подвоювання і за розташування донної пластинки уздовж серепальців по типу дзеркального зображення [Chang дньої лінії безпосередньо над хордою in vivo. et al. (1994), див. ви ще; Lopez Martinez et al. (1995), Більш низькі концентрації Shh, що вивільнюється з див. ви ще; Riddle et al. (1993), див. вище) (Фіг.2g). хорди і донної пластинки, презумптивно індукують Таким чином, пальцева ідентичність, очевидно, рухові нейрони в більш віддалених вентролатеразалежить головним чином від концентрації Shh, льних ділянках у процесі, що, як показано, є контахоча можливо, що інші сигнали можуть передавати ктно-незалежним in vitro (Yamada, T. et al. (1993) цю інформацію на істотні відстані, що, очевидно, Cell 73:673-686). В експлантатах, що узяті на рівні потрібно для АП (антеропостеріорного) формусереднього мозку і переднього мозку, Shh також вання патерну (100-150мкм). Аналогічно взаємодії індукує відповідні вентролатеральні типи нервових НН і DPP в імагінальних дисках Дрозофіли, Shh у клітин, дофамінергічні (Heynes, V. Et al. (1995) бруньках кінцівок у хребетних активує експресію Neuron 15: 35-44; Wang, Μ. Ζ. et al. (1995) Nature Вmр2, гомолога dpp [Francis, P. Η. et al. (1994) DeMed. 1: 1184-1188) і холінергічні (Ericson, J. et al. velopment 120:209218]. Однак, на відміну від DPP у (1995) Cell 81:747-756) попередники, відповідно, Дрозофіли, Вmр2 виявився нездатним діяти подібщо вказує на те, що Shh є загальним індуктором но поляризуючому ефектові Shh, при ектопічному вентральної спрямованості по всій довжині ЦНС. нанесенні в бруньці кінцівки в курчати (Francis et Ці спостереження піднімають питання про те, як al. (1994), див. вище). Крім антеропостеріорного диференційована відповідь на Shh регулюється в формування патерну, Shh також, напевно, є вклюконкретних антеропостеріорних положеннях. чений у регуляцію зростання кінцівок у проксимоShh із середньої лінії також формує патерн дистальному напрямку шляхом індукції синтезу параксіальних областей ембріона хребетного, софактора росту фібробластів (FGF4) у задньому мітів у тулубі (Fan et al. (1995), див. вище) і мезенапікальному ектодермальному гребені (Laufer, Ε. хіми голови ростральніше сомітів (Hammerschmidt et al. (1994) Cell 79: 993-1003; Niswander, L. et al. et al. (1996), див. вище). В експлантатах параксіа(1994) Nature 371:609-612). льної мезодерми хворих курча т і мишей Shh стиТісний взаємозв'язок між білками Hedgehog і мулює експресію специфічних склеротомних марBMP, мабуть, зберігається в багатьох, але, можкерів, таких як Рах1 і Twist, за рахунок ливо, не у всі х, сайтах експресії Hedgehog у хредермоміотомного маркера Рах3. Більш того, ексбетних. Наприклад, показано, що в задній кишці перименти з фільтруючим бар'єром говорять про курчати Shh індукує експресію Вmр4, іншого гомоте, що Shh опосередковує індукцію склеротоми лога dpp у хребетних (Roberts, D. J. et al. (1995) безпосередньо, а не шляхом активації вторинного Development 121: 3163-3174). Більш того, Shh і сигнального механізму (Fan, С.-Μ. and TessierВmр 2, 4, або 6 показують разючу кореляцію своєї Lavigne Μ. (1994) Cell 79, 1175-1186). експресії в епітеліальних і мезенхімних клітинах Shh також індукує міотомну експресію генів шлунка, сечостатевої системи, легенів, зубних (Hammerschmidt et al. (1996), див. вище; Johnson, зачатків і волосяних фолікулів (Bitgood, Μ. J. and R. L. et al. (1994) Cell 79:1165-1173; Miinsterberg, A. McMahon, A. P. (1995) Dev. Biol. 172: 126-168). ДаE. et al. (1995) Genes Dev. 9: 2911-2922; Weinberg, лі, Ihh, один із двох інши х генів hedgehog миші, E. S. et al. (1996) Development 122:271-280), хоча експресується по сусідству з клітинами, які ексостанні експерименти показують, що потрібне узпресують Вmр, у кишці і хрящі, що розвивається годження з членами сімейства WNT, гомологами (Bitgood and McMahon (1995), див. ви ще). Дрозофіли безкрилої в хребетних (Munsterberg et Результати останніх досліджень вказують на al. (1995), див. вище). Бентежить те, що для міомодель, в якій Ihh відіграє важливу роль у хондротомної індукції в курчат потрібні більш високі конгенному розвиткові (Roberts et al. (1995), див. вицентрації Shh, ніж для індукції склеротомних марще). У процесі формування хряща хондроцити керів (Munsterberg et al. (1995), див. вище), хоча переходять від стану проліферації через проміжсклеротома має походження з клітин сомітів, розний стан, що передує гіпертрофічному, до дифеташованих набагато ближче до хорди. Подібні ренційованих гіпертрофічних хондроцитів. Ihh ексрезультати отримані в смугастого даніо, де високі пресується в хондроцитах, які знаходяться в стані, концентрації hedgehog індукують експресію генів що передує гіпертрофічному, й ініціює сигнальний міотомних маркерів і пригнічують експресію склекаскад, що призводить до блокади диференціації ротомних (Hammerschmidt et al. (1996), див. вище). хондроцитів. Прямою мішенню цього процесу є 15 78225 16 перихондрій навколо домену експресії Ihh, що відвіку північноєвропейського походження. повідає експресією GH і Patched (Ptc), консерватиОстанні дослідження пов'язаної з СБКН і сповних транскрипційних мішеней Hedgehog-сигналів радичної БКК дозволяють припускати, що функці(див. нижче). Імовірно, це призводить до вторинної ональна втрата обох алелей patched призводить передачі сигналу, в результаті чого відбувається до розвитку БКК [Johnson, див. вище; Hahn, див. синтез білка, родинного паратиреоїдному гормовище; і Gaillani, Μ. R. et al. (1996) Nature Genetics нові (РТНrР), у периартикулярному перихондрії. 14:78]. Поодинокі делеції алелей хромосоми Сам РТНrР дає зворотний сигнал хондроцитам, 9q22.3 відбуваються часто як у випадку спорадичщо знаходяться в попередньому гіпертрофічному ної, так і спадкової БКК. Аналіз зчеплення виявив, стані, блокуючи їхню подальшу ди ференціацію. У що в пухлинах у пацієнтів з СБКН дефективний той же час РТНrР пригнічує експресію Ihh, утвонаслідуваний алель зберігався, а нормальний рюючи в такий спосіб петлю негативного зворотноалель був загублений. го зв'язку, що модулює швидкість диференціації Спорадичні пухлини також демонстрували хондроцитів. втрату обох функціональних алелей patched. З Patched спочатку ідентифікували в Дрозофіли дванадцяти пухлин, у яких за допомогою скринінгяк ген полярності сомітів, один із групи генів розаналізу однониткового конформаційного поліморвитку, що впливають на диференціацію клітин у фізму були ідентифіковані мутації patched, дев'ять межах окремих сомітів, що відбувається в гомоломали хромосомну делецію другого алеля, а інші гічному рядові вздовж задньо-передньої осі ембрітри мали інактивуючі мутації в обох алелях она. [Див. Hooper, J. Ε. et al. (1989) Cell 59: 751; і (Gailanni, див. вище). У відповідних ДНК клітин Nakano, Υ. et al. (1989) Nature 341:508]. Патерни зародкової лінії ці мутації не зустрічалися. експресії гомолога patched у хребетних дозволяБільшість з ідентифікованих мутацій мали як ють припустити його залучення до розвитку неррезультат передчасні стоп-кодони або зрушення вової тр убки, скелета, кінцівок, черепно-лицьової рамки зчитування (Lench, N. J. et al., Hum. Genet. структури і шкіри. 1997 Oct; 100 (5-6):497-502). Деякі, однак, були Генетичні та функціональні дослідження деточковими мутаціями, що приводять до амінокисмонструють, що patched є частиною hedgehogлотних замін як у позаклітинних, так і в цитоплазсигнального каскаду, еволюційно консервативного матичних доменах. Ці сайти мутації можуть покашляху, що регулює експресію великого числа генів зувати функціональну важливість взаємодії з "нижче за течією". [Див. Perrimon, N. (1995) Cell позаклітинними білками або з цитоплазматичними 80:517; і Perrimon, N. (1996) Cell 86:513]. Patched учасниками сигнального шляху "униз за течією". бере участь у конститутивній транскрипційній репВключення patched у інгібування генної ексресії генів-мішеней; цій дії протистоїть глікопротепресії та часта стрівальність алельних мутацій їн, що є кодований hedgehog геном, або його гоpatched при БКК підтверджують супресорну по молог у хребетних, котрий індукує активацію відношенню до пухлин функцію цього гена. Його транскрипції. Гени, що знаходяться під контролем роль у регуляції родин генів, про які відомо, що цього шляху, включають членів родин Wnt і TGFвони включені в клітинну передачу сигналів і міжбета. клітинну взаємодію, зумовлює можливий механізм Білки patched мають два великих позаклітинпригнічення пухлин. них домена, дванадцять трансмембранних сегмеВинахід, що пропонується, забезпечує пристунтів і декілька цитоплазматичних сегментів пні способи та композиції для модулювання дифе[Hooper, див. вище; Jonson, R. L. et al. (1996) Sciренціації та проліферації клітини. Сполуки для ence 272:1668; і Hahn, Η. et al. (1996) Cell 85:841]. використання в цих способах і композиціях містять Біохімічна роль patched у hedgehog сигнальному такі, що представлені загальною формулою (І): шляху неясна. Однак, повідомлялося про безпосередню взаємодію з білком hedgehog (Chen, Y. et al. (1996) Cell 87:553), а також що patched може брати участь у hedgehog рецепторному комплексі разом з іншим трансмембранним білком, що кодується геном smoothened (Perrimon, див. вище; і Chen, див. вище). Гомолог patched у людини недавно клонували і картували на хромосомі 9q22.3 (Johnson, див. вище; і Hahn, див. Вище). Це стосується синдрому базальноклітинного невусу (СБКН), що характеризується аномаліями розвитку, які включають зміни ребер і черепно-лицьові зміни, аномалії кистей рук і стоп, і розщелини хребта. де, наскільки дозволяють валентність та стаСБКН сприяє також багатьом типам пухлин, більність, причому найчастіше зустрічається базальнокліAr і Ar’ незалежно являють собою заміщене тинна карцинома (БКК), що розташовується в баабо незаміщене арильне чи гетероарильне кільця ; гатьох місцях на тілі і з'являється протягом перших Y, у кожному випадку незалежно, відсутній або двох десятиліть життя. Однак, більшість випадків являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; БКК не зв'язано зі згаданим синдромом і виникає X є обраний із -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, спорадично в невеликих кількостях на місцях, під-C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, моданих дії сонця, у людей середнього або літнього 17 78225 18 жливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алпіридил, імідазоліл, піроліл, піперидил, піролідил, кільні, алкенільні та алкінільні групи; піперазил і т. д., і/або несе аміно-замісник. У деΜ являє собою, у кожному випадку незалежно, яких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку кільце. У деяких утіленнях Су прямо приєднаний як -СНг-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., до N. У деяких утіленнях Су являє собою шестиабо два М, узяті разом, являють собою заміщений членне кільце, прямо приєднане до N, і несе аміабо незаміщений етен чи етин; но-замісник у 4-позиції кільця відносно N, aN і аміR являє собою, у кожному випадку незалежно, но-замісники можуть бути транс-розташовані на Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероцикільці. кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, У деяких утіленнях замісники на Ar або Ar’ обалкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, можуть рані з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприарилу, гетероарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетоклад, з Ν; ну, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроСу і Су' незалежно являють собою заміщений ксилу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, фосфоабо циклоалкіл, включно поліциклічні групи; та рилу, фосфонату, фосфінату, угр уповань і, у кожному випадку незалежно, є ціле число (СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, від 0 до 5, переважно від 0 до 2. (СН2)рарил, -(СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)рОУ деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному нижчий алкіл, -(СН2)pО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, випадку незалежно, заміщену або незаміщену ме-(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий тиленову гр упу, таку як-СН 2-, -CHF-, -СНОН-, алкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. алкіл, -(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та У деяких утіленнях Ar і Ar’ являють собою фезахищених форм вищевказаних, де p та n, у кожнільні кільця, наприклад, незаміщені чи заміщені ному випадку індивідуально, являють собою цілі однією або більш ніж однією групами, що містять числа від 0 до 10, переважно від 0 до 5. гетероатоми, такі як О, N і S. У деяких утіленнях У деяких утіленнях сполуки, що використовупринаймні один з Ar і Ar’ являє собою фенільне ються в пропонованому винаході, можуть бути кільце.У деяких утіленнях принаймні один з Ar і Ar’ представлені загальною формулою (II): являє собою гетероарильне кільце, наприклад, піридил, тіазоліл, тієніл, піримідил і т. д. У деяких утіленнях Υ і Ar’ є приєднані до Ar у мета- та/або 1, 3-положеннях. У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єднані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщений або незаміщений арил чи гетероарил. У деяких утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщене або незаміщене біциклічне чи гетероарильне кільце, переважно одночасно і біциклічне, і гетероарильне, наприклад, бензотіофен, бензофуран, бензопірол, де, наскільки дозволяють валентність та стабензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' являє більність, собою моноциклічне арильне або гетероарильне Аr та Аr' незалежно являють собою заміщене кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаабо незаміщене арильне чи гетероарильне кільця; міщеним арильним чи гетроарильним кільцем, Υ, у кожному випадку незалежно, є відсутній наприклад, з утворенням біарильної системи. У або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, або незаміщених арильних чи гетероарильних C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можкільця, наприклад, однакових або різних, прямо ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіз'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, льні, алкенільні або алкінільні групи; наприклад, з утворенням біарильної або біциклічΜ являє собою, у кожному випадку незалежно, ної кільцевої системи. заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., C(=S)- і -S(O2)-. або два М, узяті разом, являють собою заміщений У деяких утіленнях R являє собою Η або нижабо незаміщений етен чи етин; чий алкіл, наприклад, Η або Me. R являє собою, у кожному випадку незалежно, У деяких утіленнях Су являє собою заміщене Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероциабо незаміщене неароматичне карбоциклічне або кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, гетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть принаймні один sp -гібридизований атом, переваутворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприжно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких клад, з Ν; утіленнях Су містить амін серед атомів кільця або X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, на замісникові кільця, наприклад, Су являє собою 19 78225 20 C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можщені однією або двома нижчими алкільними груливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіпами, арильними групами або аралкільними льні, алкенільні або алкінільні групи; групами, відповідно, переважно первинний амін Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, або вторинний амін. заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку У деяких утіленнях замісники на Аr або Аr' обяк –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., рані з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, або два М, узяті разом, являють собою заміщений арилу, гетероарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетоабо незаміщений етен чи етин, причому в деяких ну, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроабо в усіх випадках Μ у формі Mj утворюють цикліксилу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, чну структур у чи частину циклічної структури; сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, фосфоR являє собою, у кожному випадку незалежно, рилу, фосфонату, фосфінату, угр уповань Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероци(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, (СН2)рарил, -(СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)рОалкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть нижчий алкіл, -(СН2)pО- нижчий алкеніл, -O(CH 2)nR, утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, напри-(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий клад, з Ν; алкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий Су' являє собою заміщений або незаміщений алкіл, -(СН2)pNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл; захищених форм вищевказаних, де p та n, у кожвключно поліциклічні групи; ному випадку індивідуально, являють собою цілі j, у кожному випадку незалежно, є ціле число числа від 0 до 10, переважно від 0 до 5. від 0 до 10, переважно від 2 до 7; та У деяких утіленнях сполуки, що використовуі, у кожному випадку незалежно, є ціле число ються в пропонованому винаході, можуть бути від 0 до 5; переважно від 0 до 2. представлені загальною формулою (III): У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову груп у, таку як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. У деяких утіленнях Аr і Аr' являють собою фенільні кільця, наприклад, незаміщені або заміщені однією або більш ніж однією групами, що містять гетероатоми, такі як О, N і S. У деяких утіленнях принаймні один з Аr і Аr' являє собою фенільне кільце.У деяких утіленнях принаймні один з Аr і Аr' являє собою гетероарильне кільце, наприклад, піридил, тіазоліл, тієніл, піримідил і т. д. У деяких утіленнях Υ і Аr' є приєднані до Аr у мета- та/або де, наскільки дозволяють валентність та ста1,3-положеннях. більність, У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. Аr і Аr' незалежно являють собою заміщене У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в або незаміщене арильне чи гетероарильне кільця ; сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, Υ, у кожному випадку незалежно, є відсутній якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдабо являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; нані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, У деяких утіленнях Су' являє собою заміщений C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можабо незаміщений арил або гетероарил. У деяких ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіутіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких льні, алкенільні та алкінільні групи; утіленнях Су' являє собою заміщене або незаміΜ являє собою, у кожному випадку незалежно, щене біциклічне чи гетероарильне кільце, перевазаміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку жно одночасно і біциклічне, і гетероарильне, наяк –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., приклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, або два М, узяті разом, являють собою заміщений бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' являє або незаміщений етен чи етин; собою моноциклічне арильне або гетероарильне R являє собою, у кожному випадку незалежно, кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаΗ або заміщений або незаміщений арил, гетероміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, цикліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкінаприклад, з утворенням біарильної системи. У ніл, алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, модеяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених жуть утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, або незаміщених арильних чи гетероарильних наприклад, з Ν; кільця, наприклад, однакових або різних, прямо Су і Су' незалежно являють собою заміщений з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил наприклад, з утворенням біарильної або біцикліччи циклоалкіл, включно поліциклічні групи; та ної кільцевої системи. і, у кожному випадку незалежно, є ціле число У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, від 0 до 5, переважно від 0 до 2. C(=S)- і -S(O2)-. У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному У деяких утіленнях R являє собою Η або нижвипадку незалежно, заміщену або незаміщену мечий алкіл, наприклад, Η або Me. тиленову гр упу, таку як-СН 2-, -CHF-, -СНОН-, У деяких утіленнях NR2 являє собою первинСН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. ний амін або вторинний чи третинний амін, замі 21 78225 22 У деяких утіленнях Аr і Аr' являють собою фе-(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий нільні кільця, наприклад, незаміщені або заміщені алкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий однією або більш ніж однією групами, що містять алкіл, -(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та гетероатоми, такі як О, N і S. У деяких утіленнях захищених форм вищевказаних, де n та р, у кожпринаймні один з Аr і Аr' являє собою фенільне ному випадку індивідуально, являють собою цілі кільце.У деяких утіленнях принаймні один з Аr і Аr' числа від 0 до 10, переважно від 0 до 5. являє собою гетероарильне кільце, наприклад, У деяких утіленнях сполуки, що використовупіридил, тіазоліл, тієніл, піримідил і т. д. У деяких ються в пропонованому винаході, можуть бути утіленнях Υ і Аr' є приєднані до Аr у мета- та/або представлені загальною формулою (IV): 1,3-положеннях. У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в сусідньому Мі і переважно є ціле число 1 або 2, якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єднані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N або NR2. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщений або незаміщений арил чи гетероарил. У деяких утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщене або незаміщене біциклічне чи гетероарильне кільце, переважно одночасно і біциклічне, і гетероарильне, наприклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' являє де, наскільки дозволяють валентність та стасобою моноциклічне арильне або гетероарильне більність, кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаСу' являє собою заміщене або незаміщене міщеним арильним чи гетроарильним кільцем, арильне чи гетероарильне кільце, включно поліцинаприклад, з утворенням біарильної системи. У кли; деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній або незаміщених арильних чи гетероарильних або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; кільця, наприклад, однакових або різних, прямо X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можнаприклад, з утворенням біарильної або біциклічливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіної кільцевої системи. льні, алкенільні та алкінільні групи; У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, C(=S)- і -S(O2)-. заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку У деяких утіленнях R являє собою Η або нижяк -СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., чий алкіл, наприклад, Η або Me. або два М, узяті разом, являють собою заміщений У деяких утіленнях NR2 являє собою первинабо незаміщений етен чи етин; ний амін або вторинний чи третинний амін, заміR являє собою, у кожному випадку незалежно, щені однією або двома нижчими алкільними груΗ або заміщений чи незаміщений арил, гетероципами, арильними групами або аралкільними кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, групами, відповідно, переважно первинний амін алкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, можуть або вторинний амін. утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприУ деяких утіленнях Су являє собою заміщене клад, з Ν; або незаміщене неароматичне карбоциклічне чи R1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє вагетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить лентність, являють собою від 0 до 5 замісників на 3 принаймні один sр -гібридизований атом, перевакільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогежно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких ну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге теутіленнях Су прямо приєднаний до N і/або NR2. У роарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегідеяких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7ду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, членне кільце. У деяких утіленнях Су являє собою азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульшестичленне кільце, прямо приєднане до N, і несе фонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, аміно-замісник у 4-позиції кільця відносно N, а N і фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, аміно-замісники можуть бути транс-розташовані на (СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, кільці. (СН2)раралкіл, -(СН2)РОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, У деяких утіленнях замісники на Аr або Аr' об(СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)PSH, рані з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, (СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, арилу, гетероарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетоS(CH2)nR, -(CH2)PN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, ну, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідро(CH2)pNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищексилу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, них форм вищевказаних; сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, фосфоСу являє собою заміщений або незаміщений рилу, фосфонату, фосфінату, угр уповань арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл, (СH2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, включно поліциклічні групи; (СН2)рарил, -(СН2)раралкіл, -(СН2)рОН, -(СН2)рОі, у кожному випадку незалежно, є ціле число нижчий алкіл, -(СН2)pО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, від 0 до 5, переважно від 0 до 2; і 23 78225 24 p та n, індивідуально у кожному випадку, є цілими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову гр уп у, таку як –СH2-, -CHF-, -СНОН-, СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщену або незаміщену біциклічну або гетероарильну кільцеву систему, переважно одночасно і біциклічну, і ге тероарильну, наприклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене щонайменше заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у де, наскільки дозволяють валентність та стасобі два заміщених або незаміщених арильних чи більність, гетероарильних кільця, наприклад, однакових або Су' являє собою заміщене або незаміщене різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одарильне чи гетероарильне кільце, включно поліциним зв'язками, наприклад, з утворенням біарилькли; ної або біциклічної кільцевої системи. Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можякщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкінані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. льні, алкенільні та алкінільні групи; У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, C(=S)- і -S(O2)-. заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку У деяких утіленнях R являє собою Η або нижяк -СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., чий алкіл, наприклад, Η або Me. або два М, узяті разом, являють собою заміщений У деяких утіленнях Су являє собою заміщене або незаміщений етен чи етин; або незаміщене неароматичне карбоциклічне чи R являє собою, у кожному випадку незалежно, гетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероци3 принаймні один sр -гібридизований атом, перевакліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, жно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких алкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, можуть утіленнях Су містить амін серед атомів кільця або утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприна замісникові кільця, наприклад, Су являє собою клад, з Ν; піридил, імідазоліл, піроліл, піперидил, піролідил, R1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє вапіперазил і т. д., і/або несе аміно-замісник. У делентність, являють собою від 0 до 5 замісників на яких утіленнях Су прямо приєднаний до N. У декільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогеяких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне ну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге текільце. У деяких утіленнях Су являє собою шестироарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегічленне кільце, прямо приєднане до N, і несе аміду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, но-замісник у 4-позиції кільця відносно N, а N і азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульаміно-замісники можуть бути транс-розташовані на фонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, кільці. фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та на(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, скільки дозволяє валентність, являють собою від 0 (СН2)раралкіл, -(СН2)рОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, (СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH 2)nR, -(CH2)pSH, вибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого ал(CH2)pS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, кенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідрокси(CH2)pNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищелу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, них форм вищевказаних; сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угрупоСу' являє собою заміщений або незаміщений вань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл, (СН2)рОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий включно поліциклічні групи; алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий j, у кожному випадку незалежно, є ціле число алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, від 0 до 10. переважно від 2 до 7; (CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, -(СН2)pNRі, у кожному випадку незалежно, є ціле число нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищених форм від 0 до 5, переважно від 0 до 2; та вищевказаних. p та n, індивідуально у кожному випадку, є ціУ деяких утіленнях сполуки, що використовулими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. ються в пропонованому винаході, можуть бути У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному представлені загальною формулою (V): випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку як-СН 2-, -CHF-, -СНОН-, 25 78225 26 СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. Су' являє собою заміщене або незаміщене У деяких утіленнях Су' являє собою заміщену арильне чи гетероарильне кільце, включно поліциабо незаміщену біциклічну чи гетероарильну кількли; цеву систему, переважно одночасно і біциклічну, і Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній гетероарильну, наприклад бензотіофен, бензофуабо являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; ран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіX є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, леннях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіC(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можленнях Су' являє собою моноциклічне арильне ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіабо гетероарильне кільце, заміщене принаймні льні, алкенільні та алкінільні групи; заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроаΜ являє собою, у кожному випадку незалежно, рильним кільцем, наприклад, з утворенням біаризаміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку льної системи. У деяких утіленнях Су' містить у як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., собі два заміщених або незаміщених арильних чи або два М, узяті разом, являють собою заміщений гетероарильних кільця, наприклад, однакових або або незаміщений етен чи етин; різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одR являє собою, у кожному випадку незалежно, ним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильΗ або заміщений чи незаміщений арил, гетероциної або біциклічної кільцевої системи. кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприсусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, клад, з Ν; якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдR1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє ванані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. лентність, являють собою від 0 до 5 замісників на У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогеC(=S)- і -S(O2)-. ну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге теУ деяких утіленнях NR2 являє собою первинроарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегіний амін або вторинний чи третинний амін, заміду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, щені однією або двома нижчими алкільними груазидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульпами, арильними групами чи аралкільними фонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, групами, відповідно, переважно первинний амін фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)pалкіл, або вторинний амін. (СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, У деяких утіленнях R являє собою Η або ниж(СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)pО-нижчий алкіл, чий алкіл, наприклад, Η або Me. (СН2)pО-нижчий алкеніл, -O(CH 2)nR, -(CH2)pSH, У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та на(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, скільки дозволяє валентність, являють собою від 0 S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, (СН2)pNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищевибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого алних форм вищевказаних; кенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, і, у кожному випадку незалежно, є ціле число альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксивід 0 до 5, переважно від 0 до 2; та η та р, індивілу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, дуально у кожному випадку, є цілими числами від сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угрупо0 до 10, переважно від 0 до 5. вань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному (СН2)pОН, -(СН2)pО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий випадку незалежно, заміщену або незаміщену меалкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий тиленову груп у, таку як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. (CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий алкіл, -(CH2)pNRУ деяких утіленнях Су' являє собою заміщену нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищених форм або незаміщену біциклічну чи гетероарильну кільвищевказаних. цеву систему, переважно одночасно і біциклічну, і У деяких утіленнях сполуки, що використовугетероарильну, наприклад бензотіофен, бензофуються в пропонованому винаході, можуть бути ран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіпредставлені загальною формулою (VI): леннях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильної або біциклічної кільцевої системи. У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдде, наскільки дозволяють валентність та станані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N або більність, NR2. 27 78225 28 У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогеC(=S)- і -S(O2)-. ну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге теУ деяких утіленнях NR2 являє собою первинроарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегіний амін або вторинний чи третинний амін, заміду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, щені однією або двома нижчими алкільними груазидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульпами, арильними групами чи аралкільними фонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, групами, відповідно, переважно первинний амін. фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, У деяких утіленнях R являє собою Η або ниж(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, чий алкіл, наприклад, Η або Me. (СН2)раралкіл, -(СН2)РОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, У деяких утіленнях Су являє собою заміщене (СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)PSH, або незаміщене неароматичне карбоциклічне чи (СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, гетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, принаймні один 5р3-гібридизований атом, перева(СН2)pNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищежно, декілька sp3-гібридизованих атомів. У деяких них форм вищевказаних; утіленнях Су прямо приєднаний до N і/або NR2. У n та p, індивідуально у кожному випадку, є цідеяких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7лими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. членне кільце. У деяких утіленнях Су являє собою У деяких утіленнях Су' являє собою заміщену шестичленне кільце, прямо приєднане до N, і несе або незаміщену біциклічну або гетероарильну кіаміно-замісник у 4-позиції кільця відносно N, a N і льцеву систему, переважно одночасно і біциклічаміно-замісники можуть бути транс-розташовані на ну, і ге тероарильну, наприклад бензотіофен, бенкільці. зофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та наутіленнях Су' представляє арильне чи гетероарискільки дозволяє валентність, являють собою від 0 льне кільце заміщене принаймні заміщеним або до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, незаміщеним арильним чи гетероарильним кільвибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого алцем, наприклад, з утворенням біарильної кільцевої кенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, системи. альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксиУ деяких утіленнях NR2 являє собою первинлу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, ний амін або вторинний чи третинний амін, замісульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угрупощені однією або двома нижчими алкільними грувань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)pалкініл, пами, арильними групами або аралкільними (СН2)pОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)pО-нижчий групами, відповідно, переважно первинний або алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий вторинний амін. алкіл, -(СН2)pS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, У деяких утіленнях Су являє собою заміщене (CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий алкіл, -(СН2)рNRабо незаміщене неароматичне карбоциклічне чи нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR тa захищених форм гетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить вищевказаних. декілька 8р3-гібридизованих атомів. У деяких утіУ деяких утіленнях сполуки, що використовуленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне кільце. У ються в пропонованому винаході, можуть бути втіленнях, в яких Су являє собою шестичленне представлені загальною формулою (VII): кільце, прямо приєднане до N, і несе амінозамісник у 4-позиції кільця відносно Ν, Ν і амінозамісники можуть бути транс-розташовані на кільці . У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та наскільки дозволяє валентність, являють собою від 0 до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угруподе, наскільки дозволяють валентність та ставань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, більність, (СН2)pОН, Су являє собою заміщений або незаміщений (СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий алкегетероцикліл або циклоалкіл; ніл, -O(CH2)nR, -(CH2)PSH, -(СН2) рS-нижчий алкіл, Су' являє собою заміщене або незаміщене (СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, арильне чи гетероарильне кільце, включно полі (СН2)рNR-нижчий алкіл, -(СН2)pNR-нижчий алкеніл, цикли; -NR(CH2)nR та захищених форм вищевказаних. W є О або S; У деяких утіленнях сполука, що пропонується, R являє собою, у кожному випадку незалежно, має структур у Формули VIII: Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприклад, з Ν; R1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє валентність, являють собою від 0 до 5 замісників на 29 78225 30 де, наскільки дозволяють валентність та стасполуки за даним винаходом. більність, На Фіг.34а і 34b представлені результати анаU являє собою заміщене або незаміщене арилізів hedgehog-шляху по репортерному гену із зальне чи гетероарильне кільце, конденсоване з стосуванням сполук за даним винаходом . кільцем, що містить азот; На Фіг.35 представлені результати аналізів, V являє собою групу нижчого алкілену, таку як що демонструють апрегуляцію Ptc і GH аrоністами метилен, 1,2-етилен, 1,1-етилен, 1,1-пропілен, 1,2hedgehog за винаходом. пропілен, 1,3-пропілен і т.д.; Фіг.36 і 37 ілюструють збільшену проліферацію W є S або О, переважно О; попередників мозочкових нейронів у присутності X є С=О, C=S або SO2; пропонованих агоністів. R3 являє собою заміщений або незаміщений Фіг.38А і В показують ефект пропонованих арил, гетероарил, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, агоністів на загоєння роздавленого сідничного ненижчий алкініл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, рва, визначений в тесті на хапальну здатність. гетероцикліл, гетероциклілалкіл, аралкіл чи гетеФіг.39A-D показують ефект пропонованих агороаралкіл; ністів на загоєння роздавленого сідничного нерва, R4 являє собою заміщений або незаміщений визначений в тесті на розчепірювання пальців. аралкіл чи нижчий алкіл, такий як фенетил, бензил На Фіг.40 показано ефект пропонованих агоніабо аміноалкіл; стів у комбінації з низькою дозою білка hedgehog R5 являє собою заміщений або незаміщений на тканини легень, лопаток, шкіри і черепа в миарил, гетероарил, аралкіл чи гетероаралкіл, вклюшей, що ростуть. чно поліциклічні ароматичні чи гетероароматичні На Фіг.41 показано ефект пропонованих агонігрупи. стів з додаванням білка hedgehog і без нього на У деяких утіленнях U являє собою фенільне тканини підшлункової залози, нирок, шкіри та серкільце, конденсоване з кільцем, що містить азот. ця в мишей, що ростуть. У деяких утіленнях R3 є обрано із заміщеного На Фіг.42 показано ефект пропонованих агоніабо незаміщеного арилу, гетероарилу, нижчого стів на передні кінцівки в новонародженої миші. алкілу, нижчого алкенілу, аралкілу чи гетероаралНа Фіг.43 показано ефект пропонованих агонікілу. стів у різних концентраціях на передні кінцівки в У деяких утіленнях R4 являє собою заміщену новонародженої миші. нижчу алкільну групу, або є нижчою алкільною Фіг.44 показує ефект пропонованих агоністів групою, заміщеною вторинним чи третинним аміна тканину легені, що розвивається. ном. Фіг.45 показує ефект пропонованих агоністів У деяких утіленнях R5 є обрано із заміщеного на тканину нирки, що розвивається. або незаміщеного фенілу чи нафтилу, або є діаФіг.46А і В показують ефект пропонованих рилалкільною групою, такою як 2,2-дифенілетил, агоністів у присутності або у відсутності білка дифенілметил і т.д. hedgehog на тканину мишачої шкіри. Крім того, в композиціях і способах згідно до На Фіг.47А і В порівнюється активність проповинаходу, що пропонується, можуть бути викориснованих агоністів у репортерних клітинах миші і тані сполуки, що мають структури за формулами людини . IX - XII. На Фіг.48 показана позитивна регуляція Gli в У деяких утіленнях hedgehog-незалежна споклітинах ПМЕЛ (піднебінної мезенхіми ембріона лука, використовувана в даному винаході, так як людини), оброблених модифікованим Nописано вище, може мати ЕС50 при індукуванні або термінальним фрагментом Sonic hedgehog або збільшенні однієї чи більш з hedgehog-активностей пропонованим агоністом. (наприклад, апрегуляція експресії gli) менш ніж На Фіг.49 показані ефекти сполук за винахоприблизно 1000нМ, менш ніж приблизно 100нМ, дом на індуковані малонатом ушкодження. менш ніж приблизно 10нМ і навіть менш ніж приНа Фіг.50 і 51 показані результати експеримеблизно 1нМ. У деяких утіленнях hedgehog-залежна нтів по тестуванню сполук за винаходом у відносполука, використовувана згідно з винаходом, так шенні запобігання ушкодження на моделі інсульту як описано вище, підвищує одну або більш з при ОСМА (оклюзії середньої мозкової артерії). hedgehog-активностей (наприклад, апрегуляція На Фіг.52 і 53 показані ефекти лікування стану, експресії gli) щонайменше на один, два або навіть що виникає після ОСМА, сполукою за винаходом. три порядки величини. Сполуки за винаходом моНа Фіг.54 показано ефект попереднього лікужуть бути використані в способах in vivo, напривання сполукою за винаходом на моделі хвороби клад, для лікування захворювання або стану у Паркінсона. тварини чи пацієнта, або в способах in vitro, наНа Фіг.55 показано ефект застосування сполуприклад, при культивуванні клітин (наприклад, як ки за винаходом як терапевтичного засобу на мокомпонент культурального середовища), у тому делі хвороби Паркінсона. числі стовбурових клітин або прогеніторних клітин, Фіг.56 показує збільшену проліферацію нерводля того, щоб стимулюва ти проліферацію, виживих клітин in vivo після ін'єкції сполуки за винаховання та/або диференціацію клітин, що культивудом. ються. Фіг.57 і 58 ілюструють збільшення проліфераПерелік фігур графічни х матеріалів ції нервових клітин in vivo після перорального ввеНа Фіг.1-31 представлені реакції, використовудення сполуки за винаходом. вані для синтезу сполук за даним винаходом. На Фіг.59 показано ефект білка Sonic hedgeНа Фіг.32 і 33 представлені репрезентативні hog (Shh) на моделі діабетичної невропатії. 31 78225 32 На Фіг.60 показано ефект агоніста за винахокують hedgehog-залежну регуляцію транскрипції, дом на моделі діабетичної невропатії. наприклад, експресію генів gli або ptc. Ці агоністи На Фіг.61 і 62 показані зображення vasa nerможуть у такий спосіб індукувати або збільшува ти vorum сідничного нерва після введення агоніста за активацію hedgehog-залежного шляху, що буде винаходом на моделі діабетичної невропатії. результатом, наприклад, підвищених рівнів білка На Фіг.63-66 проілюстрована апрегуляція різhedgehog. них факторів росту після введення агоніста за виТаким чином, особливо передбачається, що ці находом. малі молекули, які модулюють у різних відношенІ. Огляд нях процес hedgehog-, ptc- або smoothemdДаний винахід пов'язаний з відкриттям того, сигнальної трансдукції, будуть також здатні стимущо шляхи сигнальної трансдукції, регульовані лювати проліферацію (або інші біологічні наслідки) hedgehog, patched (ptc), gli і/або smoothened, можу клітинах, що мають функціональний ptc-smoна модулювати, щонайменше частково, малими шлях. У кращих утіленнях пропоновані агоністи молекулами. Без обмеження якою-небудь конкреявляють собою органічні молекули, що мають мотною теорією: активація patched-smoothened шлялекулярну масу менш 2500 атомних одиниць маси, ху через зміну клітинно-поверхневих асоціацій краще менш 1500 атомних одиниць маси, і ще (наприклад, комплексів) може бути механізмом, по краще менш 750 атомних одиниць маси і здатні якому діють ці агенти. Вважається, що hedgehogіндукувати або збільшувати щонайменше деякі шлях негативно регулюється асоціацією patched і біологічні активності білків hedgehog, переважно, у smoothened, наприклад, у формі білкових комплеклітинах-мішенях. Активацію hedgehog-шляху ксів, асоціація яких розривається при зв'язуванні hedgehog-агоністом можна оцінити кількісно, наhedgehog з patched. Відповідно, здатність цих агеприклад, шляхом детектування збільшення транснтів активувати hedgehog-шлях може бути обумокрипції ptc або gli-1 у присутності агоніста в поріввлена здатністю таких молекул взаємодіяти або нянні з контролем, коли агоніст відсутній. зв'язуватися з patched або smoothened, здатністю Наприклад, збільшення, що складає щонайменше розривати зв'язок patched із smoothened іншим 5%, щонайменше 10%, щонайменше 20% або нашляхом або щонайменше стимулювати здатність віть щонайменше 50%, може бути показником акзазначених білків активувати шля х сигнальної тивації hedgehog-шляху сполукою, що тестується. трансдукції, опосередкованої hedgehog, ptc і/або У деяких утіленнях агоністична активність пропоsmoothened. Цей спосіб дії, наприклад, модуляцію нованих сполук не інгібується антитілом до smoothened-залежного шляху, варто відрізняти від hedgehog 5E1, але інгібується йервином або антадії сполук, що модулюють hedgehog-шлях безпогоністом, що має формулу: середньою активацією цАМФ-шляху, наприклад, за допомогою зв'язування або взаємодії з РКА, аденілатциклазою, цАМФ-фосфодіестеразою і т.п. Деякі описані тут агоністи hedgehog модулюють hedgehog-активність у відсутності самого білка hedgehog, наприклад, такі сполуки імітують hedgehog-активність, а не просто підтримують або збільшують активність білка hedgehog, наприклад, сприяючи зв'язуванню hedgehog з patched. Ці сполуки тут названі hedgehog - незалежними агоністами, і вони самі можуть імітувати фенотип або Цю кількість можна вимірити, наприклад, виефект, одержуваний у результаті лікування з викозначаючи, чи індукує антитіло або антагоніст змеристанням hedgehog. Деякі інші сполуки за винаншення апрегуляції ptc або gli-1, яка індукується ходом підсилюють активність білка hedgehog і виагоністом у відсутності hedgehog-антагоніста, магають присутності або додавання білка більш ніж на 50%, більш ніж на 20%, більш ніж на hedgehog, щоб спостерігався фенотип або ефект 10% або навіть більш ніж на 5%, і т.п. У деяких індукції hedgehog. Такі hedgehog-залежні агоністи утіленнях сполука, що використовується за винаможна використовувати в терапевтичних препараходом, така як описано вище, може мати ЕС 50 при тах або способах лікування, що включають білок індукуванні або збільшенні однієї або більш hedgehog, або їх можна використовувати для збіhedgehog-активностей (наприклад, апрегуляції льшення активності білка hedgehog, природно виекспресії ptc або gli) менш ніж приблизно 1000нМ, роблюваного клітинами або тканиною, які потременш ніж приблизно 100нМ, менш ніж приблизно бують лікування таким агоністом. Описані тут 10нМ або навіть менш ніж приблизно 1нМ. Посліhedgehog-агоністн можуть індукувати дисоціацію довності, що кодують, наприклад, людські гени Gli комплексу patched-smoothened або можуть розривключають, наприклад, послідовність гена Gli-1, вати взаємодію між patched і smoothened, наприщо має номер GenBank X07384, і послідовність клад, зв'язуванням з patched або із smoothened, і гена Gli-2, що має номер GenBank ABOO7298. активувати за допомогою цього hedgehog-шлях. У [Див. також Kinzler et al. Nature 1998, 332, 371]. деяких утіленнях, у композиціях і способах за виРівень експресії gli або ptc можна визначити, нанаходом використовується сполука, що впливає на приклад, вимірюючи рівень мРНК (транскрипція) один або більш ніж один компоненти на позакліабо рівень білка (трансляція). тинній мембрані клітини-мішені. Таким чином, способи за винаходом включаУ деяких утіленнях hedgehog-агоністи, викориють застосування малих молекул, що ант агонізустовувані згідно з пропонованим винаходом, інду 33 78225 34 ють ptc-інгібування передачі hedgehog-сигналу, логічних наслідків. наприклад, шляхом активації smoothened або комПропоновані способи лікування з використанпонентів "униз за течією" у цьому сигнальному ням агоністів hedgehog, антагоністів patched або шляху, при регуляції загоєння та/або функціональагоністів smoothened можуть бути ефективні як ної діяльності широкого ряду клітин, тканин і оргадля суб'єктів-людей, так і для суб'єктів-тварин. До нів. Наприклад, пропонований спосіб має терапевсуб'єктів-тварин відносяться домашні тварини і тичне і косметичне застосування в регуляції худоба, які доглядаються або як кімнатні тварини, формування і загоєння нервових тканин, кістки та або для комерційних цілей. Наприклад, собаки, хряща, регуляції сперматогенезу, регуляції гладкішки, корови і воли, коні, вівці, свині і кози. ких м'язів, регуляції легені, печінки, сечостатевих ІІ. Визначення органів (наприклад сечового міхура) та інших орДля зручності, тут представлені визначення ганів, що мають походження з первинної кишки, термінів, які використовувані в описі, прикладах, і регуляції гемопоетичної функції, регуляції шкіри і прикладеній патентній формулі. росту волосся, і т.п. Крім того, пропоновані спосоВираз "аберантна модифікація або мутація" би можна здійснювати на клітинах, представлених гена відноситься до таких ушкоджень гена, як, нау к ультурі (in vitro) або на клітинах живої тварині (in приклад, делеції, заміна або додавання нуклеотиvi vo). [Ди в., наприклад, публікації РСТ WO дів у гени, а також значні хромосомні перестановки 95/18856 і WO 96/17924 (описи винаходів яких гена та/або аномальне метилювання гена. Аналоспеціально включені сюди шляхом посилання)]. гічно, вираз "помилкова експресія гена" пов'язаний В одному з утілень пропонований спосіб може з аберантними рівнями транскрипції гена відносно бути призначений для обробки епітеліальних кліцих рівнів у нормальній клітині в подібних умовах, тин. У цілому, епітеліальну клітину можна привеса також із сплайсингом мРНК, транскрибованої з ти в контакт із деякою кількістю hedgehog-агоніста гена, що відрізняється від сплайсингу дикого типу. для індукування росту та/або формування епітеліТермін "опікові рани" відноситься до випадків, альної тканини. Пропонований спосіб можна здійколи великі ділянки поверхні шкіри були вилучені снювати на епітеліальних клітинах, що можуть або втрачені людиною під впливом нагрівання бути або дисперговані в культурі, або являти сота/або хімічних речовин. бою частину інтактної тканини або органа. Крім Термін "коріум" або "дерма" відноситься до того, цей спосіб можна здійснювати на клітинах, шару шкіри в епідермісі, який складається з міцної що представлені в культурі {in vitro), або на клітисудинно-волокнистої сполучної тканини, і містить нах живої тварини {in vivo). нервові закінчення та дотикальні рецептори. КореHedgehog-агоністи за винаходом можна застоні волосся, сальні та потові залози - це структури совува ти як частину схеми лікування розладів або епідермісу, що є розміщеними в шкірі. хірургічного чи косметичного відновлення таких Термін "Зубна тканина" відноситься до тканиепітеліальних тканин як шкіра та шкірні органи, ни в роті, котра є подібною до епітеліальної тканироговиця, хрусталик і інші органи ока, слизуваті ни, наприклад, тканини ясен. Спосіб за винаходом, оболонки й епітелій періодонту. Способи і компощо пропонується, є прийнятним для лікування пезиції, описані тут, забезпечують лікування або поріодонтиту. передження ряду ушкоджень епітеліальних і сли"Дермальні виразки шкіри" стосуються ушкозувати х тканин. Наприклад, пропонований спосіб джень шкіри, викликаних поверхневою втратою можна використовувати для контролю процесу тканини, зазвичай із запаленням. Дермальні виразагоєння ран, що може бути бажаним, наприклад, зки шкіри, які можна лікувати способом відповідно у зв'язку з будь-якою хірургічною операцією, що до пропонованого винаходу, містять виразки від торкається епітеліальної тканини, наприклад, при довгого лежання, діабетичні виразки, варикозні хірургічни х операціях на шкірі або періодонті. Навиразки та атероматозні виразки. Рани від довгого приклад, хірургічне відновлення, при якому можуть лежання відносяться до хронічних виразок, що є бути корисні hedgehog-агоністи, включає відноврезультатом тиску, прикладеного до ділянок шкіри лення при важких опіках і регенерацію шкіри, шкірвпродовж значних проміжків часу. Рани цього типу ні трансплантати, пролежні, шкірні виразки, тріщичасто називають ранами тиску або пролежнями. ни, пост-хірургічне загоєння шрамів і Варикозні виразки є результатом застою крові або неспецифічний виразковий коліт. інших рідин в дефектних венах. Атероматозні виВ іншому аспекті даного винаходу hedgehogразки стосуються некротичної шкіри в зоні навколо агоніст можна використовува ти для впливу на ріст артерій, що мають бідний кровотік. волосся, наприклад, при лікуванні облисіння, за "ЕД50 " є ефективна доза препарату, яка забездопомогою чого ріст волосся підсилюється . печує 50% його максимальної відповіді чи ефекту. В іншому кращому втіленні спосіб, що пропоТермін "ефективна кількість", наприклад, агонується, можна використовувати як частину схеми ніста hedgehog відповідно до пропонованого сполікування злоякісної медулобластоми та інших собу лікування, відноситься до такої кількості агозлоякісних первинних нейроектодермальних пухніста в препараті, яка у разі застосування як лин ЦНС. частини бажаної схеми дозування викликає, наВідповідно до іншого аспекту даного винаходу приклад, зміну швидкості проліферації клітини пропонуються фармацевтичні препарати, що міста/або стану ди ференціації клітини та/або рівня тять як активний інгредієнт агоніст hedgehog, антавиживання клітини відповідно до клінічно прийнятгоніст ptc або агоніст smoothened, так як тут опиних норм лікування хвороби або застосування в сано, що призначаються в кількості, достатній для косметичних цілях. стимулювання in vivo проліферації або інших біоТерміни "епітелій", "епітеліальний " та "епіте 35 78225 36 ліоподібний" відносяться до клітинного покриття рмін "волосся" може застосовуватися до сукупносвнутрішніх і зовнішніх поверхонь тіла (шкірні, слиті такого волосся. Термін "волосяний фолікул" стозові і серозні), включаючи залози й інші структури, сується трубчати х інвагінацій епідерми, які наприклад, рогівкові, езофагальні, епідермальні огороджують волосся і з яких волосся росте. Терклітини й епітеліальні клітини волосяних фолікул. мін "епітеліальні клітини волосяного фолікула" Іншою зразковою епітеліальною тканиною є нюхостосується епітеліальних клітин, що оточують вовий епітелій-Lun, що є псевдостратифікованим лосяний сосочок шкіри у волосяному фолікулі, епітелієм, який вистилає нюхову ділянку носової наприклад, стволові клітини, зовнішні клітини обозападини і містить рецептори нюху; залозистий лонки кореня, матричні клітини та внутрішні клітиепітелій, що відноситься до епітелію, складеного із ни оболонки кореня. Такі клітини можуть бути носекреторних клітин; лускатий епітелій, що є епітермальними доброякісними клітинами або лієм, складеним із сплощених пластинчастих клітрансформованими/іморталізованими клітинами. тин. Термін епітелій може також відноситися до Термін "hedgehog-агоніст" відноситься до агеперехідного епітелію, подібного тому, який вистинта, що підсилює або відновлює біологічну активлає порожнисті органи, що є підданими дії значних ність hedgehog, наприклад, з активуванням трансмеханічних змін скорочення і розтягання, наприкрипції генів-мішеней. Переважно агоністи можна клад, тканина, що представляє перехід між стравикористовува ти для імітації або посилення активтифікованим лускатим і стовпчастим епітелієм. ності чи ефекту білка hedgehog smoothenedТермін "епітелізація" стосується загоювання залежним чином. Термін "hedgehog-агоніст", як він ростом епітеліальної тканини на оголеній поверхні. використовується тут, відноситься не тільки до Термін "епідермальна залоза" стосується скубудь-якого агента, що може діяти шляхом прямої пчення клітин, зв'язаних з епідермою і спеціалізоактивації нормальної функції білка hedgehog, але ваних на секреції та екскреції речовин, що не матакож і до агента, що активує шлях передачі сигють відношення до їхніх звичайних метаболічних налу hedgehog і в такий спосіб інгібує функцію ptc. потреб. Наприклад, "сальні залози" є голокринниТермін "утрата функції hedgehog" відноситься ми залозами в коріумі, які виділяють підшкірний до аберантної модифікації або мутації гена ptc, жир і шкірне сало. Термін "потові залози" стосугена hedgehog чи гена smoothened або до зменється залоз, що секретують піт, які розміщені в шення (чи втрати) рівня експресії такого гена, рекоріумі або в поверхневій тканині й відкриті через зультатом чого є фенотип, схожий на результат протоку на поверхні тіла. контакту клітини з інгібітором hedgehog, наприклад Термін "епідерміс" стосується найбільш поведо аберантного інгібування hedgehog-шляху. Утрархневого та безсудинного шару шкіри, що похота функції може містити в собі збільшення здатнодить з ембріональної ектодерми, товщина якого сті продукту гена ptc регулювати рівень експресії змінюється від 0 до 1,4мм. На долонних та підогенів Сі, наприклад GU1, GU2 або GH3. Термін шовних поверхнях він містить, в напрямку зсере"утрата функції hedgehog" також використовується дини назовні, п'ять шарів: базальний (ростковий) тут для вказівки на будь-який схожий клітинний шар, що складається з паличок та колбочок, розфенотип (наприклад прояв зниженої проліфераташованих перпендикулярно; шипуватий або проції), що має місце в результаті зміни де-небудь у міжний шар, що складається із сплощених багатошляху hedgehog-сигнальної трансдукції, включаюгранних клітин з короткими відростками або чи модифікацію або мутацію самого hedgehog, але остями; зернистий шар, що складається із сплоне обмежуючи цим. Наприклад, клітина з аномащених зернистих клітин; блискучий (прозорий льно низькою швидкістю проліферації в результаті шар), який складається з декількох шарів блискуінактивації шляху передачі сигналу hedgehog почих, прозорих клітин, ядра яких є нечіткими або винна мати фенотип "утрати функції hedgehog", взагалі відсутні; та роговий шар, який складається навіть якщо hedgehog у даній клітині не є мутантзі сплощених, зроговілих без'ядерних клітин. В ним. епідермісі основної поверхні тіла прозорий шар Як використовується тут, термін "іморталізозвичайно відсутній. вані клітини" відноситься до клітин, що були зміне"Ексцизійні рани" містять надриви, подряпини, ні хімічним і/або рекомбінантним шляхом таким порізи, проколи або розриви в епітеліальному шарі чином, що вони придбали здатність до росту через шкіри та можуть простягатися в дермальний шар і необмежене число розподілів у культурі. навіть у підшкірний жир та далі. Ексцизійні рани Термін "внутрішня епітеліальна тканина" відможуть бути результатом хірургічних процедур чи носиться до тканини тіла, що має властивості, повипадкового проникання в шкіру. дібні епідермальному шару шкіри. Як приклад, "Стан росту" клітини стосується швидкості можна назвати вистилання кишечнику. Спосіб відпроліферації клітини та/або стану диференціації повідно до пропонованого винаходу можна застоклітини. "Змінений стан росту" є станом росту, совува ти для прискорення загоєння визначених який характеризується аномальною швидкістю внутрішніх ран, наприклад, ран унаслідок хірургічпроліферації, наприклад, коли клітина виявляє ного втручання. підвищену або знижену швидкість проліферації в Термін "кератоз" відноситься до проліфератипорівнянні з нормальною клітиною. вного захворювання шкіри, що характеризується Термін "волосся" відноситься до ниткоподібної гіперплазією рогового шару епідермісу. Приклади структури, зокрема до спеціалізованої епідермакератозної хвороби включають фолікулярний кельної структури, що складається з кератину, розратоз, кератоз долонь і підошов, кератоз гортані, вивається від волосяного сосочка в коріумі ссавців волосяний лишай і актинічний кератоз. і притаманне лише цій групі тварин. Крім того, теТермін "LD50" означає дозу препарату, що є 37 78225 38 смертельною для 50% об'єктів дослідження. ною теорією, відзначимо, що ptc, можливо, не сигТермін "ніготь" відноситься до рогової шкірної налізує безпосередньо в клітину, а скоріше взаєпластини на дорсальній поверхні дистального кінмодіє зі smoothened, іншим білком, розташованим ця пальця руки або ноги. у сигнальному шля ху hedgehog нижче ptc (Marigo Термін „придбання функції patched" відноситьet al., (1996) Nature 384: 177-179). Ген smo є геном ся до аберантної модифікації або мутації гена ptc, полярності сегментів, необхідним для правильного або до підвищеного рівня експресії гена, результаформування кожного сегмента Дрозофіли (Alcedo том чого є фенотип, схожий на результат контакту et al., (1996) Cell 86: 221-232). Були ідентифіковані клітини з інгібітором hedgehog, наприклад аберанлюдські гомологи smo. [Див., наприклад, Stone et тної деактивації hedgehog шляху. Придбання фунal. (1996) Nature 384:129-134, і GenBank accession кції може включати посилення спроможності генU84401]. Ген smoothened кодує інтегральний мемного продукту ptc регулювати рівень експресії Сі бранний білок з характеристиками рецепторів гегенів, наприклад, Gli1, Gli2 та GH3. теротримірного білка G, тобто трансмембранного "Пацієнт" або "суб'єкт", що потребує лікування сімейства 7ТМ. Цей білок демонструє гомологічпропонованим способом, може означати як людиність з білком Frizzled (Fz). Дрозофіли, члена безну, так і будь-яку іншу тварину. крилого різновиду. Спочатку вважалося, що smo Термін "проліки" охоплює сполуки, які у фізіокодує рецептор сигналу Hh. Однак, це припущення логічних умовах перетворюються в терапевтично було згодом спростоване після того, як було отриактивні агенти за даним винаходом. Загальний мане підтвердження того, що ріс є рецептором Hh. спосіб одержання проліків полягає у включенні Клітини, що експресують smo, не в змозі зв'язати обраних угр уповань, що у фізіологічних умовах Hh, чим підтверджується, що smo не взаємодіє піддаються гідролізові з виділенням бажаної молебезпосередньо з Hh (Nusse, (1996) Nature 384:119кули. В інших утіленнях проліки перетворюється 120). Скоріше, зв'язування Sonic hedgehog (SHH) з завдяки активності ферментів у організмі-хазяїні його рецептором РТСН, як вважається, запобігає тварини. нормальному інгібуванню семиспірального трансЯк використовується тут, терміни "проліферамембранного білка smoothened (SMO) рецептором ція" та "проліфераційний" відносяться до клітин, РТСН. що знаходиться в процесі мітозу. Термін "терапевтичний індекс" стосується теУсюди в цій заявці термін "проліферативна рапевтичного індексу препарату, визначеного як хвороба шкіри" відноситься до будь-якої хвороLD50/ED50 . би/розладу шкіри, відзначеної небажаною або Термін "ациламіно" є відомим спеціалістам і аберантною проліферацією шкірної тканини. Ці стосується групи, яка може бути представлена порушення типово характеризуються проліферацізагальною формулою: єю епідермальної клітини або неповним диференціюванням клітини і включають, наприклад, Хзчеплений іхтіоз, псоріаз, атопічний дерматит, алергійний контактний дерматит, епідермолітичде R9 є визначено вище, a R'11 являє собою ний гіперкератоз і себорейний дерматит. Наприводень, алкіл, алкеніл чи - (CH2)m-R8, де m і R8 є клад, епідермодисплазія - форма дефектного розтакими, як визначено вище. витку епідермісу. Інший приклад -"епідермоліз", що Термін "аліфатична група" відноситься до аліхарактеризується ослабленим станом епідермісу з фатичної групи вуглеводню з нерозгалуженим, формуванням міхурів і булл спонтанно або в рерозгалуженим або замкнутим ланцюгом і включає зультаті травми. насичені та ненасичені аліфатичні групи, такі як Термін "шкіра" відноситься до зовнішнього заалкільна група, алкенільна група та алкінільна грухисного покриття тіла, що складається з коріуму і па. епідермісу, і яке, зрозуміло, містить потові і сальні Терміни "алкеніл" і "алкініл" стосуються аналозалози, так само як і фолікулярні структури. Усюди гічних по довжині ненасичених аліфатичних гр уп, в даній заявці може використовуватися прикметщо здатні до заміщення алкілами, описаними виник "шкірний ", і цілком зрозуміло, що він відноще, але які містять, принаймні, один подвійний чи ситься до ознак шкіри взагалі, відповідно до конпотрійний зв'язок відповідно. тексту, в якому він використовується. Терміни "алкоксил" або "алкокси", які вживаТермін "мала молекула" відноситься до сполуються тут, стосуються алкільної групи, означеної ки, що має молекулярну масу менш ніж приблизно вище, з приєднаним до неї кисневим радикалом. 2500 атомних одиниць маси, краще менш ніж приТипові алкоксильні групи містять метокси, етокси, близно 2000 атомних одиниць маси, ще краще пропілокси, трет-бутокси і т.п. гр упи. "Ефір" - це менш ніж приблизно 1500 атомних одиниць маси, два вуглеводні, ковалентно зв'язані киснем. Відпоще краще менш ніж приблизно 1000 атомних одивідно, алкільний замісник означає, що алкіл ефіру ниць маси, та найкраще менш ніж приблизно 750 є алкоксилом, який, наприклад, може бути одним з атомних одиниць маси. -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -O-(CH2)m-R8, де m Термін "утрата функції smoothened" відноситьі R8 є визначені вище. ся до аберантної модифікації або мутації гена Термін "алкіл" стосується радикалів насичених smo, або до зниженого рівня експресії гена, реаліфатичних груп, включно нерозгалужені алкільні зультатом чого є фенотип, схожий на результат групи, розгалужені алкільні групи, циклоалкільні контакту клітини з інгібітором hedgehog, наприклад (аліциклічні) групи, алкіл-заміщені циклоалкільні до аберантної деактивації hedgehog-шляху. Не групи та циклоалкіл-заміщені алкільні групи. У бажаючи бути зв'язаними з будь-якою специфіч 39 78225 40 кращому втіленні нерозгалужений чи розгалужесобою водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R9, або R9 і ний алкільний ланцюг має 30 або менше атомів R10, узяті разом з атомом N, до якого вони приєдвуглецю в його скелеті (напр., Сі-С30 в нерозгалунані, утворюють гетероцикл, що має від 4 до 8 женому ланцюзі, С3-С30 в розгалуженому ланцюзі), атомів в кільчастій структурі; R9 представляє арил, а ще краще 20 або менше. Аналогічно, краще, якциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл або поліщо циклоалкіли мають від 3 до 10 атомів вуглецю цикл; a m є нуль або ціле число в діапазоні від 1 в їхній кільцевій структурі, та ще краще, якщо вони до 8. В кращих втіленнях лише один з R9 або Rio мають 5, 6 або 7 атомів вуглецю в кільцевій струкможе бути карбонілом, наприклад, R9, R10 і азот турі. разом не утворюють імід. В ще кращих втіленнях Крім того, термін "алкіл" (або "нижчий алкіл"), термін "амін" не охоплює аміди, в яких, наприклад, як використовується всюди в описі, прикладах і в один з R9 і R10 є карбонілом. В ще кращих втіленформулі винаходу, має включати як "незаміщені нях кожен з R9 і R10 (та можливо R'10) незалежно алкіли", так і "заміщені алкіли", останні з яких відпредставляє собою водень, алкіл, алкеніл або носяться до алкільних груп, що мають замісників, (CH2)m-R8. Таким чином, термін "алкіламін", як які заміщують водень біля одного чи декількох вживається тут, означає аміногрупу, визначену атомів вуглецю вуглеводневого скелета. Такі замівище, яка має приєднаний до неї заміщений або сники можуть містити, наприклад, галоген, гідронезаміщений алкіл, тобто, принаймні один з R9 і ксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоR10 є алкільною групою. ніл, форміл чи ацил), тіокарбоніл (такий як тіоефір, Термін "амідо" є загальновідомий як амінозатіоацетат чи тіоформіат), алкоксил, фосфорил, міщений карбоніл і містить групу, котра може бути фосфа т, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, аміпредставлена загальною формулою: дин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфогідрил, алкілтіо, суль фат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл, чи ароматичні або гетероароматичні групи. Як повинно бути зрозумілим фахівцям, групи, які є замісде R9, R10 є визначено вище. Кращі втілення никами у вуглеводневому ланцюзі, самі, відповідаміду не будуть включати іміди, що можуть бути но, можуть бути заміщеними. Наприклад, нестабільними. замісники заміщеного алкілу можуть включати заТермін "аралкіл", як вживається тут, відносміщені та незаміщені форми аміно, азидо, іміно, титься до алкільної групи, заміщеної арильною амідо, фосфорилу (включно фосфонат и фосфигрупою (наприклад, ароматична чи гетероароманат), суль фонілу (включно сульфа т, сульфонамітична група). до, суль фамоїл і сульфонат), і силільні групи, а Термін "арил", як вживається тут, включає 5-, також ефіри, алкилтіо групи, карбоніли (включно 6- та 7-членні однокільцеві ароматичні групи, які кетони, альдегіди, карбоксилати та ефіри),-СF3, можуть містити від нуля до чотирьох гетероатомів, CN і подібні групи. Приклади заміщених алкілів наприклад, бензол, пірол, фуран, тіофен, імідазол, наведено нижче. Циклоалкіли можуть бути, крім оксазол, тіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, того, заміщені алкілами, алкенілами, алкокси та піридазин і піримідин, та подібні. Ті арильні групи, алкілтіо групами, аміноалкілами, заміщеними карщо мають гетероатоми в кільцевій структурі, мобонілом алкілами ,-СF3, -CN і подібними. жуть також називатись "арильними гетероциклаЯкщо кількість атомів вуглецю не визначена ми" або "гетероароматиками". Ароматичне кільце інакше, термін "нижчий алкіл", як тут використовуможе бути заміщене в одному або в декількох поється, означає алкільну групу, як вказано вище, ложеннях кільця такими замісниками, які описано але яка має від одного до десяти атомів вуглецю, вище, наприклад, галогенними, азидними, алкількраще від одного до шести атомів вуглецю в її ними, аралкільними, алкенільними, алкінільними, скелетній структурі. Аналогічно, "нижчий алкеніл" і циклоалкільними, гідроксильними, алкоксильними, "нижчий алкініл" мають подібні довжини ланцюгів. амінними, нітро, сульфогідрильними, імінними, Всюди в заявці алкільні групи переважно є нижчиамідними, фосфатними, фосфонатними, фосфінами алкілами. В кращих втіленнях замісник, ознатними, карбонільними, карбоксильними, силільничений тут як алкіл, є нижчий алкіл. ми, ефірними, алкілтіо, сульфонільними, сульфоТермін "алкілтіо" стосується алкільної групи, як намідними, кетонними, альдегідними, визначено вище, яка має приєднаний до неї сірчискладноефірними, гетероциклічними, ароматичстий радикал. В кращих втіленнях, "алкілтіо" група ними або гетероароматичними групами, -CF3, -CN представлена одним із -S-алкіл, -S-алкеніл, -Sчи подібними. Термін "арил" також включає поліалкініл і -S-(CH2)m-R8, де m і R8 визначені вище. циклічні кільцеві системи, що мають два або більПриклади алкілтіо-груп містять метилтіо, етилтіо ше циклічних кільця, в яких два або більше атомів та подібні. вуглецю є спільними для двох суміжних кілець Терміни "амін" і "аміно" добре відомі спеціаліс(кільця є "конденсованими кільцями"), причому, там і відносяться як до незаміщених, так і до заміпринаймні, одне з кілець є ароматичним, а інші щених амінів, як, наприклад, група, що може бути циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклопредставлена загальною формулою: алкенілами, циклоалкінілами, арилами та/або гетероциклілами. Термін "карбоцикл", як вживається тут, стосується ароматичного або неароматичного кільця, в якому кожний атом кільця є вуглецем. де кожен з R9, R10 і R'10 незалежно являють Термін "карбоніл" є загальновідомим і включає 41 78225 42 такі групи, які можуть бути представлені загальною SO2. формулою: "Фосфонамідит" може бути представлено загальною формулою: де X є зв'язок або представляє собою кисень чи сірку, a R11 представляє собою водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R9 або фармацевтично прийнятну сіль, R'11 представляє собою водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R8, де m і R8 є вищевизначеними. В разі, якщо X є кисень, a R11 чи R'11 не є воднем, формула представляє "складний ефір". В разі, якщо X є кисень, a R11 є як визначено вище, група розглядається тут як карбоксильна група, а коли R11 є воднем, формула представляє "карбоксильну кислоту". Якщо X - кисень, a R'11 - водень, формула представляє "форміат". Взагалі, якщо атом кисню вищевказаної формули замінено сіркою, формула представляє "тіокарбонільну" гр упу. Якщо X є сіркою, a R11 чи R'11 не є воднем, формула представляє "складний тіоефір". Якщо X - сірка, a R11 - водень, формула представляє "тіокарбоксильну кислоту." Якщо X - сірка, a R'11 -водень, формула представляє "тіоформіат." З іншого боку, якщо X є зв'язок, a R11 не є воднем, вищевказана формула представляє "кетонну" гр уп у. Якщо X зв'язок, a R11 - водень, вищевказана формула представляє "альдегідну" гр упу. Термін "гетероатом", як вживається тут, означає атом будь-якого елемента, крім вуглецю чи водню. Переважно гетероатоми це бор, азот, кисень, фосфор, сірка та селен. Терміни "гетероцикліл" чи "гетероциклічна група" стосуються від 3-членних до 10-членних кільцевих стр уктур, краще від 3-членних до 7-членних кілець, кільцеві структури яких включають один чотири гетероатоми. Гетероцикли можуть також бути поліциклами. Гетероциклічні групи включають, наприклад, тіофен, тіантрен, фуран, піран, ізобензофуран, хромен, ксантен, феноксатин, пірол, імідазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, індолізин, ізоіндол, індол, індазол, пурин, квінолізин, ізоквінолін, квінолін, фталазин, нафтиридин, квіноксалін, квіназолін, цинолін, птеридин, карбазол, карболін, фенантридин, акридин, піримідин, фенатролін, феназин, фенарсазин, фенотіазин, фуразан, феноксазин, піролідин, оксолан, тіолан, оксазол, піперидин, піперазин, морфолін, лактони, лактами, такі як азетидинони та піролідинони, сультами, сультони та їм подібні. Гетероциклічне кільце може бути заміщене в одному або більше положеннях такими замісниками, які описані вище, як наприклад, галогенними, алкільними, аралкільними, алкенільними, алкінільними, циклоалкільними, гідроксильними, амінними, нітро, сульфогідрильними, імінними, амідними, фосфатними, фосфонатними, фосфінатними, карбонільними, карбоксильними, силільними, ефірними, алкілтіо, сульфонільними, кетонними, альдегідними, складноефірними, гетероциклічними, ароматичними або гетероароматичними групами, -CF3, -CN чи подібними. Як вживається тут, термін "нітро" означає NO2; термін "галоген" означає -F, -СІ, -Вr або -І; термін "сульфгідрил" означає -SH; термін "гідроксил" означає -ОН; і термін "сульфоніл" означає де R9 та R10 є як визначено вище, Q2 представляє собою О, S або N, a R48 представляє собою нижчий алкіл чи арил. "Фосфорамідит" може бути представлено загальною формулою: де R9 та R10 є як визначено вище, Q2 представляє собою О, S або N. "Фосфорил" може взагалі бути представлений формулою: де Q1 представляє S або О, a R46 представляє собою водень, нижчий алкіл чи арил. Коли для заміщення використовується, наприклад, алкіл, фосфорильна група фосфорилалкілу може бути представлена загальною формулою: де Q1 представляє собою S або О, а кожний R46 незалежно представляє собою водень, нижчий алкіл чи арил, О2 представляє собою О, S або N. Коли Q1 є S, тоді фосфорильною групою є "фосфортіоат". Терміни "поліцикліл" або "поліциклічна група" відносяться до двох або більше кілець (наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили та/або гетероцикліли), в яких два чи більше атомів вуглецю є спільними для двох суміжних кілець, наприклад, кільця є "конденсованими кільцями". Кільця, в яких спільними є несуміжні атоми, називають "містечковими" кільцями. Кожне з кілець поліциклу може бути заміщене такими замісниками, які описані вище, як наприклад, галогенними, алкільними, аралкільними, алкенільними, алкінільними, циклоалкільними, гідроксильними, амінними, нітро, сульфогідрильними, імінними, амідними, фосфа тними, фосфонатними, фосфінатними, карбонільними, карбоксильними, силільними, ефірними, алкілтіо, сульфонільними, кетонними, альдегідними, складноефірними, гетероциклічними, ароматичними або гетероароматичними групами, CF3, -CN чи подібними. Вислів "захисна група", як вживається тут, означає тимчасові замісники, які захищають потенційно реактивну функціональну груп у від небажаних хімічних перетворень. Приклади таких захисних гр уп включають складні ефіри карбоксильних кислот, силільні ефіри спиртів, і ацеталі та кеталі альдегідів і кетонів, відповідно. Галузь хімії захисних груп розглянута в книзі Greene, Т. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991. Термін "селеноалкіл" стосується алкільної гру 43 78225 44 пи, що має заміщену селеногрупу, приєднану до аралкіл або арил. неї. Приклади "селеноефірів", які можуть бути заАналогічні заміщення можуть бути зроблені в міщені в алкілі, можуть бути одним із -Se-алкіл, алкенільних і алкінільних групах, щоб одержати, Se-алкеніл, -Se-алкініл, і -Se-(CH2)m-R8, де m і R8 є наприклад, аміноалкеніли, аміноалкініли, амідоалтакими, як визначено вище. кеніли, амідоалкініли, іміноалкеніли, іміноалкініли, Як вживається тут, термін "заміщений" розглятіоалкеніли, тіоалкініли, карбоніл-заміщені алкенідається як такий, що стосується всіх допустимих ли та алкініли. замісників органічних сполук. В широкому аспекті, Як вживається тут, визначення кожного вирадопустимі замісники містять ациклічні та циклічні, зу, наприклад, алкіл, т, η тощо, коли це відбуварозгалужені та нерозгалужені, карбоциклічні та ється більш ніж одноразово в будь-якій структурі, гетероциклічні, ароматичні та неароматичні заміспризначено для того, щоб бути незалежним від її ники органічних сполук. Показові замісники місвизначення в іншому місці в тій самій структурі. тять, наприклад, ті, що описано вище. Допустимі Терміни трифліл, тозил, мезил і нонафліл є зазамісники можуть бути одним або декількома тагальновідомими і відносяться до трифторометанкими самими чи різними для відповідних органічсульфонільних, р-толуолсульфонільних, метансуних сполук. Для цілей даного винаходу, гетерольфонільних і нонафторобутансульфонільних ароматики, такі як азот, можуть мати водневі груп, відповідно. Терміни трифлат, тозилат, мезизамісники та/або будь-які допустимі замісники орлат і нонафлат є загальновідомими і відносяться ганічних сполук, описані тут, які відповідають вадо трифторометансульфонатних складноефірних, лентності гетероатомів. Даний винахід не передр-толуолсульфонатних складноефірних, метансубачає ніяких обмежень відносно допустимих льфонатних складноефірних і нонафторобутансузамісників органічних сполук. льфонатних складноефірних функціональних груп Зрозуміло, що терміни "заміщення" чи "заміі молекул, які містять вказані групи, відповідно. щений" містять неявну умову, що таке заміщення Абревіатури Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms представідповідає валентності заміщеного атома і замісвляють метил, етил, феніл, трифторометансульника, і що заміщення має результатом стабільну фоніл, нонафторобутансульфоніл, рсполуку, наприклад таку, що спонтанно не піддатолуолсульфоніл і метансульфоніл, відповідно. ється трансформації, такій як перегрупування, Більш повний список скорочень, що вживаються циклізації, елімінації і т.д. звичайно хіміками-органіками, публікується в перТермін "сульфамоїл" є загальновідомим і місшому виданні кожного тому ''Журналу Органічної тить груп у, яка може бути представлена загальною Хімії" (Journal of Organic Chemistry); цей список, як формулою: правило, представлено у вигляді таблиці під назвою Стандартний Перелік Скорочень. Скорочення, що їх містить вказаний Перелік та всі абревіатури, що їх вживають звичайно хіміки-органіки, використовуються тут з відповідними посиланняде R9 і Rio є таким, як визначено вище. Термін "сульфат" є загальновідомим і містить ми. груп у, яка може бути представлена загальною фоПевні сполуки відповідно до винаходу, що пропонується, можуть існувати в особливих геомермулою: тричних чи стереоізомерних формах. Згідно з винаходом, що пропонується, всі такі сполуки, включно цис- і транс-ізомери, R- і S-енантіомери, діастереомери, (D) - ізомери, (L) - ізомери, їхні де R41 є таким, як визначено вище. рацемічні суміші та інші суміші, розглядаються як Термін "сульфонамідо" є загальновідомим і мітакі, що знаходяться в межах можливостей винастить груп у, яка може бути представлена загальходу. Додаткові асиметричні атоми вуглецю моною формулою: жуть бути присутніми в замісникові, такому як алкільна група. Всі такі ізомери, також як і їхні суміші, призначені для того, щоб бути включеними в цей винахід. де R9 і R'11 є такими, як визначено вище. Якщо, наприклад, є бажаним відповідний енаТермін "сульфонат" є загальновідомим і міснтіомер сполуки за винаходом, він може бути одетить груп у, яка може бути представлена загальною ржаний шляхом асиметричного синтезу або дериформулою: вацією з хіральною допоміжною групою, причому результатна діастереомерна суміш відділяється, а допоміжна група розщеплюється, щоб забезпечити чистоту бажаного енантіомера. Альтернативно, де R41 є електронна пара, водень, алкіл, цикякщо молекула містить основну функціональну лоалкіл або арил. груп у, таку як аміно, або кислотну функціональну Терміни "сульфоксидо" або ''сульфініл'', як груп у, таку як карбоксил, діастереомерні солі мовживається тут, стосуються групи, що може бути жуть бути утворені з відповідною оптично активпредставлена загальною формулою: ною кислотою або основою, що супроводжується розчиненням діастереомерів і відповідним формуванням фракційної кристалізації або відомими де R44 є вибраним з групи, яка містить водень, хроматографічними засобами і наступним відновалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, ленням чистих енантіомерів. 45 78225 46 Пропоновані еквіваленти вищевказаних сполук кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, містять подібні їм сполуки, які мають такі ж самі алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть загальні властивості (наприклад, здатність активуутворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, напривати hedgehog сигналізацію), при цьому зроблено клад, з Ν; одну або декілька простих варіацій замісників, які Су і Су' незалежно являють собою заміщений не впливають несприятливо на ефективність споабо незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил луки. Взагалі, сполуки за винаходом, що пропонучи циклоалкіл, включно поліциклічні групи; та ється, можуть бути приготовані способами, які проі, у кожному випадку незалежно, є ціле число ілюстровані на схемах загальних реакцій, як, від 0 до 5, переважно від 0 до 2. наприклад, описано нижче, або їхніми модифікаціУ деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному ями, використовуючи готові доступні вихідні матевипадку незалежно, заміщену або незаміщену меріали, реактиви та звичайні процедури синтезу. В тиленову гр упу, таку як-СН 2-, -CHF-, -СНОН-, цих реакціях також можливо використовувати ваСН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. ріанти, які є відомими, але не згадані тут. У деяких утіленнях Аr і Аr' являють собою феВ цілях даного винаходу, хімічні елементи іденільні кільця, наприклад, незаміщені або заміщені нтифіковані відповідно до Періодичної таблиці однією або більш ніж однією групами, що містять елементів, версія CAS, Підручник з Хімії та Фізики гетероатоми, такі як О, N і S. У деяких утіленнях (Handbook of Chemistry and Physics, 67 th Ed., 1986принаймні один з Аr і Аr' являє собою фенільне 87). Також в цілях даного винаходу, термін "вуглекільце. У деяких утіленнях принаймні один з Аr і Аr' водень" розглядається, як такий, що містить усі являє собою гетероарильне кільце, наприклад, допустимі сполуки, які мають принаймні один атом піридил, тіазоліл, тієніл, піримідил і т. д. У деяких водню і один атом вуглецю. В широкому аспекті, утіленнях Υ і Аr' є приєднані до Аr у мета- та/або допустимі вуглеводні містять нециклічні та цикліч1,3-положеннях. ні, розгалужені та нерозгалужені, карбоциклічні та У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. гетероциклічні, ароматичні та неароматичні оргаУ втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в нічні сполуки, які можуть бути заміщеними чи несусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, заміщеними. якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдІІІ. Приклади сполук згідно з винаходом нані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. Як детальніше описано нижче, мається на У деяких утіленнях Су' являє собою заміщений увазі, що способи за винаходом, можуть бути реаабо незаміщений арил або гетероарил. У деяких лізовані з використанням багатьох різних малих утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких молекул, які можна легко ідентифікувати, наприутіленнях Су' являє собою заміщене або незаміклад, таким методом скринінгу ліків, як описано щене біциклічне або гетероарильне кільце, перетут. Наприклад, сполуки, що використовуються в важно одночасно і біциклічне, і гетероарильне, способах за винаходом, можуть бути представлені наприклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, загальною формулою (І): бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильної або біциклічної кільцевої системи. У деяких утіленнях Су' являє собою бензо(b)тієн-2-іл, переважно 3хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл або 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, наприклад, де бенде, наскільки дозволяють валентність та стазольне кільце є заміщене від 1 до 4 замісниками, більність, обраними з галогену, нітро, ціано, метилу (наприАr і Аr' незалежно являють собою заміщене клад, включно галогенометил, такий як СНСl2 і або незаміщене арильне чи гетероарильне кільця ; CF3) та е тилу (наприклад, включно галогеноетил, Y, у кожному випадку незалежно, відсутній або такий як СНСl2 СН2ССІ3, C2F5 і так далі), переважявляє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; но з галогену та метилу (наприклад, включно галоX є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, генометил, такий як СНСl2 і CF3). У деяких таких C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можутіленнях Су' являє собою 3-хлоробензо(b)тієн-2ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкііл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл або 3льні, алкенільні та алкінільні групи; метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензольне кільце є заΜ являє собою, у кожному випадку незалежно, міщене фтором у 4-позиції (у пери-положенні до заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку замісника в положенні 3 на тієнільному кільці) та, як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)- і т.д., можливо, у 7-позиції (у пери-положенні відносно S або два М, узяті разом, являють собою заміщений тієнільного кільця ). чи незаміщений етен або етин; У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, R являє собою, у кожному випадку незалежно, C(=S)- та -S(O2)-. Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероциУ деяких утіленнях R являє собою Η або ниж 47 78225 48 чий алкіл, наприклад, Η або Me. або незаміщений етен чи етин, причому в деяких У деяких утіленнях Су являє собою заміщене або в усіх випадках Μ у формі Mj утворюють цикліабо незаміщене неароматичне карбоциклічне чи чну структур у або частин у циклічної структури; гетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить R являє собою, у кожному випадку незалежно, принаймні один sр3-гібридизований атом, переваΗ або заміщений чи незаміщений арил, гетероцижно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, утіленнях Су містить амін серед атомів кільця або алкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, можуть на замісникові кільця, наприклад, Су являє собою утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприпіридил, імідазоліл, піроліл, піперидил, піролідил, клад, з Ν; піперазил і т. д., і/або несе аміно-замісник. У деСу' являє собою заміщений або незаміщений яких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне арил, гетероцикліл, гетероарил або циклоалкіл, кільце. У деяких утіленнях Су є прямо приєднаним включно поліциклічні групи; до N. У деяких утіленнях Су являє собою шестиj, у кожному випадку незалежно, є ціле число членне кільце, прямо приєднане до N, і несе амівід 0 до 10, переважно від 2 до 7; та но-замісник у 4-позиції кільця відносно N, aN і аміі, у кожному випадку незалежно, є ціле число но-замісники можуть бути транс-розташовані на від 0 до 5; переважно від 0 до 2. кільці. У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному У деяких утіленнях замісники на Аr або Аr' є випадку незалежно, заміщену або незаміщену меобрані з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенітиленову гр уп у, таку як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, лу, арилу, гетероарилу, карбонілу, тіокарбонілу, СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. кетону, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, У деяких утіленнях Аr и Аr' являють собою фегідроксилу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сунільні кільця, наприклад, незаміщені або заміщені льфату, сульфонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, однією або більш ніж однією групами, що містять фосфорилу, фосфонату, фосфінату, угр уповань гетероатоми, такі як О, N і S. У деяких утіленнях (СН2)ралкіл, -(СH2)ралкеніл, -(СH2)ралкініл, принаймні один з Аr і Аr' являє собою фенільне (СН2)рарил, -(СН2)раралкіл, -(СH2)рОН, -(СH2)рОкільце.У деяких утіленнях принаймні один з Аr і Аr' нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, являє собою гетероарильне кільце, наприклад, -(CH2)pSH, -(СH2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий піридил, тіазоліл, тієніл. піримідил і т. д. У деяких алкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(СH2)рNR-нижчий утіленнях Υ і Аr' є приєднані до Аr у мета- та/або алкіл, -(СH2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та 1,3-положеннях. захищених форм вищевказаних, де p та n, у кожУ деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. ному випадку індивідуально, являють собою цілі У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в числа від 0 до 10, переважно від 0 до 5. сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, У деяких утіленнях сполуки, що використовуякщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдються в пропонованому винаході, можуть бути нані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. представлені загальною формулою (II): У деяких утіленнях Су' являє собою заміщений або незаміщений арил чи гетероарил. У деяких утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщене або незаміщене біциклічне або гетероарильне кільце, переважно одночасно і біциклічне, і гетероарильне, наприклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильної або біциклічФормула II де, наскільки дозволяють валентної кільцевої системи. У деяких утіленнях Су' явність та стабільність, ляє собою бензо(b)тієн-2-іл, переважно 3Аr та Аr' незалежно являють собою заміщене хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл або незаміщене арильне чи гетероарильне кільця ; або 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, наприклад, де бенY, у кожному випадку незалежно, є відсутній зольне кільце є заміщене від 1 до 4 замісниками, або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; обраними з галогену, нітро, ціано, метилу (наприX є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, клад, включно галогенометил, такий як СНСl2 і C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можCF3) та е тилу (наприклад, включно галогеноетил, ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкітакий як СНСl2 СН2ССІ3, C2F5 і так далі), переважльні, алкенільні або алкінільні групи; но з галогену та метилу (наприклад, включно галоΜ являє собою, у кожному випадку незалежно, генометил, такий як СНСl2 і CF3). У деяких таких заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку утіленнях Су' являє собою 3-хлоробензо(b)тієн-2як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл або 3або два М, узяті разом, являють собою заміщений метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензольне кільце є за 49 78225 50 міщене фтором у 4-позиції (у пери-положенні до клад, з Ν; замісника в положенні 3 на тієнільному кільці ) та, Су і Су' незалежно являють собою заміщений можливо, у 7-позиції (у пери-положенні відносно S або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил тієнільного кільця ). або циклоалкіл, включно поліциклічні групи; та У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, і, у кожному випадку незалежно, є ціле число C(=S)- і -S(O2)-. від 0 до 5, переважно від 0 до 2. У деяких утіленнях R являє собою Η або нижУ деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному чий алкіл, наприклад, Η або Me. випадку незалежно, заміщену або незаміщену меУ деяких утіленнях NR2 являє собою первинтиленову гр упу, таку як-СН 2-, -CHF-, -СНОН-, ний амін або вторинний чи третинний амін, заміСН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. щені однією або двома нижчими алкільними груУ деяких утіленнях Аr и Аr' являють собою фепами, арильними групами або аралкільньїми нільні кільця, наприклад, незаміщені або заміщені групами, відповідно, переважно первинний амін однією або більш ніж однією групами, що містять або вторинний амін. гетероатоми, такі як О, N і S. У деяких утіленнях У деяких утіленнях замісники на Аr або Аr' є щонайменше один з Аr і Аr' являє собою фенільне обрані з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенікільце.У деяких утіленнях щонайменше один з Аr і лу, арилу, гетероарилу, карбонілу, тіокарбонілу, Аr' являє собою гетероарильне кільце, наприклад, кетону, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, піридил, тіазоліл, тієніл, піримідил і т. д. У деяких гідроксилу, азидо, сульфонілу, сульфоксиде, суутіленнях Υ і Аr' є приєднані до Аr у мета- та/або льфату, сульфонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, 1,3-положеннях. фосфорилу, фосфонату, фосфінату, угр уповань У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. (СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в (СН2)рарил, -(СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)рОсусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий алкеніл, -(СН2)рR, якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єд(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий нані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N або алкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий NR2. алкіл, -(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та У деяких утіленнях Су' являє собою заміщений захищених форм вищевказаних, де p та n, у кожабо незаміщений арил або гетероарил. У деяких ному випадку індивідуально, являють собою цілі утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких числа від 0 до 10, переважно від 0 до 5. утіленнях Су' являє собою заміщене або незаміУ деяких утіленнях сполуки, що використовущене біциклічне чи гетероарильне кільце, переваються в пропонованому винаході, можуть бути жно одночасно і біциклічне, і гетероарильне, напредставлені загальною формулою (III): приклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильної або біциклічної кільцевої системи. У деяких утіленнях Су' являє собою бензо(b)тієн-2-іл, переважно 3хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл де, наскільки дозволяють валентність та стаабо 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, наприклад, де бенбільність, зольне кільце є заміщене від 1 до 4 замісниками, Аr і Аr' незалежно являють собою заміщене обраними з галогену, нітро, ціано, метилу (наприабо незаміщене арильне чи гетероарильне кільця ; клад, включно галогенометил, такий як СНСl2 і Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній CF3) та е тилу (наприклад, включно галогеноетил, або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; такий як СНСl2 СН2ССІ3, C2F5 і так далі), переважX є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, но з галогену та метилу (наприклад, включно галоC(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можгенометил, такий як СНСl2 і CF3). У деяких таких ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіутіленнях Су' являє собою 3-хлоробензо(b)тієн-2льні, алкенільні та алкінільні групи; іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл або 3Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензо-кільце є заміщене заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку фтором у 4-позиції (у пери-положенні до замісника як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., в положенні 3 на тієнільному кільці ) та, можливо, або два М, узяті разом, являють собою заміщений у 7-позиції (у пери-положенні відносно S тієнільноабо незаміщений етен чи етин; го кільця ). R являє собою, у кожному випадку незалежно, У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероциC(=S)- і -S(O2)-. кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, У деяких утіленнях R являє собою Η або нижалкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть чий алкіл, наприклад, Η або Me. утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприУ деяких утіленнях NR2 являє собою первин 51 78225 52 ний амін або вторинний чи третинний амін, замізаміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку щені однією або двома нижчими алкільними груяк -СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., пами, арильними групами або аралкільнми групаабо два М, узяті разом, являють собою заміщений ми, відповідно, переважно первинний амін або або незаміщений етен чи етин; вторинний амін. R являє собою, у кожному випадку незалежно, У деяких утіленнях Су являє собою заміщене Η або заміщений або незаміщений арил, гетероабо незаміщене насичене карбоциклічне чи гетецикліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкіроциклічне кільце, наприклад, таке, що містить ніл, алкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, мопринаймні один sр3-гібридизований атом, переважуть утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, жно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких наприклад, з Ν; утіленнях Су містить амін серед атомів кільця або R1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє вана замісникові кільця, наприклад, Су являє собою лентність, являють собою від 0 до 5 замісників на піридил, імідазоліл, піроліл, піперидил, піролідил, кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогепіперазил і т. д., і/або несе аміно-замісник. У дену, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге теяких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне роарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегікільце. У деяких утіленнях Су прямо приєднаний ду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, до N. У деяких утіленнях Су являє собою шестиазидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульчленне кільце, прямо приєднане до N, і несе аміфонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, но-замісник у 4-позиції кільця відносно N, а N і фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, аміно-замісники можуть бути транс-розташовані на (СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, кільці. (СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, У деяких утіленнях замісники на Аr або Аr' об(СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH 2)nR, -(CH2)pSH, рані з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, (СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, арилу, гетероарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетоS(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, ну, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідро(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищексилу, азидо, сульфонілу, сульфоксиде, сульфату, них форм вищевказаних; сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, фосфоСу являє собою заміщений або незаміщений рилу, фосфонату, фосфінату, угр уповань арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл, (СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, включно поліциклічні групи; (СН2)рарил, -(СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)рОі, у кожному випадку незалежно, є ціле число нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, від 0 до 5, переважно від 0 до 2; і -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий p та n, індивідуально у кожному випадку, є ціалкеніл, -S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий лими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. алкіл, -(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному захищених форм вищевказаних, де n та р, у кожвипадку незалежно, заміщену або незаміщену меному випадку індивідуально, являють собою цілі тиленову гр уп у, таку як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, числа від 0 до 10, переважно від 0 до 5. СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. У деяких утіленнях сполуки, що використовуУ деяких утіленнях Су' являє собою заміщену ються в пропонованому винаході, можуть бути або незаміщену біциклічну чи гетероарильну кільпредставлені загальною формулою (IV): цеву систему, переважно одночасно і біциклічну, і гетероарильну, наприклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' прямо приєднана до X. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильної або біциклічної кільцевої системи. У деяких утіленнях Су' являє собою бензо(b)тієн-2-іл, переважно 3-хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3де, наскільки дозволяють валентність та стафторобензо(b)тієн-2-іл або 3-метилбензо(b)тієн-2більність, іл, наприклад, де бензольне кільце є заміщене від Су' являє собою заміщене або незаміщене 1 до 4 замісниками, обраними з галогену, нітро, арильне чи гетероарильне кільце, включно поліциціано, метилу (наприклад, включно галогенометил, кли; такий як СНСl2 і CF3) та етилу (наприклад, включно Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній галогеноетил, такий як СНСl2 СН2ССІ3, C2F5 і так або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; далі), переважно з галогену та метилу (наприклад, X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, включно галогенометил, такий як СНСl2 і CF3). У C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, мождеяких таких утіленнях Су' являє собою 3ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіхлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл льні, алкенільні та алкінільні групи; або 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензольне кільце Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, 53 78225 54 є заміщене фтором у 4-позиціїї (у пери-положенні або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; до замісника в положенні 3 на тієнільному кільці) X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, та, можливо, у 7-позиції (у пери-положенні до S C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можтієнільного кільця ). ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкіУ деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. льні, алкенільні та алкінільні групи; У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдяк -СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., нані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. або два М, узяті разом, являють собою заміщений У деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, або незаміщений етен чи етин; C(=S)- і -S(O2)-. R являє собою, у кожному випадку незалежно, У деяких утіленнях R являє собою Η або нижΗ або заміщений чи незаміщений арил, гетероцичий алкіл, наприклад, Η або Me. кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, У деяких утіленнях Су являє собою заміщене алкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, можуть або незаміщене неароматичне карбоциклічне або утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, напригетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить клад, з Ν; принаймні один sр3-гібридизований атом, переваR1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє важно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких лентність, являють собою від 0 до 5 замісників на утіленнях Су прямо приєднаний до N. У деяких кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогеутіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне кільну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге теце. У деяких утіленнях Су являє собою шестироарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегічленне кільце, прямо приєднане до N, і несе аміду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, но-замісник у 4-позиції кільця відносно N, а N і азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульаміно-замісники можуть бути транс-розташовані на фонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, кільці. фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та на(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, скільки дозволяє валентність, являють собою від 0 (СН2)раралкіл, -(СН2)рОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, (СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)PSH, вибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого ал(СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, кенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідрокси(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищелу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, них форм вищевказаних; сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угрупоСу' являє собою заміщений або незаміщений вань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, арил, гетероцикліл, гетероарил чи циклоалкіл, (СН2)pОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий включно поліциклічні групи; алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий j, у кожному випадку незалежно, є ціле число алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, від 0 до 10, переважно від 2 до 7; (CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий алкіл, -(CH2)рNRі, у кожному випадку незалежно, є ціле число нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищених форм від 0 до 5, переважно від 0 до 2; та вищевказаних. p та n, індивідуально у кожному випадку, є ціУ деяких утіленнях сполуки, що використовулими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. ються в пропонованому винаході, можуть бути У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному представлені загальною формулою (V): випадку незалежно, заміщену або незаміщену метиленову груп у, таку як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, СН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. У деяких утіленнях Су' являє собою заміщену або незаміщену біциклічну або гетероарильну кільцеву систему, переважно одночасно і біциклічну, і ге тероарильну, наприклад бензотіофен, бензофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильде, наскільки дозволяють валентність та станої або біциклічної кільцевої системи. У деяких більність, утіленнях Су' являє собою бензо(b)тієн-2-іл, переСу' являє собою заміщене або незаміщене важно 3-хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3фторобензо(b)тієн-2-іл або 3-метилбензо(b)тієн-2арильне чи гетероарильне кільце, включно поліциіл, наприклад, де бензольне кільце є заміщене від кли; Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній 1 до 4 замісниками, обраними з галогену, нітро, 55 78225 56 ціано, метилу (наприклад, включно галогенометил, або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-; такий як СНСl2 і CF3) та етилу (наприклад, включно X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, галогеноетил, такий як СНСl2 СН2ССІ3, C2F5 і так C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, мождалі), переважно з галогену та метилу (наприклад, ливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алківключно галогенометил, такий як СНСl2 і CF3). У льні, алкенільні та алкінільні групи; деяких таких утіленнях Су' являє собою 3Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл заміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку або 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензольне кільце як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., є заміщене фтором у 4-позиції (у пери-положенні або два М, узяті разом, являють собою заміщений до замісника в положенні 3 на тієнільному кільці) або незаміщений етен чи етин; та, можливо, у 7-позиції (у пери-положенні відносR являє собою, у кожному випадку незалежно, но S тієнільного кільця ). Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероциУ деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в алкеніл або алкіл, або два R, узяті разом, можуть сусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприякщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдклад, з Ν; нані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N. R1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє ваУ деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, лентність, являють собою від 0 до 5 замісників на C(=S)- і -S(O2)-. кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогеУ деяких утіленнях NR2 являє собою первинну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге тений амін або вторинний чи третинний амін, заміроарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегіщені однією або двома нижчими алкільними груду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, пами, арильними групами або аралкільними азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульгрупами, відповідно, переважно первинний амін фонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, або вторинний амін. фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, У деяких утіленнях R являє собою Η або ниж(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, чий алкіл, наприклад, Η або Me. (СН2)раралкіл, -(СН2)pОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та на(СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH 2)nR, (CH2)pSH, скільки дозволяє валентність, являють собою від 0 (СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, вибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого ал(СН2)рNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищекенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, них форм вищевказаних; альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксиі, у кожному випадку незалежно, є ціле число лу, азидо, сульфонілу, сульфоксиде, сульфату, від 0 до 5, переважно від 0 до 2; і сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угрупоn та р, індивідуально у кожному випадку, є цівань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, лими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. (СН2)pОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожному алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий випадку незалежно, заміщену або незаміщену меалкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, тиленову груп у, таку як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, (CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий алкіл, -(CH2)pNRСН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищених форм У деяких утіленнях Су' являє собою заміщену вищевказаних. або незаміщену біциклічну або гетероарильну кіУ деяких утіленнях сполуки, що використовульцеву систему, переважно одночасно і біциклічються в пропонованому винаході, можуть бути ну, і ге тероарильну, наприклад бензотіофен, бенпредставлені загальною формулою (VI): зофуран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіленнях Су' прямо приєднаний до X. У деяких утіленнях Су' являє собою моноциклічне арильне або гетероарильне кільце, заміщене принаймні заміщеним або незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, наприклад, з утворенням біарильної системи. У деяких утіленнях Су' містить у собі два заміщених або незаміщених арильних чи гетероарильних кільця, наприклад, однакових або різних, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язками, наприклад, з утворенням біарильної або біциклічної кільцевої системи. У деяких утіленнях Су' являє собою бензо(b)тієн-2-іл, переважно 3-хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3фторобензо(b)тієн-2-іл або 3-метилбензо(b)тієн-2іл, наприклад, де бензольне кільце є заміщене від де, наскільки дозволяють валентність та ста1 до 4 замісниками, обраними з галогену, нітро, більність, ціано, метилу (наприклад, включно галогенометил, Су' являє собою заміщене або незаміщене такий як СНСl2 і CF3) та етилу (наприклад, включно арильне чи гетероарильне кільце, включно полі галогеноетил, такий як СНСl2 СН2ССl3, C2F5 і так цикли; далі), переважно з галогену та метилу (наприклад, Y, у кожному випадку незалежно, є відсутній включно галогенометил, такий як СНСl2 і CF3). У 57 78225 58 деяких таких утіленнях Су' являє собою 3Су' являє собою заміщене або незаміщене хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл арильне чи гетероарилне кільце, включно поліцикабо 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензо-кільце є ли; заміщене фтором у 4-позиції (у пери-положенні до W є О або S; замісника в положенні 3 на тієнільному кільці ) та, R являє собою, у кожному випадку незалежно, можливо, у 7-позиції (у пери-положенні відносно S Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероцитієнільного кільця ). кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, У деяких утіленнях Υ відсутній у всі х позиціях. алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть У втіленнях, де Υ є присутнім у якійсь позиції, в утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприсусідньому М, і переважно є ціле число 1 або 2, клад, з Ν; якщо і=0 привело б до того, що два Υ були б з'єдR1 та R2 , незалежно і наскільки дозволяє ванані прямо або Υ був би прямо з'єднаний з N або лентність, являють собою від 0 до 5 замісників на NR2. кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогеУ деяких утіленнях X є обраний з -С(=О)-, ну, нижчого алкілу, нижчого алкінілу, арилу, ге теC(=S)- і -S(O2)-. роарилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегіУ деяких утіленнях NR2 являє собою первинду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, ний амін або вторинний чи третинний амін, заміазидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульщені однією або двома нижчими алкільними груфонату, суль фамоїлу, сульфонамідо, фосфорилу, пами, арильними групами або аралкільними фосфонату, фосфінату, угр уповань -(СН2)ралкіл, групами, відповідно, переважно первинний амін. (СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, -(СН2)рарил, У деяких утіленнях R являє собою Η або ниж(СН2)раралкіл, -(СН2)рОН, -(СН2)рO-нижчий алкіл, чий алкіл, наприклад, Η або Me. (СН2)рО-нижчий алкеніл, -O(CH 2)nR, -(CH2)pSH, У деяких утіленнях Су являє собою заміщене (СН2)рS-нижчий алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, або незаміщене неароматичне карбоциклічне чи S(CH2)nR, -(CH2)pN(R)2, -(CH2)pNR-нижчий алкіл, гетероциклічне кільце, наприклад, таке, що містить (CH2)pNR-нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищепринаймні один sр3-гібридизований атом, переваних форм вищевказаних; жно, декілька sр3-гібридизованих атомів. У деяких n та р, індивідуально у кожному випадку, є ціутіленнях Су прямо приєднаний до N і/або NR2. У лими числами від 0 до 10, переважно від 0 до 5. деяких утіленнях Су являє собою 5-, 6- чи 7У деяких утіленнях Су' являє собою заміщену членне кільце. У деяких утіленнях Су являє собою чи незаміщену біциклічну або гетероарильну кільшестичленне кільце, прямо приєднане до N, і несе цеву систему, переважно одночасно і біциклічну, і аміно-замісник у 4-позиції відносно N, a N і аміногетероарильну, наприклад бензотіофен, бензофузамісники можуть бути транс-розташовані на кільран, бензопірол, бензопіридин і т. д. У деяких утіці. леннях Су' являє собою арильне або гетероариУ деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та нальне кільце, заміщене принаймні заміщеним або скільки дозволяє валентність, являють собою від 0 незаміщеним арильним чи гетроарильним кільцем, до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, наприклад, з утворенням біарильної кільцевої сисвибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого алтеми. У деяких утіленнях Су' містить у собі два кенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, заміщених або незаміщених арильних чи гетероальдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксиарильних кільця, наприклад, однакових або різних, лу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, прямо з'єднаних одним або більш ніж одним зв'язсульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угрупоками, наприклад, з утворенням біарильної або вань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, біциклічної кільцевої системи. У деяких утіленнях (СН2)pОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий Су' являє собою бензо(b)тієн-2-іл, переважно 3алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий хлоробензо(b)тієн-2-іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, або 3-метилбензо(b)тієн-2-іл, наприклад, де бен(CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий алкіл, -(СН2)рNRзольне кільце є заміщене від 1 до 4 замісниками, нижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищених форм обраними з галогену, нітро, ціано, метилу (напривищевказаних. клад, включно галогенометил, такий як СНСl2 і У деяких утіленнях сполуки,що пропонуються, CF3) та е тилу (наприклад, включно галогеноетил, мають структурну формулу (VII): такий як СНСI2 СН2ССІ3, C2F3 і так далі), переважно з галогену та метилу (наприклад, включно галогенометил, такий як СНСI2 і CF3). У деяких таких утіленнях Су' являє собою 3-хлоробензо(b)тієн-2іл, 3-фторобензо(b)тієн-2-іл або 3метилбензо(b)тієн-2-іл, де бензольне кільце є заміщене фтором у 4-позиції (у пери-положенні до замісника в положенні 3 на тієнільному кільці ) та, можливо, у 7-позиції (у пери-положенні відносно S тієнільного кільця). У деяких утіленнях NR2 являє собою первинний амін або вторинний чи третинний амін, заміщені однією або двома нижчими алкільними груде, наскільки дозволяють валентність та стапами, арильними групами або аралкільними більність, групами, відповідно, переважно первинний або Су являє собою заміщений або незаміщений вторинний амін. гетероцикліл чи циклоалкіл; 59 78225 60 У деяких утіленнях Су являє собою заміщене У деяких утіленнях R5 є обрано із заміщеного або незаміщене насичене карбоциклічне або гетеабо незаміщеного фенілу чи нафтилу, або є діароциклічне кільце, наприклад, таке, що містить рилалкільною групою, такою як 2,2-дифенілетил, декілька 8р3-гібридизованих атомів. У деяких утідифенілметил і т.д. леннях Су являє собою 5-, 6- чи 7-членне кільце. У У деяких утіленнях сполуки, що пропонуються, деяких утіленнях Су прямо приєднане до N. У втімістять сполуки, представлені загальною формуленнях, в яких Су являє собою шестичленне кільлою (IX): це, прямо приєднане до N, і несе аміно-замісник у 4-позиції кільця відносно Ν, Ν і аміно-замісники можуть бути транс-розташовані на кільці . У деяких утіленнях R1 та R2, незалежно та наскільки дозволяє валентність, являють собою від 0 до 5 замісників на кільці, до якого вони приєднані, вибраних з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу, карбонілу, тіокарбонілу, кетону, альдегіду, аміно, ациламіно, ціано, нітро, гідроксилу, азидо, сульфонілу, сульфоксидо, сульфату, сульфонату, сульфамоїлу, сульфонамідо, угруповань -(СН2)ралкіл, -(СН2)ралкеніл, -(СН2)ралкініл, де, наскільки дозволяють валентність і стабі(СН2)рОН, -(СН2)рО-нижчий алкіл, -(СН2)рО-нижчий льність, алкеніл, -O(CH2)nR, -(CH2)pSH, -(СН2)рS-нижчий Аr являє собою заміщене або незаміщене алкіл, -(СН2)рS-нижчий алкеніл, -S(CH2)nR, арильне чи гетероарильне кільце; (CH2)pN(R)2, -(СН2)рNR-нижчий алкіл, -(СН2)рNRΖ відсутній або являє собою заміщене або ненижчий алкеніл, -NR(CH2)nR та захищених форм заміщене арильне, карбоциклічне, гетероциклічне вищевказаних. чи гетероарильне кільце, або нижчий алкільний, У деяких утіленнях сполука, що пропонується, нітро-, ціано- або галогено-замісник; має структурн у формулу VIII: Υ, незалежно у кожному випадку, є відсутній або являє собою -N(R)-, -О-, -S- чи -Se-, за умови, що коли Ζ не є кільце, то Υ, приєднаний до Ζ, є відсутній; X є обраний з -С(=О)-, -C(=S)-, -S(O2)-, -S(O)-, C(=NCN)-, -P(=O)(OR)- та метиленової групи, можливо заміщеної 1-2 групами, такими як нижчі алкільні, алкенільні або алкінільні групи; Μ являє собою, у кожному випадку незалежно, де, наскільки дозволяють валентність та стазаміщену або незаміщену метиленову гр упу, таку більність, як –СН2-, -CHF-, -СНОН-, -СН(Ме)-, -С(=О)-, і т.д., U являє собою заміщене або незаміщене ариабо два М, узяті разом, являють собою заміщений льне чи гетероарилне кільце, конденсоване з кільабо незаміщений етен чи етин; цем, що містить азот; R являє собою, у кожному випадку незалежно, V являє собою нижчу алкіленову груп у, таку як Η або заміщений чи незаміщений арил, гетероциметилен, 1,2-етилен, 1,1-етилен, 1,1-пропілен, 1,2кліл, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, алкініл, пропілен, 1,3-пропілен і т.д.; алкеніл чи алкіл, або два R, узяті разом, можуть W є S або О, переважно О; утворювати 4-, 5-, 6-, 7- чи 8-членне кільце, наприX є С=О, OS або SO 2; клад, з Ν; R3 являє собою заміщений або незаміщений Су і Су' незалежно являють собою заміщений арил, гетероарил, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, або незаміщений арил, гетероцикліл, гетероарил нижчий алкініл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, або циклоалкіл, включно поліциклічні групи; гетероцикліл, гетероциклілалкіл, аралкіл чи гетеі, у кожному випадку незалежно, є ціле число роаралкіл; від 0 до 5, переважно від 0 до 2; та R4 являє собою заміщений або незаміщений k є ціле число від 0 до 3, переважно від 0 до 2. аралкіл чи нижчий алкіл, такий як фенетил, бензил У деяких утіленнях Μ являє собою, у кожнім або аміноалкіл; випадку незалежно, заміщену або незаміщену меR5 являє собою заміщений або незаміщений тиленову груп у, таку як -СН2-, -CHF-, -СНОН-, арил, гетероарил, аралкіл чи гетероаралкіл, вклюСН(Ме)-, -С(=О)- і т. д. У деяких утіленнях і є 0 у чно поліциклічні ароматичні групи. всіх випадках, окрім послідовності Ν-Μ,-Y-Ar, де і є У деяких утіленнях U являє собою фенільне 1; кільце, конденсоване з кільцем, що містить азот. У деяких утіленнях Аr і X незалежно являють У деяких утіленнях R3 є обрано із заміщеного собою заміщені або незаміщені арильні або гетеабо незаміщеного арилу, гетероарилу, нижчого роарильні кільця, наприклад, незаміщені або заалкілу, нижчого алкенілу, аралкілу чи гетероаралміщені однієї чи більш ніж однією групами, що мокілу. жливо містять гетероатоми, такі як О, N та S. У У деяких утіленнях R4 являє собою заміщену деяких утіленнях Аr являє собою фенільне кільце. нижчу алкільну групу, або є нижчою алкільною У деяких утіленнях Аr являє собою гетероарильне групою, заміщеною вторинним чи третинним амікільце, наприклад піридил, тіазоліл, тієніл, піриміном. дил, фураніл і так далі. У деяких утіленнях, місце