Заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки та їх застосування

Реферат: Винахід стосується заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук, композицій, що містять ефективну кількість заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, і способів лікування або запобігання стану, такому як біль, що включають призначення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. UA 99540 C2 (12) UA 99540 C2 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Галузь винаходу Винахід стосується заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук, композицій, що містять ефективну кількість заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки і, способів лікування або запобігання стану, такому як біль, що включають призначення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. 2. Передумови створення винаходу Хронічний біль є основним фактором непрацездатності та причиною сильного страждання. Успішне лікування гострого і хронічного болю за допомогою опіоїдних анальгетиків, що є переважними лікарськими препаратами для здійснення цього, є головною задачею лікаря. До останнього часу, були визначені три основних класи опіоїдних рецепторів у центральній нервовій системі (ЦНС), при цьому кожний з класів має підтипи рецепторів. Ці класи рецепторів відомі як μ, κ і δ. Оскільки опіати мають високу спорідненість для цих рецепторів, хоча не є ендогенними організму, були проведені дослідження для ідентифікування і виділення ендогенних лігандів до цих рецепторів. Ці ліганди були ідентифіковані як енкефаліни, ендорфіни та динорфіни. Нещодавні дослідження привели до ідентифікації кДНК, що кодує опіоїдний рецептор, подібний до (ORL-1) рецептора з високим ступенем гомології, порівняно з відомими класами рецепторів. ORL-1 рецептор був класифікований як опіоїдний рецептор, засновуючись тільки на структурному підгрунтті, оскільки рецептор не проявляв фармакологічної гомології. Вперше було продемонстровано, що неселективні ліганди, що мають високу спорідненість для μ, κ і δ рецепторів, мали низьку спорідненість для ORL-1 рецептора. Ця властивість, разом з тим фактом, що ендогенний ліганд ще не був відкритий, привела до терміну "орфановий рецептор". Подальше дослідження привело до виділення і структури ендогенного ліганда ORL-1 рецептора (тобто, ноцицептину). Цей ліганд є сімнадцяти-амінокислотним пептидом подібним за структурою до членів родини опіоїдних пептидів. Відкриття ORL-1 рецептора надало переспективи у відкритті лікарських препаратів для новітніх сполук, що можуть призначатися для контролю болю або інших синдромів, модульованих цим рецептором. Міжнародна PCT Публікація № WO 99/46260 A1 описує похідні хіноксалінону як інгібітори протеїнкінази C. Міжнародна PCT Публікація № WO 99/50254 A1 описує похідні хіноксалінону як інгібітори серинпротеази. Міжнародна PCT Публікація № WO 01/90102 A2 описує 6-гетероцикліл-3-оксо-3,4дигідрохіноксаліни для використання як гербіцидів. Міжнародна PCT Публікація № WO 2003/062234 A1 описує описує похідні хіноксаліну для використання у лікуванні захворювань, в яких задіяна полі(ADP-рибоза)полімераза (PARP). Опублікована патентна заявка США № US 2005/0256000 автора Schaper і інші описує похідні хіноксалін-2-ону для використання як сафенерів для рослин. Міжнародна PCT Публікація № WO 2005/028451 A1 описує похідні тетрагідрохіноксаліну для використання як агоністів M2 рецептора ацетилхоліну. Міжнародна PCT Публікація № WO 2009/027820 A2 описує заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки для використання в лікуванны або профілактиці, наприклад, болю. Згадування будь-якого посилання у Розділі 2 даної заявки не повинно тлумачитися як визнання, що таке посилання є рівнем техніки для представленої заявки. 3. Стислий опис винаходу Об'єктом винаходу є забезпечення нових сполук, що проявляють спорідненність до ORL-1 рецептора. У визначених втіленнях винаходу такі нові сполуки проявляють агоністичну активність по відношенню до ORL-1 рецептора. У визначених втіленнях винаходу такі нові сполуки проявляють часткову агоністичну активність по відношенню до ORL-1 рецептора. У визначених інших втіленнях винаходу такі нові сполуки проявляють антагоністичну активність по відношенню до ORL-1 рецептора. У визначених втіленнях винаходу такі нові сполуки проявляють спорідненність до ORL-1 рецептора і також до одного або більше μ, κ або δ рецепторів. У конкретному втіленні, нова сполука винаходу проявляє спорідненість до обох, ORL-1 рецептора і μ рецептора. В іншому втіленні, нова сполука винаходу діє як агоніст ORL-1 рецептора і як агоніст μ рецептора. В 1 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 іншому втіленні, нова сполука винаходу діє як частковий агоніст ORL-1 рецептора і як агоніст μ рецептора. В іншому втіленні, нова сполука винаходу діє як частковий агоніст ORL-1 рецептора і як антагоніст μ рецептора. В іншому втіленні, нова сполука винаходу діє як антагоніст ORL-1 рецептора і як агоніст μ рецептора. Визначені нові сполуки винаходу можуть використовуватися для лікування тварини, що страждає від хронічного або гострого болю. Ще одним об’єктом винаходу є забезпечення способів лікування хронічного і гострого болю у тварини за допомогою призначення однієї або більше заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, згідно з винаходом, тварині, яка потребує такого лікування. У визначених втіленнях, такі нові заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки ефективно лікують хронічний або гострий біль у тварини, в той же час, проявляючи незначні або знижені побічні ефекти порівняно зі сполуками, що були доступні раніше. Наприклад, заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки 358, 361 та 362 несподівано і ефективно зменшували анормальні поведінкові побічні ефекти, такі як зменшений седативний стан, гіперактивність та/або гіпоактивність. Додатково і неочікувано, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука 362 зменшувала серцево-судинні побічні ефекти. Ці побічні ефекти визначали, використовуючи відомі способи: дослідження in vitro гену hERG (гену специфічних калієвих каналів серця людини), як описано у Z. Zhou і інші, "Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature", Biophysical J. 74:230-241 (1998); і APD (тривалість дії потенціалу), використовуючи волокна Пуркін’є у морської свинки, як описано у J.A. Hey, "The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines", Arzneimittelforschung 46(8):834-837 (1996). Винахід охоплює сполуки Формули (I): або їх фармацевтично прийнятні похідні, де: кожний R2 незалежно вибирають з -гало; a дорівнює цілому числу, що вибирають з 0, 1 або 2; b дорівнює цілому числу, що вибирають з 0 або 1; кожний R5 незалежно вибирають з -H, -OH, -(C1-C3)алкілу, -C(гало)3, або -гало; R1 представляє собою -(C9-C14)циклоалкіл або -(C9-C14)біциклоалкіл; і кожний гало незалежно вибирають з -F, -Cl, -Br або -I. Винахід також охоплює сполуки Формули (I'): 2 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 або їх фармацевтично прийнятні похідні, де: кожний R2 незалежно вибирають з -гало; a дорівнює цілому числу, що вибирають з 0, 1 або 2; b дорівнює цілому числу, що вибирають з 0 або 1; кожний R5 незалежно вибирають з -H, -OH, -(C1-C3)алкілу, -C(гало)3 або -гало; R1 представляє собою -(C9-C14)циклоалкіл або -(C9-C14)біциклоалкіл, кожний з яких є заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними R3 групами; кожний R3 незалежно вибирають з -(C1-C4)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, або -(C3C6)циклоалкілу. Винахід також охоплює сполуки Формули (II): або їх фармацевтично прийнятні похідні, де R1, R2, R5 і b мають значення, як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формул (I) або (I'). Сполука Формули (I), Формули (I') або Формули (II), або їх фармацевтично прийнятна похідна ("заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука") є придатною для використання, тобто, як анальгетик, протизапальний агент, діуретик, анестетик, нейропротективний агент, протигіпертизивний засіб, анксиолітик, агент для регулювання апетиту, регулятор слуху, засіб проти кашлю, протиастматичний засіб, модулятор рухомої активності, модулятор здатності до навчання і пам'яті, регулятор вивільнення нейротрансмітерів, регулятор вивільнення гормону, модулятор функції нирок, антидепресант, агент для лікування втрати пам'яті через хворобу Альцгеймера та/або інших деменцій, протиепілептичний засіб, протисудомний засіб, агент для лікування синдрому відміни вживання алкоголю, агент для лікування синдрому відміни наркотику(ків) при наркотичній залежності, агент для регулювання водного балансу, агент для регулювання виділення натрію та/або агент для контролю розладу(дів) артеріального тиску. Заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука є придатною для використання для лікування та/або профілактики болю, тривоги, кашлю, діареї, високого кров'яного тиску, 3 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 епілепсії, анорексії/кахексії, нетримання сечі, наркотичної залежності, розладу пам'яті, ожиріння, запору, депресії, деменції або Паркінсонізму (кожний з розладів представляє собою "Стан") у тварини. Винахід також стосується композицій, що містять ефективну кількість заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. Композиції є придатними для лікування або запобігання Стану у тварини. Крім того, винахід стосується способів лікування Стану, що включають призначення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. Крім того, винахід стосується способів профілактики Стану, що включають призначення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. Крім того, винахід стосується застосування заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, наприклад, Формул (I), (I') та/або (II), для виробництва медикаменту корисного для лікування Стану. Крім того, винахід стосується застосування заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, наприклад, Формул (I), (I') та/або (II), для виробництва медикаменту корисного для профілактики Стану. Крім того, винахід також стосується способів інгібування функції ORL-1 рецептора у клітині, що включають контактування клітини, здатної експресувати ORL-1 рецептор, з кількістю заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, що інгібує функцію ORL-1 рецептора. Крім того, винахід також стосується способів активації функції ORL-1 рецептора у клітині, що включають контактування клітини, здатної експресувати ORL-1 рецептор, з кількістю заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, що активує функцію ORL-1 рецептора. Крім того, винахід також стосується способів одержання заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук та/або їх фармацевтично прийнятних похідних. Такі способи проілюстровані у Схемах синтезу і Прикладах, наведених у цьому документі. Крім того, винахід також стосується способів одержання композиції, що включають стадію змішування заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки і фармацевтично прийнятного носія або ексціпієнта. Крім того, винахід також стосується набору, який складається з контейнера, що містить ефективну кількість заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. Винахід також забезпечує новітні проміжні сполуки для використання у одержанні заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук. Винахід може бути зрозумілим більш повно завдяки посиланню до наступного детального опису та ілюстративних прикладів, які наведені як приклади, не обмежуючи втілень винаходу. Інші об'єкти і переваги винаходу будуть виявлені з наступного його детального опису. 4. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 4.1 Заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки Формули (I) Як встановлено вище, винахід охоплює заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки Формули (I): 4 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або їх фармацевтично прийнятні похідні, де R1, R2, R5, a і b мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I). В одному з втілень, R1 означає -(C9-C14)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C11-C14)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C11)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C12)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C13)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C14)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C10-C14)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -інданіл, -1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, -5,6,7,8тетрагідронафталеніл, -пергідронафталеніл, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[4.2.1]ноніл, біцикло[3.3.2]децил, біцикло[4.2.2]децил, біцикло[4.3.1]децил, біцикло[3.3.3]ундецил, біцикло[4.3.2]ундецил або біцикло[4.3.3]додецил. В іншому втіленні, R1 означає біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 не означає 1-біцикло[3.3.1]ноніл, якщо R1 приєднаний до 9азабіцикло[3.3.1]нонан-1-ілу. В іншому втіленні, R1 не означає 9-біцикло[3.3.1]ноніл, якщо R1 приєднаний до 9азабіцикло[3.3.1]нонан-1-ілу. В іншому втіленні, R1 не означає 9-біцикло[3.3.1]ноніл, якщо R1 приєднаний до 8азабіцикло[3.2.1]октан-1-ілу. В іншому втіленні, R1 означає 2-біцикло[3.3.1]ноніл або 3-біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 не означає 9-біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 не означає 1-біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 означає -(C11-C14)циклоалкіл або -(C10-C14)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає 1-біцикло[3.3.1]ноніл, 2-біцикло[3.3.1]ноніл, 3біцикло[3.3.1]ноніл або -(C10-C14)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає 1-біцикло[3.3.1]ноніл, 2-біцикло[3.3.1]ноніл, 3біцикло[3.3.1]ноніл або -(C11-C14)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C11-C14)циклоалкіл, 1-біцикло[3.3.1]ноніл, 2біцикло[3.3.1]ноніл, 3-біцикло[3.3.1]ноніл або -(C10-C14)біциклоалкіл. В іншому втіленні, кожний R5 незалежно вибирають з -H, -(C1-C3)алкілу, -C(гало)3 або -гало. В іншому втіленні, кожний R5 незалежно вибирають з -H, -CH3, -CF3 або -F. В іншому втіленні, кожний R5 означає -H, тобто, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука є сполукою Формули (IA): або її фармацевтично прийнятною похідною, де R 1, R2, a і b мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I). В іншому втіленні, a дорівнює цілому числу, що вибирають з 0 або 1. В іншому втіленні, R2 означає -гало. В іншому втіленні, R2 означає -F. В іншому втіленні, a дорівнює 0. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, має ендо- або екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. 5 UA 99540 C2 15 В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)циклоалкіл або -(C9-C12)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 має ендо- або екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 означає: 20 . В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -циклоундецил. В іншому втіленні, b дорівнює 0, наприклад, для заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, де кожний R5 означає -H, місткований піперидин представляє собою: 5 10 . В іншому втіленні, b дорівнює 1, наприклад, для заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, де кожний R5 означає -H, місткований піперидин представляє собою: 25 . В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IB): 6 UA 99540 C2 в якій R1, R2 та a мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I). В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IB1): 5 10 15 20 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IB), в якій 6членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзо- конфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IB2): тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IB), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IC): в якій R1, R2 та a мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I). В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IC1): 7 UA 99540 C2 5 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IC), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має ендоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IA), є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IC2): 10 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IC), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: 15 або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: 8 UA 99540 C2 або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: 5 10 15 або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна похідна є гідратом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сульфатною сіллю, сіллю фосфорної кислоти або гідрохлоридною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сульфатною сіллю або сіллю фосфорної кислоти. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: або її фармацевтично прийнятною похідною. 9 UA 99540 C2 В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: або її фармацевтично прийнятною похідною. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: 5 або її фармацевтично прийнятною похідною. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: або її фармацевтично прийнятною похідною. 10 UA 99540 C2 В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: або її фармацевтично прийнятною похідною. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: 5 10 15 20 або її фармацевтично прийнятною похідною. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є: або її фармацевтично прийнятною похідною. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є 4-(9(біцикло[3.3.1]нонан-1-іл)-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2карбоновою кислотою або 4-(9-циклодецил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3-оксо-3,4дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-(9-циклононіл-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-(9-(біцикло[3.3.1]нонан-9-іл)-9азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-(8циклодецил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-(8-(біцикло[3.3.1]нонан-9-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2карбоновою кислотою, або 4-(8-циклононіл-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл)-3-оксо-3,4дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука не є 4-((ендо)9-(біцикло[3.3.1]нонан-1-іл)-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2 11 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 карбоновою кислотою або 4-((ендо)-9-циклодецил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3-оксо-3,4дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-((ендо)-9-циклононіл-9-азабіцикло[3.3.1]нонан3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-((ендо)-9-((екзо)біцикло[3.3.1]нонан-9-іл)-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2карбоновою кислотою, або 4-((ендо)-8-циклодецил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл)-3-оксо-3,4дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою або 4-((ендо)-8-((екзо)-біцикло[3.3.1]нонан-9-іл)-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою, або 4-((ендо)8-циклононіл-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл)-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбоновою кислотою. 4.2 Заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки Формули (I') Як встановлено вище, винахід охоплює заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки Формули (I'): або їх фармацевтично прийнятні похідні, де R1, R2, R5, a і b мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I'). У першому з втілень, кожний R5 незалежно вибирають з -H, -(C1-C3)алкілу, -C(гало)3 або гало. В іншому втіленні, кожний R5 незалежно вибирають з -H, -CH3, -CF3 або -F. В іншому втіленні, кожний R5 означає -H, тобто, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука є сполукою Формули (I'A): або її фармацевтично прийнятною похідною, де R1, R2, a і b мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I'). В іншому втіленні, a дорівнює цілому числу, що вибирають з 0 або 1. В іншому втіленні, R2 означає -гало. В іншому втіленні, R2 означає -F. В іншому втіленні, a дорівнює 0. 12 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, має ендо- або екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)циклоалкіл або -(C9-C12)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 означає 1-біцикло[3.3.1]ноніл, 2-біцикло[3.3.1]ноніл або 3біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 має ендо- або екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, присутні три незалежно вибрані R3 групи. В іншому втіленні, присутні дві незалежно вибрані R3 групи. В іншому втіленні, присутня одна R3 група. В іншому втіленні, кожна R3 група є метилом. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -(C1C4)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу та -(C3-C6)циклоалкілу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -(C1C4)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу та -(C3-C6)циклоалкілу. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -(C1-C4)алкілом, -(C2-C6)алкенілом, -(C2C6)алкінілом або -(C3-C6)циклоалкілом. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -(C1C4)алкілу, -(C2-C6)алкенілу та -(C2-C6)алкінілу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -(C1C4)алкілу -(C2-C6)алкенілу та -(C2-C6)алкінілу. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -(C1-C4)алкілом, -(C2-C6)алкенілом або -(C2C6)алкінілом. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -(C1C4)алкілу та -(C3-C6)циклоалкілу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -(C1C4)алкілу та -(C3-C6)циклоалкілу. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -(C1-C4)алкілом або -(C3-C6)циклоалкілом. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -втор-бутилу, -ізо-бутилу, -трет-бутилу, -циклопропілу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -ізо-бутилу, -трет-бутилу, -циклопропілу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -ізо-бутилу, -трет-бутилу, -циклобутилу, -циклопентилу та циклогексилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -трет-бутилу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -втор-бутилу, -ізо-бутилу та -трет-бутилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -ізо-бутилу та -трет-бутилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -ізо-пропілу, -ізо-бутилу та -трет-бутилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу та –етилу. 13 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В іншому втіленні, присутні три R3 групи, кожна з яких є -метилом. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з циклопропілу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні три R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -втор-бутилу, -ізо-бутилу, -трет-бутилу, -циклопропілу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -ізо-бутилу -трет-бутилу, -циклопропілу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -ізо-бутилу, -трет-бутилу, -циклобутилу, -циклопентилу та циклогексилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -трет-бутилу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -втор-бутилу, -ізо-бутилу та -трет-бутилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -н-пропілу, -ізо-пропілу, -н-бутилу, -ізо-бутилу та -трет-бутилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу, етилу, -ізо-пропілу, -ізо-бутилу та -трет-бутилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з -метилу та етилу В іншому втіленні, присутні дві R3 групи, кожна з яких є -метилом. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з циклопропілу, -циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутні дві R3 групи і кожну R3 групу незалежно вибирають з циклобутилу, -циклопентилу та -циклогексилу. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -н-пропілом, -ізопропілом, -н-бутилом, -втор-бутилом, -ізо-бутилом, -трет-бутилом, -циклопропілом, циклобутилом, -циклопентилом або -циклогексилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -н-пропілом, -ізопропілом, -н-бутилом, -ізо-бутилом, -трет-бутилом, -циклопропілом, -циклобутилом, циклопентилом або -циклогексилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -н-пропілом, -ізопропілом, -ізо-бутилом, -трет-бутилом, -циклобутилом, -циклопентилом або -циклогексилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -трет-бутилом, циклобутилом, -циклопентилом або -циклогексилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -н-пропілом, -ізопропілом, -н-бутилом, -втор-бутилом, -ізо-бутилом або -трет-бутилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -н-пропілом, -ізопропілом, -н-бутилом, -ізо-бутилом або -трет-бутилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом, -етилом, -ізо-пропілом, -ізобутилом або -трет-бутилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -циклопропілом, -циклобутилом, циклопентилом або -циклогексилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -циклобутилом, -циклопентилом або циклогексилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -етилом. В іншому втіленні, присутня одна R3 група, яка є -метилом. В іншому втіленні, атом вуглецю R1 групи, який приєднаний до атому азоту місткованого піперидину не є заміщеним R3 групою. 14 UA 99540 C2 В іншому втіленні, R1 і R3 разом представляють собою: В іншому втіленні, R1 і R3 разом представляють собою: 5 В іншому втіленні, R1 і R3 разом представляють собою: В іншому втіленні, R1 і R3 разом представляють собою: В іншому втіленні, R1 і R3 разом представляють собою: 10 . В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -циклоундецил. В іншому втіленні, b дорівнює 0, наприклад, для заміщеної місткованим хіноксаліном 15 UA 99540 C2 піперидинової сполуки, де кожний R5 означає -H, місткований піперидин представляє собою: . В іншому втіленні, b дорівнює 1, наприклад, для заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, де кожний R5 означає -H, місткований піперидин представляє собою: 5 10 15 . В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (I'A) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'B): в якій R1, R2 та a мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I'). В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (I'A) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'B1): тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'B), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має ендоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (I'A) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'B2): 16 UA 99540 C2 5 10 15 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'B), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (I'A) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'C): в якій R1, R2 та a мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (I'). В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (I'A) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'C1): тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'C), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має ендоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (I'A) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'C2): 17 UA 99540 C2 5 10 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (I'C), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: або її фармацевтично прийнятну похідну. 18 UA 99540 C2 В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: 5 10 або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: або її фармацевтично прийнятну похідну. 19 UA 99540 C2 В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: 5 10 15 20 або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука представляє собою: або її фармацевтично прийнятну похідну. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна похідна є гідратом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сульфатною сіллю, сіллю фосфорної кислоти або гідрохлоридною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сульфатною сіллю або сіллю фосфорної кислоти. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти. 4.3 Заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові сполуки Формули (II) Як встановлено вище, винахід охоплює заміщені місткованим хіноксаліном піперидинові 20 UA 99540 C2 сполуки Формули (II): 5 10 15 20 25 або їх фармацевтично прийнятні похідні, де R1, R2, R5 і b мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формул (I) або (I'). У першому з втілень, кожний R5 незалежно вибирають з -H, -(C1-C3)алкілу, -C(гало)3 або гало. В іншому втіленні, кожний R5 незалежно вибирають з -H, -CH3, -CF3 або -F. В іншому втіленні, кожний R5 означає -H, тобто, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука є сполукою Формули (IIA): або її фармацевтично прийнятнаі похідна, де R1, R2 і b мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (II). В іншому втіленні, R2 означає -гало. В іншому втіленні, R2 означає -F. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, має ендо- або екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, частина, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)циклоалкіл або -(C9-C12)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)біциклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 означає 1-біцикло[3.3.1]ноніл, 2-біцикло[3.3.1]ноніл або 3біцикло[3.3.1]ноніл. 21 UA 99540 C2 5 10 15 В іншому втіленні, R1 не означає 9-біцикло[3.3.1]ноніл. В іншому втіленні, R1 має ендо- або екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, R1 представляє собою: . В іншому втіленні, R1 означає -(C9-C12)циклоалкіл. В іншому втіленні, R1 означає -циклоундецил. В іншому втіленні, b дорівнює 0, наприклад, для заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, де кожний R5 означає -H, місткований піперидин представляє собою: . В іншому втіленні, b дорівнює 1, наприклад, для заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, де кожний R5 означає -H, місткований піперидин представляє собою: . В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IIA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIB): 20 в якій R1 і R2 мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (II). В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IIA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIB1): 22 UA 99540 C2 5 10 15 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIB), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має ендоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IIA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIB2): тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIB), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IIA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIC): в якій R1 і R2 мають значення як визначено вище для заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук Формули (II). В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IIA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIC1): 23 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIC), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має ендоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука Формули (IIA) є заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIC2): тобто, заміщеною місткованим хіноксаліном піперидиновою сполукою Формули (IIC), в якій 6-членне, азотовмісне кільце, що приконденсоване до бензольного кільця, має екзоконфігурацію по відношенню до (-CH2-CH2-CH2-) містка місткованого піперидину. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна похідна є гідратом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сульфатною сіллю, сіллю фосфорної кислоти або гідрохлоридною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сульфатною сіллю або сіллю фосфорної кислоти. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятна сіль є сіллю п-толуолсульфонової кислоти. 4.4 Визначення Як використовується в цьому документі у зв'язку з заміщеними хіноксаліном піперидиновими сполуками, використовувані в цьому документі терміни мають наступні значення: "-(C1-C4)алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Характерні -(C1-C4)алкіли з нерозгалуженим ланцюгом включають метил, -етил, -н-пропіл і -н-бутил. Характерні розгалужені -(C1-C4)алкіли включають -ізо-пропіл, втор-бутил, -ізо-бутил і -трет-бутил. "-(C1-C3)алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. Характерні -(C1-C3)алкіли з нерозгалуженим ланцюгом включають -метил, -етил і -н-пропіл. Характерні розгалужені -(C1-C3)алкіли включають -ізо-пропіл. "-(C2-C6)алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і, що включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Характерні (C2-C6)алкеніли з нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом включають вініл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізо-бутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл і їм подібні. "-(C2-C6)алкініл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і, що включає щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Характерні (C2-C6)алкініли з нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом включають ацетиленіл, -пропініл, -1-бутиніл, -2-бутиніл, -1-пентиніл, -2-пентиніл, -3-метил-1-бутиніл, -4пентиніл, -1-гексиніл, -2-гексиніл, -5-гексиніл і їм подібні… "-(C9-C14)циклоалкіл" означає насичений моноциклічний вуглеводень, що має від 9 до 14 24 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 атомів вуглецю. Характерними (C9-C14)циклоалкілами є -циклононіл, -циклодецил, -циклоундецил, -циклододецил, -циклотридецил та -циклотетрадецил. "-(C11-C14)циклоалкіл" означає насичений моноциклічний вуглеводень, що має від 11 до 14 атомів вуглецю. Характерними (C11-C14)циклоалкілами є -циклоундецил, -циклододецил, -циклотридецил та -циклотетрадецил. "-(C9-C12)циклоалкіл" означає насичений моноциклічний вуглеводень, що має від 9 до 12 атомів вуглецю. Характерними (C9-C12)циклоалкілами є -циклононіл, -циклодецил, -циклоундецил та -циклододецил. "-(C3-C6)циклоалкіл" означає насичений моноциклічний вуглеводень, що має від 3 до 6 атомів вуглецю. Характерні (C3-C8)циклоалкили включають -циклопропіл, -циклобутил, -циклопентил та -циклогексил. "-(C9-C14)біциклоалкіл" означає біциклічну вуглеводневу кільцеву систему, що має від 9 до 14 атомів вуглецю, і щонайменше одне насичене циклічне алкільне кільце. Характерні -(C6C14)біциклоалкіли включають -інданіл, -біцикло[3.3.1]ноніл, такий як -1-біцикло[3.3.1]ноніл, -2біцикло[3.3.1]ноніл, -3-біцикло[3.3.1]ноніл та -9-біцикло[3.3.1]ноніл, -біцикло[4.2.1]ноніл, -1,2,3,4тетрагідронафталеніл, -5,6,7,8-тетрагідронафталеніл, -пергідронафталеніл, біцикло[3.3.2]децил, -біцикло[4.2.2]децил, -біцикло[4.3.1]децил, -біцикло[3.3.3]ундецил, біцикло[4.3.2]ундецил, -біцикло[6.2.1]ундецил, -біцикло[4.3.3]додецил, -біцикло[6.3.1]додецил, біцикло[6.3.1]додека-8,10-дієніл, -біцикло[7.3.1]тридецил, -біцикло[7.2.2]тридецил, біцикло[7.2.2]тридека-1(11),9-дієніл, -біцикло[9.1.1]тридецил, -біцикло[8.2.1]тридецил, біцикло[7.3.2]тетрадецил, -біцикло[8.3.1]тетрадецил і їм подібні. "-(C9-C12)біциклоалкіл" означає біциклічну вуглеводневу кільцеву систему, що має від 9 до 12 атомів вуглецю, і щонайменше одне насичене циклічне алкільне кільце. Характерні -(C9C12)біциклоалкіли включають -інданіл, -біцикло[3.3.1]ноніл, такий як -1-біцикло[3.3.1]ноніл, -2біцикло[3.3.1]ноніл, -3-біцикло[3.3.1]ноніл та -9-біцикло[3.3.1]ноніл, -біцикло[4.2.1]ноніл, -1,2,3,4тетрагідронафталеніл, -5,6,7,8-тетрагідронафталеніл, -пергідронафталеніл, біцикло[3.3.2]децил, -біцикло[4.2.2]децил, -біцикло[4.3.1]децил, -біцикло[3.3.3]ундецил, біцикло[4.3.2]ундецил, -біцикло[6.2.1]ундецил, -біцикло[4.3.3]додецил, -біцикло[6.3.1]додецил, біцикло[6.3.1]додека-8,10-дієніл і їм подібні. "-(C10-C14)біциклоалкіл" означає біциклічну вуглеводневу кільцеву систему, що має від 10 до 14 атомів вуглецю, і щонайменше одне насичене циклічне алкільне кільце. Характерні -(C10C14)біциклоалкіли включають -1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, -5,6,7,8-тетрагідронафталеніл, пергідронафталеніл, -біцикло[3.3.2]децил, -біцикло[4.2.2]децил, -біцикло[4.3.1]децил, біцикло[3.3.3]ундецил, -біцикло[4.3.2]ундецил, -біцикло[6.2.1]ундецил, -біцикло[4.3.3]додецил, біцикло[6.3.1]додецил, -біцикло[6.3.1]додека-8,10-дієніл, -біцикло[7.3.1]тридецил, біцикло[7.2.2]тридецил, -біцикло[7.2.2]тридека-1(11),9-дієніл, -біцикло[9.1.1]тридецил, біцикло[8.2.1]тридецил, -біцикло[7.3.2]тетрадецил, -біцикло[8.3.1]тетрадецил і їм подібні. "-C(гало)3" означає метильну групу, де кожний з атомів водню метильної групи, замінений атомом галогену. Характерні -C(гало)3 групи включають -CF3, -CCl3, -CBr3 та -CI3. "-Галоген" або "-гало" означає -F, -Cl, -Br або -I. "Оксо", "=O" і їм подібні, як використовується у даному документі, означають атом кисню, зв'язаний подвійним зв'язком з атомом вуглецю або іншим елементом. "(C2-C3)місток", як використовується у даному документі, означає вуглеводневий ланцюг, що містить 2 або 3 атоми вуглецю, що з'єднує атоми вуглецю по 2 і 6 положенням піперидинового кільця; для спрощення у деяких хімічних структурах у даному документі A і B проілюстровані як замісники піперидинового кільця за умов, що A-B разом утворюють (C2-C3)місток. Приклади сполук винаходу включають сполуки з незаміщеним (C2)містком, тобто, -CH2-CH2-, що з'єднує положення 2 і 6 піперидинового кільця (A-B разом утворюють незаміщений (C2)місток) і незаміщеним (C3)містком, тобто, -CH2-CH2-CH2-, що з'єднує положення 2 і 6 піперидинового кільця (A-B разом утворюють незаміщений (C3)місток). Приклади сполук, де A-B можуть разом утворювати (C2-C3)місток включають сполуки, що містять наступні кільцеві системи: 8-азабіцикло[3.2.1]октан і 9-аза-біцикло[3.3.1]нонан. В сполуках, згідно з винаходом, що містять біцикло[3.3.1]ноніл як R 1, біцикло[3.3.1]ноніл може бути приєднаним до атому азоту місткованого піперидину наступними способами: 25 UA 99540 C2 В сполуках, згідно з винаходом, типовими прикладами ендо містка є 5 . В таких ендо-сполуках, частина сполуки, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, тобто: , має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В сполуках винаходу, типовими прикладами екзо містка є 10 15 . В таких екзо-сполуках, частина сполуки, 3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-2-карбонова кислота, має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В сполуках винаходу, де -R1 група містить біциклічну групу, така біциклічна група може мати дві орієнтації. Наприклад, для -R1 групи, що є -(C9-C14)біциклоалкілом, наприклад, біцикло[3.3.1]нонілом, приєднаним безпосередньо до атому азоту піперидинового кільця, можливі наступні орієнтації: 26 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 В таких ендо-сполуках, -R1 група сполуки має ендо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. В таких екзо-сполуках, -R1 група сполуки має екзо- конфігурацію по відношенню до містка місткованого піперидину. Коли перша група є "заміщеною однією або більше" другими групами, один або більше атомів водню першої групи є заміненим відповідною кількістю других груп. Коли кількість других груп є дві або більше, кожна друга група може бути такою ж самою або відмінною. В одному з втілень, перша група є заміщеною до трьох другими групами. В іншому втіленні, перша група є заміщеною однією або двома другими групами. В іншому втіленні, перша група є заміщеною тільки однією другою групою. Термін "тварина" включає, але не обмежується ними, людину або тварину, таких як домашні тварини або велику рогату худобу, наприклад, корову, мавпу, бабуїна, шимпанзе, коня, вівцю, свиню, курча, індика, перепела, кота, собаку, мишу, пацюка, кроля або морську свинку. Вираз "фармацевтично прийнятна похідна", як використовується у цьому документі, включає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, сольват, пролікарську форму, мічений радіоактивний ізотоп, стереоізомер, енантіомер, діастереомер, інші стереоізомерні форми, рацемічну суміш, геометричний ізомер та/або таутомер, наприклад, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, згідно з винаходом. В одному з втілень, фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, міченим радіоактивним ізотопом, стереоізомером, енантіомером, діастереомером, іншою стереоізомерною формою, рацемічною сумішшю, геометричним ізомером та/або таутомером, наприклад, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, згідно з винаходом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятним похідним є фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, згідно з винаходом. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль", як використовується у цьому документі, означає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, що може бути одержана з заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, включаючи сіль, утворену з кислотної і основної функціональної групи, такої як азотна група заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. Ілюстративні приклади солей включають, але не обмежуються ними, сульфатні, цитратні, ацетатні, трифторацетатні, оксалатні, хлоридні, бромідні, йодидні, нітратні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, лактатні, саліцилатні, гідроцитратні, тартратні, олеатні, танатні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкоронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глютаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні (тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" також включає сіль одержану із заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, що має кислотну функціональну групу, таку як функціональна група карбонової кислоти і фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної основи. Прийнятні основи включають, але не обмежуються ними, гідроксиди лужних металів, таких як натрій, калій, цезій і літій; 27 UA 99540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксиди лужно-земельних металів таких як кальцій і магній; гідроксиди інших металів, таких як алюміній і цинк; амонієві і органічні аміни, такі як незаміщені або гідрокси-заміщені моно-, діабо триалкіламіни; дициклогексиламін; трибутиламін; піридин; піколін; N-метил, N-етиламін; діетиламін; триетиламін; моно-, біс- або тріс-(2-гідрокси-(C1-C3)алкіламіни), такі як моно-, бісабо тріс-(2-гідроксиетил)амін, 2-гідрокси-трет-бутиламін або тріс-(гідроксиметил)метиламін, N, N-ді-[(C1-C3)алкіл] -N-(гідрокси-(C1-C3)алкіл)-аміни, такі як N, N-диметил-N-(2-гідроксиетил)амін або три-(2-гідроксиетил)амін; N-метил-D-глюкамін; і амінокислоти такі як аргінін, лізин і їм подібні. Спеціалісту даної галузі буде очевидним що, наприклад, кислотно-адитивні солі заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки можуть бути одержані за допомогою реакції сполук з прийнятною кислотою за допомогою різноманітних відомих способів. Описаний в цьому документі винахід, призначений також охопити всі сольвати заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук. "Сольвати" відомі в цій галузі і передбачають комбінацію, фізичне поєднання та/або сольватацію заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки з молекулою розчинника, наприклад, дисольват, моносольват або гемісольват, коли співвідношення молекула розчинника: молекула заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки складає 2:1, 1:1 або 1:2, відповідно. Це фізичне поєднання включає змінювані ступені іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневі зв'язки. В окремих випадках, сольват може бути виділений, наприклад, коли одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну гратку кристалічної твердої речовини. Таким чином, "сольват", як використовується у цьому документі, охоплює і рідкофазні і виділювані сольвати. Заміщена місткованим хіноксаліном піперидинова сполука винаходу може бути присутньою як сольватована форма з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол, етанол і їм подібні, і передбачається, що винахід включає обидві як сольватовану так і несольватовану форми заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки. Термін "гідрат" стосується окремої підгрупи сольватів, тобто, де молекулою розчинника є молекула води, гідрати включені в межі сольватів винаходу. Одержання сольватів відомо в цій галузі. Наприклад, M. Caira і інші, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), описує одержання сольватів флюконазолу з етилацетатом і з водою. Подібні способи одержання сольватів, гемісольватів, гідратів і їм подібних описані у E.C. van Tonder і інші, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Article 12 (2004) і A.L. Bingham і інші, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типовий, необмежуючий процес включає розчинення заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки у відповідній кількості відповідного розчинника (органічного, воді або їх суміші) при температурах приблизно від 20 °C до приблизно 25 °C, охолодження розчину при швидкості достатньої для утворення кристалів і виділення кристалів за допомогою відомих способів, наприклад, фільтрації. Аналітичні методики, наприклад, інфрачервона спектроскопія, можуть використовуватися для демонстрації присутності розчинника у кристалі сольвату. Описаний в цьому документі винахід також охоплює всі пролікарські форми заміщених місткованим хіноксаліном піперидинових сполук. "Пролікарські форми" відомі в цій галузі і, в той час як нема необхідності проявляти будь-яку фармацевтичну активність як таку, розглядаються як сполуки з будь-яким ковалентно зв'язаним носієм(ями), що вивільнюють активну сполуку, розглядаються як сполуки з будь–яким(и) ковалентно зв'язаним(и) носієм(и), що вивільнюють активну вихідну лікарську речовину in vivo. Загалом, такі пролікарські форми будуть функціональною похідною заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки Формули (I), Формули (I') або Формули (II), що здатна легко перетворюватися in vivo, наприклад, метаболізувати у необхідну заміщену місткованим хіноксаліном піперидинову сполуку Формули (I), Формули (I') або Формули (II). Стандартні методики вибору і одержання прийнятних похідних пролікарських форм описані, наприклад, у Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug і Enzyme Targeting, Part A", K. Widder і інші eds., Vol. 112 у Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design і Application of Prodrugs", Chapter 5 (pp. 113-191) у A Textbook of Drug Design і Development, P. Krogsgaard-Larsen і H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard і інші, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard і інші, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988); і Kakeya і інші, Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984). Крім того, один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки можуть бути замінені ізотопом водню, вуглецю або інших атомів. Такі як "мічена радіоактивним ізотопом", "мічена радіоактивним ізотопом форма", і їм подібні форми заміщеної місткованим хіноксаліном піперидинової сполуки, кожна з яких включена в межі винаходу, є придатними для використання як дослідницькій та/або діагностичний засоби при дослідженні фармакінетики метаболізму і дослідженні зв'язування. Прикладами ізотопів, що можуть бути включені у заміщену місткованим хіноксаліном піперидинову сполуку винаходу включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, 28