Лікування діабету типу 2 комбінацією інгібітору dpiv та метформіну або тіазолідиндіону

Реферат: Винахід належить до медицини, стосується способу лікування діабету типу 2, що полягає у застосуванні інгібітору DPIV разом із метформіном або тіазолідиндіоном як терапії першої лінії. UA 100111 C2 (12) UA 100111 C2 UA 100111 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід стосується терапевтичного способу глікемічного контролю, зокрема, способу лікування діабету типу 2. Цукровий діабет є хронічним метаболічним розладом, що характеризується наявністю гіперглікемії (збільшені концентрації глюкози у крові). Його можна розділити на чотири загальні підкласи, охоплюючи і) типу 1 або залежний від інсуліну цукровий діабет (ЗІЦД) (спричинений руйнуванням бета-клітин та характеризується абсолютною відсутністю інсуліну), іі) типу 2 або незалежний від інсуліну цукровий діабет (НЗІЦД) (що характеризується порушеною дією інсуліну та порушеною секрецією інсуліну), ііі) інші специфічні типи діабету (асоційовані із різними розпізнаваними клінічними станами або синдромами, як-то генетичні дефекти функції бета-клітин, наприклад, діабет молоді на початку статевої зрілості типів 1 - 3 та точкові мутації у мітохондріальній ДНК), та iv) гестаційний цукровий діабет. Поширеність діабету типу 2 є високою та зростаючою з тривожною швидкістю. Глобальна поширеність цукрового діабету, як очікують, досягне 300 мільйонів на 2025 рік, з більше, ніж 90% осіб, що мають діабет типу 2. Домінуючими патофізіологічними дефектами, що призводять до гіперглікемії у діабеті типу 2 є порушена дія інсуліну (резистентність до інсуліну) та порушена секреція інсуліну (дисфункція бета-клітин). Лікування гіперглікемії є терапевтично важливим у цукровому діабеті для попередження симптомів, спричинених збільшеними концентраціями глюкози у крові, як-то поліурія (надлишкове сечовипускання) та полідипсія (надлишкова спрага), та для зменшення ризику діабетичних ускладнень. Хронічна гіперглікемія цукрового діабету є асоційованою із значними, часто руйнівними довготривалими ускладненнями в очах, нирках, нервах та кров'яних судинах. Найбільше дослідження з фармакотерапії у діабеті типу 2, The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), показало, що зниження концентрації глюкози у крові фармакотерапією у діабеті типу 2 зменшує ризик ускладнень. [Lancet 352:837-853,1998]. Дослідження показують, що не було нижчого обмеження для корисності зниження концентрації глюкози та, що будь-яке додаткове зниження концентрації глюкози могло б далі зменшувати ризик розвитку діабетичних ускладнень. UKPDS також показало, що невідворотне падіння функції бета-клітин відбувається з часом у діабеті типу 2 [Diabetes 44:1249-1258,1995]. Це призводить, у більшості пацієнтів до погіршання глікемічного контролю з часом, потребуючи додавання все більше та більше лікувального засобу, як хвороба прогресує. Є зараз ряд доступних пероральних засобів для лікування діабету типу 2. Три класи засобів, котрі є найзвичайніше приписуваними, є метформін, сульфонілсечовини та агоністи PPAR тіазолідиндіони (TZD). Метформін діє зменшенням випуску глюкози з печінки, він є асоційованим із шлунково-кишковою побічною дією у багатьох пацієнтів та не має впливу на падіння функції бета-клітин з часом. Дія сульфонілсечовин збільшенням секреції інсуліну, є асоційованою з побічною дією зростання маси та гіпоглікемії (низької концентрації глюкози у крові), і аналогічно метформіну не мають впливу на падіння функції бета-клітин з часом (дивись UKPDS). TZD діють як сенсибілізатори інсуліну, та при тому, що вони є тільки класом пероральних засобів, зараз визнаних для лікування діабету типу 2, котрі зменшують швидкість падіння функції бета-клітин з часом, вони є асоційованими з побічною дією зростання маси та набряком. Відомо, що інгібітори DPIV можуть бути корисними для лікування порушеної толерантності до глюкози та цукрового діабету, дивись міжнародну заявку на патент № WO97/40832. Клінічні дані свідчать, що зниження концентрації глюкози, що відбувається у реакції на лікування інгібіторами DPIV не є супроводженою значною побічною дією, як-то зростання маси та гіпоглікемія. На додаток, існують доклінічні дані, котрі свідчать, що інгібітори DPIV зберігають масу бета-клітин, дивись міжнародну заявку на патент № WO01/72290, даючи можливість, що лікування інгібітором DPIV могло б зменшувати швидкість падіння функцій бета-клітин, що відбувається з часом у діабеті типу 2. Сучасні принципи лікування у діабеті типу 2 починаються з терапії одним класом пероральних засобів, після 'невдачі' дієти та фізичних вправ, з додаванням другого (та далі третього) класу засобів тільки, коли глікемічний контроль є не довше адекватним за початкові засоби, тобто лікування полягає у монотерапії першої лінії, потім комбінованій терапії другої лінії, а потім комбінованій терапії третьої лінії. Тому, наприклад, інгібітор DPIV ситагліптин фосфат (Januvia™) застосовують у США у комбінації з метформіном або агоністом PPAR тільки, коли метформін або агоніст PPAR поодинці, з дієтою та фізичними вправами, не забезпечують адекватного глікемічного контролю. Зараз, інгібітори DPIV не є дозволеними для одночасного початку терапії з другим класом антидіабетичних засобів на початку пероральної терапії, після 'невдачі' дієти та фізичних вправ у діабеті типу 2. 1 UA 100111 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Є необхідність знайти нові та поліпшені режими для лікування діабету типу 2. Заявлений винахід стосується нової першої лінії, тобто початкової, комбінованої терапії для лікування діабету типу 2, тобто для лікування діабету типу 2 після 'невдачі' дієти та фізичних вправ. Цей спосіб має потенціал, даючи більшу ефективність, ніж сучасна монотерапія поодинці, без будьякої побічної дії. Заявлений винахід стосується застосування комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону, як комбінованої терапії першої лінії для лікування діабету типу 2, тобто для застосування у пацієнтів, які не мають адекватного глікемічного контролю на лікування з дієтою та фізичними вправами поодинці. Заявлений винахід стосується способу лікування діабету типу 2 у ссавців, як-то людини, спосіб полягає у призначенні комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону, як терапії першої лінії, ссавцю, який цього потребує. Винахід також стосується застосування комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону, як терапії першої лінії для лікування діабету типу 2. Винахід також стосується застосування інгібітору DPIV у виробництві медикаменту для застосування у комбінації з метформіном або тіазолідиндіон, як терапії першої лінії, для лікування діабету типу 2. Терапію першої лінії визначено, як перший курс фармацевтичного лікування, застосованого проти хвороби, тому у цьому випадку це полягає спершу у фармакологічному уведенні для лікування діабету типу 2 у пацієнта з діагнозом неадекватний глікемічний контроль. У пацієнта з діабетом типу 2 це загалом буде пацієнт, чия гіперглікемія не може довше бути задовільно контрольованою дієтою, зменшенням маси та/або фізичними вправами поодинці. Спосіб згідно з винаходом можна застосовувати для лікування людини, що не може досягти адекватного глікемічного контролю, застосовуючи дієту, зменшення маси та/або фізичні вправи поодинці. Така популяція пацієнтів не була раніше лікованою комбінованою терапією першої лінії, що містить інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон. У способі згідно з винаходом діабет типу 2 лікують таким чином. Заявлений винахід також стосується способу лікування діабету типу 2 у ссавців, як-то людини, цього ссавця не було раніше ліковано антидіабетичним засобом, наприклад, метформіном або тіазолідиндіоном поодинці, цей спосіб полягає у призначенні комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону вказаному ссавцю. Винахід також стосується застосування комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону для лікування діабету типу 2 у ссавців, як-то людини, цього ссавця не було раніше ліковано антидіабетичним засобом, наприклад, метформіном або тіазолідиндіоном поодинці. Винахід також стосується застосування інгібітору DPIV у виробництві медикаменту для застосування у комбінації з метформіном або тіазолідиндіоном як терапії першої лінії, для лікування діабету типу 2 у ссавців, як-то людини, цього ссавця не було раніше ліковано антидіабетичним засобом, наприклад, метформіном або тіазолідиндіоном поодинці. Винахід представляє зсув фундаментальної парадигми від традиційного підходу з додаванням тільки додаткової фармакологічної терапії, тобто другого терапевтичного засобу, коли початкова фармакологічна терапія є 'невдалою', тобто не забезпечує адекватного глікемічного контролю у пацієнта. Винахід має значні переваги над традиційною терапією для глікемічного контролю, охоплюючи можливість: більшого зниження концентрації глюкози у крові, ніж при монотерапії, наприклад, застосовуючи метформін або TZD поодинці, це є переважним, оскільки нема нижчого обмеження корисності зниження концентрації глюкози, а сучасні засоби мають помірну ефективність; націлювання на два головних патофізіологічних дефектів у діабеті типу 2 (резистентність до інсуліну та дисфункція бета-клітин) одночасно; максимізація можливостей для раннього визначення у лікуванні континууму терапії, що зменшує падіння функції бета-клітин; та/або зменшення ризику гіпоглікемії або зростання маси. Згідно з винаходом співзастосування інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону охоплює застосування композиції, котра містить інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон, або по суті одночасне, послідовне або окреме застосування окремих композицій інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону. 2 UA 100111 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Згідно з винаходом інгібітор DPIV є переважно застосованим у комбінації з метформіном. У цій заявці "метформін" охоплює будь-яку фармацевтично прийнятну сіль метформіну, наприклад, гідрохлорид. У цій заявці "тіазолідиндіон" та конкретні приклади тіазолідиндіонів нижче стосуються будьяких фармацевтично прийнятних солей тіазолідиндіонів. Придатні TZD для застосування згідно з винаходом охоплюють (+)-5-[[4-[(3,4-дигідро-6гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)метокси]феніл]метил]-2,4-тіазолідиндіон (троглітазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (циглітазон), 5-[4-[2(5-етилпіридин-2-іл)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон(піоглітазон), 5-[(2-бензил-2,3дигідробензопіран-)-5-ілметил)тіазолідин-2,4-діон (енглітазон) та 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (розиглітазон) та їх фармацевтично прийнятні солі. Кращими TZD є 5-[4-[2-(5-етилпіридин-2-іл)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (піоглітазон), (+)-5-[[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил--2Н-1-бензопіран-2-іл)метокси]феніл]метил]2,4-тіазолідиндіон (троглітазон) та 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин2,4-діон (розиглітазон) та їх солі. Особливо кращим TZD є 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (розиглітазон) та його фармацевтично прийнятні солі. Інгібітори DPIV приєднуються до DPIV та інгібують ферментну активність DPIV. Інгібітор DPIV для застосування у способі згідно з винаходом є переважно низькомолекулярним інгібітором DPIV. У цій заявці "інгібітор DPIV" охоплює будь-які фармацевтично прийнятні солі інгібіторів DPIV. Приклади інгібіторів DPIV охоплюють сполуки, розкриті у заявках на патент: WO95/15309, WO95/29691, WO98/18763, WO98/19998, WO99/25719, WO99/38501, WO99/46272, WO99/61431, WO99/62914, WO99/67278, WO99/67279, WO00/34241, WO01/34594, WO01/40180, WO01/55105, WO01/52825, WO01/68603, WO01/72290, WO01/81304, WO01/81337, WO01/96295, WO01/97808, WO02/02560, WO02/08090, WO02/14271, WO02/30890, WO02/30891, WO02/38541, WO02/51836, WO02/53548, WO02/62764, WO02/66627, WO02/67918, WO02/68420, WO02/76450, WO02/83109, WO02/83128, WO03/00181, WO03/00181, WO03/00250, WO03/02530, WO03/02531, WO03/02553, WO03/02942, WO03/03250, WO03/03727, WO03/04496, WO03/04498, WO03/104229, WO03/24965, WO03/35057, WO03/35067, WO03/04498, WO03/33524, WO03/33671, WO03/37327, WO03/55881, WO03/57144, WO03/57200, WO03/57666, WO03/68748, WO03/68757, WO03/74500, WO03/84940, WO03/92605, WO03/101449, WO03/101958, WO03/106456, WO04/16587, WO04/16840, WO04/18468, WO04/18469, WO04/24184, WO04/26822, WO04/33455, WO04/37169, WO04/37181, WO04/41795, WO04/43940, WO04/46106, WO04/46148, WO04/48352, WO04/50022, WO04/50658, WO04/52850, WO04/103276, WO04/112701, WO05/12249, WO05/12308, WO05/12312, WO05/16911, WO05/19168, WO05/25554, WO05/26148, WO05/30751, WO05/37779, WO05/37828, WO05/40095, WO05/42533, WO05/42488, WO05/44195, WO05/47297, WO05/51949, WO05/51950, WO05/56541, WO05/56013, WO05/56003, WO05/58849, WO05/58901, WO05/63750, WO05/73186, WO05/75421, WO05/75426, WO05/77900, WO05/82906, WO05/82847, WO05/82349, WO05/82348, WO05/85246, WO05/87774, WO05/87235, WO05/95343, WO05/95381, WO05/95339, WO05/97798, WO05/100334, WO05/108382, WO05/113510, WO05/116012, WO05/11614, WO05/11629, WO05/118555, WO05/120494, ЕР1245568, ЕР1258476, ЕР1258480, ЕР1338595, JP2002265439 та JP2003300977. Для запобігання невизначеності приклади розкривають у кожній з вищенаведених публікацій, що уведені тут, як посилання, індивідуально розкриті сполуки, зокрема їх структуру, застосування та синтез. Приклади специфічних інгібіторів DPIV охоплюють ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, денагліптин та алогліптин та їх солі. Кращим інгібітором DPIV для застосування у способі згідно з винаходом є глутамініл тіазолідин або його фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, гідрохлорид, дивись міжнародну заявку на патент №WO03/072556. Кращі комбінації для застосування у способі згідно з винаходом охоплюють: глутамініл тіазолідин, або його фармацевтично прийнятну сіль, та метформін; глутамініл тіазолідин, або його фармацевтично прийнятну сіль, та тіазолідиндіон; глутамініл тіазолідин, або його фармацевтично прийнятну сіль, та троглітазон, циглітазон, піоглітазон, енглітазон або розиглітазон; та глутамініл тіазолідин, або його фармацевтично прийнятну сіль, та розиглітазон. Кращі втілення згідно з винаходом тому охоплюють: 3 UA 100111 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - спосіб лікування діабету типу 2 у ссавців, цей спосіб полягає у призначенні комбінації глутамініл тіазолідину або його фармацевтично прийнятної солі, та метформіну, як терапії першої лінії, до людини, яка не може досягти адекватного глікемічного контролю, застосовуючи дієту, зменшення маси та/або фізичні вправи поодинці; та - спосіб лікування діабету типу 2 у ссавців, цей спосіб полягає у призначенні комбінації глутамініл тіазолідину або його фармацевтично прийнятної солі, та тіазолідиндіону, як терапії першої лінії, до людини, яка не може досягти адекватного глікемічного контролю, застосовуючи дієту, зменшення маси та/або фізичні вправи поодинці, - спосіб лікування діабету типу 2 у ссавців, як-то людини, цього ссавця не було раніше ліковано антидіабетичним засобом, наприклад, метформіном або тіазолідиндіоном поодинці, цей спосіб полягає у призначенні комбінації глутамініл тіазолідину або його фармацевтично прийнятної солі, та метформіну вказаному ссавцю, - спосіб лікування діабету типу 2 у ссавців, як-то людини, цього ссавця не було раніше ліковано антидіабетичним засобом, наприклад, метформіном або тіазолідиндіоном поодинці, цей спосіб полягає у призначенні комбінації глутамініл тіазолідину або його фармацевтично прийнятної солі, та тіазолідиндіону вказаному ссавцю. Інгібітор DPTV та метформін або тіазолідиндіон, кожний, застосовують у фармацевтично прийнятній формі, охоплюючи фармацевтично прийнятні похідні, як-то його фармацевтично прийнятні солі, естери та сольвати, як прийнятний доречний фармацевтично активний засіб. У деяких випадках тут застосовані для активного засобу назви можуть стосуватися конкретної фармацевтичної форми доречного активного засобу. Слід розуміти, що застосування усіх фармацевтично прийнятних форм активних засобів охоплено цим винаходом. Фармацевтично прийнятні солі кращого інгібітору DPIV глутамініл тіазолідину охоплюють кислотно-адитивні солі, тобто солі, де амінокислотний основний бічний ланцюг протонують неорганічною або органічною кислотою. Типові органічні та неорганічні кислоти охоплюють хлоридну, бромідну, перхлоратну, сульфатну, нітратну, фосфатну, оцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, бензойну, мигдальну, метансульфонову, гідроксіетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, памову, 2нафталінсульфонову, п-толуолсульфонову, циклогексансульфамінову, саліцилову, сахаринову, трифлуороцтову, сульфатну та 3,5-ді-трет-бутилбензойну кислоту. Кращі кислотно-адитивні солі охоплюють фумарат, бензоат, малеїнат, оксалат, 3,5-ді-трет-бутилбензоат, саліцилат, ацетат та гідрохлорид, особливо гідрохлорид. Інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон переважно застосовують перорально. зокрема їх переважно створюють в окремих дозах для застосування раз, двічі або три рази на добу. Коли інгібітором DPIV є глутамініл тіазолідин або його солей це переважно застосовують два або три рази на добу. Для отримання фармацевтичної композиції для застосування згідно з винаходом активні засоби однорідно змішують з фармацевтичним носієм звичайними способами, носій може мати широку різноманітність форм залежно від бажаної для застосування форми препарату, наприклад, пероральної або парентеральної, як-то внутрішньом'язової. При отриманні композиції у пероральній формі дозування можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ. Тому, для рідких пероральних препаратів, як-то, наприклад, суспензії, еліксири та розчини, придатні носії та адитиви охоплюють воду, гліколі, оливи, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо; для твердих пероральних препаратів, як-то, наприклад, порошки, капсули та таблетки, придатні носії та адитиви охоплюють крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулювальні засоби, мастила, зв'язуючі, дезінтегратори тощо. Внаслідок легкості їх застосування, таблетки та капсули є переважною пероральною окремою формою дозування, у цьому випадку звичайно застосовують тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, таблетки можуть бути покритими цукром чи ентеросолюбільним покриттям стандартними способами. Для парентерального застосування, носій звичайно містить стерильну воду, можуть бути інші інгредієнти, наприклад, для посилення розчинності або для збереження. Для ін'єкцій можна також отримувати суспензії, у цьому випадку можна застосовувати прийнятні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Фармацевтичні композиції повинні тут містити на окрему дозу, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, чайну ложку тощо, кількість активного засобу, необхідну для доставки терапевтично ефективної кількості. Дози, однак, можуть змінюватися залежно від вимог пацієнтів, суворості стану, який лікують, та застосованої сполуки. Можна застосовувати будь-яку добову або періодичні дози. Переважно ці композиції є у формі окремої дози, як-то таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозольні або рідкі спреї, краплі, ампули, автоін'єктори або супозиторії; для перорального парентерального, 4 UA 100111 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інтраназального, сублінгвального або ректального застосування, або для застосування інгаляцією або вдуванням. Для отримання твердої композиції, як-то таблетки, основний активний засіб змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами таблеток, як-то кукурудзяний крохмаль, лактоза, цукроза, сорбітол, тальк, стеаринова кислота, магній стеарат, дикальцій фосфат або камеді, та інші фармацевтичні розріджувачі, наприклад, вода, для утворення твердої композиції, що містить гомогенну суміш активного засобу. Гомогенна композиція означає, що активний засіб є диспергованим у композиції так, щоб композицію можна було легко розділяти на рівні ефективні форми дозування, як-то таблетки, пілюлі та капсули. Цю тверду композицію тоді розділяють на форми окремих доз типу описаних вище. Таблетки або пілюлі можна покривати або, отримуючи форму дозування з перевагою подовженої дії. Наприклад, таблетка або пілюля можуть містити компонент внутрішнього дозування та зовнішнього дозування, останній у формі оболонки над попередньою. Два компоненти можна розділити шаром ентеросолюбільного покриття, котре захищає від розкладання у шлунку та дає внутрішньому компоненту пройти непошкодженим у дванадцятипалу кишку або мати затримане вивільнення. Різні матеріали можна застосовувати для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, такі матеріали охоплюють ряд полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та целюлози ацетат. Рідкі форми, у котрі можна уводити інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон для застосування перорально або ін'єкцією, охоплюють, водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії, та ароматизовані емульсії з їстівними оліями, як-то бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та подібні фармацевтичні наповнювачі. Придатні диспергувальні або суспендувальні засоби для водних суспензій, охоплюють синтетичні та природні камеді, як-то камедь трагаканту, акації, альгінат, декстран, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин тощо. Форми, корисні для парентерального застосування охоплюють стерильні розчини, емульсії та суспензії. Ізотонічні препарати, котрі загалом містять придатні консерванти, застосовують, коли є бажаним внутрішньовенне застосування. Спосіб лікування діабету типу 2, який описано у заявленому винаході, можна також проводити, застосовуючи фармацевтичну композицію, що містить інгібітор DPIV, необов'язково у комбінації з метформіном або тіазолідиндіоном, та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна скласти у будь-яку форму, придатну для режиму вибраного застосування. Носії охоплюють необхідні та інертні фармацевтичні наповнювачі, охоплюючи, але без обмеження, зв'язуючі, суспендувальні засоби, мастила, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники, та покриття. Композиції, придатні для перорального застосування охоплюють тверді форми, як-то пілюлі, таблетки, капсули (охоплюючи композиції з негайним вивільненням, спланованим у часі вивільненням та безперервним вивільненням), гранули, та порошки, та рідкі форми, як-то розчини, сиропи, еліксири, емульсії, та суспензії. Наприклад, для перорального застосування у формі таблетки або капсули, активні засоби можна комбінувати з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, як-то етанол, гліцерин, вода тощо. Більш того, коли бажано або необхідно, можна також уводити у суміш придатні зв'язуючі; мастила, дезинтегратори та барвники. Придатні зв'язуючі охоплюють, без обмеження, крохмаль, желатин, природний цукор, як-то глюкоза або беталактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні камеді, як-то камедь трагаканту, акації або натрій олеат, натрій стеарат, магній стеарат, натрій бензоат, натрій ацетат, натрій хлорид тощо. Дезинтегратори охоплюють, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо. Інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон можна застосовувати у будь-якій з вищенаведених композицій згідно з режимом дозування, коли є потрібним глікемічний контроль. Оптимальні дози для застосування може легко визначати та варіювати спеціаліст залежно від конкретного застосованого активного засобу, режиму застосування, сили препарату, режиму застосування та розвитку стану хвороби. На додаток, фактори, асоційовані із конкретним пацієнтом, якого лікують, охоплюючи вік, масу, дієту пацієнта та час застосування, призводять до необхідності підганяти дози. Придатні дози, охоплюючи особливо окремі дози активних засобів для застосування у способі згідно з винаходом охоплюють відомі дози, у тому числі окремі дози для цих сполук, як описано у British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (31 st Edition page 341) або вищезгаданих публікаціях. 5 UA 100111 C2 5 10 15 20 25 30 35 Придатні дози інгібіторів DPIV охоплюють описані у вищезгаданих публікаціях. Придатні окремі дози кращого інгібітору DPIV глутамініл тіазолідину є у межах 10 - 500 мг, наприклад, 50, 100,200 або 300 мг, ці окремі дози можна застосовувати до трьох разів на добу. Придатним добовим дозуванням метформіну є 50 - 3000 мг, наприклад, 250, 500 мг, 850 мгчи 1000 мг. В одному конкретному аспекті винахід полягає у застосуванні окремих доз 2 - 12 мг 5-[4-[2(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону. Придатні окремі дози TZD містять від 100 до 800 мг троглітазону, як-то 200, 400, 600 або 800 мг або від 5 до 50 мг, охоплюючи 10-40 мг, піоглітазону, як-то 20, 30 або 40 мг, а також охоплюючи 15, 30 та 45 мг піоглітазону. Також, дози кожного конкретного активного засобу у будь-якій композиції можна, якщо потрібно, варіювати у межах доз, відомих як потрібні у відповідності з режимом дозування для цих сполук. Дози кожного активного засобу можна також адаптувати, якщо потрібно, для досягнення переважної дії комбінованих засобів, згаданих тут. Інгібітор DPTV та метформін або тіазолідиндіон можна приймати перед, протягом або після їжі. При прийомі перед їжею їх можна приймати за 1 годину, переважно за 30 або навіть 15 або 5 хвилин перед їжею. При прийомі після їжі їх можна приймати через 5, 15 або 30 хвилин або навіть 1 годину після їжі. Відповідним чином, особливо благотворно діє на глікемічний контроль у лікуванні діабету типу 2 запропонованим способом згідно з винаходом поліпшене терапевтичне співвідношення для комбінації згідно з винаходом відносно терапевтичного співвідношення для комбінації одної сполуки, при застосуванні поодинці та при дозі, що забезпечує ефективність, еквівалентну комбінації згідно з винаходом. Глікемічний контроль можна характеризувати, застосовуючи звичайні способи, наприклад, вимірюванням звичайно застосованого індексу глікемічного контролю, як-то глюкози або глікозилованого гемоглобіну у плазмі натщесерце (НbАІс). Такі індекси визначають, застосовуючи стандартну методологію, наприклад, описану у: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P., 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988. Дозування кожного з активних засобів при застосуванні способом згідно з винаходом може бути меншим, ніж потрібно, відносно дії адитиву без домішок при глікемічному контролі. Термін "терапевтично ефективна кількість", як це застосовано тут, означає, що кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, що виявляє біологічну або лікувальну реакцію у тканинній системі тварини або людини, виявлену дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, котра охоплює полегшення симптомів хвороби або розладу, який лікують. Усі публікації, охоплюючи, але без обмеження, патенти та заявку на патент, цитовані у цьому описі, уведені тут як посилання. 6 UA 100111 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 1. Спосіб лікування діабету типу 2 у людини, який полягає у призначенні людині, яка цього потребує, комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону як терапії першої лінії. 2. Спосіб за п. 1, що полягає у призначенні комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону людині, яка не може досягти адекватного глікемічного контролю, застосовуючи дієту, зменшення маси та/або фізичні вправи поодинці. 3. Спосіб лікування діабету типу 2 у людини, яку раніше не лікували антидіабетичним засобом, що полягає у призначенні комбінації інгібітору DPIV та метформіну або тіазолідиндіону вказаній людині. 4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон застосовують одночасно, послідовно або окремо. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому інгібітор DPIV та метформін або тіазолідиндіон застосовують перорально. 6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому інгібітором DPIV є глутамініл тіазолідин або його фармацевтично прийнятна сіль. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, в якому інгібітор DPIV вибрано з ситагліптину, вілдагліптину, саксагліптину, денагліптину та алогліптину та їх фармацевтично прийнятних солей. 8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому інгібітор DPIV застосовують у комбінації з метформіном. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, в якому тіазолідиндіоном є троглітазон, циглітазон, піоглітазон, енглітазон або розиглітазон. 10. Спосіб за п. 9, в якому тіазолідиндіоном є розиглітазон. 25 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7