7-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)етокси]-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4н-хромен-4-он та його застосування

Реферат: Винахід належить до фармакології, а також до хімії гетероциклічних сполук, а саме нового похідного ізофлавону - 7-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)етокси]-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4Н-хромен4-ону (сполука 5/09), який виявляє антидепресивну активність в умовах досліду. UA 105959 C2 (12) UA 105959 C2 UA 105959 C2 5 10 15 20 25 Винахід стосується фармакології, а також хімії гетероциклічних сполук, а саме, нового похідного ізофлавону - 7-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)стокси]-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4Н-хромен4-ону (далі - сполука 5/09), який виявляє нейротропну (антидепресивну) активність. Вказана сполука в літературі не описана. Необхідність пошуку нових нейроактивних речовин викликана невирішеністю проблеми ефективної корекції психоемоційного стану людей старших вікових груп з супутньою соматичною патологією. Структура змін захворюваності свідчить, що, на фоні зростання частки осіб старших вікових груп, відзначається значний ріст психогенних за походженням, соматизованих, психосоматичних і нейросоматичних захворювань з хронічним перебігом. За даними ВООЗ до 2020 року депресія вийде на перше місце в структурі захворюваності. З іншого боку, не дивлячись на чисельність існуючих антидепресантів, їх застосування обмежене небажаними побічними реакціями та проблемами, пов'язаними з недостатньою ефективністю, повільним розвитком терапевтичного ефекту, взаємодією або несумісністю з іншими лікарськими засобами (психостимуляторами, анальгетиками та ін.) (Schmidt H.D., Banasr M. et al. Future Antidepressant Targets: Neurotrophic Factors and Related Signaling Cascades // Drug Discov Today Ther Strateg. - 2008. - Vol. 5, № 3. - C. 151-156). За даними різних авторів, частота побічних ефектів при застосуванні антидепресантів досягає 11-30 %, що спричиняє передчасне переривання фармакотерапії (Кеннеди С. Ограничения современной терапии антидепресантами // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 12. - С. 87-93). Особливо гострою стоїть проблема переносимості терапії антидепресантами при лікуванні пацієнтів літнього віку, які мають підвищену чутливість до психотропних препаратів і в першу чергу до трициклічних антидепресантів (меліпрамін, амітриптилін), зокрема, до їх антихолінергічної (атропіноподібної) дії. Саме тому актуальним залишається пошук нових фармакологічно активних і малотоксичних речовин з психотропною активністю серед природних сполук або їх синтетичних похідних. Аналогом за хімічною структурою є 3-(гідроксиметил)-7-({3-[4-(6-флуоро-1,2-бензізоксазол-3іл)]-піперидин-1-іл]пропіл]окси}-4H-хромен-4-он (абаперидон) формули 1 (C25H25FN2O5). O F N N O O OH O 30 35 40 45 50 .1 Сполука впливає на дофамінові (D2) та серотонінові (5-НТ2) рецептори і рекомендована для клінічного вивчення як потенційний атиповий нейролептик. (Bolos J., Anglada L., Gubert S. et al. 7-[3-(l-Piperidinyl)propoxy]chromenones as Potential Atypical Antipsychotics. 2. Pharmacological Profile of 7-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl])propoxy]-3-(hydroxymethyl)chromen4-one (Abaperidone, FI-8602) // J.Med. Chem.-1998. - vol. 41. - P. 5402-5409; Foguet R., Bolos J., Sacristan A. et al. 7-(piperidin-1-yl)-propoxychromen-4-one derivatives, their preparation and thier pharmaceutical use". Патент № EP0970076 від 14.11.2007). Аналогом за властивостями сполуки, що заявляється, є амітриптилін - типовий трициклічний антидепресант (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х т. - T. 1. - 14-е изд. 14 - є, Μ.: OOO "Издательство Новая волна", 2004. - 608 с). Відомо, що трициклічні антидепресанти зумовлюють сильний антидепресивний ефект, але мають антихолінергічні, антигістамінні та кардіотоксичні побічні ефекти (Baldessarini R J. The pharmacological basis of the therapeutics. McGrawe-Hills; New York: 2001. Goodman & Gilmans; Leonard B.E.; Healy D. Differential Effects of Antidepressants. Martin Dunitz; London: 1999). Тому їх рекомендують переважно при тяжких рефрактерних і резистентних випадках депресії (Ушкалова А.В. Современные антидепрессанты: проблемы рационального выбора // Фарматека. Спецвыпуск: Психиатрия. Невология. 2006. № 2. [Эл. ресурс] http:www.pharmateca.ru/cgibin/statyi.pl?sid=1487&mid=1085056570&magid). Іншим аналогом за активністю є фармацевтична композиція, що включає антидепресант міртазапін, і антидепресант з групи селективних інгібіторів оборотного захвату серотоніну, які при сумісному введенні послаблюють побічні ефекти один одного і при цьому посилюють загальний терапевтичний ефект (Ніккольсон В.Й. Комбінація, фармацевтична композиція і спосіб лікування пацієнтів, що страждають на депресію. Патент № РФ2181287 від 20.04.2002). 1 UA 105959 C2 5 10 15 Такий підхід свідчить, що один із сучасних антидепресантів міртазапін не задовольняє вимог ні відносно безпеки застосування, ні відносно ефективності. Крім того, замість одного антидепресанта пропонується призначати два одночасно, що є серйозним недоліком, особливо для пацієнтів літнього віку, у яких, як правило, існує поліпрагмазія. Прототипу немає, 7-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)етокси]-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4Н-хромен-4он (сполука 5/09) - речовина нова і в літературі не описана. В основу винаходу, що пропонується, поставлено задачу пошуку нових біологічно активних речовин в ряду похідних природних ізофлавонів, що виявляють стимулюючу дію на ЦНС, мають переваги перед існуючими аналогами та перспективні в плані створення на їх основі нового препарату антидепресивної дії. Поставлена задача досягається створенням нової хімічної сполуки - 7-[2-(4-етилпіперазин-1іл)етокси]-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4Н-хромен-4-ону (C24H27ClN2O3), далі - сполука 5/09, що має нейротропну (антидепресивну) дію і може бути базою для розробки нового антидепресивного препарату. Одержання сполуки, що пропонується, проводиться за реакціями, які наведені на схемі: HO HO OH O Me O O Cl Cl 3 2 Br O O Me N Et O O N O O Cl Cl 4 20 25 30 35 40 Me 5/09 . Хід реакцій та чистоту отриманих сполук контролювали методом ТШХ на пластинках Merck (Німеччина). Як елюент використовували суміш хлороформу та метанолу (9:1), (95:5). Спектри 1 ЯМP H виміряні на приладі Mercury Μ 400 ("Varian", 400 МГц) в ДМСО-d6 відносно ТМС (внутрішній стандарт), δ шкала. Дані аналізу всіх сполук відповідали розрахованим. 1-(2,4-Дигідроксифеніл)-2-(4-хлорофеніл)етанон (2). В суміш 0,1 моль 4хлорофенілацетонітрилу та 0,1 моль резорцину в 50 мл етерату трифториду бору при перемішуванні протягом 4-6 год. пропускають струмінь сухого НСl. Через 12 год. реакційну переносять у 500 мл нагрітої до 80 °C води при перемішуванні та кип'ятять 1,5…2 год. і охолоджують. Осад, що випав, відфільтровують, промивають холодною водою та кристалізують 1 з метанолу. Вихід 78 %. C14H11ClO3, Т.пл. 153-154 °C. ЯМP H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.ч., J/Гц): 4 3 4 4,33 (2Η, с, СОСН2), 6,27 (1Н, д, J=2,4 Hz, Н-3), 6,41 (1H, дд, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz, H-5), 7,31 (2H, 3 3 3 д, J=8,8 Hz, Н-3' і Н-5'), 7,38 (2Н, д, J=8,8 Hz, H-2' і Н-6'), 7,94 (1H, д, J=8,8 Hz, Н-6), 10.72 (1Н, с, ОН-4), 12,42 (1H, с, ОН-2). 7-Гідроксі-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4H-хромен-4-он (3). До розчину 10 ммоль кетону 2 в 10 мл ДМФА додають 30 ммоль етерату трифториду бору, а потім 20 ммоль метансульфохлориду, з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 50 °C. Суміш витримують при 100 °C та перемішуванні 3-4 год., виливають у 100 мл холодної води, а після гідролізу відфільтровують ізофлавон 3, що випав, та кристалізують з ДМФА. Вихід 65 %. 1 С16Н11СlO3, Т.пл. 295-297 °C. ЯМP H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.ч., J/Гц): 2,45 (3Н, с, СН3-2), 6,85 4 3 4 3 1 (1H, д, J=2,0, Н-8), 6,92 (1H, дд, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz, Н-6), 7,31 (2H, д, J=8,3 Hz, Н-3' і Н-5 ), 3 3 7,49 (2Н, д, J=8,3 Hz, Н-2" і Н-6'), 7,84 (1Н, д, J=8,8 Hz, Н-5), 10,81 (1H, с, ОН-7). 7-(2-Брометокси)-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4H-хромен-4-он (4). До розчину 10 ммоль 7гідроксіізофлавону 3 в 20 мл ДМФА додають 25 ммоль поташу та 50 ммоль диброметану. Реакційну суміш перемішують при 75-80 °C протягом 2-5 год. (закінчення реакції визначають методом ТШХ), потім поташ відфільтровують, ДМФА та надлишок диброметану випаровують у вакуумі. Залишок кристалізують із суміші пропанол-2 - ДМФА. Вихід 63 %, С18Н14ВrСlО3, Т.пл. 164-165 °C. Спектр ПМР (300 МГц, DMSO-d6, δ, м.ч., J/Гц): 2,27 (3Н, с, СН3-2), 3,84-3,89 (2Н, м, 3 4 ОСН2СН2Вr), 4,46-4,53 (2Н, м, ОСН2СН2Вr), 7,09 (1H, дд, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz, Н-6), 7,20 (1Н, д, 2 UA 105959 C2 4 3 3 J=2,0, Н-8), 7,33 (2Н, д, J=8,3 Hz, Н-3" і Н-5'), 7,50 (2Н, д, J=8,3 Hz, Н-2" і Н-6'), 7,96 (1H, д, J=8,8 Hz, Н-5). 7-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)етокси]-2-метил-3-(4-хлорофеніл)-4H-хромен-4-он (сполука 5,09). До розчину 2 ммоль 7-(2-брометоксі)ізофлавону 3 в 30 мл етанолу додають 5 ммоль 1етилпіперазину. Реакційну суміш кип'ятять 72-96 год. (закінчення реакції визначають методом ТШХ), охолоджують та додають 50 мл води. Осад відфільтровують та кристалізують із суміші етанол-вода. Вихід 57 %, С24Н27СlN2О3, Т.пл. 109-111 °C. Спектр ПМР (300 МГц, DMSO-d6, δ, 3 3 м.ч., J/Гц): 0.98 (3Н, т, J=7,3 Hz, N'-CH2CH3), 2,27 (3Н, с, СН3-2), 2,30 (2Н, к, J=7,3 Hz, N'CH2CH3), 2,32-2,58 (8Н, м, протони піперазину), 2,69-2,77 (2Н, м, OCH2CH2N), 4,20-4,27 (2H, м, 3 4 4 3 OCH2CH2N), 7,05 (1Н, дд, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz, H-6), 7,16 (1H, д, J=2,0, H-8), 7,32 (2H, д, J=8,6 3 3 Hz, Н-3" і H-5'), 7,49 (2H, д, J=8,6 Hz, H-2" і H-6'), 7,93 (1H, д, J=8,8 Hz, H-5). Вивчення психотропної активності і токсичності сполуки 5/09 проводили на лабораторних білих мишах, одержаних з експериментально-біологічної клініки ДУ "Інститут геронтології ім. Д.Ф.Чеботарьова НАМН України". Всі методики виконувались у відповідності до Методичних рекомендацій Фармакологічного центру МОЗУ (Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. Під ред. О.В. Стефанова. - Київ, 2001. - 527 с.) Сполуку 5/09 вводили тваринам у вигляді зависі на 2 % крохмальному гелі. Дію 5/09 на ЦНС та оцінку антидепресивної активності вивчали за тестами: - вимушеного плавання (Porsolt R.D., Jalfre В.Α.Μ. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants // Archives Internationales de pharmacodynamic et de therapie. 1977, - Vol. 229, № 2. - P. 327-336) в модификації (Щетинин Е.В., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели "депрессивного" состояния // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989, № 5. - С. 958-964); - "відчаю" (іммобілізація вниз головою) (Steru L., Chermat R., Thierry В, Simon P., The Tail Suspension Test: a new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology.-1985. - Vol. 85, № 3. - P. 367-370); - нейрофармакологічними тестами взаємодії з речовинами, що пригнічують (резерпін, нейролептик трифтазин) або активують ЦНС (апоморфін, ареколін, L-дофа (Андреева Η.И. Методические указания по изучению антидепрессивной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ. - М, 2000. - С. 121-125). Дію сполуки 5/09 порівнювали з дією амітриптиліну (Амітриптилін Зентіва, Словакія), введенного в дозах 10 або 50 мг/кг (перераховано за коефіцієнтом для мишей (256) з терапевтичної дози для людей). В дослідженні використані резерпін ("Sigma"), апоморфін ("Sigma"), ареколін ("Acros Organics", Бельгія), трифтазин (Трифтазин-Дарниця, розчин для ін'єкцій), L-дофа (Наком, "Сандоз"). Приклад 1 У тесті вимушеного плавання мишам вводили сполуку 5/09 внутрішньошлунково одноразово у дозі 30 мг/кг. Контрольним мишам вводили відповідну кількість носія - крохмального гелю 1 % (0, 2 мл на 10 г маси тіла). Через 1 год. кожну тварину поміщали у ємність з водою (при 27 °C), де вона плавала протягом 6 хв. Фіксували кількість і тривалість епізодів нерухомості за 6 хв перебування у воді. Встановлено, що сполука 5/09 достовірно зменшувала кількість епізодів нерухомості у воді та тривалість пасивного плавання у мишей. Збільшення активності і зменшення часу пасивного плавання в умовах досліду свідчать про антидепресивну дію сполуки 5/09. Дані представлені в таблиці 1. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Таблиця 1 Група мишей Контроль Сполука 5/09 Час пасивного плавання, с 72,8+13,0 35,0±6,6* Кількість епізодів нерухомості 5,8±0,4 3,8±0,5* Примітка. * - Р