2-((5-((теофілін-7′-іл)метил)-4-феніл-4н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-n’-(3-нітробензиліден)ацетогідразид, що проявляє протитуберкульозну активність

Реферат: 1. Об'єкт корисної моделі: 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразид, що проявляє протитуберкульозну активність. 2. Галузь застосування: Фармацевтична хімія і ветеринарна медицина. 3. Суть корисної моделі: 2-((5 UA 115011 C2 (12) UA 115011 C2 ((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітро-бензиліден)ацетогідразид містить при N4-атомi ядра 1,2,4-триазолу метальний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4триазолу метиленовий радикал, поєднаний з теофіліном, двовалентний атом Сульфуру, синтон 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразиду. 5. Технічний результат: забезпечується доступність реактивів для синтезу, нескладна методика отримання, низька гостра токсичність, а також здатність проявляти більш високу протитуберкульозну активність. O N N H C 3 O N N H C H 2 S C C H 2 N N H C N O N N H C 3 N O 2 UA 115011 C2 5 10 15 20 25 Винахід належить до ветеринарної мікробіології та може бути використаний для підвищення ефективності бактеріологічної діагностики туберкульозу тварин, селекції вакцинних штамів для конструювання препаратів специфічної профілактики хвороби. Поширення туберкульозу в Україні за останні роки набуває характеру епідемії. Зниження рівня життя населення робить проблему протидії цій хворобі довготривалою та поширеною. Україна посідає друге місце в Європі за темпами зростання мультирезистентного туберкульозу та четверте місце в світі за його поширеністю у вперше виявлених хворих (Європейський регіональний комітет ВООЗ, 2011). Загальновідомо, що всі існуючі бактерії та віруси протистоять дії лікарських препаратів. Теорія адаптації припускає зміни властивостей мікроорганізму, що адекватні змінам навколишнього середовища. Відповідно до цієї теорії, розвиток лікарської стійкості МБТ вважають проявом однієї з форм мінливості бактеріальної клітини під впливом хіміопрепаратів. Тобто виникнення стійкості МБТ до протитуберкульозних препаратів зумовлено самим лікуванням, оскільки співвідношення популяцій чутливих і стійких форм МБТ становить 90 та 10 % відповідно, але в процесі лікування, у разі підбору неправильної схеми хіміотерапії значна кількість чутливих МБТ гине, внаслідок чого порушується співвідношення в мікробній популяції і кількість стійких МБТ перевищує таку чутливих (Л.Д.Тодоріко, 2011). Питання біологічних властивостей мікобактерій, зокрема бичачого виду, дотепер потребують вивчення, оскільки з'являються все нові й нові повідомлення авторів про особливості деяких з них. Так, в 2004 році повідомлено про М. bovis швидкорослого штаму, а в наступному - про втрату здатності швидко розмножуватися за пасажів через штучне живильне середовище. Також відмічено, що цей згаданий вище штам М. bovis на такому середовищі конверсує в некислотостійкі паличкоподібні та ниткоподібні форми з паралельною зміною характеру росту культури: наліт, димка (О. Ткаченко та співавт., 2004; 2009). Прототипом речовини, що заявляється, є препарат "Ізоніазид", формули: O 30 35 40 C H N NH2 N , що використовується як протитуберкульозний засіб (Машковский М. Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (С. 306-307)). Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: • в структурі прототипу і винаходу присутні групи C-N, C=N. Винахід у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє протитуберкульозну активність відносно Mycobacterium bovis. Задачею винаходу є дослідження впливу концентрації 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду і рН середовища на культивування патогенних штамів М. bovis за температури 37 °C. Поставлена задача вирішується проведенням культивування патогенних штамів М. bovis за температури 37 °C на середовищі із рН 6,5 та 7,1, що додатково містить 2-((5-((теофілін-7'іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразид у масових концентраціях 0,1; 0,5; 1 %. 2-((5-((Теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразид містить при N4-атомі ядра 1,2,4-триазолу метальний замісник, з положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу метиленовий радикал, поєднаний з теофіліном, двовалентний атом Сульфуру, синтон 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразиду, і має формулу: 1 UA 115011 C2 O N H3C N O N N CH2 N N O S CH2 NH N N H3C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C H C NO2 . Сполуку, що заявляється, отримують шляхом взаємодії (2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетогідразиду з 3-нітробензальдегідом у середовищі пропан-1-олу. Приклад 1 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром, завантажують 379 г (1 моль) (2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-етил-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетогідразиду, 1500 мл пропан-1-олу та 151 г (1 моль) 3-нітробензальдегіду. Суміш нагрівають до 70 °C протягом 2 годин. Розчинник відганяють. Продукт реакції промивають водою та гексаном. Сушать. Вихід 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду 79 % в розрахунку на (2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетогідразид. Жовта кристалічна речовина з температурою плавлення 186-188 °C (кристалізовано з етанолу), розчинна у ДМФА та 1,4-діоксані, малорозчинна в діетиловому ефірі та хлороформі, практично не розчинна у воді. Елементний аналіз. Знайдено, %: С - 46,97, Н - 3,94, N-24,27, S-6,28. Вирахувано, %: С - 46,87, Н - 3,93, N-27,33, S-6,26. В ІЧ-спектрі 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразиду присутні характеристичні полоси поглинання валентних -1 -1 коливань NH-групи середньої інтенсивності при 3410 см , карбонілу NHC=O-групи при 1695 см -1 -1 та при 1655 см , С=N-зв'язку у циклі при 1645-1610 см . 1 В Н ЯМР-спектрі сигнали метильних груп проявляються у вигляді синглетів при 3,60 4,33 м. ч., сигнали метиленових груп у вигляді синглетів при 3,95 та при 5,62 м.ч. Протони фенільного фрагменту 3-нітробензиліденового синтону спостерігаються у вигляді двох дублетів при 7,58 та 7,68 м. ч. і двох триплетів при 7,23 м. ч. та 7,49 м. ч. Сигнал NH проявляється при 8,10 м. ч. у вигляді синглету. Синглет при 8,35 м. ч. належить протонам азометинової групи. 1 1 3 4 Спектр ЯМР Н, δ, м. ч.: 3,60 (3Н, с, N 'CH3), 3,95 (3Н, с, N 'CH3), 4,33 (3Н, с, N CH3), 3,95 (2Н, с, СН2), 5,62 (2Н, с, СН2), 7,23 (2Н, т, С6Н4), 7,49 (2Н, т, С6Н4), 7,58 (2Н, д, С6Н4), 7,68 (2Н, д, С6Н4), 8,10 (1Н, с, NH), 8,35 (1Н, с, N=CH). Культивування та накопичення біомаси досліджуваних штамів М bovis проводили на яєчному живильному середовищі, яке за складом було ідентичним стандартному, виготовленому ДП "Ветеринарна медицина" (м. Харків, Україна). До середовища додавали 2((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразид для отримання концентрацій 0,1, 0,5, 1 %. Дослідження проводили зі встановленням двох рівнів рН: 6,5 та 7,1. Відмірювання необхідної кількості 2-((5((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду проводили згідно з ГОСТ 27025-86. Розчини готували згідно методик, описаних у ГОСТ 4212-76 та ГОСТ 4517-87. У виділених та накопичених мікобактерій вивчали тинкторіальні властивості, морфологічні ознаки, строки появи первинного росту, його інтенсивність і характер субкультури. Аналіз та оцінку колоній проводили за кількістю, величиною, формою, поверхнею, консистенцією, пігменто-утворенням, прозорістю, блиском та емульгованістю у фізіологічному розчині (В.М. Манченко, З.Р. Троценко, М.С. Павленко та ін., 1994; О.А. Ткаченко, М.В. Білан, В.В. Зажарський, Л.О. Ковальова, 2010). Тинкторіальні властивості мікобактерій визначали, готуючи мазки із колоній, зафарбованих за методом Ціля-Нільсена та досліджуючи їх під імерсією мікроскопа SUNNY серії XS із цифровим мікроскопічним комплексом "Микмед-2-1600" (СанктПетербург, Росія). Морфологію мікобактерій визначали за: довжиною, товщиною, формою, характером кінців клітин, зернистістю та розташуванням. Гравіметричні вимірювання виконували на лабораторних електронних аналітичних вагах моделі ESJ-200-4 (США). Приклад 2 2 UA 115011 C2 5 10 15 На початку досліду виявляли вплив концентрації препарату та рН середовища на інтенсивність росту культури за температур 37 °C. Для цього відбирали М. bovis 100 пасажу, який культивували за температури 37 °C на середовищі з 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразидом у зазначених концентраціях у термостаті протягом трьох місяців на середовищі з рН 6,5 (в кількості десять пробірок із кожною концентрацією препарату) та рН 7,1 (в кількості десять пробірок із кожною концентрацією препарату). Як контроль використовували М. bovis 100 пасажу без додавання до середовища 2((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразиду. Після закінчення цих термінів так само, як і після культивування за температури 37 °C, проводили облік та характеризували ріст колоній мікобактерій (В.М. Манченко, З.Р. Троценко, М.С. Павленко та ін., 1994). У підсумку були одержані дані впливу концентрацій 2-((5-((теофілін-7'-iл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду на культивування М. bovis за температур 37 °C на середовищі з різним рН на інтенсивність росту культури. У таблиці 1 систематизовано дані щодо культуральних властивостей М bovis 100 пасажу, який культивували на середовищі з рН 7,1, яке додатково містило 2-((5-((теофілін-7'-iл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразид у трьох концентраціях. До 7 доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis в контрольній групі на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C не відмічався. 20 Таблиця 1 Характеристика культуральних властивостей М. bovis 100 пасажу, культивованих на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C Контроль Шорсткий наліт Контроль 7-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 14-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду 0,1 % 0,5 % 1% Шорсткий наліт та поодинокі білі Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній колонії за лінією посіву 30-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст. Гладенькі, дрібні Без змін Без змін Без змін колонії білуватого кольору 60-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст. Гладенькі, дрібні Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній колонії білуватого кольору 90-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 25 Результати, наведені в табл. 1, засвідчили відсутність росту культури М. bovis 100 пасажу за усіх (0,1, 0,5 та 1 %) концентрацій 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду впродовж усього періоду спостереження (90 діб), що свідчить про туберкулостатичну дію препарату. 3 UA 115011 C2 5 У таблиці 2 систематизовано дані щодо культуральних властивостей М. bovis 100 пасажу, який культивували на середовищі з рН 6,5, яке додатково містило 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразид у трьох концентраціях. До 7-ї доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C не відмічався. Таблиця 2 Характеристика культуральних властивостей М. bovis 100 пасажу, культивованих на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C 7-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду 0,1 % 0,5 % 1% Контроль Поодинокі посіву Контроль колонії за лінією Ріст відсутній Ріст відсутній 14-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст. Колонії дрібні, Ріст відсутній білі, гладенькі Контроль Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 30-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2.4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст. Колонії дрібні, Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній білі, гладенькі 60-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст. Колонії дрібні, Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній білі, гладенькі 90-а доба досліду Концентрація 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Суцільний ріст. Колонії дрібні, Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній білі, гладенькі 10 15 20 За результатами досліду видно, що дія препарату за різних концентрацій на середовищі з рН 6,5 не відрізняється від рН 7,1. За всіма дослідними (0,1, 0,5 та 1,0 %) концентрацій 2-((5((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду нами відмічена відсутність росту патогенного штаму М. bovis 100 пасажу протягом всього періоду спостереження (90 діб). Таким чином, можна зробити висновок, що 0,1, 0,5 та 1,0 % концентрації 2-((5-((теофілін-7'іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3-нітробензиліден)ацетогідразиду активно впливають на культуральні властивості патогенного штаму М. bovis, культивованих на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C, стримуючи ріст і розвиток, володіючи туберкулостатичною дією. Приклад 3 Використовувався класичний туберкулостатичний препарат ізоніазид за різних концентрацій, рН середовища та температури 37 °C. Ізоніазид, згідно класифікації протитуберкульозних препаратів міжнародної спілки боротьби із туберкульозом, відноситься до І групи - препарати високої ефективності. Як контроль використовували М. bovis 100 пасажу без додавання до середовища препарату ізоніазид. 4 UA 115011 C2 5 10 Для цього відбирали М. bovis 100 пасажу, який культивували за температури 37 °C на середовищі з препаратом ізоніазид у зазначених концентраціях у термостаті протягом трьох місяців на середовищі з рН 6,5 та рН 7,1 (в кількості десять пробірок із кожною концентрацією препарату). У виділених мікобактерій вивчали строки появи первинного росту, його інтенсивність і характер субкультури. У таблиці 3 систематизовано дані про культуральні властивості М. bovis 100 пасажу, який культивували на середовищі з рН 7,1, що додатково містить препарат ізоніазид у трьох концентраціях. До 7-ї доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C не відмічався. Таблиця 3 Характеристика культуральних властивостей 100 пасажу М. bovis, культивованих на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C Контроль Слизовий наліт Контроль Без змін 7-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % Слизовий наліт Слизовий наліт жовтуватого кольору 14-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % 1% Ріст Поодинокі гладенькі колонії відсутній Без змін 30-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Численні колонії білого Поодинокі колонії Дрібні колонії білого кольору білуватого кольору кольору 60-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Суцільний ріст. Гладенькі, Дещо збільшилася кількість Дрібні колонії білого дрібні колонії білуватого поодиноких дрібних колоній кольору кольору 90-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Дещо збільшилася кількість Суцільний ріст Суцільний ріст поодиноких дрібних колоній 15 20 25 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній Характеризуючи отримані дані, що наведені в таблиці 3 нами визначена відсутність росту культури М. bovis 100 пасажу за 1 % концентрації препарату ізоніазид. На сьому добу досліду за 0,1 % концентрації виявлений слизовий наліт жовтуватого кольору, на 30-у добу з'являються поодинокі дрібні білуватого кольору, на 60-добу їх кількість збільшується і на 90-у добу визначаємо суцільний ріст, як і в контролі. За використання 0,5 % концентрації препарату ізоніазид на 7-у добу виявлений слизовий наліт, на 14 добу досліду з'являються поодинокі гладенькі колонії, на 30 та 60 добу - дрібні колонії білого кольору. На 90 добу збільшилася кількість поодиноких дрібних колоній. Аналізуючи 1 % концентрацію препарату ізоніазид нами визначено відсутність росту патогенного штаму М. bovis 100 пасажу протягом усього періоду досліду (90 діб), що свідчить про туберкулостатичну дію препарату. Культуральні властивості М. bovis 100 пасажу, накопиченого та культивованого на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C з препаратом ізоніазид у трьох концентраціях представлений в таблиці 4. До 14 доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C не відмічався. 5 UA 115011 C2 Таблиця 4 Характеристика культуральних властивостей 100 пасажу М. bovis, культивованих на середовищі з рН 6,5 з препаратом ізоніазид за температури 37 °C Контроль Слизовий наліт Контроль Поодинокі колонії білуватого кольору Контроль Численні колонії білого кольору Контроль Суцільний ріст. Колонії дрібні, білі, гладенькі Контроль Суцільний ріст. Колонії дрібні, білі, гладенькі 5 10 15 20 7-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % Поодинокі колонії Шорсткий наліт білуватого кольору 14-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % Поодинокі гладенькі Без змін колонії 30-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % Поодинокі колонії Дрібні колонії білого білуватого кольору кольору 60-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % Ріст білуватих, Ріст білуватих, поодиноких гладеньких поодиноких гладеньких колоній колоній 90-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид 0,1 % 0,5 % Збільшилася кількість Збільшилася кількість поодиноких дрібних поодиноких дрібних колоній колоній Ріст відсутній 1% Ріст відсутній 1% Поодинокі дрібні колонії за лінією посіву 1% Без змін 1% Збільшилася поодиноких колоній кількість дрібних Аналізуючи результати досліду, що наведено в табл. 4, нами визначені відмінності дії 1 % концентрації препарату ізоніазид на середовищі з рН 6,5 ніж за рН 7,1. Якщо на середовищі з рН 7,1 ріст культури М. bovis 100 пасажу протягом 90 діб культивування не спостерігався, то на середовищі з рН 6,5 з 30 доби з'являються поодинокі дрібні колонії, кількість яких на 90 добу збільшувалась. 0,1 % концентрація препарату ізоніазид незначно впливає на ріст М. bovis: вже на 7 добу виявлені поодинокі колонії білуватого кольору, кількість яких поступово збільшується з терміном спостереження. За 0,5 % концентрації препарату ізоніазид ріст колоній відмічається на 14 добу колонії дрібні, гладенькі, білого кольору, кількість яких має тенденцію до збільшення протягом терміну спостереження. Отже, проведені дослідження засвідчили, що препарат ізоніазид за 1 % концентрації пригнічує ріст і розвиток патогенного штаму М. bovis, культивованого на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C, що свідчить про туберкулостатичну його дію. Низька концентрація (0,1 та 0,5 %) препарату ізоніазид на середовищі з рН 6,5 та 7,1 за температури 37 °C ріст патогенного штаму М. bovis 100-го пасажу не стримує. Таким чином, 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразид у порівнянні з прототипом більш виражено пригнічує ріст і розвиток патогенного штаму М. bovis. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1% 2-((5-((Теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(3нітробензиліден)ацетогідразид формули: 6 UA 115011 C2 O N H3C N O N N CH2 N N O S CH2 C NH N N H3C H C NO2 , який проявляє протитуберкульозну активність. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7