Спосіб прогнозування ризику розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу

Реферат: Спосіб прогнозування ризику розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу включає клінічний аналіз та визначення антропометричних показників. Додатково визначають індекс маси тіла та вимірюють в сироватці крові рівні адипонектину високої молекулярної ваги та ретинолзв'язуючого протеїну-4, розраховують дискримінантні функції щодо наявності неалкогольної жирової хвороби печінки та її відсутності і за більшим значенням функції приймають рішення про наявність ризику розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки. UA 115846 U (12) UA 115846 U UA 115846 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини і стосується способу прогнозування ризику розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу за сполученим патерном адипонектину високої молекулярної ваги, ретинолзв'язуючого протеїну-4 та індексу маси тіла для проведення профілактичних заходів щодо попередження цього захворювання. Цукровий діабет (ЦД) 2 типу - одна з гострих проблем сучасної охорони здоров'я, що пов'язана як з поширеністю захворювання [1], так і з тим, що ця хвороба цивілізації призводить до погіршення якості життя, інвалідизації, високої смертності. Порушення метаболізму при ІДД викликає розвиток різних ускладнень, одним з яких є неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) [2]. Основними чинниками виникнення та прогресування цього ускладнення називають ожиріння, інсулінорезистентність, оксидативний стрес і пов'язану з ним активацію цитокінових каскадів. Для діагностики НАЖХП використовують сучасні візуалізаційні методи: ультразвукове дослідження, комп'ютерну томографію і магнітно-резонансну томографію, але "золотим стандартом" є пункційна біопсія печінки [3]. Проте в клінічній практиці визнається, що цей метод обмежений у зв'язку з можливістю важких ускладнень і смерті, інвазивністю та високою вартістю [4-6]. Непридатність біопсії для широкого застосування змушує дослідників вести пошук нових інформативних, неінвазивних методів виявлення даного ускладнення [5]. Для проведення дійових профілактичних заходів важливо своєчасно і повно визначити групи ризику щодо розвитку патології. Виявлення груп ризику розвитку НАЖХП у хворих на ЦД 2 типу проводиться за клінічними та антропометричними критеріями. Деякі дослідження, які вивчали взаємозв'язок між НАЖХП та ЦД 2 типу, використовували прості біохімічні показники, такі як рівні сироваткової аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і гаммаглутаматтрансферази (GGT), як маркери для НАЖХП [7], але ні один біохімічний тест окремо не є репрезентативним маркером для оцінки тяжкості НАЖХП щодо терапевтичного менеджменту патології. Відомий спосіб виділення груп ризику розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу за клінічними та антропометричними критеріями за урахування рівня ретинолзв'язуючого протеїну-4 та індексу маси тіла із застосуванням логістичної регресії та ROC-аналізу [8]. Отже, пошук нових можливостей як для діагностики НАЖХП, так і для оцінки ризику її розвитку лишається актуальною проблемою. Задачею корисної моделі є розробка способу прогнозування ризику відносно розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу за комплексом показників. Поставлена задача вирішується тим, що визначають індекс маси тіла та вимірюють в сироватці крові рівні адипонектину високої молекулярної ваги та ретинолзв'язуючого протеїну-4, розраховують дискримінантні функції щодо наявності неалкогольної жирової хвороби печінки та її відсутності і за більшим значенням функції приймають рішення про наявність ризику розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки. Технічний результат - підвищення об'єктивності та точності прогнозування ризику щодо розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки серед осіб з цукровим діабетом 2 типу для подальшого своєчасного проведення профілактичних заходів і оптимізації фінансових витрат. НАЖХП асоційована з печінковою інсулінорезистентністю, інсулінорезистентністю жирової тканини, а також іншими параметрами метаболічного синдрому [9]. При багатофакторному аналізі простих клінічних параметрів індекс маси тіла (ІМТ) був єдиним значущим предиктором розвитку фіброзу печінки [10]. Оскільки НАЖХП асоційована з ожирінням [11], ІМТ може бути непрямим показником стану печінки. Однак, хоча ожиріння тісно пов'язане з жировою дистрофією печінки, надлишкове накопичення жиру не єнеодмінною умовою для розвитку НАЖХП. Оскільки у пацієнтів з інсулінорезистентністю збільшений ризик розвитку стеатозу печінки та ЦД 2 типу, припускають, що ні маса жиру сама по собі є причиною формування захворювання, а дисфункція жирової тканини - ключовий фактор у патогенезі НАЖХП [12]. Сучасними дослідженнями показано, що жирова тканина є не просто інертним депо зберігання ліпідів, а є також важливим ендокринним органом, який грає істотну роль в об'єднанні ендокринних, метаболічних і запальних сигналів, які контролюють енергетичний гомеостаз. Було встановлено, що адипокіни та інші цитокіни корелюють з наявністю і тяжкістю НАЖХП [13]. Адипоцит-пов'язаний гормон - адипонектин може відігравати певну роль в патофізіології НАЖХП через інсулін-сенсибілізацію і антифіброзний ефект [14]. У пацієнтів з НАЖХП рівень адипонектину в плазмі знижений і зворотно корелює зі ступенем запалення і пошкодження печінки [5]. Адипонектин в циркуляції представлений декількома формами низької молекулярної ваги (НМВ), середньої молекулярної ваги (СМВ) і високої молекулярної ваги (ВМВ) [11]. Доцільним вважається при інтерпретації плазмових рівнів адипонектину у 1 UA 115846 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 здорових осіб та за наявності різних хвороб аналізувати не тільки його загальну концентрацію, але й мультимерне розподілення. Натепер виділена ВМВ форма адипонектину (420 кДа), з якою пов'язують більшу біологічну активність порівняно до НМВ та СМВ адипонектину [15]. Це обґрунтовує потенційну можливість більшої значущості ВМВ адипонектину для ангіопротекції, ніж загального адипонектину. ВМВ адипонектин зв'язує дуже "жадібно" свої рецептори та стимулює аденозин монофосфатзалежну протеїнкіназу (АМФПК) - одну з ключових молекул, модулюючих метаболічні ефекти адипонектину [16]. Ще один представник сімейства адипокінів ретинолзв'язуючий протеїн-4 (retinol-binding protein-4, RBP-4) асоційований з інсулінорезистентністю, експресується в гепатоцитах і адипоцитах, будучи основним транспортером ретинолу. Плазмові рівні RBP-4 підвищені у хворих на ЦД 2 типу. Цей білок може брати участь в патогенезі НАЖХП [17]. Пряма кореляція між рівнями RBP-4 і ступенем виразності стеатозу печінки, а також рівнями тригліцеридів [18] є додатковим аргументом на користь цієї теорії. RBP-4 нещодавно був ідентифікований як новий адипокін, що регулює дію інсуліну в тканинах, таких як скелетні м'язи і печінка, сприяє розвитку резистентності до інсуліну [19]. У пацієнтів з НАЖХП виявлено підвищений вміст RBP-4 в печінковій тканині, причому його експресія була підвищена у всіх ацинарних зонах і позитивно корелювала зі ступенем запальних процесів і фіброзом [19]. Ці факти вказують, що рівень RBP4 може бути одним з діагностичних критеріїв НАЖХП. В клініці ДУ "ІПЕП ім. В.Я. Данилевського НАМНУ" обстежено 66 хворих на ЦД 2 типу з тривалістю захворювання від 1 до 23 років (в середньому 6,16±0,62 років), серед яких 32 жінки (48,49 %) віком від 35 до 65 років (в середньому 57,25±1,29 років) та 34 чоловіки (51,51 %) віком від 34 до 68 (в середньому 50,64±1,44 років) і 21 практично здорову особу, співставну за віком та статтю з основною групою. Хворим провели загальне клінічне обстеження: вимірювали ріст, вагу, обсяг талії (ОТ), обсяг стегон (ОС), визначали індекс маси тіла (ІМТ) та відношення ОТ/ОС. Ступінь компенсації ЦД визначили за урахуванням клінічних симптомів захворювання, глікемії натще та постпрандіальної, рівня глікозильованого гемоглобіну (НbА1с). Діагноз НАЖХП визначали на підставі клінічного аналізу захворювання, показників ліпідного та вуглеводного обміну, активності АсАТ, АлАТ, відношення АсАТ/АлАТ та ехографічного обстеження печінки. Оцінку рівня загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ) проводили ферментативними методами за допомогою наборів "НОВОХОЛ" (Росія). Вільні жирні кислоти (ВЖК) визначали з використанням набору Wako Diagnostics (США). Відповідно до інструкцій виробника по використанню імуноферментних методів (ELISA) були визначені рівні RBP-4 (ICL, США), інсуліну (DRG, Німеччина) та ВМВадипонектину (ALPCO Diagnostics, США). IP характеризували по індексу HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) [20], який основано на одночасному визначенні індивідуальних рівнів інсуліну та глюкози в сироватці крові натще. Чутливість до інсуліну визначили по QUICKI (Quantitative Insulin Check Index) [21]. Статистичний аналіз проведено за допомогою параметричних та непараметричних методів. Нормальність розподілу кількісних змінних визначали за допомогою методу КолмогороваСмирнова. Для порівняння показників, які характеризуються нормальним розподілом, застосовували t-критерій Стьюдента, для порівняння змінних з ненормальним розподілом -Uкритерій Манна-Уїтні. Для нормалізації асиметричного ряду вихідні дані заміняли на їх натуральні логарифми. Для оцінки діагностичної значущості показників був застосований дискримінантний аналіз [22]. Розраховано показники чутливості, специфічності, прогностичної цінності позитивного (positive prognostic value-PPV) і негативного (negative prognostic value-NPV) результатів, індекс точності тесту [23]. У порівнянні з контрольною групою хворі на ЦД 2 типу характеризувалися порушеним 2 глюкозним гомеостазом і виразним підвищенням (р