Засіб для лікування статевої дисфункції і фармацевтичний препарат

1. Застосування сполуки загальної формули C2 в якій R1 — водень, С1-С4 алкіл або аліл, R2 — водень, С1-С4 алкіл або аліл, або її фармацевтичнo прийнятної солі, одержаної доданням кислоти, як засобу для лікування статевої дисфункції. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що R1 і R2 — кожний незалежно є С1-С4 алкілом. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказаною сполукою є (±)-4-дипропіламіно1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, (-)-4дипропіламіно-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, (+)-4-дипропіламіно-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід або їх фармацевтично прийнятна сіль, одержана доданням кислоти. 37311 (21) 2000063803 (22) 27.06.2000 (24) 15.05.2001 (31) 08/075,198 (32) 10.06.1993 (33) US (62) 94005243, 06.06.1994 (46) 15.05.2001, Бюл. № 4, 2001 p. (72) Фоpеман Маpк Моpтенсен (US), Лiндеp Дж.Девiд (US) (73) ЕЛІ ЛІЛЛІ ЕНД КОМПАНІ (US) (56) 1. ЕР 392768, опубл. 1990. 2. ЕР 444854, опубл. 1991. 3. US 4576959, опубл. 1986. 37311 Нарешті, в європейській патентній заявці 392768 розкривається, що заміщені сполуки аміно карбоксаміду, що використовуються в даному винаході (тобто ті сполуки, в яких R3 і/або R4 не є воднем), корисні в лікуванні станів, що вимагають посилення функції серотоніну в організмі. Такі стани можна визначити як такі, що включають депресію, страх, алкоголізм, ожиріння, тютюнопаління, статеву дисфункцію і старече недоумство. Первинні сполуки аміно карбоксаміду, що використовуються в способі даного винаходу, досі не розкривалися з точки зору можливості використання для запобігання блюванню або лікування статевої дисфункції у ссавців. Більш того, заміщені сполуки аміно карбоксаміду, що використовуються в способі даного винаходу, досі не були розкриті як корисні в запобіганні блюванню. Відома активність таких сполук, як описано вище, не передбачається в способі даного винаходу. Відповідно, метою даного винаходу є отримання нових фармакологічних застосувань і препаратів для деяких відомих тетрагідробенз[сd] індолів. Інші цілі, характеристики і переваги даного винаходу стануть очевидними з подальшого опису і формули, що додається. Як згадувалося вище, даний винахід пропонує спосіб запобігання блюванню і лікування статевої дисфункції у ссавців, що включає введення ссавцеві, схильному до нападів блювання, або страждаючому від нього, або страждаючому статевою дисфункцією, ефективної кількості сполуки формули І O CNR 3 R 4 NR1R 2 . HN Вважають, що тетрагідробенз[сd]індоли, що використовуються в заявленому тут способі, забезпечують безпечний, широкий спектр можливостей в запобіганні блюванню і лікуванні статевої дисфункції з мінімальними побічними діями. Як такий заявлений спосіб, позбавлений багатьох недоліків, що спостерігаються при використанні сполук, раніше випробуваних для лікування статевої дисфункції і запобігання блюванню. Оскільки даний винахід передбачає новий спосіб запобігання блюванню і лікування статевої дисфункції ссавців, будуть потрібні фармацевтичні препарати, придатні для такого нового способу. Відповідно, інша мета цього винаходу - запропонувати фармацевтичні препарати, придатні для використання в заявленому способі. Метою даного винаходу є використання деяких тетрагідробенз[сd]індолів загальної формули O O CNR 3 R 4 NR1R CNH2 2 NR1R 2 (I) HN . , HN Такі сполуки відомі в цій галузі, як описується нижче, і вони мають багато корисних властивостей. Flaugh, патент США № 4576959, розкриває, що первинні аміно карбоксамідні сполуки, що використовуються в даному винаході (тобто ті сполуки, в яких R3 і R4 обидва водень), є центральними агоністами серотоніну. Крім того, вивчені сполуки корисні в лікуванні депресії, ожиріння, алкоголізму, тютюнопаління і старечого слабоумства. Дійсно, одна із сполук, розкрита в патенті Flaugh, а саме (±)-4-дипропіламіно-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, в цей час проходить клінічні випробування для використання в лікуванні депресії у людей. Leander, патент США № 4745126, виявив, що первинні аміно карбоксамідні сполуки, розкриті у вищезазначеному патенті Flaugh, також корисні в лікуванні страху. Одна із сполук, розкрита в патенті Leander, а саме, сполука 6-карбоксаміду, описана вище, також в даний час проходить клінічні випробування для лікування страхів і неспокою у людей. в якій R1 — водень, С1-С4 алкіл або аліл; R2 — водень, С1-С4 алкіл або аліл; або її фармацевтично прийнятної солі, одержаної доданням кислоти. Даний винахід також передбачає спосіб запобігання блюванню у ссавців, що включає введення ссавцеві, схильному до приступів блювання або страждаючому від нього, ефективної кількості сполуки формули II O CNR 3 R 4 NR1R HN 2 2 (II) , 37311 в якій R1 — водень, С1-С4 алкіл або аліл; R2 — водень, С1-С4 алкіл або аліл; R3 і R4 — кожний незалежно водень, С1С4 алкіл, С1-С4 алкіл, заміщений фенільною групою, феніл або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце С3-С5 при умові, що тільки один з R 3 і R4 може бути воднем, в той час як інший з R3 і R4 повинен бути не воднем; або її фармацевтичнo прийнятної солі, одержаної доданням кислоти. Нарешті, оскільки даний винахід пропонує нові способи запобігання блюванню і лікування статевої дисфункції у ссавців, будуть потрібні фармацевтичні препарати, прийнятні для таких способів лікування. Відповідно, даний винахід також пропонує фармацевтичні препарати, корисні в запобіганні блюванню і лікуванні статевої дисфункції, що містять сполуки формули І або II або їх фармацевтично прийнятну сіль, одержану доданням кислоти, в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Термін "С1-С4 алкіл", що використовується тут, означає пряму або розгалужену алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю. Звичайно С1-С4 алкільні групи включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, втор-бутил і інші. Термін "С3-С5 гетероциклічне кільце" включає піролідин, піперидин, морфолін і інші. Хоч всі сполуки формул І і II вважаються корисними для способів лікування блювання і статевої дисфункції, тільки деякі із сполук І і II переважні для таких застосувань. Переважно R1 і R2 в формулах І і II обидва С1-С4 алкіл (особливо nпропіл) і R3 і R4 в формулі II або обидва метил, або R3 — метил, а R4 — водень. Інші переважні аспекти винаходу вказані далі. Фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі сполук формул І і II також корисні в розкритих тут способах запобігання блюванню і лікування статевої дисфункції. Відповідно, такі солі включені в обсяг способів цього винаходу. Термін фармацевтично прийнятні солі, одержані доданням кислоти, що використовується тут, відноситься до кислотноадитивних солей сполук формул І і II, які практично не токсичні для живих організмів. Типові фармацевтично прийнятні солі, одержані доданням кислоти, включають ті солі, які отримують реакцією форми вільної основи сполук формул І або II з фармацевтично прийнятною мінеральною або органічною кислотою. Фармацевтично прийнятні мінеральні або органічні кислоти, загальновикористовувані для отримання таких солей, включають неорганічні кислоти, такі, як хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана і фосфорна кислоти, а також органічні кислоти, такі, як пара-толуолсульфокислота, метан-сульфокислота, гіпурова, щавлева, парабромфенілсульфокислота, карбонова, бурштинова, бензойна, оцтова і споріднені неорганічні і органічні кислоти. Таким чином, такі фармацевтично прийнятні солі включають сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, ацетат, нітрат, пропіонат, деканоат, капри лат, акрилат, форміат, ізобутират, капрат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, b-гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-2-сульфонат, р-толутенсульфонат, манделат, гіпурат і інші подібні солі. Переважною фармацевтично прийнятною сіллю, одержаною доданням кислоти, для використання в способі даного винаходу є сіль гіпурату. Така форма солі і способи її отримання розкриваються в Європейській патентній заявці № 444852, яка включена сюди як посилання. Сполуки, що використовуються в способах даного винаходу, мають асиметричний центр у атома вуглецю, в 4-й позиції кільця тетрагідробенз[сd]індолу. Як такі, сполуки можуть існувати або як рацемічна суміш, або як окремі стереоізомери. Всі такі типи сполук розглядаються для використання в способах даного винаходу. Наступний перелік ілюструє сполуки, прийнятні для використання в даному винаході. (±)-4-(ди-n-пропіламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамідоксалат, (±)-4-аміно1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід малеат, (-)-4-(метиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід форміат, (-)-4-(діетиламіно)1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, (+)-4(диметиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6карбоксамід оксалат, (+)-4-(етиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід фосфат, (±)-4аміно-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід гідрохлорид, (±)-4-(n-пропіламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід оксалат, (±)-4(метиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід толуолсульфонат, (-)-4-аміно-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, (+)-4-(метилетиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід сульфат, (-)-4-(діетиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, (-)-4-аміно-1,3,4,5тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід пропіонат, (+)-4-(диметиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід, (±)-4-(діетиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід гідройодид, (±)-4-aмiнo-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд, (±)-4-(eтил-n-npoпіламіно)-1,3,4,5-тeтpaгідробенз[cd]індол-6-кapбoкcaмід, (±)-4-(ди-n-npoпіламіно)-1,3,4,5-тeтpaгідробенз[cd]індол-6-кapбoкcaмід сукцинат, (±)-4-(метил-n-npoпіламіно)-1,3,4,5-тeтpaгідробенз[cd]індол-6-кapбoкcaмід, (+)-4-(димeтилaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд сульфат, (-)-4-aмiнo-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд малеат, (+)-4-(дieтилaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд, (±)-4-(ди-n-пpoпiлaмiнo)-l,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд гіпурат, (+)-4-(димeтилaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд, (-)-4-(ди-n-пpoпiлaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд ацетат, (±)-4-аміно-1,3,4,5тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд сукцинат, (±)-4-(диметиламіно)-1,3,4,5-тетрагiдробенз[cd]індол-6-карбоксамід цитрат, (±)-4-(ди-n-пpoпiлaмiнo) 3 37311 1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд гідробромід, (-)-4-(eтил-n-пpoпiлaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд бензоат, (+)-4(метил-n-пpoпiлaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд фталат, (+)-4-(мeтилeтилaмiнo)1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд, (+)4-(мeтилaлiлaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл6-кapбoкcaмiд мезилат, (-)-4-(ди-n-пропiламіно)1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід малеат, (+)-4-(діаліламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd] індол-6-карбоксамід сукцинат, (-)-4-аміно-1,3,4,5тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід фумарат, (+)-4-(ди-n-пропiламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd] індол-6-карбоксамід, (+)-4-(діетиламіно)-1,3,4,5тетрагідробенз[сd]індол-6-карбоксамід ацетат, (±)4-(eтиламінo)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід, (-)-4-аміно-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід, (+)-4-(метиламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід, (+)-4-(n-пропіламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід гідробромід, (+)-4-(ди-n-пpoпіламіно)-1,3,4,5тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід, (±)-4-(мeтилeтилaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд гідройодид, (+)-4-(aлiлaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд малонат, (±)-4(дieтилaмiнo)-1,3,4,5-тeтpaгiдpoбeнз[cd]iндoл-6-кapбoкcaмiд, (±)-N,N-диметил-4-(ди-n-пpoпіламіно)1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід, (±)-Nмeтил-4-(ди-n-пpoпіламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід, (±)-N,N-діетил-4-(ди-nпропіламіно)-1,3,4,5-тетрагідробенз[cd]індол-6-карбоксамід. Як говорилося вище, сполуки, що використовуються в способах даного винаходу, відомі. Наприклад, способи отримання сполук формули І дані в патенті США № 4576959 і 4745126, а способи отримання сполук формули II - в патенті США № 5204340. Переважний спосіб отримання сполук формул І і II і, зокрема, стереоізомерів таких сполук, пропонується в патентній заявці США № 07/799,924 (мито за публікацію сплачене) і її аналогові - європейській патентній заявці № 444851. Всі ці патенти і патентні заявки включені сюди як посилання. Даний винахід передбачає способи запобігання блюванню і лікування статевої дисфункції у ссавців. Така дія демонструвалася на подальших системах, що тестуються. Блювання. Дорослих самиць кішок різних порід відбирали для випробувань і розміщували так, що вони мали вільний доступ до їжі і води, за винятком часу випробування. Кішки для цього дослідження вибиралися ті, які мали щонайменше два приступи блювання в 5 тестах у відповідь на 30-хвилинне обертання на спеціальному пристрої, описаному у Crampton і інш. Aviat Space Environ Med. 56, стор. 462-465 (1985). Одиночні тести на відповідну блювальну реакцію проводилися, щонайменше, з інтервалом в два тижні, щоб не було звикання до обертання, що викликає блювання. Ознаки реакції (приступи нудоти і блювання) у відповідь на обертання після попереднього введення фізрозчину визначалися до і після введення сполук, що тестуються. Суб'єктам робилися підшкірні ін'єкції сполуки, що тестується, в стерильному фізрозчині в концентрації 0,1 мг/кг або носія за 30 хвилин до обертання. Послідовність тестування була наступною: фізрозчин, 0,02 мг/кг, 0,005 мг/кг, 0,01 мг/кг, 0,0075 мг/кг, 0,0025 мг/кг сполуки, що тестується, і фізрозчин. Здвоєні дані на блювання/нудоту аналізувалися з використанням Q тесту Cochrane, і тесту McNewmar на повторність. Результати такого тестування наведені в таблиці 1 нижче. Таблиця 1 Пригнічення нудоти, викликаної рухом, у кішок Лікування * Доза сполуки, що тестується, мг/кг Кількість блювальних реакцій/кількість суб'єктів, що тестуються Наявність змін в поведінці суб'єктів, що тестуються Фізрозчин Сполука, що тестується 0,0025 7/13 6/13 Немає Немає Сполука, що тестується 0,005 5/13 Немає Сполука, що тестується 0,0075 1/13 + Немає Сполука, що тестується 0,010 0/11 + Немає Сполука, що тестується 0,020 0/11 + Немає 13/13 Немає Фізрозчин * Як сполука, що тестується, був використаний (-)-4-дипропіламіно-1,3,4,5-тетрагідробенз[сd]індол6-карбоксамід. + Значна різниця (р