Похідні піперидинілметилоксазолідин-2-ону, спосіб їх одержання, фармацевтична лікарська форма та спосіб її приготування

1 Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она формулы (І) СІ) Т 2 R и R каждый независимо друг от друга представляют собой незамещенные или однократно или двукратно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть А, ОА, арилокси с 6-10 С-атомами, аралкилокси с 7-11 Сатомами, -О-(СН2)пО-(непосредственно в смежных положениях или в мета- или пара-положении друг к другу связаны с фенильным кольцом), -О-(СН2)пОН, Hal, СГ-з, ОН, NO2, NH2, NHA, NA2, NHR3, NAR3, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHR3 (за исключением R3 = SO2A), SO2N(R3)2 (за исключением R3 = SO2A) или R3, R3 обозначает СОН, СОалкил с 1-7 С-атомами в алкиле, СО-алкил-Ar с 812 С-атомами, СО-Ar с 7-13 С-атомами, SO2A, A обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами, п обозначает 1 или 2, Hal обозначает F, CI, Вг или J, и их соли 2 Производные пиперидинилметилоксазолидин-2она по п 1, представляющие собой а) (53)-(-)-5-[4-(4-фторбензил)-Іпиперидинилметил]-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он, в) (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-Іпиперидинилметил]-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он, c) (53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-Іпиперидинилметил]-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он, d) (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-Іпиперидинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он, e) (5S)-(-)-5-[4-(4аминобензил)пиперидинилметил]-3-(4фторфенид)оксазолидин-2-он, f) (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1пиперидинилметил]-3-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он, д) (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-Іпиперидинилметил]-3-(4-хлорфенил)-оксазолидин2-он, h) (53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1 пиперидинилметил]-3-(4-хлорфенил)оксазолидин2-он, і) (53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1 пиперидинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он 3 Способ получения производных пиперидинилметилоксазолидин-2-она формулы (І) по п 1 и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) (II) О о (О 00 гд 1е 1 R имеет данные в пункте 1 значения и Z обозначает С 1 , Вг, I, ОН, алкилсульфонилокси с 1-6 Сатомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом С-атомов до 60 в ариле или другую реакционноспособную функционально измененную ОНгруппу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) т У-\ 2 W \R (III) где R имеет значение, указанное в пункте 1, или, если Z1 представляет NH2, с соединением формулы (Ша) го 43860 (Ша) 2 2 где R имеет указанное в пункте 1 значение и Z и Z одинаковые или различные и обозначают соответственно С1, Вг, I, ОН, SO3CH3 или другую, реакционноспособную функционально измененную ОН-группу, или соединение формулы (I), которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных SO2- и/или -SO- групп, обрабатывают восстановителем, или для получения соединения формулы 1 2 (I) по пункту 1 остаток R и/или остаток R пре1 2 вращают в другой остаток R и/или R , или соединение формулы (IY) 4 Т / -К v У~\ CIY) 2 R и R имеют указанные в пункте 1 значения, вводят во взаимодействие с производным угольной кислоты, и/или, в случае необходимости, соединение формулы (I) высвобождают из его функциональных производных сольволизом или гидрогенолизом, или соединение формулы (I) восстановлением или окислением превращают в другое соединение формулы (I), или основание фор Изобретение относится к новым производным пиперидинил-метилоксазолидин-2-она формулы I (I) о где R и R2 соответственно независимо друг от друга представляют незамещенные или однократно или двукратно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть А, ОА, арилокси с 6-10 С-атомами, аралкилокси с 7-11 Сатомами, -0-(СН2)пО- (непосредственно в смежных положениях или в мета- или пара-положении друг к другу связаны с фениловым кольцом), -0-(СН2)пОН, Hal, СГ-з, ОН, NO2, NH2, NHA, NA2, NHR3, NAR3, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHR3 (за исключением R3 = SO2A), SO2N(R3)2 (за исключением R3 = SO2A) или R3, R3 обозначает СОН, СО-алкил с 1-7 Сатомами в алкиле, СО-алкил-Аг с 8-12 С-атомами, СО-Аг с 7-13 С-атомами, SO2A, А обозначает алкильный остаток с 1-6 Сатомами, - п обозначает 1 или 2, мулы (I) по пункту 1 обработкой кислотой превращают в одну из его солей 4 Способ приготовления фармацевтических лекарственных форм, отличающийся тем, что смешивают соединение формулы (I) по п 1 или 2 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким веществом-носителем и/или вспомогательным веществом и переводят в соответствующую дозированную форму 5 Фармацевтическая лекарственная форма на основе активнодействующего вещества и обычных добавок, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активнодействующего вещества соединение общей формулы (I) по пункту 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве 6 Соединения формулы (І) по п 1 или их физиологически приемлемые соли для изготовления лекарственного средства 7 Соединения формулы (I) по любому из пп 1,6 или их физиологически приемлемые соли для изготовления лекарственных средств с психофармакологическим действием 8 Соединения формулы (I) по любому из пп 1,6 или их физиологически приемлемые соли для изготовления лекарственных средств с атипичным нейролептическим действием 9 Соединения формулы (I) по любому из пп 1,6 или их физиологически приемлемые соли для борьбы с болезнями Hal обозначает F, CI, Вг или J, и к их физиологически не вызывающим опасений солям Изобретение относится также к получению этих новых соединений и к их применению в качестве психофармакологически действующих веществ В заявке ФРГ 4 005 371 А1, наряду с большим количеством возможных других соединений, в качестве общеизвестных фармацевтически действующих соединений описаны также пиперидинилалкилоксазолидиноны, в которых замещенное на азоте оксазолидиноновое кольцо в 5-положении связано с азотом также замещенного пиперидинового кольца или через группу этила или через группу пропила Согласно данной заявке для таких соединений нашли указания о действии, влияющем на центральную нервную систему В заявке ФРГ 43 24 393 А1 также описаны пиперидинилалкилоксазолидиноны, которые оказывают влияющее действие на центральную нервную систему, особенно нейролептическое действие, не вызывая появления существенного каталептического действия В этом случае речь идет о производных пиперидина, которые в 4положении замещены арилокси- или арилтиогруппами Поэтому в основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение новые соединения, которые можно применять при получении лекарственных средств, имеющих однако по сравнению 43860 с уже известными активными веществами ярко других активных веществ лекарственных средств выраженный спектр действия и избирательно Соединения формулы I и их соли можно полувлияющих на центральную нервную систему, обчать таким образом, что соединение формулы II ладающих незначительными побочными действиями, одновременно они могут назначаться на основании измененной структуры по возможности в небольшой дозе и при этом они не имеют или (її) имеют только очень небольшой потенциал зависимости При этом было найдено, что соединения фор1 мулы 1 и их физиологически не вызывающие опагде R имеет указанное в пункте 1 значение и 1 сений соли при хорошей переносимости имеют Z обозначает Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси с ценные фармакологические свойства Они оказы1-6 С-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с вают влияние особенно на центральную нервную числом С-атомов до 60 в ариле или другую реаксистему и имеют успокаивающие, устраняющие ционноспособную, функционально измененную психическую напряженность, нейролептические ОН-группу, вступает во взаимодействие с соедии/или антидепрессивные действия, не обнаружинением формулы III вая достойного упоминания каталептического действия (III) Предметом изобретения являются поэтому новые производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она указанной формулы 1 и их соли и их где R имеет указанное в пункте 1 значение применение в качестве фармакологически дейстили, если Z1 обозначает NH2, с соединением форвующих веществ мулы Ilia Но предметом изобретения являются также подходящие способы получения этих соединений или их солей la) В частности, соединения указанной формулы 1 и их соли оказывают приглушающее действие на поведение у мышей (Методика, ср Ирвин, Психофармакология 13 8 (1968), 222-257) Они тормозят где R имеет указанное в пункте 1 значение и у мышей индуцированное Апоморфином состояZ2 и Z3 одинаковые или различные и обозначают ние лазанья (Методика ср Козталь и др , Евросоответственно Cl, Br, J, ОН, SO3CH3 или другую пейский журнал фармакологии 50 (1968), 39-50) реакционноспособную, функционально измененили индуцируют контралатеральное состояние ную ОН-группу, что кроме того соответствующее вращения у крыс с болезнью Паркинсона (устаформуле I соединение, которое однако вместо новленное по методу Унгерштедта и др , Брейн одного или нескольких атомов водорода содержит Рез 24 (1970), 485-493), не вызывая существенодну или несколько восстанавливаемых групп ных каталептических побочных действий (Методии/или одну или несколько дополнительных -SO2ка- ср Долни-Штола, Фармакопсихиатрия- б и/или -SO-групп, обрабатывают восстановителем, (1973), 189-197) Эти активные вещества тормозят или что для получения соединения формулы I по также связывание тритиированных допаминагонипункту 1 остаток R1 и/или остаток R2 превращают стов и допаминантагонистов со стриарными рев другой остаток R1 и/или R2, или что соединение цепторами (определяемое по методу Шварца и формулы IV др , Журнал нейрохимии 34 (1980), 772-778, и Криз и др, Европейский Журнал фармакологии 46 Н ОН (1977), 377-381) Далее, эти соединения тормозят (IV) язычно-челюстной рефлекс у наркотизированной крысы (определяемой по методам Барнетта и др , Европейский Журнал фармакологии 21 (1973), 178-182, и Иллан и др, Европейский Журнал фармакологии 33 (1975), 61-64) Наряду с этим где R1 и R2 имеют указанные в пункте 1 значеможно обнаружить обезболивающие и понижаюния, вступает во взаимодействие с производным щие кровяное давление действия, а именно, у угольной кислоты, и/или что, в случае необходинесущих катетер бодрствующих, с самопроизмости, соединение формулы I высвобождают из вольной гипертонией, крыс (штамм SHR/NiHего функционального производного обработкой MO//CHB-EMD), непосредственно измеренное средством сольволиза или гидрогенолиза, или артериальное давление крови после внутрижелусоединение формулы I восстановлением или дочного приема активных веществ снижается (Меокислением превращают в другое соединение тодика ср Виикс и Джонес, Proc Soc Exptl Biol формулы I, и/или что основание формулы I по Med 104(1960), 646-648 пункту 1 превращают обработкой кислотой в одну из его солей На основании этих результатов исследований Выше и ниже остатки R1, R2, R3, А и Hal, а такоказалось, что соединения формулы I и их физиоже параметр п имеют указанные в пункте 1 к форлогически не вызывающие опасений соли присоемуле I значения, если нет других указаний динения можно однако применять также в качестВ формулах или отдельных формулах А обове промежуточных продуктов для получения значает алкильный остаток с 1-6 С-атомами, 43860 8 предпочтительно с 1, 2, 3 или 4 С-атомами Осор-трет -бутилфенил, 1 бенно А обозначает метил, этил, пропил, изопров формуле Id R обозначает р-метоксифенил, 2 пил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, R обозначает р-метилсульфонамидофенил 1 затем также пентил, 1-, 2-, или 3-метилбутил, 1,1в формуле le R обозначает фенил и R обоз1,2- или 2,2-диметилпропил, гексил, 1-, 2- или 3начает фенил, m-метокси-, р-меток-си-, рметил пентил или же также 2,2- или 2,3гидрокси-, р-амино-, р-хлор, р-фтор-, рдиметилпропил фенилметокси-, 3,4-метилен-диокси-, р-метил-, р1 2 трет-бутил- или р-метилсульфонамидофенил Остатки R и R могут быть одинаковыми или 1 2 различными R и R преимущественно обозначаПолучение соединений формулы I осуществют, соответственно независимо друг от друга, неляют в остальном известными методами, как они замещенный или замещенный фенил, причем описаны в литературе (например в фундаменвозможные заместители могут быть в орто-, метатальных трудах как Houben Weyl, Методы Органии особенно предпочтительно в пара-положении ческой Химии, издательство Георга Тима, J March, 1 2 Advanced Organic Chemistry 3 изд (1984) или ОрВ частности, R и R обозначают предпочтиганические Реакции, оба John Wiley & Sons, Inc тельно фенил или в пара-положении замещенный Нью-Йорк), а именно в условиях реакции, которые метилом, этилом, трет-бутилом, метокси, этокси, известны и подходят для названных превращений фтором, хлором, гидрокси, нитро, амино, алкилаПри этом можно также использовать известные мино, где алкил имеет значение А, ациламино, сами по себе не упомянутые здесь подробно васульфониламино, сульфониламином, сульфонарианты мидо или р-фенилметокси, р-адетамидофенилом или p-N-метилацетамидофенилом фенил Исходные вещества для заявленного способа в случае необходимости могут образовываться ин Далее R1 и R2 могут также обозначать предситу (в месте нахождения) , таким образом, что их почтительно (3,4-метилендиокси-, пропиониламине выделяют из реакционной смеси, а сразу предо- или р-метилсульфонамидофенил вращают дальше в соединения формулы І В соеАцил обозначает особенно ацетил, пропиодинениях формулы II Z 1 представляет преимущенил, -но также формил, бутирил, изобутирил, ваственно CI, Вг, J, ОН, алкилсульфонилокси, лерил, изовалерил, пивалоил (три метил ацетил) и арилсульфонилокси или другую реакционноспозамещенный в случае необходимости ароил с 7собную, функционально измененную ОН-группу В 13 С-атомами, причем в качестве заместителей соответствии с этим соединения формулы II вступрименяют предпочтительно заместители из слепают во взаимодействие в частности с производдующей группы алкил, алкокси, алкилтио, алкилными пиперина формулы III, чтобы получать сосульфинил или алкилсульфонил с 1-3, предпочтиединения формулы І В частности Z1, если оно тельно с 1 или 2 С-атомами, метилендиокси, ОН, представляет реакционноспособную, функциоF, CI, Вг, J, NO2, NH-2, алкиламино или диалкиланально измененную ОН-группу, обозначает алкилмино соответственно с 1-3, предпочтительно с 1 сульфонилоксигруппу с 1-6 С-атомами, как наприили 2 С-атомами в алкильной группе Предпочтимер метансульфонилокси, или тельными остатками ароила являются бензоил, о-, арилсульфонилоксигруппу с числом С-атомов до т - или р-толуол, о-, т-, или р-метоксибензоил, 60, как например бензолсульфонилокси, р2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензоил, толуолсульфонилокси, 1или 22,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5нафталинсульфонилокси триметокси-бензоил, о-, тили рметилсулъфонилбензоил, 2,3или 3,4Однако возможно также, что Z 1 в соединениях метилендиоксибензоил, 1- или 2-нафтоил Ас моформулы II обозначает NH2 Получение из них жет обозначать аралканоил с 1-10 С-атомами, как соединений согласно изобретению осуществляют например, фенилацетил, 2или 3реакцией взаимодействия с соединениями форфенилпропионил или 2-, 3- или 4-фенилбутирил мулы Ша, в которых Z2 и Z3 могут быть одинакоили 2-или 3-фенилизобутирил выми или различными обозначают преимущественно CI или Вг, однако также J или ОН или В соответствии с этим предметом изобретереакционноспособную функционально измененния являются, в частности, такие соединения ную ОН-группу, как может быть описано выше формулы І, в которых по меньшей мере один из Соединения формул II, III и Ша большей частью названных остатков имеет одно из особенно укаизвестны из литературы До сих пор неизвестные занных значений соединения этой структуры можно было получать Некоторые из предпочтительных групп соедипростым способом, по аналогии с соответствуюнений могут быть выражены следующими отдельщими известными соединениями Первичные ными формулами, которые соответствуют формуспирты формул II можно получать например восле I, где не обозначенные подробнее остатки и становлением соответствующих карбоновых кипараметры имеют указанные к формуле I значеслот или их сложных эфиров Обработка хлориния, однако в формуле la R обозначает рстым тионилом, бромистым водородом, метоксифенил или фенил и R2 обозначает -ртрехбромистым фосфором или подобными галоацетамидофенил, геновыми соединениями дает соответствующие в формуле Ib R1 обозначает р-фторфенил и R2 галогениды формулы II обозначает р-ацетамидофенил, 1 в формуле Ic R обозначает р-метоксифенил и Сульфонилоксисоединения формулы II полуR2 обозначает фенил, m-метокси-, р-метокси-, рчают из соответствующих спиртов путем взаимогидрокси-, р-амино-, р-хлор, р-фтор-, рдействия с соответствующими хлорангидридами фенилметокси-, 3,4-метилен-диокси-, р-метил- или сульфокислота Йодистые соединения формулы II 43860 получают, например, действием йодистого калия на соответствующие сложные эфиры ртолуолсулъфокислоты Амины формулы II получают, в частности, из галогенидов с фталимидом калия или восстановлением соответствующих нитрилов Пиперидины формулы III общеизвестны Если для получения желаемого соединения формулы I требуются соответствующие не известные до сих пор пиперидины, их получают по аналогии с известными Соединения формулы Ilia получают например восстановлением соответствующих сложных диэфиров до двухатомных спиртов и, в случае необходимости, последующим превращением с SOCb или РВгз Превращение соединений II и III протекает по методам, которые известны для алкилирования аминов из литературы Можно, например, непосредственно расплавлять друг с другом исходные соединения, а именно в зависимости от их свойств, в случае необходимости в закрытой трубе или в автоклаве Но можно также превращать соединения в присутствии нейтрального растворителя В качестве растворителей применяются, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, кетоны, как ацетон, бутанон, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, п-бутанол, простые эфиры как тетрагидрофуран- (THF) или диок-сан, амиды, как диметилформамид (DMF) или Nметил-пирролидон, нитрилы, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси между собой этих растворителей или смеси с водой Может быть благоприятной добавка связывающего кислоту средства, например, гидроокси щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната щелочного или щелочно-земельного металла или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочно-земельного металла, преимущественно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избытка аминовой компоненты или соединения формулы III или формулы Ilia Температура реакции составляет в зависимости от примененных условий между приблизительно 0 и 150°С, обычно между 20 и 130°С Кроме того, соединения формулы I можно получать таким образом, что предварительный продукт, который вместо атомов водорода содержит одну восстанавливаемую группу или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С- и/или C-N-связей, обрабатывают восстанавливающим средством, преимущественно при температурах между -80 и 250°С в присутствии по меньшей мере инертного растворителя Восстанавливаемые (замещаемые водородом) группы представляют особенно кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например толуолсульфонилокси), Nбензол-сульфонил, N-бензил или О-бензил В принципе, соединения, которые содержат только одну группу, или такие соединения, которые содержат одновременно две или несколько этих групп или дополнительные связи, можно восстановлением переводить в соединение формулы 10 I Для этого используют преимущественно каталитическое гидрирование водорода в момент выделения или определенных комплексных соединений гидридов металлов, как ІЧаВЬЦ или ЬАІЬЦ Для каталитического гидрирования применяют в качестве катализаторов, например, катализаторы на основе благородного металла, никеля и кобальта Катализаторы на основе благородного металла могут быть на носителях (например, платина или палладий на угле, палладий на карбонате кальция или на карбонате стронция), могут быть окисные катализаторы (например, окись платины), или могут быть высокодисперсные металлические катализаторы Катализаторы на основе никеля и кобальта целесообразно применять как металлы Ренея, никель применяют также на кизельгуре или на пемзе в качестве носителя Гидрирование можно осуществлять при комнатной температуре и при нормальном давлении или также при повышенной температуре и/или повышенном давлении Преимущественно работают при давлениях между 1 и ЮОбар и при температурах между -80 и +150°С, главным образом, между комнатной температурой и 100°С Реакцию взаимодействия целесообразно проводить в кислой, нейтральной или основной области и в присутствии растворителя, как вода, метанол, этанол, изопропанол, п-бутанол, этилацетат, диоксан, уксусная кислота или THF, можно применять также смеси этих растворителей Если в качестве восстановителей применяют водород в момент выделения, то последний можно получать, например, обработкой металлов слабыми кислотами или основаниями Так, можно применять, например, смесь из цинка и едкого щелока или из железа и уксусной кислоты Пригодно также применение натрия или другого щелочного металла в спирте, как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол Далее, можно применять сплав алюминия-никеля в водно-щелочном растворе, в случае необходимости при добавке этанола Для получения водорода в момент выделения пригодны также амальгама натрия или амальгама алюминия в водно-спиртовом или водном растворе Превращение можно осуществлять также в неоднородной фазе, причем целесообразно применять водную фазу и фазу бензола или толуола Далее в качестве восстановителей можно применять комплексные соединения гидридов металлов, как ІЧаВЬЦ, гидрид диизобутилалюминия или ІЧаАКОСНгСЬЬОСНзЬНг и диборан, если желательно при добавке катализаторов, как BF3, АІСІз или LiBr В качестве растворителей для этой цели пригодны особенно простые эфиры, как простой диэтиловый эфир, простой ди-п-бутиловый эфир, THF, диоксан, диглим или 1,2диметоксиэтан, а также углеводороды, как бензол Для восстановления при помощи ІЧаВЬЦ пригодны главным образом, спирты, как метанол или этанол, затем вода и водные спиртовые растворы в качестве растворителей По этим методам восстановление производят преимущественно при температурах между -80 и +150°С, особенно между 0 и около 100°С Соединения формулы I получают также в ре 12 11 43860 1 зультате того, что ароматический остаток R и/или рил, аралканоил, как фенацетил, ароил, как бен2 R превращают, например, электрофильным зазоил или толуил, арилоксиалканоил, как фенокси1 2 мещением в другой остаток R и/или R ацетил, алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, Соединения формулы I получают, кроме того, изопропоксикарбонил, трет -бутоксикарбонил, 2превращением аминоспиртов формулы IV с реакйодэтоксикарбонил, аралкоксикарбонил, как бенционноспособными производными угольной кизилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, слоты В качестве таких предпочтительно приме9-флуоренил метоксикарбонил Предпочтительняют диэл кил карбонаты, как диметил- или ными защищенными аминогруппами являются диэтилкарбонат, сложные эфиры хлормуравьиной трет -бутоксикарбонил, 2,4-д и нитрофенол, бенкислоты, как сложный метиловый эфир или сложзилоксиметил, бензилоксикарбонил, бензил и аценый этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, тил |\|,г\Г-карбонилдиимидазол или фосген Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии Выражение "защищенная гидроксигруппа" инертного растворителя, преимущественно галотакже общеизвестно и относится к группам, котогенированного углеводорода, как хлороформ, угрые пригодны, чтобы защищать гидроксигруппу леводорода, как толуол или амида, как диметилперед химическими превращениями, но которые формамид при температурах между около 20 и легко удалять после того, как желательная реак200°С, предпочтительно между 100 и 150°С Проция происходит на другом месте молекулы Тиизводные угольной кислоты целесообразно припичными для таких групп являются вышеназванменять в избытке ные незамещенные или замещенные арил-, аралкил- или ацил-группы, а также алкилгруппы И Соединения формулы I можно получать также, в этом случае природа и размер защищенных гидвысвобождая их из их функциональных производроксигрупп не является критической, так как их ных сольволизом, особенно гидролизом или гидпосле желаемой реакции или последовательности рогенолизом реакций снова удаляют Однако предпочитают Предпочтительными исходными веществами защитные группы с 1 -20, особенно с 1-10 Сдля сольволиза или гидрогенолиза являются таатомами Примерами для таких защищенных гидкие, которые обычно соответствуют формуле I, но роксигрупп являются, в частности, трет -бутил, вместо одной или нескольких свободных аминобензил, р-нитробензоил, р-толуолсульфонил и и/или гидроксигрупп содержат соответствующие ацетил, причем особенно предпочитают бензил и защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предацетил почтительно такие, которые вместо Н-атома, связанного с N-атомом, несут защитную аминогруппу, Высвобождение соединений формулы I из их особенно такие, которые вместо HN-группы несут функциональных производных, в зависимости от 1 1 R -N-rpynny, где R обозначает защитную аминоиспользованной защитной группы, осуществляют, группу, и/или такие, которые вместо Н-атома гиднапример, с сильными кислотами, как соляная роксигруппы несут защитную гидроксигруппу кислота или серная кислота, с сильными карбоновыми кислотами, как трихлоруксусная кислота или В молекуле исходного вещества могут содерсульфокислоти, как бензолили ржаться также несколько — одинаковых или разтолуолсульфокислота Это можно осуществлять, личных — защищенных амино-и/или гидроксигесли требуется, в присутствии дополнительного рупп Если имеющиеся защитные группы отличарастворителя ются друг от друга, их можно во многих случаях избирательно отщеплять В качестве инертных растворителей для этой цели применяются особенно органические расВыражение "защищенная аминогруппа" общетворители, а именно карбоновые кислоты, как укизвестно и относится к группам, которые пригодсусная кислота, простые эфиры, как тетрагидроны, чтобы защищать аминогруппу перед химичефуран, амиды, как диметилформамид, скими превращениями, но которые легко удалять галогенированные углеводороды, как дихлормепосле, того как желательная реакция произошла тан, затем также спирты, как метанол, этанол или на другом месте молекулы Типичными для таких изопропанол, а также вода Однако применяют групп являются особенно незамещенные или затакже смеси этих растворителей Для этой цели мещенные ацил-, арил- (например 2,4-дивыбирают предпочтительно физиологически пенитрофенол), аралкоксиметил- (например, бензиреносимые, инертные растворители, или такие локсиметил) или аралкилгруппы (например, бенрастворители, которые в случае очень ничтожных зил, 4-нитробензил, трифенилметил) Так как заостатков должны оставаться в полученном прощищенные аминогруппы после желаемой реакции дукте и которые не представляют риска для здоили последовательности реакций удаляют, их вид ровья и размер не является критическим, однако предпочитают такие группы с 1-20, особенно 1-8 СТрифторуксусную кислоту применяют предатомами Выражение "группа ацила" в связи с почтительно в избытке без добавки другого расданным способом следует понимать в самом шитворителя Напротив, хлорную кислоту применяют роком смысле Оно включает образованные от в смеси из уксусной кислоты и 70%-ой хлорной алифатических, аралифатических, ароматических кислоты в отношении 9 1 Отщепление защитных или гетероциклических карбоновых кислот или групп целесообразно проводить при температурах сульфокислот ацилгруппы, однако особенно алоколо 0-50°С, предпочтительно при 15-30°С или коксикарбонил-, арилоксикарбонил- и аралкоксипри комнатной температуре карбонилгруппы Примерами для таких ацилгрупп Трет-бутоксикарбонил отщепляют предпочтиявляются алконил, как ацетил, пропионил, бутительно с 40%-ой трифторуксусной кислотой в ди 13 43860 14 хлорметане или, если не осуществляют ничего применять серную кислоту, галоидоводородные другого, приблизительно с 3-5 н НСІ в диоксане кислоты, как НСІ, НВг, фосфорные кислоты, как при 15-60°С Группы флуоренилметоксикарбонила ортофосфорная кислота, азотную кислоту, сульотщепляют приблизительно с 5 — 20%-ным расфаминовую кислоту, затем органические кислоты, твором диметиламина, диэтиламина или пиперив частности, алифатические, эпициклические, дина в DMF при 15-50°С Отщепление 2,4аралифатические, ароматические или гетероцикдинитрофенил-групп проводят приблизительно с 3 лические одно- или многоосновные карбоновые кислоты, сульфокислоты или серные кислоты, как — 10%-ным раствором 2-меркаптоэтанола в муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионоDMF/воде при 15-ЗСГС вая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусУдаляемые гидрогенолизом защитные группы, ная кислота, малоновая кислота, янтарная кислокак бензилоксиметил, бензилоксикарбонил или та, пимелиновая кислота, лимонная кислота, бензил, можно отщеплять обработкой водородом глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, ников присутствии катализатора (например, катиновая кислота, изоникотиновая кислота, метантализатора на основе благородного металла как или этан сульфокислота, этандисульфокислота, 2палладий, обычно на носителе как уголь) В качео кс и этан сульфокислота, бензолаульфокислота, рстве растворителей для этого применяют вышетолуолсульфокислота, нафталин-монои указанные растворители, особенно спирты, как дисульфокислоты, лаурилсерная кислота, кислые метанол или этанол, или амиды, как диметиладдитивные соли, которые физиологически не формамид Гидрогенолиз проводят, как правило, вызывают опасения и которые могут использопри температурах между 0 и 100°С и при давлеваться для выделения и очистки оснований форниях между 1 и 200бар, предпочтительно при 20 мулы I — 30°С и при 1 — 10 бар Гидрогенолиз бензилоксикарбонилгрупп хорошо удается, например, на 5 — 10%-ном Pd-C в метаноле при 20 — 30°С Далее, соединение формулы І в случае необходимости можно известными методами превращать в другое соединение формулы I Так, можно расщеплять соответствующие простые эфиры, причем образуются соответствующие гидроксипроизводные Такие простые эфиры можно расщеплять также обработкой комплексным соединением диметилсульфидатрехбромистого бора в растворителе, как толуол, 1,2-дихлорэтан, THF или диметилсульфоксид, или сплавлением с гидрогалогенидами пиридина или анилина Эту реакцию с пиридингидрохлоридом осуществляют предпочтительно приблизительно при 150-250°С, с HBr/уксусной кислотой или с AIтригалогенидами в хлорированных углеводородах как 1,2-дихлорэтан Соединения формулы I могут иметь центр асимметрии Поэтому они могут содержаться как рацематы или, если применяют оптически активные исходные соединения, также в оптически активной форме Полученные рацематы, если требуется, можно отделять известными физическими или химическими методами Из рацематов химическим превращением с оптически активным разделительным средством образуются предпочтительно диастереомеры В качестве разделительного средства применяются например оптически активные кислоты, как D- или L-формы винной кислоты, дибензоилвинная кислота, диацетилвинная кислота, камфорная сульфокислота, миндальная кислота, яблочная кислота или молочная кислота Различные формы диастереомеров можно разделять известным способом, например, дробной кристаллизацией, и оптически активные соединения формулы I высвобождают известным образом из диастереомеров Полученное основание формулы I при помощи кислоты можно переводить в соответствующую кислую аддитивную соль Для этого применяются в частности кислоты, которые дают физиологически не вызывающие опасений соли В качестве неорганических кислот для этой цели можно Свободные основания формулы I, если желательно, могут высвобождаться из их солей обработкой сильными основаниями, как гидроокись натрия или калия, карбонат натрия или калия Поэтому соединения общей формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, причем из них получаютсоответствующую дозировочную форму вместе по меньшей мере с веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если требуется, с одним или несколькими другими активными веществами Полученные таким путем лекарственные формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или в ветеринарии Как вещества-носители принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например орального или ректального), парентерального или местного назначения и которые не вступают в реакции с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, целлюлоза, стеарат магния, тальк или вазелин, глицеринтриадетат и другие глицериды жирной кислоты, соевый лецитин Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли Представляют интерес специальные лаковые таблетки и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или капсулы в оболочке Для ректального применения служат свечи, служат свечи, для парентерального назначения служат растворы, предпочтительно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты, и для местного применения служат мази, кремы или пудры Заявленные по изобретению активные вещества можно также подвергать лиофилизации и полученные продукты лиофилизации применять, например, для изготовления препаратов для инъекций Указанные лекарственные формы могут быть 16 15 43860 стерилизованы и/или могут содержать вспомогагруппы до NH2 и пиридинового кольца до пиперительные вещества, как смазывающие средства, динового кольца в присутствии катализатора на консерванты, стабилизаторы и/или вещества с основе палладия в ледяной уксусной кислоте] и высокой поверхностной активностью, эмульгато4,43г гидрокарбоната натрия, перемешивают в теры, -соли для воздействия на осмотическое давчение 26 часов в условиях флегмы Затем реакление, буферные вещества, красители и/или ароционную смесь разбавляют 100мл дихлорметана, матические вещества Они могут, если жеэкстрагируют несколько раз небольшими количелательно, содержать также одно или несколько ствами воды, сушат После сушки отгоняют расдругих активных веществ, например, один или творитель и очищают полученный продукт хроманесколько витаминов, мочегонные средства, протографией на колонке с силикателем Таким тивовоспалительные средства образом получают реакционный продукт как бесцветную смолу, которую выкристаллизовывают Соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять Выход 3,18г (53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1 для терапевтического лечения организма человепипериди-нилметил]-3-(4-фторфенил)ка или животного, в частности для борьбы с бооксазолидин-2-она (48,8% от теории) лезнями Они являются эффективными при лечеТочка плавления 95-99°С нии шизофрении, ( психических расстройств и [а]о = -24,5° (диметилсульфоксид) психопатий, депрессий, тяжелых хронических боАналогично можно получать лей, и заболеваний, сопровождаемых повышениз 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина [поным кровяным давлением Эти соединения могут лучаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидриприменяться также при лечении экстрапирамидрованием нитрогруппы до NH2 в присутствии катаных нарушений Соединения по изобретению эфлизатора на основе никеля (никеля Ренея) до 4-(4фективны как нетипичные нейроплегические аминобензил)-пиридина, ацетилированием с ансредства, однако при этом преимущественно не гидридом уксусной кислотыл'риэтиламином до 4проявляют никаких существенных каталептиче(ацетиламинобензил)-пиридина и последующим ских побочных действий гидрированием пиридинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной Соединения согласно изобретению формулы I уксусной кислоте] и их физиологически не вызывающие опасений соли, как правило, по аналогии с другими, известными для заявленных показаний, имеющимися в продаже препаратами (Тиоридазин, Галоперидол), назначают преимущественно в дозировках приблизительно между 0,1мг и 500мг, особенно между 0,2 и 50мг на единицу дозировки Суточная дозировка преимущественно составляет приблизительно между 0,002 и 20мг/кг, особенно 0,2 и 0,4мг/кг веса тела Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени и способа назначения, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое действует лечение Предпочитают оральное назначение Ниже даны примеры, которые служат для наглядности изобретения, однако не ограничивают изобретение указанными примерами В нижеследующих примерах "обычная" переработка обозначает Добавляют, если требуется, воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией Все температуры указаны в °С и [П]о -величины измерены при 20°С в диметилсульфоксиде Примеры Пример 1 Раствор, состоящий из 4,92г (5R)-(-)-5(метансульфокислотаоксшетил)-З-р-фторфенилоксазолидин-2-она, 65мл ацетонитрила, 4,70г 4-(4аминобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4нитробензил)-пиридина гидрированием нитро и (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)3-(р-фторфенил)-оксазолидин-2-она (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1пиперидинил метил] -3-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он Точка плавления 177-179°С [а]о = 23,6° (диметилсульфоксид), из 4-(4-фторбензил)-пиперидина и (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил) 3- (4-меток-сифенил)-оксазолидин-2-она (53)-(-)-5-[4-(4-фторбензил)пиперидинилметил-3(4-ме-токсифенил)оксазолидин-2-он Точка плавления 203-205°С [а]о = - 27,7° (диметилсульфоксид), из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина и (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-она (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1пиперидинилме-тил]-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он Точка плавления 204-206°С [а]о = -25,8° (диметилсульфоксид), из 4-(4-аминобензил)-пиперидина и (5R)-(-)-5- (метансульфокислотыоксиметил)3-(4-меток-сифенил)-оксазолидин-2-она (53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1пиперидинилметил]-3(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он Точка плавления 126-128°С [а]о = -27,8° (диметилсульфоксид), из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина и (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил) З-фенил-ок-сазолидин-2-она (5S)-(-)-5[4-(4-ацетиламинобензил)-1пипервдинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он Точка плавления 199-201 °С [а]о = -24,3° (диметилсульфоксид), 18 17 43860 из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина расплавляют, заливают в формы и охлаждают Каждая свеча содержит 20мг активного вещества и (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)3-(4-хлорфенил) -оксазолидин-2-она Пример С раствор (53)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1Приготовляют раствор из 1г активного вещепимеридинилме-тил]-3-(4-хлорфенил)ства формулы I, 9,38г NaH2PO4 2Н2О, 28,48г оксазолидин-2-он ЫагНРСч 2Н2О и 0,1 г хлористого бензалкония в 940мл двукратно дистиллированной воды УстаТочка плавления 221-223°С навливают величину рН 6,8, дополняют до 1 литра [а]о = -27,4° (диметилсульфоксид), и стерилизуют облучением из 4-(4-аминобензил)-пиперидина Пример D мазь и (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)Смешивают 500мг активного вещества фор3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-она мулы I с 99,5г вазелина при асептических услови(53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1ях пиперидинилметил]-3-(4-хлорфенил)-оксазолидин2-он Пример Е таблетки Смесь 1кг активного вещества формулы I, 4кг Точка плавления 146-149°С лактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг [а]о = -29,8°(диметилсульфоксид), талька и 0,1кг стеарата магния обычным способом из 4-(4-аминобензил)-пиперидина прессуют в таблетки, таким образом, чтобы кажи (5Р)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)дая таблетка содержала 10мг активного вещества З-фенилоксазолидин-2-она Пример F драже (53)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1Аналогично примеру Е прессуют таблетки, копиперидинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он торые затем обычным способом покрывают обоТочка плавления 148-150°С лочкой из сахарозы, картофельного крахмала, [а]о = -28,5° (диметилсульфоксид) талька, траганта и красителя Нижеследующие примеры относятся к фарПример G капсулы мацевтическим лекарственным формам 2кг активного вещества формулы I обычным Пример А ампулы для инъекций образом помещают в капсулы из твердой желатиРаствор из ЮОг активного вещества формулы ны, так чтобы каждая капсула содержала 20мг I и 5г динатрийгидрофосфата в 3 литрах двукратактивного вещества но дистиллированной воды доводят при помощи 2 Пример Н ампулы н соляной кислоты до рН 6,5, стерильно фильтруРаствор 1кг активного вещества формулы І в ют, наливают в ампулы для инъекций, подвергают бОлитрах двукратно дистиллированной воды лиофилизации в стерильных условиях и закрывафильтруют в стерильных условиях, разливают в ют в стерильных условиях Каждая ампула для ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных инъекций содержит 5мг активного вещества условиях и закрывают в стерильных условиях Пример В свечи Каждая ампула содержит 10мг активного вещестСмесь 20г активного вещества формулы I с ва ЮОг соевого лецитина и 1400г какаового масла ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90