Фармацевтична композиція з модифікованим вивільненням триметазидину дигідрохлориду

1. Фармацевтична композиція, що містить триметазидин дигідрохлорид, яка відрізняється тим, що є пероральною дозованою формою, з модифікованим характером вивільнення активного інгредієнта, що складається з декількох груп сфероїдів, що забезпечують різну швидкість вивільнення, і що містить триметазидин дигідрохлорид як активний інгредієнт, похідну целюлози і поліакрилові смоли як модифікатор вивільнення, мікрокристалічну целюлозу як наповнювач, а також ковзні речовини, при наступному співвідношенні інгредієнтів (мас. %): триметазидин дигідрохлорид 30-70 модифікатор вивільнення 1-20 мікрокристалічна целюлоза 20-50. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як модифікатор розчинення ви U 2 52043 1 3 вання шлуночкових екстрасистолій з можливим подальшим розвитком життєво небезпечних шлуночкових аритмій. Відмічений взаємозв'язок тахикардітічеської шлуночкової парасистолії з рецидивуючою фібриляцією шлуночків. При частоті серцевих скорочень (ЧСС) 180-200 за 1хв. при парасистолічнІй пароксизмальній тахікардії розвиваються характерні для цієї аритмії клінічні прояви [Дощицин В.Л. Лечение аритмий сердца. - М., 1993]. Пошук найбільш ефективних і в той же час безпечних способів лікування аритмій серця постійно знаходиться в центрі уваги кардіологів. Відомо, що антиарітмічнІ препарати (АП) ІА (хінідин, новокаінамід, ритмилен), ІС (флекаінид, етацізин, пропафенон) та III класу, вживані в даний час для лікування аритмій у хворих ІХС, виявляються не завжди ефективними для зменшення кількості шлуночкових екстрасистолій і, особливо, шлуночкових парасистолій. В процесі підбору АП та/або тривалого лікування ними в 5-30 % випадків виникають різні побічні реакції кардіального і не кардіального характеру [Круглый стол. Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца. Опыт клинического применения антиаритмического препарата ритмонорма (пропафенона) // Кардиология- 1992- №6. 93-101]. Найбільшу небезпеку для хворих представляє вірогідність розвитку арІтмогенної дії АП при збільшенні їх дози. Відомо, що АП ІА, С та III класу подовжують інтервал Q-T, що може привести до розвитку поліморфної шлуночковоЇ тахікардії, фібриляції шлуночків. Навіть низькі дози препаратів не захищають хворого від розвитку побічних ефектів, хоча тягар їх в цьому випадку менше. Одним з тих препаратів, що відносяться до групи антиарітмічних препаратів є тріметазідін дигідрохлорід. Тріметазідін дигідрохлорід є піперазіновою похідною, такою, що володіє кардіопротективним ефектом при ішемії міокарду завдяки прямому впливу на кардіоміоцити. Тріметазідін дигідрохлорід зменшує вираженість внутріклітинного ацидозу і захищає внутріклітинний гомеостаз від дії перевантаження кальцієм і натрієм, а також від вільних кисневих радикалів. Тріметазідін дигідрохлорід може попередити внутрікоронарну агрегацію тромбоцитів, гальмує адгезію і агрегацію тромбоцитів, які визиваються АДФ, норадреналіном і колагеном. Відомо, що лікування тріметазідіном дигідрохлорідом хворих стенокардією зменшує частоту больових нападів, потребу в нітрогліцерині на 5066% і підвищує толерантність до навантажень [Dalla-Volta S., Maraglino G., Delia Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind crossover study//Cardio vase. Drugs Ther-1990-Vol.4-P.853-860; Detry J.M., Leclercq P.J. Trimetazidine European Multicenter Study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardio-graphic ambulatory monitoring // American Journal of Cardiology-1995 -Vol. 76-№6-Р.8В-11В]. При цьому, на відміну від інших антіангинальних препаратів, тріметазідін не впливає на АД та ЧСС [Эртман А.Э. Возможности применения нового антидеп 52043 4 рессанта тианептина(коаксила) у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма неишемического генеза// Вестник аритмологии. - 2001- № 21; Passeron J. Efficacy of trimetazidine in stable effort angina. Double - blind study against placebo // Press. Med., - 1986 - Vol.15- N35-p.1775-1778], що дозволяє застосовувати його як додатковий антиангінальний препарат у хворих з гіпер- та гіпотонією і брадикардією. Противоішемічна дія тріметазІдіна дигідрохлоріда дозволяє клітці зберігати свою функцію в умовах пониженої доставки кисню. Препарати, що містять тріметазідін, І його фармацевтичне прийнятні солі (переважно тріметазІдіна дигідрохлорід), застосовуються в медичній практиці при хворобі Мен'єра, синдромах, що характеризуються судинними порушеннями, запамороченням і порушенням стійкості, порушенням вестибулярної функції, шумом у вухах, шумовими ефектами внутрішнього вуха, втратою слуху; кохлео-вестібулярних порушеннях ішемічної природи (шум у вухах, порушення слуху), при запамороченнях центрального походження, доброякісних пароксизмальних запамороченнях, при ішемічній хворобі серця: профілактика нападів стенокардії (у складі комплексної терапії), при болях в області серця, хоріоретинальних судинних порушеннях, при дегенерації судинної оболонки ока, оклюзії судин сітківки. Тріметазідіна дигідрохлорід до теперішнього часу застосовувався перорально у формі пігулок (капсул) в дозах 40 і 60 міліграм на день, які містять 20 міліграм активної речовини. Дані форми є лікарськими формами з миттєвим вивільненням активної речовини [FR 2490963, SU 1318161, опубл. 15.06.1987, RU 2260431, опубл. 20.09.2005]. Тріметазідін дигідрохлорід швидко засвоюється - 94% [В.И.Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств.М.: Издательство «Медпрактика». 1996г., стр.169] і швидко виводиться організмом, оскільки період його плазмового напіврозпаду триває менш, ніж 6 годин, тобто до моменту чергового прийому звичайного (швидкодіючого) препарату рівень Тріметазідіна в крові опускається нижче за ефективні значення. Це наводить до ослаблення противоішемічного і антигіпоксичного захисту міокарду, що може мати фатальні клінічні наслідки, особливо в ранні утрішні години, коли ризик розвитку ішемії і ішемічного інфаркту міокарду найбільш високий. А значить, що для підтримки достатнього рівня плазми активної речовини його вживання слід розділяти на 2 або 3 рази на день. Найчастіше для досягнення необхідної лікувальної дози є прийом трьох пігулок на день. Недоліком багаторазового прийому є: - пацієнти, які ведуть активний спосіб життя, і особи старшого віку, які одночасно вживають також багато інших ліків, можуть забувати і пропускати чергову дозу; - це сприяє нерівномірній абсорбції речовини, що діє; - збільшенню коливань фармакокІнетічних профілів; 5 - збільшенню прийому дози антіарітмічних препаратів внаслідок чого можлива вірогідність розвитку їх арітмогенної дії. З рівня техніки відомий ряд твердих пероральних композицій Тріметазідіна дигідрохлорІда, що забезпечують пролонговане вивільнення активного початку (ЕР 1195160, опубл. 10.04.2002; WO 03043610, опубл. 30.05.2003, UA 12297, опубл. 15.01.2006, ЕР 0673649, опубл. 27.09.1995, ЕР 1108424, опубл. 20.06.2001, WO 02051417, опубл. 04.07.2002, RU 2281772, опубл. 20.08.2006). Заявка на європейський патент ЕР 1195160 розкриває лікарські форми з пролонгованим вивільненням, що містять 60 міліграм тріметазідіна дигідрохлоріда, а також гІдроколоїдний формоутворюючий матеріал і/або гідрофобні полімери та інші гідрофобні матеріали як уповільнюючий агент, що звільняють пролонговано тріметазідіна дигідрохлорід протягом 24 годин після перорального вживання. Проте здобуття пролонгованої лікарської форми тріметазідіна дигідрохлоріда відповідно до ЕР 1195160 є складним багатостадійним процесом, що збільшує трудовитрати і собівартість препарату. Розкрита в публікації міжнародної заявки РСТ WO 03043610 фармацевтична композиція тріметазідіна дигідрохлоріда з пролонгованим вивільненням активного початку, що забезпечує вивільнення активного початку протягом 24 годин після прийому, є мікрошаріки, які покриті полімерною оболонкою, що містять 60 мг/доза тріметазідіна або його солі. Згідно даної заявки, мікрошаріки є цукровими кульками, на які наносять тріметазідІн і покриття. Мікрошаріки мають великі розміри і по своїй фізичній характеристиці крихкі, що обмежує їх формування в готову лікарську форму - пігулку. У заявці ЕР 0673649 описуються фармацевтичні склади для продовженого випуску тріметазідіна (або його солей) з дозуванням 80мг/доза, полімер, нерозчинний у воді і пластифікатор, аби контролювати його звільнення. Виробничий процес включає приготування мінігранул придатних для одноразового прийому, супроводжуваний покриттям етилцелюлозою або акриловими похідними і певними пластифікаторами. Недоліком даного формулювання є те, що вона забезпечує in-vitro вивільнення до 75% речовини, що діє, протягом 16 годин, що може привести до не використання всієї кількості речовини, що діє. У зв'язку з цим особливо актуальним на сьогоднішній день стає завдання розробки нових пролонгованих форм тріметазідіна і його фармацевтичне прийнятних солей (переважно тріметазідіна дигідрохлоріда). Предметом даної корисної моделі є розробка фармацевтичної композиції (кількісного і якісного складу) що складається з декількох груп сфероїдів, що містять тріметазідіна дигідрохлорід як активний інгредієнт, забезпечують регульовану швидкість звільнення, і що дозволяє однократний прийом препарату в день, а також, яка може бути виготовлена за допомогою простих апаратних засобів і з мінімальними витратами часу. Дозована форма є пігулкою або капсулою, що складається з множини маленьких щільних сферо 52043 6 їдів, що включають сіль тріметазідіна дигідрохлоріда, як основний розчинний компонент і допоміжні речовини. Кожен сфероїд, що містить тріметазідін дигідрохлорід, відповідно до цього винаходу утворює окремий елемент, який вивільняє активну речовину, із заздалегідь визначеною швидкістю. Отримані сфероїди, згідно даної корисної моделі, дають можливість виготовлення препарату в різних дозованих формах з регульованою швидкістю вивільнення. Вони можуть бути поміщені, наприклад, в тверді желатинові капсули або пігулки, при цьому забезпечуватимуть бажаний профіль розчинення in vitro і, відповідно, бажаний профіль концентрації в плазмі, а також тривалість дії. У тих випадках, коли сфероїди, що містять тріметазідіна дигідрохлорід, таблетують, їх змішують з добавками, наприклад з мікрокристалічною целюлозою (МКЦ), крохмалем, повідоном або їх сумішами у вигляді порошку або сфероїдів. Щільні сфероїди, що містять тріметазідіна дигідрохлорід, мають розмір 0,25мм-2мм, переважно 0,35-1мм. Основою матричних сфероїдів є гідрофобні і гідрофільні полімери або їх суміші. Як гідрофобний полімер використовується похідна целюлоза: етилцелюлоза марки Pharm №14 або №22 з в'язкістю 12-16мпа сек або 18-24мпа сек, відповідно; похідні акрилової кислоти, наприклад Eudragit NE, RL, RS або їх суміші, полівінілацетата, наприклад «Colicoat SR». Як гідрофільні полімери використовуються ефіри целюлози: метилцелюлоза, гидроксипропілцелюлоза (ГПЦ), гидроксипропілметіл целюлоза (ГПМЦ), полімери вінілпіролІдону, наприклад Kollidon 25/30 SR, Kollidon 90F SR. Перша група сфероїдів (швидкорозчинні) містить тріметазідіна дигідрохлорІд, допоміжні речовини, такі як МКЦ, лактоза, аеросил, стеарат магнію, ГПЦ. Склад сфероїдів підібраний так, що речовина, що діє, повністю вивільняється протягом 0,5-2 годин. Друга група сфероїдів є матричними сфероїдами, які містить тріметазідіна дигідрохлорІд, полімерну матрицю, допоміжні речовини. Як матріцеобразуючі полімери можуть використовуватися гідрофобні рН-незалежні полімери: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, етилцелюлоза в суміші з гідрофільними полімерами (ГПЦ, ГПМЦ, ПВП). Для лікарської форми, що заявляється, переважним гідрофобним полімером є Eudragit NE у кількості 10,0-20,0мас.% у суміші з гідрофільною ГПЦ в кількості 2,0-6,0мас.%. Вивільнення діючої речовини, з другої групи сфероїдів відбувається рівномірно за 1-5 годин. В третій групі сфероїди містить ядро, що складається з тріметазідіна дигідрохлоріда, допоміжних речовин і полімерної оболонки, що складається з рН-чутливих полімерів (сополімер метакрилової кислоти і складного ефіру метакрилової кислоти - Eudragit L і Eudragit S) і/або рНнезалежних полімерів (Eudragit NE - складний ефір метакрилової кислоти), етилцелюлози. Ядро може містити матріцеобразуючий полімер. Полімерна оболонка може містити пластифікатори, наповнювачі, пігменти і водорозчинні полі 7 52043 8 мерні матеріали, які регулюватимуть вивільнення діючої речовини, протягом 2-8 годин. Як допоміжні речовини можуть використовуватися будь-які фармацевтичне допустимі наповнювачі, розчинники, зв'язуючі, ковзаючі речовини і лубріканти. Сфероїди готують таким чином: тріметазідіна дигідрохлорід, мікрокрісталичну целюлозу, лактозу і інші добавки, наприклад аеросил, стеарат магнію ретельно перемішують в змішувачі. Потім додають єднальний розчин, наприклад водний розчин ГПЦ, і перемішують до утворення однорідної пластичної маси. Масу пропускають через екструдер для здобуття екструдату діаметром 0,75мм. Вологий екструдат завантажують в сферонізатор з диском діаметром 15см і швидкістю обертання 1500об/хв. Тривалість сферонізациї складає 10хв. Потім сфероїди сушать при температурі 4060°С, пропускають через сита, відбирають сфероїди діаметром 0,5-1мм. Потім частину сфероїдів (або усі) покривають сумішшю у вигляді розчину в органічному розчиннику або водною дисперсією полімеру. Для кожної групи отриманих сфероїдів визначають профіль розчинення і на підставі отриманих даних розраховують необхідне співвідношення сфероїдів в капсулі або пігулці для досягнення необхідного профілю розчинення готової лікарської форми (пігулки або капсули). Профіль розчинення отримують, використовуючи апарат 2 фармакопеї США (USP апарат 2): об'єм середи розчинення - 500мл; швидкість обертання мішалки - 50об/хв; температура вани - 37±0,5°С. Середи розчинення: 0,1 N НСІ - 2ч, фосфатний буфер рН 6,8 6 годин; фосфатний буфер рН 6,8-8 годин; вода 8 годин. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад 1 Приготування швидкорозчинних сфероїдів. Склад сфероїдів, мас.%: тріметазідіна дигідрохлорід 60,0; лактоза 5,0; МКЦ 28,0; ГПЦ 4,0; аеросил 2.0; стеарат магнію 1,0. У ємкості змішують мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), лактозу, гидроксипропілцелюлозу (ГПЦ) або ГПМЦ, аеросил, магній стеариновий (Суміш А). Потім додають тріметазідіна дигідрохлорід І перемішують (суміш Б). Суміш Б завантажують в змішувач, додають воду і перемішують протягом 5хв. Готовий екструдат завантажують в сферонізатор. Час сферонізациї складає 2-10хв. Готові сферичні гранули сушать на повітрі 24 годин, потім поміщають на 24 години в сушильну шафу (40°С). Профіль розчинення швидкорозчинних сфероїдів показаний на Фіг.1. Приклад 2. Приготування сфероїдів на матричній основі. Склад сфероїдів, мас.%: тріметазідіна дигідрохлорід 50,0; лактоза 5,0; МКЦ 23,0; ГПЦ 4,0; аеросил 2,0; стеарат магнію 1,0; Еudragit ne 30d 15,0. Технологія здобуття сфероїдів на матричній основі аналогічна прикладу 1, використовуючи дисперсію Eudragit NE 30D. Розчинення швидкорозчинних сфероїдів: Розчинення сфероїдів покритих захисною оболонкою: Час, хв Кількість, % 0 0 15 30 45 60 70,12 101,22 100,88 101,11 Розчинення сфероїдів: Час, година Кількість, % 0 0 1 2 4 8 87,21 101,35 101,40 100,78 Профіль розчинення сфероїдів показаний на Фіг.2. Приклад 3. Нанесення оболонки, яка регулює вивільнення діючої речовини, на швидкорозчинні сфероїди. На сфероїди, приготовані згідно прикладу 1, наносять оболонку яка регулює вивільнення діючої речовини. Покриття здійснюють будь-яким відомим способом в апараті, призначеному для нанесення покриття. Розчин покриття містить Eudragit NE 30D як плівкоутворювач. Розчинення сфероїдів покритих оболонкою яка регулює вивільнення діючої речовини: Час, година Кількість,% 0 0 1 2 39,11 55,13 4 72,21 8 87,14 Технологія нанесення оболонки регулюючою вивільнення: сфероїди засинають в апарат, призначений для нанесення покриття, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря має бути 41-43°С), потім через форсунку розпиляли розчин покриття. Профіль розчинення сфероїдів показаний на Фіг.3. Приклад 4. Нанесення оболонки регулюючою вивільнення діючої речовини, на швидкорозчинні сфероїди. Отримані висушені сфероїди згідно прикладу 1 покривають оболонкою регулюючою вивільнення препарату. Покриття сфероїдів здійснюють в апараті, призначеному для нанесення покриття розчином що містить Eudragit L 30D-55 або Eudragit L 100-55. Розчином покриття є або 30%-а водна дисперсія Eudragit L30D-55, пластифікатор - тріетілцитрат, або Eudraeit L 100-55 (спиртовий), тріетілцитрат і тальк. Час, година Кількість, % 0 0 1 3,12 2 8,20 4 8 101,0 102,0 9 52043 Технологія нанесення оболонки, яка регулює вивільнення: сфероїди засипають в апарат, призначений для нанесення покриття, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря має бути 41-43 С), потім через форсунку розпиляють розчин покриття. Профіль розчинення сфероїдів покритих оболонкою показаний на Фіг.4 (середовище розчинення: 0,1 N НСІ - 2год., фосфатний буфер рН 6,8-6 годин). Приклад 5. Нанесення оболонки, яка регулює вивільнення діючої речовини, на сфероїди, приготовані на матричній основі. Сфероїди, приготовані згідно прикладу 2 покривають оболонкою регулюючою вивільнення діючої речовини. Покриття здійснюють розчином що містить Eudragit NE 30D. Розчинення покритих сфероїдів приготованих на матричній основі: Час. година Кількість, % 0 0 1 2 4 8 29,12 48,19 65,11 82,21 Технологія нанесення оболонки, яка регулює вивільнення: сфероїди засипають в апарат, призначений для нанесення покриття. Включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря має бути 41-43°С). Профіль розчинення сфероїдів покритих оболонкою показаний на Фіг.5. Приклад 6. Нанесення оболонки, яка регулює вивільнення діючої речовини, на сфероїди, приготовані на матричній основі. Сфероїди, приготовані згідно прикладу 2, покривають захисною оболонкою до складу якої входить або Eudragit L 30D-55 або Eudragit L 100-55. Розчином покриття є або 30%-а водна дисперсія Eudragit L30D-55, пластифікатор тріетілцитрат, або Eudragit L 100-55 (спиртовий), тріетілцитрат і тальк. Розчинення покритих сфероїдів приготованих на матричній основі: Час, година Кількість, % 0 0 1 2,33 2 3,14 4 90,21 8 101,0 Технологія нанесення захисної оболонки: сфероїди засипають в апарат, призначений для нанесення покриття, включають подачу теплого повітря (температура вхідного повітря має бути 41-43°С), потім через форсунку розпиляли розчин покриття. Профіль розчинення сфероїдів покритих оболонкою показаний на Фіг.6 (середовище розчинення: 0,1 N НСІ - 2год., фосфатний буфер рН 6,86год.). Приклад 7. Приготування пігулок тих, що містять сфероїди. 10 Отримані сфероїди згідно прикладам 1,2,3,4,5,6 пресують в пігулки. Розчинення пігулок: Час, година Кількість, % 0 0 1 2 40,11 58,13 4 8 71,24 85,21 Профіль розчинення пігулок, які містять сфероїді показаний на Фіг.7. Приклад 8. Приготування покритих оболонкою пігулок, які містять сфероїди. Технологія приготування аналогічна прикладу 7, лише отримані пігулки покривають оболонкою, що містить ГПЦ. Розчинення покритих пігулок: Час, година Кількість, % 0 0 1 2 4 8 37,11 57,13 71,24 85,0 Профіль розчинення пігулок, покритих оболонкою, показаний на Фіг.8. Приклад 9. Приготування желатинових капсул, які містять сфероїди. Технологія приготування аналогічна прикладу 7, лише отримані сфероїди в необхідному співвідношенні упаковуються в желатинові капсули. Розчинення желатинових капсул: Час, година Кількість, % 0 0 1 2 4 8 36,11 55,13 70,24 84,45 Профіль розчинення капсул показаний на Фіг.9. Приклад 10. Приготування матричних пігулок з модифікованим характером вивільнення діючої речовини. Склад пігулки, мас.%: тріметазідіна дигідрохлорід 18,0; МКЦ 20; лактоза 36,5; Eudragit NE 30D 20,0; ПВП 2,5; аеросил 2,0; стеарат магния 1,0. У ємкості змішують мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), лактозу, ПВП, аеросил, магній стеариновий (Суміш А). Потім додають Тріметазідіна дигідрохлорід та перемішують (суміш Б). Суміш Б завантажують в змішувач, додають дисперсію Eudragit NE 30D і перемішують протягом 5хв. Отриману суміш висушують і подрібнюють до часток менше 1мм. Готовий гранулят пресують в пігулки. Розчинення матричних пігулок: Час, година Кількість, % 0 0 1 2 26,33 50,06 4 74,75 8 96,2 Профіль розчинення пігулок показаний на Фіг.10. 11 52043 12 13 52043 14 15 52043 16 17 Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 52043 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601