Композиція, що містить судинорозширювальний засіб, для модулювання статевої реакції у людини (варіанти)

Винахід відноситься до поліпшених рецептур для введення судинорозширювальних агентів у кровообіг людини з метою модуляції статевої реакції за потребою. Статева реакція як чоловіків, так і жінок, є результатом складних взаємодіючих психологічних, гормональних і інших фізіологічних впливів. Однією з важливих особливостей сексуальної реакції як чоловіків, так і жінок, є ерекція, яка являє собою результат взаємодії периферійної нервової, ендокринної систем та системи кровообігу. Відсутність ерекційної реакції, найбільш звичайну у чоловіків, називають імпотенцією. Імпотенція це неспроможність чоловіка викликати або підтримувати ерекцію пенісу, достатню для уведення у піхву і здійснення статевого акту. Були зроблені численні спроби лікувати імпотенцію, включаючи використання зовнішніх або внутрішніх імплантованих протезів (Див., наприклад, патент США 5 065 744). У спробах лікування імпотенції використовувались численні ліки і способи їх уведення. Наприклад, у патенті США 3 943 246 запропоновано лікування імпотенції у чоловіків шляхом перорального або трансбукального уведення щоденних доз (300-1500 міжнародних одиниць (МО)) окситоціну або кількох доз (150-250 МО) на день дезамінокситоцину, У цьому документі стверджується, що трансбукальний прийом 100 МО тричі на день протягом 14 днів призводить до покращення impotentia erectionis у 12 пацієнтів з 16, що одержували лікування. У патенті США 4 530 920 розглядається можливість уведення неапептидних та декапептидних аналогів лютеїнізуючого гормону, що вивільнює гормональні агоністи, які можуть бути корисними для збудження або поліпшення сексуальної реакції, або лікування імпотенції або фригідності. У цьому документі запропоновані численні шляхи уведення аналогів, включаючи трансбукальні, під'язичні, оральні, парентеральні (включаючи підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні), ректальні, вагінальні та ін. У патенті США 4 139 617 запропоновано трансбукальні та інші способи уведення 19-оксиген-андрост-5инів для підсилення лібідо у людей через ендокринну систему. У патенті США 4 863 911 описано способи лікування порушення сексуальної функції у ссавців шляхом використання похідної естрогену, здатної до біоокислювання і проходження крізь кровомозковий бар'єр. Однією з цілей цього винаходу є лікування "психологічної імпотенції" у чоловіків. Випробування показали, що експериментальні препарати стимулювали у кастрованих щурів прагнення покрити самку. У кількох публікаціях було запропоноване використання різних судинорозширювальних для лікування імпотенції у самців. Спроби використовувати судинорозширювальних для лікування імпотенції ґрунтувалися на тому факті, що у значній кількості випадків імпотенція має судинне походження, тобто викликається васкулярною функціональною недостатністю. У патенті США 4 801 587 від 31.01.1989 запропоновано використовувати мазь, що містить судинорозширювальний засіб і агент-носій, шляхом нанесення на поверхню пенісу чоловіка-імпотента. У цьому документі також описане уведення такої мазі у уретру за допомогою катетера, а також багатостадійна процедура нанесення судинорозширювального на шкіру пенісу. Крім того, запропоновано хірургічне видалення частини волокнистого шару, що оточує corpora cavernosum, полегшуючи цим проникнення у corpora cavernosum судинорозширювальної мазі. Запропоновані судинорозширювальні включають папаверин, гідралазин, нітроціанід, феноксибензамін і фентоламін. Однак, відсутня будь-яка інформація щодо фактичної ефективності запропонованого лікування або реакції на нього. У патенті США 4 127 118 описано лікування імпотенції у самців безпосередньою ін'єкцією судинорозширювального у corpus cavernosum та corpus spongiosum за допомогою шприца з однією або більше голками. Зокрема, запропоновано ін'єкції симпатомиметичних амінів, наприклад, нілідрингідрохлориду, адренергічних блокуючих агентів, наприклад, толазолінгідрохлориду, і судинорозширювальних прямої дії, наприклад, ізоксупрингідрохлориду та нікотинового спирту. Brindley, G.S. (Br. J.Pharmac. 87:495-500, 1986) показав, що пряма ін'єкція голкою у corpus cavernosum певних релаксантів гладких м'язів, включаючи феноксибензамін, фентоламін, тимоксамін, іміпрамін, верапамил, папаверин і нафтидрофурил, спричиняє ерекцію. У цій роботі відзначено, що ін'єкція "належної дози феноксибензаміну або папаверину викликає безперервну ерекцію, що триває години". Ін'єкція інших засобів, що вивчалися, викликала ерекцію тривалістю приблизно від 11 хвилин до 6, 5 годин. Zorgniotti et al., J. Urol. 133:39-41 (1985) продемонстрував, що внутрішньокавернозна ін'єкція комбінації папаверину і фентоламіну може викликати ерекцію у чоловіків-імпотентів. Подібним чином, Althof et al., J. Sex Marital Ther. 17(2):101-112 повідомив, що внутрішньокавернозна ін'єкція гідрохлориду папаверину і мезилату фентоламіну підвищує здатність до ерекції у 84% пацієнтів, яким було зроблено ін'єкцію. 57% пацієнтів, однак, припинили лікування, у 26% пацієнтів виникли фіброзні вузлики, у 30% зафіксовано порушення функцій печінки, у 19% з'явились синці. Серед інших робіт, пов'язаних з лікуванням імпотенції внутрішньокавернозними ін'єкціями голками, слід відзначити Brindley, J. Physiol. 342:24P (1983); Brindley, Brit. J. Psychiatr. 143:312-337 (1983); Virag, Lancet ii:978 (1982); Virag et al., Angiology 35:79-87 (1984). В той час, як внутрішньокавернозні ін'єкції можуть бути корисними, викликаючи ерекцію у чоловіківімпотентів, спосіб має численні вади. Очевидними вадами є біль, можливість інфекції, незручність і втручання у спонтанність статевого акту. Пріапізм (тривала і болюча ерекція) також являє собою потенційну проблему, пов'язану з цим способом. Див., наприклад, Brindley (1986). Ще однією проблемою, що породжується такими ін'єкціями, є утворення фібротичних пошкоджень пенісу. Див., наприклад, Corriere et al., J. Urol. 140:615-617 (1988); Larsen et al., J. Urol. 137:292-293 (1987). Фентоламін, який, як було показано, має потенційну здатність викликати ерекцію після внутрішньокавернозної ін'єкції, був предметом досліджень його дії на чоловіків з неспецифічною ерекційною недостатністю при оральному уведенні (Gwinup, Ann. Int. Med. 15/06/1988, pp. 162-163). У цьому дослідженні 16 пацієнтів одержали орально або плацебо, або 50мг фентоламіну. У 11 з 16 пацієнтів (включаючи трьох, що одержали плацебо) спостерігалось набрякання, підвищена реакція на сексуальне стимулювання і ерекція, достатня для уведення у піхву після 1,5-годинного чекання на спробу статевого акту. Sonda et al., J. Sex & Marital Ther. 16(1):15-21 повідомили, що оральний прийом йохімбіну дав у результаті суб'єктивне покращення здатності до ерекції у 38% чоловіків-імпотентів, що одержували лікування, але тільки 5% з них доповіли про повне задоволення. Zorgniotti et al. (PCT/US9 f4/09048) описує уведення через слизову оболонку різних судинорозширювальних, включаючи мезилат фентоламіну, з метою модуляції статевої реакції у людини. Уявлення про рівень техніки дає патент США 4 885 173, у якому запропоновано способи уведення препаратів серцево-судинної або судинної дії у вигляді льодяників, що, як вважається, сприяє абсорбції через слизові тканини рота, глотки та стравоходу. У документі стверджується, що є велика кількість препаратів, які, будучи уведені у вигляді льодяників, можуть поліпшити серцево-судинну функцію або виявити пряму судинорозширювальну дію; ці препарати включають засоби, що блокують кальцієвий канал, b-адренергічні блокуючі агенти, агенти, що блокують серотонинові рецептори, ангінозні блокуючі агенти, інші протигіпертонічні агенти, серцеві стимулятори і агенти, що поліпшують ниркову судинну функцію. У патенті США 5 059 603 описано лікування імпотенції шляхом локального нанесення на пеніс ізоксуприну з кофеїном і нітроглицерину з кофеїном разом з відповідними носіями. Продовжує існувати потреба у ефективних засобах модуляції статевої реакції у людини, особливо у засобах підвищення ерекційної здатності у чоловіків, що страждають від імпотенції. У ідеалі такий засіб має бути простим і зручним у використанні, нешкідливим, не вимагати обов'язкового прийому однієї або кількох доз для досягнення бажаного результату і забезпечувати швидкий і надійний прояв ерекційної функції за потребою і за наявності нормальної" сексуальної стимуляції. Усі посилання, що мають місце у цьому документі, включені у нього цілком. Задачею винаходу є створення засобів модулювання статевої реакції у людини шляхом уведення у кровообіг судинорозширювального агента у кількості, необхідній для підвищення притоку крові до статевих органів. Згідно з винаходом, модуляція чоловічої і жіночої статевих реакцій забезпечується за потребою необхідною кількістю судинорозширювального агента у складі орального засоба. Судинорозширювальні агенти, які можуть бути використані у винаході, належать до групи (але не обмежуються нею), що складається з мезилату фентоламіну, гідрохлориду фентоламіну, феноксибензаміну, йохімбіну, органічних нітратів (наприклад, нітрогліцерину), тимоксаміну, іміпраміну, верапамілу, ізоксуприну, нафтидрофурилу, толазоліну і папаверину. Бажаним судинорозширювальним агентом є мезилат фентоламіну. Бажаним оральним засобом є рецептура, що містить судинорозширювальне, у вигляді швидкорозчинної таблетки. Бажано, щоб час розчинення таблетки дорівнював приблизно від 1 до 10хвил. Більш бажаними є швидкорозчинні таблетки з часом розчинення менше 1хв. Бажані оральні дози мезилату фентоламіну у засобах згідно з винаходом приблизно від 5мг до приблизно 80мг. Винахід передбачає також використання судинорозширювальної рецептури у формі жувальної таблетки. Винахід спрямовано, головним чином, на створення поліпшеного способу лікування імпотенції у чоловіків, який передбачає оральне уведення судинорозширювального агента у кількості, необхідній для ефективного збільшення притоку крові до пенісу і створення цим здатності до ерекції. Бажана кількість судинорозширювального агенту згідно з винаходом має бути такою, щоб поліпшення здатності до ерекції за вимогою наставало через 1-60 хвилин після прийому агенту. Винахід спрямовано також на створення способів модуляції фази збудження і фази плато статевої реакції у жінок за вимогою, які передбачають оральне уведення ефективної кількості судинорозширювального агента. Способи згідно з винаходом дозволяють готуватися до статевого акту завдяки можливості модулювати статеву реакцію як у чоловіків, так і у жінок. Метою винаходу є також використання судинорозширювальної дії засобу для виготовлення медикаментів для орального прийому, здатних за вимогою модулювати статеву реакцію людини, зокрема, поліпшити здатність до ерекції у відповідь на сексуальне стимулювання. Судинорозширювальні засоби, яки можуть бути використані для виготовлення медикаментів, належать до групи (але не обмежуються нею), що складається з мезилату фентоламіну, гідрохлориду фентоламіну, феноксибензаміну, йохімбіну, органічних нітратів, тимоксаміну, іміпраміну, верапамілу, ізоксуприну, нафтидрофурилу, толазоліну і папаверину. Інші численні переваги винаходу можна бачити з подальшого детального опису і супроводжуючих прикладів, а також з формули винаходу. Статева реакція як у чоловіків, так і у жінок пов'язана з складною взаємодією між ендокринною, неврологічною та психологічною компонентами, яка породжує певні фізіологічні та анатомічні реакції як у чоловіків, так і у жінок. В той час, як існують очевидні розбіжності у статевих реакціях чоловіків і жінок, загальною рисою статевих реакцій є ерекція. Ерекційна реакція як у чоловіків, так і у жінок є результатом заповнення кров'ю ерекційних тканин статевих органів у відповідь на сексуальне стимулювання (фізичне, психологічне або обидва). Судини, що обслуговують ерекційні тканини як у чоловіків, так і у жінок, подібні. Зокрема, як у чоловіків, так і у жінок кровообіг у ерекційних тканинах починається від загальної клубової артерії, яка відгалужується від черевної аорти. Загальна клубова артерія розгалужується на внутрішню і зовнішню клубові артерії. Внутрішня статева артерія бере початок від меншої з двох кінцевих розгалужень переднього стовбура внутрішньої клубової артерії. У жінок внутрішня статева артерія розгалужується на поверхневу перинеальну артерію, яка живить labia pudenda, і артерію голівки, яка живить bulbi vestibuli і ерекційні тканини піхви. Артерія corpus cavernosum, друге відгалуження внутрішньої статевої артерії, живить кавернозне тіло клітора. Ще одним відгалуженням внутрішньої статевої артерії є артерія dorsalis clitoridis, яка живить спинку клітора і закінчується у залозах і перепончастих зморшках, що оточують клітор і відповідають крайній плоті у чоловіків. У чоловіків внутрішня статева артерія розгалужується на артерію спинки пенісу (яка у свою чергу, розгалужується на ліве й праве відгалуження) і артерію corpus cavernosum, і всі вони живлять corpus cavernosum. Спинна артерія пенісу подібна до артерії dorsalis clitoris у жінок, в той час, як артерія corpus cavernosum у чоловіків відповідає одноіменній артерії у жінок. Ерекційна реакція у чоловіків регулюється автономною нервовою системою, яка керує надходженням крові до пенісу через взаємодію периферійних нервів, пов'язаних з артеріальними судинами у corpus cavernosum і навкруги. У незбудженому, неерекційному стані артерії, що обслуговують corpus cavernosum, знаходяться у порівняно стиснутому стані, обмежуючи надходження крові до corpus cavernosum. У стані збудження, однак, гладенькі м'язи, пов'язані з артеріями, розслаблюються під впливом катехоламінів і приплив крові до corpus cavernosum різко збільшується, зумовлюючи розширення і жорсткість пенісу. Brindley, supra (1986) вважає, що скорочення гладеньких м’язів відкриває клапани, через які кров може текти від corpus cavernosum до позакавернозних вен. Згідно з цим припущенням, коли відповідні гладенькі м'язи розслаблюються, клапани закриваються, зменшуючи відтік крові від corpus cavernosum. Коли це супроводжується підвищеним припливом артеріальної крові у corpus cavernosum, то відбувається заповнення corpus cavernosum і настає ерекція. Статева реакція у жінок перед оргазмом може бути розділена на чіткі фази. Як фаза збудження, так і фаза плато супроводжуються розширенням судин і заповненням (застоєм) артеріальною кров'ю статевих органів подібно до ерекційної реакції у чоловіків. Для фази збудження статевої реакції жінок характерний застій крові у стінках піхви, що призводить до трансудації вагінальних рідин і змащенню піхви. Далі внутрішня третина вагінального каналу розширюється і шийка і тіло матки підіймаються. Це супроводжується сплощенням і підйомом labia majora і збільшенням клітору. (Kolodny et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (19079)). Фаза плато, яка слідує за фазою збудження жіночої статевої реакції, супроводжується сильним застоєм у судинах зовнішньої третини вагінального каналу, що призводить до звуження входу і притягування тіла і залоз клітору до symphysis pubis. Ці реакції супроводжуються також помітним застоєм у судинах labia (Kolodny, supra (1979)). Явища застою, характерні для жіночої статевої реакції, мають місце не лише у статевих органах, і можуть виникати у області соска, іноді до такої міри, що вони маскують ерекцію соска, яка звичайно супроводжує фазу збудження. Послаблення ерекційної реакції у чоловіків до міри, коли стають неможливими уведення у піхву і статевий акт, називають імпотенцією. Імпотенція може бути викликана багатьма причинами, які можуть бути розділені на декілька загальних класів. Ендокринно зумовлена імпотенція може бути результатом первинної гонадної недостатності, прогресуючого diabetes mellitus, гіпотиреозу, одного з вторинних ускладнень аденоми гіпофізу, ідіопатичного або набутого гіпогонадизму, гіперпролактинемії та інших ендокринних порушень. Хронічні системні захворювання, наприклад, цироз, хронічна ниркова недостатність, злоякісні пухлини та ін. також можуть спричиняти імпотенцію. Нейрогенна імпотенція центральної нервової системи може бути спричинена порушенням функції скроневої частини, що може бути результатом травми, епілепсії, пухлини або інсульту, інтрамедулярних спинальних пошкоджень, параплегії і деміелінізаційних порушень. Урологічними причинами імпотенції можуть бути повна простатектомія, локальна травма, пухлина, хвороба Пейроні та ін. Крім того, як уже відзначалось, значна частина випадків імпотенції має судинне походження. Принаймні половина випадків чоловічої імпотенції може мати психічне походження при відсутності встановлених органічних причин цього порушення. Навіть коли є органічна причина імпотенції, психологічний фактор може мати значення. Задачею винаходу є модифікація кровообігу ерекційної реакції за вимогою, з використанням вазоактивних агентів, що спрямовуються у кровообіг за допомогою орального уведення швидкорозчинних препаратів. У винаході можуть бути використані численні вазоактивні агенти з достатньою судинорозширювальною здатністю. Придатні судинорозширювальні включають такі, яких класифіковано як a-адренергічні антагоністи, симпатоміметичні аміни і агенти, які безпосередньо викликають релаксацію судинних гладеньких м’язів. Прикладами a-адренергічних антагоністів є гідрохлорид фентоламіну, мезилат фентоламіну, феноксибензамін, йохімбін, толазолін, дибенамін та ін. Для практичного використання згідно з винаходом найбільш бажаним a-адренергічним агентом є мезилат фентоламіну. Прикладами симпатоміметичного аміну, що може бути використаний згідно з винаходом, є нілідрин, а також інші симпатоміметичні аміни судинорозширювальної дії. Нікотинова кислота (або нікотиновий спирт), яким притаманна пряма судинорозширювальна дія, можуть бути використані у винаході. Придатним може бути також папаверин - неспецифічний релаксант гладеньких м'язів з судинорозширювальною дією, який використовували для лікування чоловічої імпотенції прямими ін'єкціями у corpus cavemosum або один, або у сполученні з іншими препаратами, наприклад, фентоламіном. Такі органічні нітрати, як нітрогліцерин або амілнітрат володіють сильною судинорозширювальною дією, зумовленою їх здатністю до релаксації гладеньких м'язів, і можуть бути використані у винаході, У винаході можуть бути використані і інші вазоактивні компоненти, включаючи (без обмежень) тимоксамін, іміпрамін, верапаміл, ізоксуприн та нафтидрофурил. Ці засоби також виключають потребу у тривалому лікуванні завдяки використанню єдиної дози, що за вимогою швидко підвищує ерекційну здатність. Згідно з винаходом, судинорозширювальний агент приймають орально у вигляді швидкорозчинної або швидкорозчинної жувальної таблетки, розчинів, збуджувальних рецептур та інших препаратів для орального прийому, що забезпечують швидке надходження судинорозширювальної речовини до кровообігу і, таким чином, швидке підвищення (за вимогою) ерекційної здатності після прийому однієї дози агенту. Рецептури і способи згідно з винаходом, таким чином, більш зручні і допомагають мінімізувати сторонні явища, які можуть виникнути внаслідок постійного або щоденного прийому ліків. Крім того, способи згідно з винаходом забезпечують більшу спонтанність сексу, ніж інші способи, такі, наприклад, як інтракавернозні ін’єкції судинорозширювальних. Нижче наведено приклади, що ілюструють винахід (але не обмежують його об'єм, визначений у формулі). У прикладі 1 описано швидкорозчинні рецептури для орального уведення судинорозширювального агенту. У прикладі 2 описано біоприйнятність мезилату фентоламіну при його уведенні у складі швидкорозчинної рецептури. У прикладі 3 описано дію швидкорозчинної оральної рецептури з мезилатом фентоламіну на чоловічу ерекційну здатність. У прикладі 4 наведено інші вазоактивні агенти, які можна використовувати для модуляції статевої реакції людини. У прикладі 5 наведено практичні результати модуляції ерекційної реакції у жінок згідно з винаходом. Приклад 1. Швидкорозчинні рецептури для орального уведення судинорозширювального агента. Задачею винаходу є створення швидкорозчинної оральної рецептури для швидкого постачання судинорозширювального агента у систему кровообігу, щоб досягти швидкого (за вимогою) підвищення ерекційної здатності у відповідь на сексуальне стимулювання. Задачею винаходу є також створення інших оральних рецептур для підвищення "за вимогою" ерекційної здатності у відповідь на сексуальне стимулювання, включаючи жувальні таблетки, збуджувальні рецептури, розчини, коржики, пастилки, порошки, розчини, суспензії, емульсії або порошки у желатинових або іншого типу капсулах. Приклад рецептури для швидкорозчинної таблетки, що містить мезилат фентоламіну, наведено у табл.1. Таблиця 1 мг/таблетка Мезилат фентоламіну (фармакопея США) Діоксид кремнію, нормальна форма (НФ) Стеаринова кислота, НФ Лактоза, НФ Мікрокристалічна целюлоза, НФ Натрійкросмелоза, НФ Загальна маса таблетки 40 8 4 212 120 16 400 Інгредієнти табл.1 (та інших рецептур таблеток, наведених далі) тонко перемелюють і ретельно змішують, після чого пресуванням формують таблетки масою приблизно 400мг. Зрозуміло, що підготування суміші і формування можуть бути виконані будь-яким іншим способом. Таблетка, виготовлена таким способом, має середню твердість 10,7Кп, середню товщину приблизно 0,20 дюймів (5мм) і середній час розкладання приблизно 0,71 хвилини. Як можна бачити з табл.1, натрійкроскармелозу, НФ (можна придбати як Ac-Di-Sol® від FMC Corp.) було використано як дезінтегрант для прискорення розчинення таблетки, хоча той же ефект дають і інші дезінтегранти, наведені нижче. Таблетки для практичного використання згідно з винаходом можуть містити інші фармацевтичні наповнювачі, фармацевтично прийнятні солі, носії і інші речовини, добре відомі спеціалістам, наприклад, буферу вальні агенти, коригенти, інертні заповнювачі, такі, як лактоза, сахароза, кукурудзяний крохмаль, зв'язувальні, наприклад, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатину. Як дезінтегранти можуть бути використані картопляний крохмаль та аналгетична кислота, а також інші комерційні дезінтегранти, включаючи крохмальний гліколат натрію Explotab®, кросповідон, НФ Polyplasdone®, желатинізований крохмаль, НФ Starch®. Gissinger et al., у "А Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Dislntegrants", Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5):511-536 (1980) також наводить інші дезінтегранти і способи вимірювання часу дезінтеграції таблеток (включено сюди посиланням). Спосіб вимірювання часу дезінтеграції таблеток запропоновано також у European Pharmacopeia 1980 (включено сюди посиланням). Бажані часи дезінтеграції згідно з винаходом менше приблизно 20хвил. Більш бажані часи розчинення - 2хвил. або менше. Найбільш бажаний час розчинення менше 1хвил. Бажані часи дезінтеграції можуть мінятися в залежності від фармакокінетичних властивостей судинорозширювального агента. Практичні рецептури згідно з винаходом можна змінювати за умови, що вони забезпечують швидке розчинення і поліпшену біоприйнятність активного інгредієнта або інгредієнтів. Інший приклад рецептури швидкорозчинної таблетки описано у патенті США 5 298 261 (включеному сюди посиланням). У цьому документі описано швидкорозчинну таблетку, яка містить ліки і матричну структуру, яку було висушено у вакуумі нижче рівноважної точки замерзання, але вище температури її руйнування. Ця структура, бажано, містить смолу, вуглевод і ліки. Бажані смоли - аравійська камедь, гуар, ксантин, караген або трагакант. Бажані вуглеводи включають манітол, декстрозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, мальтодекстрин або тверді компоненти кукурудзяного крохмалю. Ще одну рецептуру швидкорозчинної таблетки описано у патенті США 5 079 018 (включеному сюди посиланням). У цьому документі описано швидкорозчинний носій, що містить ліки, внутрішню скелетну структуру у вигляді водорозчинного гелю або піностворюючої речовини, бажано протеїнової. Вищенаведені рецептури подано як приклади і спеціаліст легко може створити інші легкорозчинні рецептури. Приклад 2. Біоприйнятність мезилату фентоламіну як швидкорозчинної рецептури для орального уведення. Було проведено попередні досліди для порівняння біоприйнятності єдиної дози 40мг мезилату фентоламіну у вигляді оральної швидкорозчинної таблетки з біоприйнятністю стандартної оральної твердої таблетки. Швидкорозчинні таблетки з 40мг мезилату фентоламіну були виготовлені згідно з описом до табл.1. Було виготовлено тверді таблетки, що містять 40мг мезилату фентоламіну, такого складу: Таблиця 2 Стандартна тверда таблетка мг/таблетка Мезилат фентоламіну (фармакопея США) Діоксид кремнію, нормальна форма (НФ) Стеаринова кислота, НФ Двоосновний дикальційфосфат Мікрокристалічна целюлоза, НФ Загальна маса таблетки 40 8 4 228 120 400 Таблетки сформовано прямим пресуванням. Твердість таблеток згідно з табл.2 - 11,5Кп, товщина - 0,16 дюйма (4мм), середній час дезінтеграції - 26,33хвил. У попередніх дослідах єдину дозу 40мг фентоламіну у вигляді або швидкорозчинної, або стандартної твердої таблетки було уведено групі добровольців. Через 0,25, 0,5, 0,75, 1,00, 1,5 та 2 години після уведення рецептури від кожного з індивідуумів було взято п'ять 5-мл зразків крові і за допомогою газової хроматографії з детектором захоплених електронів (як це описано далі) було виміряно рівень фентоламіну у плазмі. Фентоламін (СІВА GEIGY AG) і внутрішній стандарт ВА11038 (СІВА GEIGY AG) були екстраговані 5%-м ізопропіловим спиртом у толуолі з підлуженої гепаринізованої плазми людської крові. Необхідні сполуки були екстраговані з органічного шару кислим розчином (наприклад, 0.05М сульфоновою кислотою), знов підлужені і екстраговані 5%-м ізопропіловим спиртом у толуолі. Органічний розчинник було потім випарувано, а сухий екстракт розчинений у гексані і оброблений гептафторбутирілімідазолом. Потім екстракти було промито, розчинено у гексані і аналізовано у газохроматографі з широкою капілярною колонкою DB-5 і детектором захоплених електронів. Межі лінійності концентрації фентоламіну у цьому способі дорівнюють 5-400нг/мл, а нижня межа кроку точного квантування - 5нг/мл. Рівні фентоламіну були визначені шляхом порівняння з стандартною кривою, одержаною на відомій концентрації фентоламіну у розчині, обробленому з використанням наведеної вище процедури. У таблиці 3 наведено концентрації фентоламіну у добровольців, що одержали 40мг дозу мезилату фентоламіну у вигляді стандартної твердої таблетки, як це наведено у табл.2, у різні моменти після прийому. Таблиця 3 Індивідуальні та середні концентрації (нг/мл) фентоламіну у плазмі після уведення 40мг мезилату фентоламіну у вигляді стандартної твердої таблетки Добровольці 1 2 3 Середнє Станд. відхил. Варіація, % S.E.M. N Мінімум Максимум 0,25год.