Похідні дигідроксигексанової кислоти, фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та спосіб лікування (варіанти)

1 ПОХІДНІ дипдроксигексанової кислоти, які вибирають з групи, що містить [4(R)-Kap6aMoin-1(S)-(3-xnop6eH3Hn)-2(S),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, (1(S)-6eH3Hn-4(R)-Kap6aMoin-2(S),7-flHriflpoKCH-7метилоктил)амід 7,8-дифторхінолш-З-карбоновоі кислоти, (1(S)-6eH3Hn-4(R)-Kap6aMoin-2(S),7-flHriflpoKCH-7метилоктил)амід 6,7,8-трифторхінолш-Зкарбонової кислоти, [4(Р)-карбамо1л-1(3)-(3-фторбензил)-2(Э),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, (1(S)-6eH3rni-2(S),7-flHriflpoKCH-4(R)пдроксикарбамоіл-7-метилоктил)амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [4(R)-Kap6aMoin-1(S)-(2-xnop6eH3Hn)-2(S),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [1(S)-(2-43Top6eH3Hn)-2(S),7-flHriflpoKCH-4(R)пдроксикарбамоіл-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [4(R)-Kap6aMoin-1(S)-(2-43Top6eH3Hn)-2(S),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [1(3)-(3,4-дифторбензил)-2(3),7-дипдрокси-4^)пдроксикарбамоіл-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [4^)-карбамоіл-1(3)-(3,4-дифторбензил)-2(3),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти або (4(R)-Kap6aMoin-2(S),7-flHriflpoKCH-7-MeTHn-1(S)нафтален-1-ілметилоктил)амід хіноксалш-2 карбонової кислоти 2 Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, вибраного 3 аутоімунних захворювань, гострих і хронічних станів запалення, алергічних станів, запалення, пов'язаного з інфекціями, вірусами, відторгненням трансплантованих тканин, атеросклерозу, рестенозу, ВІЧ-інфекцм і грануломатозу у ссавця, що включає ефективну для лікування або попередження такого захворювання або стану КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій 3 Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом інгібування зв'язування МІР-1 а з рецептором CCR1 у ссавця, що включає ефективну для лікування або попередження такого захворювання або стану КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій 4 Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, вибраного з аутоімунних захворювань, гострих і хронічних станів запалення, алергічних станів, запалення, пов'язаного з інфекціями, вірусами, відторгненням трансплантованих тканин, атеросклерозу, рестенозу, ВІЧінфекцм і грануломатозу у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження, ефективної для лікування або попередження такого захворювання або стану КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі 5 Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом інгібування зв'язування МІР1 а з рецептором CCR1 у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження, ефективної для лікування або попередження такого захворювання або стану КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі 6 Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, вибраного з аутоімунних захворювань, гострих і хронічних станів запалення, алергічних станів, запалення, О 00 ю З 57824 пов'язаного з інфекціями, вірусами, відторгненням трансплантованих тканин, атеросклерозу, рестенозу, ВІЧ-інфекцм і грануломатозу у ссавця, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ антагоніста CCR1 рецептора, що є сполукою згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, і фармацевтично прийнятний носій 7 Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені антагоністом CCR1 рецептора у ссавця, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ антагоніста CCR1 рецептора, що є сполукою згідно з пунктом 1 або и фармацевтично прийнятною сіллю, і фармацевтично прийнятний носій Представлений винахід стосується нових похідних дипдроксигексанової кислоти, способів їх використання та фармацевтичних композицій, що їх містять Сполуки представленого винаходу є потенційними і селективними інгібіторами зв'язування МІР1а з їх CCR1 рецептором, що знаходиться в запалених і імуномодулюючих клітинах (переважно лейкоцитах і лімфоцитах) CCR1 рецептор також ІНОДІ відносять до CCCKR1 рецепторів Ці сполуки також інгібують МІР-1а (і залежний хемокін, що показує взаємодію з CCR1 (наприклад, RANTES і МСР-3)) індукуючи хемотаксис ТНР-1 клітин людських лейкоцитів і, що потенційно використовується для лікування або попередження аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет І типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалпя, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессинд нстровано, що CCR1 антагоністи можуть бути ефективні при лікуванні деяких імунозалежних захворювань Сполуки описані тут є високорозчинними, потенційними і селективними антагоністами CCR1 Патент US 4,923,864, опублікований 8 травня, 1990, стосується деяких гетероциклічних гексанаМІДІВ, що використовуються для лікування гіпертензії РСТ публікація WO 89/01488, опублікована 23 лютого, 1989, стосується ренін інгібуючих пептидів, які мають непептидні зв'язки РСТ публікація WO 93/025057, опублікована 4 лютого, 1993, стосується дипептидних аналогів, які заявлені в якості інгібіторів ретровірусних протеаз РСТ публікація WO 93/17003, опублікована 2 вересня, 1993, стосується інших дипептидних аналогів, які заявлені в якості інгібіторів ретровірусних протеаз РСТ публікація WO 92/17490, опублікована 15 жовтня, 1992, стосується пептидів, що містять принаймні один О-фосфат моноетер або діетер Заявлені сполуки інгібують ретровіруси Європейська патентна публікація 708085, опублікована 24 квітня, 1996, стосується вірусних інгібіторів, що є естерами аспартат протеази Заявка на патент US 60/039169, подана 26 лютого, 1997, стосується інших похідних гексанових кислот, які також є антагоністами МІР1ct/RANTES, що взаємодіють з CCR1 Короткий опис винаходу Представлений винахід стосується похідних дипдроксигексанової кислоти, які вибирають з групи, ЩО МІСТИТЬ [4(R)-Kap6aMou-|-1(S)-(3-xnop6eH3mT)-2(S),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, (1(S)-6eH3Hn-4(R)-Kap6aMoin-2(S),7-flHriflpoKCH7-метилоктил)амід 7,8-дифторхінолш-З-карбоновоі кислоти, (1(S)-6eH3Hn-4(R)-Kap6aMoin-2(S),7-flHriflpoKCH7-метилоктил)амід6,7,8-трифторхінолш-3карбонової кислоти, [4(R)-Kap6aM0in-1(S)-(3-4mjp6eH3Hn)-2(S),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, (1(S)-6eH3Hn-2(S),7-flHriflpoKCH-4(R)-riflpoKCHкарбамоіл-7-метилоктил)амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [4(R)-Kap6aMou-|-1(S)-(2-xnop6eH3mT)-2(S),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [1(S)-(2-4mjp6eH3Hn)-2(S),7-flHriflpoKCH-4(R) ром ПОВНОЛІТНІХ, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атонічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-шфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), МІР-1а і RANTES є розчинними хемотактичними пептидами (хемокши), які продукуються запаленними клітинами, зокрема, CD8+ лімфоцитами, поліморфоядерними лейкоцитами (PMNs) і макрофагами, J Biol Chem , 270 (ЗО) 29671-29675 (1995) Ці хемокши діють шляхом індукування міграції і активації ключів запалених і імуномодулюючих клітин Встановлено підвищення рівнів хемокінів у синовіальній рідині пацієнтів хворих на артрит, пацієнтів, що страждають на хронічне відторгнення тканин і в назальній рідині пацієнтів, що страждають на алергічний риніт, після введення алергену (Teran, et al , J Immunol 1806-1812 (1996), і Kuna et al J Allergy Clm Immunol 321 (1994)) Антитіла, які стикаються з взаємодією хемокш/рецептор шляхом нейтралізації МІР-1а або руйнуванням гену, забезпечують прямі докази ролі МІР-1а і RANTES в хворобах, що лімітуються задіянням моноцитів і CD8+ лімфоцитів (Smith et al , J Immunol, 153, 4704 (1994) і Cook et al , Science, 269, 1583 (1995)) Разом з цими даними, продемо 57824 пдроксикарбамоіл-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [4^)-карбамоіл-1(3)-(2-фторбензил)-2(3),7дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, [1(3)-(3,4-дифторбензил)-2(3),7-дипдрокси4(Р)-пдроксикарбамоіл-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбоновоі кислоти, [4(Р)-карбамоіл-1(3)-(3,4-дифторбензил)2(3),7-дипдрокси-7-метилоктил]амід хіноксалш-2карбонової кислоти, або (4(Р)-карбамоіл-2(3),7-дипдрокси-7-метил1(3)-нафтален-1-ілметилоктил)амід хіноксалш-2карбонової кислоти, і їх фармацевтично прийнятні солі, і які можна описати наступною загальною структурною формулою І ї' R і он сн, сн он в1 якій R є ХІНОЛІНОМ або хіноксаліном і які, необов'язково, заміщені до 3 атомів галогену, R2 є бензилом або нафталіном і які, необов'язково, заміщені до 2 атомів галогену, X є Н або ОН Представлений винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей сполук формули І Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, які утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлоридні, пдробромідні, пдройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, бітартратні, сущинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, м етан сул ьфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, птолуолсульфонатні та памоатні [наприклад, 1,1'метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] солі Винахід також стосується основноадитивних солей формули І ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО можуть бути використані в якості реагентів для одержання фармацевтичне прийнятних солей сполук формули І, що є кислотами, і що здатні утворювати нетоксичні основні солі з такими сполуками Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються похідними таких фармацевтичне прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцій і магній), амоній або водорозчинні аміноадитивні солі, такі як N-метилглюкамш(меглумін), і нижчі алканоламіни і ІНШІ ОСНОВНІ СОЛІ фармацевтичне прийнятних органічних амінів Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження захворювання або стану вибраного з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет І типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалпя, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром ПОВНОЛІТНІХ, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атопічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба ДжуліанаБарра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-шфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що включає ефективну, для лікування або попередження такого захворювання або стану, КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом інгібування зв'язування МІР-1а з рецептором CCR1 у ссавця, переважно людини, що включає ефективну, для лікування або попередження такого захворювання або стану, КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтичне прийнятну сіль і фармацевтичне прийнятний носій Приклади таких захворювань і станів приведені в попередньому абзаці Представлений винахід також способу лікування або попередження захворювання або стану вибраного з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет І типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалпя, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром ПОВНОЛІТНІИХ, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атопічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-шфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження ефективної, для лікування або попередження такого захворювання або стану, КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевтичне прийнятної солі Представлений винахід також способу лікування або попередження захворювання або стану у ссавця, що може бути вилікуване або попереджене шляхом інгібування зв'язування МІР-1а з рецептором CCR1 у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження ефективної, для лікування або попередження такого захворювання або стану, КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевтичне прийнятної солі 57824 Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження захворювання або стану вибраного з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет І типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалпя, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром ПОВНОЛІТНІХ, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атонічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба ДжуліанаБарра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-шфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ антагоністу CCR1 рецептора, що є сполукою формули І або и фармацевтичне прийнятною сіллю, і фармацевтичне прийнятний носій Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені антагоністом CCR1 рецептора у ссавця, переважно людини, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ антагоністу CCR1 рецептора, що є сполукою формули І або її фармацевтичне прийнятною сіллю, і фармацевтичне прийнятний носій Представлений винахід також способу лікування або попередження захворювання або стану вибраного з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет І типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалпя, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром ПОВНОЛІТНІХ, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атонічний дерматит), інфекції пов'язані з запаленням (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-шфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження ефективної КІЛЬКОСТІ антагоністу CCR1 рецептора, що є сполукою формули І або и фармацевтичне прийнятною сіллю Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить і способу лікування , що полягає у призначенні, проліків сполук формули І Сполуки формули І мають ВІЛЬНІ аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, які можуть бути перетворені у проліки Проліки включають сполуки, в яких амінокислотні залишки або поліпептидні лан 8 цюги двох або більшої КІЛЬКОСТІ (наприклад, три або чотири) амінокислотних залишків ковалентне зв'язані за допомогою пептидних зв'язків з вільними аміно, гідрокси або карбоксильними групами сполук формули І АМІНОКИСЛОТНІ залишки включають 20 природних амінокислот, що зазвичай позначаються за допомогою трилітерних символів і також включають 4-пдроксипролін, пдроксилізин, демосин, ізодемосин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланш, гамма-амінобутанова кислота, цитрулін, гомоцистеш, гомосерин, орнітин і метюнінсульфон Проліки також включають сполуки, в яких карбонат, карбамат, амід і алкіловий естер ковалентне зв'язані з попередньо згаданими замісниками формули І через карбонільний атом вуглецю бічного ланцюга пролікарського засобу Проліки також включають сполуки формули І, в яких атом азоту аміду і пдроксигрупа, коли вони узяті разом, утворюють циклічну групу, таку як представлено далі, формули R2 R1 N NHX V (СИЛ «ft Н3С •сн, он в 1якій R є ХІНОЛІНОМ або хіноксаліном і, які, необов'язково, заміщені до 3 атомів галогену, R2 є бензилом або нафталіном і, які, необов'язково, заміщені до 2 атомів галогену, ХєНабоОН, і U та V, незалежно, карбоніл, метилен, SO2 або SO3, і b є цілим числом від одного до трьох, в якій кожна метиленова група, необов'язково, заміщена пдроксигрупою Детальний опис винаходу Сполуки формули І можуть бути одержані згідно до наступної реакційної Схеми і обговорень 57824 Схема 1 стосується одержання сполук формули І, що мають виключно наступну конфігурацію о R2 О Л. NHX ОН СН Ьн сполуки формули І або будь які їх штермедіати можуть бути розділені за допомогою колонковою хроматографією, згідно до методів добре відомих середньому спеціалісту в цій галузі, для одержання чистих сполук формули І Пояснення до Схеми 1, сполуки формули І, можуть бути одержані з сполук формули II за допомогою реакції з аміаком або іншим низькокиплячим низькомолекулярним аміном в полярному розчиннику при температурі від приблизно -10°С до приблизно 35°С, переважно приблизно при 30°С Прийнятні розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол або бутанол, або етери, такі як т і м або діоксан (може бути використаний кислотний каталізатор при проведенні реакції в етері) Переважно розчинником є матанол Сполуки формули II одержуються шляхом конденсування сполуки формули III з кислотою формули R1CO2H (або и хлорангідридом, в якому R1 є хіноксалш-2-карбоновою кислотою, 7,8дифторхінолш-3-карбоновою кислотою або 6,7,8трифторхінолш-3-карбоновою кислотою) Такі реакції конденсування зазвичай проводять при температурі від приблизно -30°С до приблизно 80°С, переважно, від приблизно 0°С до приблизно 25°С Прикладами прийнятних конденсуючих реагентів, які активують карбоксифункцію є дициклогексилкарбодммід/пдроксибензтріазол (DCC/HBT), N-3диметиламінопропіл-г\Г-етилкарбодммід (EDC)/HBT, 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2дипдрохшолін (EEDQ), карбонілдимідазол (СОІ)/диметиламшопіридин (DMАР) і діетилфосфорілцианід Конденсування проводять в інертному розчиннику, переважно апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан, хлороформ і диметилформамід Переважним розчинником є дихлорметан Для довідки, можливе використання інших умов для одержання амідів, див Houben-Weyl, Vol XV, part II Е Wunsch, Ed , George Theime Venag, 1974, Stuttgart, та описане в М Bodanszky Principles of Peptide Synthesis, Sprmger-Venag, Berlin (1984), і The Peptides Analysis, Synthesis and Biology (ed E Gross та J Meienhofer), Vois 1-5 (Academic Press New York) 1979-1983 Сполуки формули III можуть бути одержані зняттям захисту і гідролізом алкену сполуки формули IV використовуючи реакцію з трифтороцтовою кислотою Прийнятні захисні групи формули Р включають т-бутоксикарбоніл Сполуки формули IV можуть бути одержані реакцією сполуки формули V з 4-бром-2-метил-2бутаном в присутності сильної основи в апротонному полярному розчиннику Прийнятні основи включають літійдіалкіламіди, такі як ЛІТІЙ Nізопропіл-ІЧ-циклогексиламід (ІСА) або гідрид ка 10 лію Прийнятні розчинники включають етери (такі як, ТГФ, т і м або діоксан), бензол або толуол, переважно ТГФ Вищезгадану реакцію проводять при температурі від приблизно -78°С до приблизно 0°С, переважно приблизно при -78°С Сполуки формули V можуть бути одержані за методами добре відомими середньому спеціалісту в цій галузі або є комерційне досяжними Зокрема, сполуки формули V можуть бути одержані за методом Fray et al (J Org Chem , 51, 4828-4833 (1986)) використовуючи (Э)-альдепд формули н, Р— Сполуки формули VII одержуються відновленням амінокислот або аміноестерів до спиртів (Stanfield et al J Org Chem 46,4799-4800(1981), Soai et al , Bull Chem Soc Jpn , 57, 2327 (1984)) з наступним окисленням спирту до альдегіду формули VII (Luly et al J Org Chem , 53 (26), 61096112 (1988) та Denis et al , J Org Chem 56 (24), 6939-6942 (1991)) Неприродні амінокислоти можуть бути одержані згідно до методу описаного Myers et al , Tet Lett 36, (1995) та Myers et al J Am Chem Soc ,117, 8488-8489 (1995) Альтернативно, сполуки формули V можуть також бути одержані використовуючи метод DeCampetal , (Tetrahedron Lett, 32,1867(1991)) Якщо не вказано інше, тиск кожної з вищезгаданих реакцій не є критичним Зазвичай, реакції проводять при тиску від приблизно однієї до трьох атмосфер, переважно при нормальному тиску (приблизно одна атмосфера) Сполуки формули І основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами Також, такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для призначення тваринам, часто бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтичне неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом, і надалі перетворити вільну основу у фармацевтичне прийнятну кислотноадитивну сіль Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною КІЛЬКІСТЮ вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтичне прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук цього винаходу, які утворюють не токсичні кислотноадитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлоридні, пдробромідні, пдройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні 12 11 57824 [наприклад, 1,1'-метилен-біс-(2-пдрокси-3берса з 5 мікронними полікарбонатними фільтрами Всі реагенти і клітини можуть бути винафтоат)] солі користані в стандартному RPMI (BioWhitikker Inc) Сполуки формули І, які також є кислими за середовищі тканин культур доповненому 1 мг/мл природою здатні утворювати основні солі з різнотелячої сироватка альбуміну Коротко, МІР-1а манітними фармацевтично прийнятними катіона(Peprotech, Inc , Р О Box 275, Rocky Hill NJ) або ми Приклади таких солей включають солі лужних і ІНШІ тестуємі агоністи, поміщають в нижні комірки лужноземельних металів і особливо, натрієві і какомірок Бойдена Полікарбонатний фільтр викорилієві солі Такі солі можуть бути одержані за ВІДПОстовувся і у верхній закріпленій комірці КІЛЬКІСТЬ ВІДНИМИ методиками В якості реагентів при одервибраного агоністу визначають таким чином, щоб жанні фармацевтично прийнятних основних солей одержати максимальну КІЛЬКІСТЬ хемотаксису в цій цього винаходу, використовують ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО системі (наприклад, 1нМ для МІР-1а повинен бути утворюють нетоксичні основні солі з описаними адекватний) тут сполуками формули І, що мають кислу природу Такими нетоксичними основними солями є наТНР-1 клітини (АТСС ТІВ-202), первинні людступні фармацевтично прийнятні катіони, як наські моноцити, або первинні лімфоцити ізолювали трій, калій, кальцій, магній та ш Ці солі можуть за стандартними методами і тоді додавали до легко утворюватись під час взаємодії відповідної верхніх комірок у трьох примірниках разом з різкислотної сполуки з водним розчином, що містить ними концентраціями тестуемої сполуки Розчини бажаний фармацевтично прийнятний катіон, і посполук можуть бути одержані використовуючи стадальшим випарюванням одержаного розчину до ндартну серологічну методику і змішані з клітинасуха, переважно, під вакуумом Альтернативно, ми і потім додавали до комірок вони можуть також бути одержані змішуванням Після прийнятного часу інкубування 37 градунижче спиртового розчину кислотної сполуки і басів Цельсія (наприклад, 3,5 годин для ТНР-1 кліжаного алкоголяту лужного металу і подальшим тин, 90 хвилин для первинних моноцитів), КЛІТИНИ упарюванням одержаного розчину до суха за відокремлювали, клітини в верхніх комірках видаумов, що приведені вище В будь якому випадку, ляли, верхні комірки фільтрів протирали і визнапереважно використовували стехіометричні КІЛЬчали КІЛЬКІСТЬ мігруючих клітин згідно з наступною КОСТІ реагенту для гарантування повного закінченметодикою ня реакції і одержання максимального виходу баДля ТНР-1 клітин, комірки (різноманітні 96 кожаного продукту міркові платівки виробляються Neuroprobe) можуть Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнбути піддані центрифугуванню, щоб видавити кліятні солі (в подальшому також згадаються, як "актини до нижньої комірки і визначали КІЛЬКІСТЬ КЛІтивні сполуки") є потенційними антагоністами ТИН порівняно з кривою зміни кольору забарвлююCCR1 рецепторів Активні сполуки використовучого флуороцеїн діацетату ються для лікування або попередження аутоімунДля первинних людських моноцитів або лімних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, фоцитів фільтр може бути помічений Dif Quik® діабет І типу (початкова стадія), запальні захворюбарвником (American Scientific Products) і КІЛЬКІСТЬ вання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псорімігруючих клітин може бути визначена мікроскопіаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалпя, чно увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення КІЛЬКІСТЬ мігруючих клітин в присутності сполук (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндвідокремлювали від КІЛЬКОСТІ сполук, що мігрують ром ПОВНОЛІТНІХ, респіраторний дистрессиндром в контрольних комірках (без сполук) Квотант є неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодженвідсотком інгібування для сполук, які можуть бути ня і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астприготовлені використовуючи стандартні графічні ма і атопічний дерматит), інфекції пов'язані з запаметоди разом з концентраціями використовуємих ленням (такі як вірусні запалення (включаючи грип сполук Тоді визначається точка 50% інгубування і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненвикористовуючи лінійну залежність аналізу для ням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), всіх тестуємих концентрацій ЛІНІЯ, прийнятна для відторгнення органів (хронічне і гостре), атеровсіх точкових даних повинна мати коефіцієнт косклероз, рестеноз, ВІЧ-шфекція (сорецепторне реляції (R в квадраті) > 90%, які потрібно розглязвернення), грануломатозні захворювання (вклюдати як ДІЙСНІ значення дослідження чаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз) Всі сполуки винаходу, що були піддані тестуАктивність сполук винаходу може бути оцінена ванню мають ІС50 менше ніж 25мкМ, у дослідженні ВІДПОВІДНО до методик відомих середньому спеціхемотаксису алісту в цій галузі Приклади признаних методів Композиції представленого винаходу можуть для визначення CCR1 викликаного міграцією мобути одержані використовуючи загальноприйняті жуть бути знайдені в Cohgan, J Е , Kruisbeek, A M , методики використовуючи один або більшу КІЛЬMarguhes, D Н , Shevach, Е М , Strober W editors КІСТЬ фармацевтичне прийнятних носив Таким Current Protocols In Immunology, 6 12 1-6 12 3 чином, активні сполуки цього винаходу можуть (John Wiley and Sons, NY, 1991) Один специфічбути сформовані в рецептуру для орального, буний приклад, як визначити активність сполук у інгікального, штраназального, п є ренте раль ного (набуванні міграції описаний в деталях нижче приклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального призначення або Дослідження хемотаксису у формі прийнятних для введення за допомогою Здатність сполук інгібувати хемотаксис різноінгаляції або вдування Активні сполуки винаходу манітних хемокшів може бути виміряна використоможуть також входити до складу харчової домішвуючи стандартні 48 або 96 комірки Бойдена Чам 13 ки 57824 Для орального призначення, фармацевтичні композиції можуть бути узяті у формі, наприклад, таблеток або капсул, одержаних ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ, з фармацевтичне прийнятними наповнювачами, такими як зв'язуючі агенти (наприклад, прежелатинізований крохмаль кукурудзи, полівшілпіролідон або гід роксипропіл метил целюлоза), наповнювач (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію), змазки (наприклад, стеарат магнію, тальк або кремній), речовини, що сприяють розпаданню (наприклад, картопляний крохмаль або натрійглюконатцелюлози, або зволожуючі агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію) Таблетки можуть покриті за методами добре відомими в цій галузі РІДКІ рецептури для орального призначення можуть використовуватись у формі, наприклад, розчинів, сиропів, або суспензій або вони можуть існувати у вигляді сухих продуктів для складів з водою або іншим прийнятним розчинником перед використанням Такі рідкі рецептури можуть бути одержані ВІДПОВІДНИМ чином з фармацевтичне прийнятними наповнювачами, такими як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або пдрогеновані їстівні жири), емульсифікатори (наприклад, лецитин або акація), неводні розчинники (наприклад, мигдальне масло, естерифіковані масла або етиловий спирт), і консерванти (наприклад, метил або пропіл п-пдроксибензоат або сорбітна кислота) Для букального призначення, композиції можуть використовуватись у формі таблеток або млинців, одержаних ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ АКТИВНІ сполуки винаходу, можуть бути сформовані для парентерального призначення у вигляді ІН'ЄКЦІЙ, включаючи використання характерних методик або інфузій Рецептури для ІН'ЄКЦІЙ можуть бути присутні у формі одиничних доз, наприклад, в ампулах або мультидозованих контейнерах, з додаванням консервантів Композиції також можуть використовуватись у формі суспензій, розчинів або емульсій у маслі або водному розчиннику, і можуть містити стабілізуючі агенти, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти Альтернативно, активні інгредієнти можуть бути у вигляді порошку для розведення прийнятним розчинником, наприклад, стерильною пірогенвільною водою, перед використанням Активні сполуки винаходу можуть також бути введені у склад композицій для ректального використання, таких як супозиторії або клізми затримки, наприклад, що містять ВІДПОВІДНІ ОСНОВИ супозиторіїв, такі як какаове масло або ІНШІ гліцеріди Для інтраназального призначення або призначення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу зазвичай використовують у формі розчинів або суспензій з контейнером, що містить насос для розпилення, що стискається або накачується пацієнтом або у формі аерозольного спрею представленого герметичним контейнером або розпилювачем, з використанням прийнятного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, дюксиду вуглецю або іншого прийнятного газу У випадку герметичного аерозолю одинична доза може визначатись 14 шляхом забезпечення балона регулятором КІЛЬКОСТІ Герметичний контейнер або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки Капсули або картриджі (виготовлені наприклад з желатину) для використання в Інгаляторі можуть бути сформовані у порошкоподібну суміш, що містить сполуку винаходу І прийнятну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль Пропонуєма доза активної сполуки винаходу для орального, парентерального або букального призначення для середньої повнолітньої людини для лікування станів позначених вище (наприклад, ревматоїдний артрит) знаходиться в межах від 0,1 до ЮООмг активної сполуки на одиничну дозу, І може бути призначена, наприклад, від 1 до 4 разів на день Аерозольні рецептури для лікування станів описаних вище (наприклад, ревматоїдного артриту) для середньої людини вибирають таким чином щоб кожна вимірювана доза або «пшик» аерозолю містив від 20мг до ЮООмг сполуки винаходу Повна добова доза аерозолю лежить в межах від 0,1мг до ЮООмг Препарат може вводитись декілька разів на день, наприклад 2, 3, 4 або 8 раз, одержуючи наприклад, 1, 2 або 3 дози кожний раз Активні агенти можуть бути сформовані у прийнятні лікарські форми ВІДПОВІДНО з методами добре відомими середньому спеціалісту в цій галузі Приклади таких рецептур можуть бути знайдені в Патентах US 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 та 3492397 Сполуки винаходу можуть бути використані в комбінаторній терапії з Іншими терапевтичними агентами, такими як імуносупресанти, такі як циклоспорш А та FK-506, Целцепт (Cellcept)®, рапаміцин, леуфлонамід або з класичними антизапальними агентами (наприклад, інгібітори циклооксигенази/ліпоксегенези), такі як тенідап, аспірин, ацетамшофен, напрксен і піроксикам, стероїди, включаючи преднізон, азатюпрін і біологічні агенти, такі якОКТ-3, анти IL-2 моноклональні антитіла (такі як ТАС) Сполуки представленого винаходу неочікувано мають добру розчинність, що не могло бути передбачено спираючись на ВІДОМОСТІ одержані з заявки на патент US 60/039169, подана 26 лютого, 1997 Зокрема, всі сполуки представленого винаходу мають принаймні 13 кратну кращу розчинність ніж очікувалось спираючись на ВІДОМОСТІ одержані з заявки на патент US 60/039169 Зокрема, (2(3)-пдрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоіл1 (Э)-нафтален-2-1лметилгептил)амід хіноксалш-2карбонової кислоти (Приклад 127) і N-1 (Э)-бензил4(Р)-карбамоіл-7-фтор-2(3)-пдрокси-7метилоктил)-5,6-дихлорнікотинамід (Приклад 247) обидві сполуки мають розчинність менше ніж 5мкг/мл, при виконанні дослідження згідно методики дослідження кінетичної розчинності описаної вище Наступні приклади ілюструють одержання сполук представленого винаходу Температури плавлення не коректували Данні ЯМР знімали в частинах на мільйон (5) і відносно місцевого сигналу дейтерованого зразка розчинника (дейтерохлороформ, принаймні якщо не вказано інше) Комерційні реагенти використовували без 16 15 57824 попередньої очистки ТГФ стосується тетрапдроРяд мкл Об'єм мкг сполуки в ДМСО % ДМСО фурану ДМФА стосується N,NА 0,5 20 0,25 диметилформаміду Термін хроматографія стосуВ 1,0 20 0,50 ється колонкової хроматографії, яку виконують на С 2,0 20 1,00 32-бЗмм силікагелю і виконують під тиском азоту D 2,5 20 1,25 (флеш хроматографія) Високороздільну масспектроскопію (ВРМС) знімали або на Hewlett Packard Ряд мкл Об'єм мкг сполуки в ДМСО % ДМСО 5989®, використовуючи хімічну іонізацію (аміак), Е 0,5 40 0,25 або Fisons (або Micro Mass) Atmospheric Pressure F 1,0 40 0,50 Chemical lomzation (АРСі) платформу, яка викориG 2,0 40 1,00 стовує 50/50 суміш ацетонітрил/вода і 0,1% мурашину кислоту в якості іонізуючого агенту Термін Н 2,5 40 1,25 кімнатна температура або температура навколишнього середовища стосується температури 20Після додавання сполук знімали другу серію 25°С Всі реакції, що мали місце в неводному роз25 поглинальних зчитувань на матриці 5 на 5, для чині проводили в атмосфері азоту для покращання кожної ммкроплатівки з тією ж довжиною хвилі, що і підвищення виходу кінцевих продуктів Термін і в першому скануванні Для ряду сполук значення концентрація залишку під тиском означає викорисОД для кожного зчитування на матриці 5 на 5 відтання роторного випаровувача Назви сполук винімали від ВІДПОВІДНИХ значень "заготовки" матриці находу були зроблені Autonom 2 0 PC-batch версі5 на 5 одержаного ряду розчинностей даних ОД єю для Beilstem Informationssysteme GmbH (ISBN Данні одержували на Tecan SLT Spectra Image 3-89536-976-4) Reader і потім аналізували використовуючи комп'ютерну програму Visual Basic (або можуть бути Розчинність сполук визначали шляхом дослірозраховані вручну згідно методів добре відомих дження кінетичної розчинності, так як описано в середньому спеціалісту в цій галузі), щоб одержаAdvanced Drug Delivery Review 23, 3-25 (1997) ти данні розчинності для кожної сполуки Сполука Одне з втілень методу описано в Advanced Drug не розглядається, коли значення абсорбції більше Delivery Review, 23, 3-25 (1997) і описано нижче в три рази основного значення Всі сполуки винаБудь який середній спеціаліст повинен розуміти, ходу мали розчинність більше ніж 100мкг/мл що розчинність може бути визначена будь якими ПРИГОТУВАННЯ 1 іншими методами СПОСІБ А Розчинність сполук визначали для чотирьох АЛІЛЬНЕ АЛКІЛУВАННЯ {1(SH4R-(3фіксованих концентрацій і виражали в мкг/мл РозМЕТИЛБУТ-2-ЕНІЛ)-5-ОКСО-ТЕТРАПДРОФУРАНчинність або нерозчинність вимірювали у фосфат2(3)-ІЛ1-2-ФЕНІЛЕТИЛ}-КАРБАМІНОВОІ КИСЛОТИ ному буфері, використовуючи турбідометричний ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕСТЕР платівковий зчитувач з автоматичним мікрододаДо висушеної полум'ям круглодонної колби в вачем сполук, попередньо розчинених в ДМСО атмосфері азоту додавали тетрапдрофуран Розчинність при 50, 100, 200 та 250 або 100, 200, (40мл) і потім 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилілазан 400 та 500 мікрограм/мл може бути визначена по(8мл, 37,8 ммоль) Суміш охолоджували до 0°С і переднім розчиненням 1мг сполуки в достатній додавали н-бетиллітій (14,5мл 2,5М розчину в гекКІЛЬКОСТІ ДМСО до одержання початкової концентсані, 36,0 ммоль) Суміш перемішували 15 хвилин і рації від 20 або 40мкг/мкл потім охолоджували до -78°С на бані сухий 96 спектрамакс 250 UV прозорих мікроплатівок льод/ацетон Через шприц по краплям до суміші наповнювали 200мкл рН 7 фосфатного буферного додавали {1(3)-(5-оксотетрапдрофуран-2(5)-іл]-2розчину Стока Знімали серію 25 поглинальних фенілетил}карбамшовоі кислоти третбутиловий зчитувань на матриці 5 на 5, з довжиною хвилі естер (5г, 16,4ммоль) (одержували за способом 492нм для кожної ммкроплатівки, що містить рН Fray, J Org Chem (51) 4828 (1986)) розчинений в буфер Це сканування використовували в якості тетрапдрофурані (50мл) і суміш перемішували ЗО "заготовки", і необроблені значення оптичної дисхвилин Через шприц додавали розчин 4-бром-2персії (ОД) використовували як базову ЛІНІЮ метил-2-бутану (2,07мл, 18,0 ммоль) в 40мл ТГФ Сполуки в розчині ДМСО додавали (за допоСуміш переміщували протягом 3 годин і темперамогою колонки) до мікроплатівок Виконували до туру підтримували в межах -60°С Суміш гасили двадцяти чотирьох зразків випробувань для кожповільним додаванням насиченого водного розчиної сполуки, що були розміщені в чотирьох близьну хлориду амонію (25мл) Нагрівали до кімнатної ких додавань з колонки Кожна колонка мікроплатемператури, розчин розводили ефіром (ЗООмл) і тівки містила чотири концентрації сполуки в переносили в роздільну воронку Органічну фазу порядку збільшення концентрації і порядку збільпромивали насиченим водним розчином лимонної шення ряду (A-D), або ряду (Е-Н) Об'єм готового кислоти (2х100мл), насиченим водним розчином розчину ДМСО доданого до кожної комірки лежав бікарбонату натрію (NaHCO3) (2х100мл) і ЮОмл в інтервалі від 0,25 до 1,25% об'єму буферу комірнасиченого водного розчину хлориду натрію Орки Платівки збовтували протягом 20 хвилин до ганічний шар сушили над сульфатом магнію повного змішування (MgSO4) і розчинник видаляли під вакуумом Тонко Стандартна процедура розподілення шарова хроматографія в 1 2 гекскан/діетиловий ефір (Et20) показувала продукт з Rf 0,8 Одержаний залишок у вигляді масла хроматографували на силікагелі (225г) використовуючи в якості елюе 17 57824 нту 2 1 гескан/діетиловий ефір до одержання 4,73г (77%) вказаної в заголовку сполуки ТШХ 1 2 гексан/Еі2О Rf 0,8 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,27м ч (5Н, м), 5,02 (1Н, д), 4,52 (1Н, д, и=9,ЗГц), 4,42 (1Н, т, J=7,iriO, 3,98 (1Н, дт, J=8,5, 7,8Гц), 2,93 (2Н, м), 2,88 (1Н, д), 2,68 (1Н, м), 2,41 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,65 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, с), 1,37 (9Н, с) СПОСІБ Б 1(S)EEH3l/m-4(R)-KAPEAMOm-2(S),7ДИПДРОКСИ-7-МЕТИЛОКТИЛ)АМІДХІНОКСАЛІН2-КАРБОНОВОІ КИСЛОТИ До лактону з способу А (ЮОмг, 0,27 ммоль) додавали нерозведену трифтороцтову кислоту (1мл) Одержаний розчин перемішували протягом 1 години і трифтороцтову кислоту видаляли під вакуумом Залишок розчиняли в метиленхлориді (Юмл) і триетиламші (0,15мл, 1,07 ммоль) Додавали твердий хіноксалілхлорид (58мг, 0,3 ммоль) і суміш перемішували 18 годин Суміш переносили у роздільну воронку і промивали лимонної кислотою (2x10мл), ІЧаНСОз (10мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (Юмл) Органічний шар сушили над (MgSO4) і розчин фільтрували Фільтрат концентрували під вакуумом і одержаний залишок хроматографували на силікагелі (Юг) використовуючи в якості елюенту 2 1 гексан етил ацетат до одержання 99мг хіноксалінаміду Цей продукт розчиняли в МеОН і крізь розчин протягом 5 хвилин барботували аміак Одержаний розчин перемішували 16 годин і розчинник видаляли під вакуумом Залишок перекристалізували (метиленхлорид/метанол/гексан) до одержання вказаної в заголовку сполуки (90мг, 72%) 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 9,38 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, J=4,4, 2,5Гц), 8,14 (1Н, дд, J=4,4, 2,5Гц), 7,93 (2Н, м), 7,26 (2Н, д, и=6,9Гц), 7,17 (2Н, т, J=7,iriO, 7,09 (1Н, т, и=7,ЗГц), 4,30 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 3,03-2,98 (2Н, м), 2,47 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,56 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,07 (6Н, с) ПРИКЛАД 1 (4ГО-КАРБАМОІЛ-2(5),7-ДИПДРОКСИ-7МЕТИЛ-1 Щ-ТЮФЕН-2-ІЛМЕТИЛОКТИЛ)АМІД XIНОКСАЛІН-2-КАРБОНОВОІ КИСЛОТИ До висушеної полум'ям круглодонної колби в атмосфері азоту додавали тетрагідрофуран (5мл) і потім 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилілазан (0,78мл, 3,7 ммоль) Суміш охолоджували до 0°С і додавали н-бетиллітій (1,4мл 2,5М розчину в гексані, 3,38 ммоль) Суміш перемішували 15 хвилин і потім охолоджували до -78°С на бані сухий льод/ацетон Через шприц по краплям до суміші додавали {1 (S)(5-оксотетрапдрофуран-2(3)-іл]-2тієнілетил}карбаміновоі кислоти третбутиловий 18 естер (500мг, 1,61 ммоль) (одержували за способом Fray, J Org Chem (51) 4828 (1986) використовуючи в якості вихідної сполуки BOC-L-2тієнілаланш) розчинений в тетрапдрофурані (бмл) і суміш перемішували ЗО хвилин Через шприц додавали розчин 4-бром-2-метил-2-бутану (0,21мл, 1,77 ммоль) в 5мл ТГФ Суміш переміщували протягом 3 годин і температуру підтримували в межах -60°С Суміш гасили повільним додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію Нагрівали до кімнатної температури, розчин розводили ефіром і переносили в роздільну воронку Органічну фазу промивали насиченим водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ІЧаНСОз) і насиченим водним розчином хлориду натрію Органічний шар сушили над сульфатом магнію (MgSO4) і розчинник видаляли під вакуумом Тонко шарова хроматографія в 1 2 гекскан/діетиловий ефір (Et20) показувала продукт з Rf 0,25 Одержаний залишок у вигляді масла хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту 2 1 гескан/діетиловий ефір до одержання 450мг (74%) лактону До лактону описаного вище (450мг, 1,19 ммоль) додавали нерозведену трифтороцтову кислоту (4,5мл) Одержаний розчин перемішували протягом 1 години і трифтороцтову кислоту видаляли під вакуумом Одержану сіль аміну (ЮОмг, 0,34 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (15мл) і триетиламші (0,2мл, 1,34 ммоль) Додавали твердий хіноксалілхлорид (71 мг, 0,37 ммоль) і суміш перемішували 18 годин Суміш переносили у роздільну воронку і промивали лимонної кислотою, ІЧаНСОз і насиченим водним розчином хлориду натрію Органічний шар сушили над (MgSO4) і розчин фільтрували Фільтрат концентрували під вакуумом і одержаний залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту 2 1 гексан етилацетат до одержання 108мг хіноксалінаміду Цей продукт розчиняли в МеОН і крізь розчин протягом 5 хвилин барботували аміак Одержаний розчин перемішували 16 годин і розчинник видаляли під вакуумом Залишок перекристалізували (метиленхлорид/метанол/гексан) до одержання вказаної в заголовку сполуки (60мг, 53%) Температура плавлення (Тпл ) 158-159 Високороздільна масспектроскопія (ВРМС) 471, 453, 436 Розчинність більше ніж 250мг/мл В Таблиці 1 описано приготування сполук формули І за способами подібними до способів Приготування 1 і Прикладу 1 19 57824 20 ТАБЛИЦЯ 1 Приклад 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Назва ЮІПАК 4(Р)-Карбамоіл-1(3)-(3-хлорбензил)-2(3),7-дигідрокси-7метилоктил]амід хіноксалш-2-карбоновоі кислоти (13)бензил-4(Р)-карбамоіл-2(3),7-дигідрокси-7метилоктил)амід 7,8-дифторхінолш-З-карбоновоі кислоти [4(Р)-карбамоіл-1(3)-(3-фторбензил)-2(3),7-дипдрокси-7метилоктиліамід хіноксалш-2-карбоновоі кислоти (1(3)бензил-4(Р)-карбамоіл-2(3),7-дигідрокси-7метилоктил)амід 6,7,8-трифторхінолш-З-карбоновоі кислоти (1(3)бензил-2(3),7-дигідрокси-4(Р)-гідроксикарбамоіл-7метилоктил)амід хшоксалін-2-карбоновоі кислоти [4(Р)-карбамоіл-1(3)-(2-хлорбензил)-2(3),7-дигідрокси-7метилоктил)амід хшоксалін-2-карбоновоі кислоти [1(S)-(2-4mjp6eH3Hn)-2(S),7-flHriflpoKCH-4(R)пдроксикарбамоіл-7-метилоктил]амід хіноксалш-2-карбоновоі кислоти [4^)-карбамоіл-1(3)-(2-фторбензил)-2(3),7-дипдрокси-7метилоктил]амід хіноксалш-2-карбоновоі кислоти [1(3)-(3,4-дифторбензил)-2(3),7-дипдрокси-4^)пдроксикарбамоіл-7-метилоктил]амід хіноксалш-2-карбоновоі кислоти [4^)-карбамоіл-1(3)-(3,4-дифторбензил)-2(3),7-дипдрокси-7метилоктил]амід хіноксалш-2-карбоновоі кислоти (4^)-карбамоіл-2(3),7-дипдрокси-7-метил-1(3)-нафтален-1ілметилоктил)амід хіноксалін-2-карбоновоі кислоти Комп'ютерна верстка О Воробей Тпл ВРМС Розчинність 499, 481, 161-163 >100мкг/мл 464 171-173 501, 484 >250мкг/мл 153-155 483, 465, >250мкг/мл 448 185-188 519, 502 108-110 482, 464, >250мкг/мл 447 >250мкг/мл 481, 464 >250мкг/мл 130-131 499 >250мкг/мл 147-148 483 >250мкг/мл150-153 517, 499, >200мкг/мл 466 501, 483, >250мкг/мл 466 515, 497, 155-158 >250мкг/мл 480 110-120 Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна