Застосування r-(+)-a-(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу для лікування розладів сну

1. Спосіб лікування хворого з розладом сну шляхом введення хворому терапевтично ефективної кількості R-(+)-  -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2(4-фторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі. 2. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є безсоння. 3. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є обструктивне апное уві сні. 4. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є первинне безсоння. 5. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом. 6. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є безсоння, викликане речовиною. 7. Спосіб монотерапії хворого з розладом сну та іншим станом, вибраним з шизофренії, фіброміалгії, обсесивно-комульсивного розладу, коронарних вазоспазмів, тромботичного захворювання, стенокардії, нервової анероксії, феномену Рейно, екстрамідальних симптомів, тривоги, аритмій, депресивних розладів, біполярної депресії, який лікується за допомогою R-(+)-  -(2,3диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі шляхом введення хворому терапевтично ефективної кількості R-(+)-  -(2,3диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі. 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до застосування сполуки для лікування розладів сну (безсоння та обструктивного апное уві сні). Сполука R-(+)--(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4фторфеніл)етил]-4-піперидинметанол (у даному тексті названа як "Сполука") є 5НТ2а антагоністом, який застосовується при лікуванні ряду розладів. У патенті США 5169096 заявлені сполуки у загальному обсязі, який охоплює вищезазначену сполуку та розкриває її застосування для лікування нервової анорексії, варіантної стенокардії, феномена Рейно, коронарних вазоспазмів, профілактичного лікування мігрені, кардіоваскулярних захворювань, таких як гіпертонія, захворювання периферичних судин, тромботичні ускладнення, серцево-легеневі критичні стани та аритмії, і має анестезуючі властивості. Див. також [патенти США №4783471; 4912117 та 5021428, які отримані за виділеними заявками з патенту США 5169096. Див. також патенти США 4877798 (фіброміалгія), 4908369 (безсоння); 5106855 (глаукома); європейський патент ЕР 319962 (тривога); європейський патент ЕР 337136 (екстрапірамідальні симптоми)]. Всі вищеперелічені патенти включені у даний текст у вигляді посилання. Потім Сполука була окремо заявлена у патенті США №5134149, в якому розкривається застосування антагоніста 5Nt2-серотонінових рецепторів, який лікує тривогу, варіантну стенокардію, нервову анорексію, феномен Рейно, переміжну кульгавість, коронарні або периферичні вазоспазми, фіброміалгію, екстрапірамідальні симптоми, аритмії, тромботичні захворювання, скороминущі порушення мозкового кровообігу, зловживання лікарськими засобами та психотичні захворювання, такі як шизофренія та маніакальний синдром. Див. також [патенти США №5561144; 5700812; 5700813; 5721249 - виділені з патенту США №5134149 - і також патенти США №5618824 (обсесивнокомпульсивний розлад) та PCTVUS 97/02597 (депресивні розлади, які включають основний депресивний стан та дистимію, і біполярний розлад)]. Сполука є високо виборчою у відношенні її активності до 5НТ2а рецепторів у порівнянні з іншими рецепторами і, як таке, має значно менше побічних ефектів. Було показано, що вона має кращі характеристики нешкідливої дії на ЦНС відносно стандартних сполук галоперидолу, клозапіну, рисперидону, ритансерину та амперозиду у преклінічному випробуванні. Публікація в [JPET 277:968981, 1996], включена у даний текст у вигляді посилання. Нещодавно було виявлено, що ця Сполука застосовна для лікування розладів сну, таких як безсоння та обструктивне апное уві сні. Встановлено, що хронічне безсоння серед дорослого населення у США має місце у 10% дорослої популяції, і річна вартість лікування хронічного безсоння становить 10,9 мільярдів доларів. JAMA 1997; 278: 2170-2177 на 2170. Особи, які страждають хронічним безсонням, скаржаться на загострення стресових станів, тривоги, депресії та медичних захворювань. Самим загальним класом 74773 4 медичних препаратів для лікування безсоння є бензодіазепіни, однак шкідливий вплив бензодіазепінів полягає у седативному ефекті у денний час, уповільненій руховій координації та у зниженні пізнавальної функції. Крім того, на спільній конференції Національних інститутів здоров'я у 1984p., присвяченій снодійним засобам та безсонню, були встановлені методичні рекомендації, які обмежують застосування подібних седативних-снодійних засобів вище 4-6 тижнів через проблеми, виникаючі унаслідок неправильного вживання лікарських засобів, залежності, синдромувідміни та реактивного безсоння. JAMA 1997; 278: 2170-2177, на 2170. Тому, бажано мати фармакологічний агент для лікування безсоння, який був би більш ефективним і/або мав менше побічних ефектів, ніж загальноприйняті агенти. Поширеність обструктивного апное уві сні становить приблизно 1-10% у дорослій популяції, але може бути і вище у групі немолодих людей. "Діагностичний та статистичний довідник психічних розладів" 4-е вид., Американська психіатрична асоціація, Washington D.C. На основі попередніх даних припускається, що обструктивне апное, яке є уві сні може вносити вклад у підвищення чутливості до кардіоваскулярних ускладнень, таких як гіпертонія, серцеві аритмії, удар та інфаркт міокарда. Надмірна сонливість у денний час також є великим ускладненням. У цей час терапії, які застосовуються для лікування обструктивного апное уві сні, включають у себе зменшення ваги хворих, страждаючих ожирінням, інтраназальне безперервне підвищення тиску повітроносних шляхів (лицьова маска, яка використовується вночі, та яка проводить підвищення тиску у верхніх дихальних шляхах), фарингеальну хірургію та введення ряду фармакологічних агентів, для яких не підтверджено, що вони є цілком задовільними. Chest 109 (5): 1346-1358 (травень 1996), огляд під назвою "Лікування обструктивного апное уві сні", який включений у даний текст у вигляді посилання. Ці агенти включають у себе ацетазоламід, медроксипрогестерон, опіоїдні антагоністи, нікотин, інгібітори ангіотензинконвертируючого ферменту та психотропні агенти (включаючи ті агенти, які запобігають повторному споживанню біогенних амінів, таких як норепінефрин, допамін та серотонін). Вищезазначене на стор. 1353. Багато з цих фармакологічних агентів, які використовуються, виконують депресивну дію на дихання (такі як бензодіазепіни) або інші побічні ефекти, такі як затримка сечі і/або імпотенція у чоловіків (протриптилін), тому новий агент, який виявляє менше побічних ефектів, потрібний для лікування обструктивного апное уві сні. Навіть хоча серотонін є агентом, який викликає сон, і може надавати стимулюючу дію на дихання (те ж на стор. 1354). Сполука даного винаходу, яка інгібує серотонін у 5НТ2а рецептора, була знайдена придатною для лікування обструктивного апное уві сні. Див. також [Am.J.Respir Crit. Care. Med. (153) pp.776-786 (1996)], де показано, що антагоні 5 74773 6 сти серотоніну загострювали приступи апное уві ного на сон. Стадії 3 та 4 NREM сну (також відомі сні, викликані у англійських бульдогів. Але порівсукупно як повільний сон) являють собою самі няйте, [Journal of Physiology (466) pp.367-382 глибокі рівні сну і займають приблизно 10-20% (1993)], де показано, що надлишок серотоніну уначасу, витраченого на сон. REM сон, під час якого слідок порушення механізмів біосинтез серотоніну має місце більшість типових сюжетних сновидінь, може викликати стани, які сприяють обструктивзаймає приблизно 20-25% загального сну. ним апное; buropean Journal of Pharmacology (259): Ці стадії сну мають характерну тимчасову ор71-74 (1994), де дослідники працювали на моделі ганізацію протягом ночі. NREM стадії 3 та 4 мають пацюка з 5ht2 антагоністом. тенденцію протікати у першій 1/3 ночі до половини Безсоння та обструктивне апное уві сні іноді ночі та збільшуються за тривалістю у відповідь на знаходяться у зв'язку з іншими станами, і іноді ці позбавлення сну. REM сон протікає циклічно простани лікують за допомогою Сполуки, наприклад, тягом ночі, чергуючись з NREM сном приблизно хворі, які страждають на фіброміалгію, можуть кожні 80-100 хвилин. Періоди REM сну збільшутакож мати безсоння і/або апное уві сні. [Am. ються за тривалістю до ранку. Сон людини також J.Med. Sei. 1998; 315 (6): 367-376]. Наявність однозмінюється типовим чином протягом життя. Після го фармакологічного агента, за допомогою якого відносної стабільності з великими кількостями полікують два або більше існуючих або потенційних вільного сну у дитинстві і ранній юності безперерстанів, як це має місце у даному винаході, ймовірвність сну та його глибина погіршуються з віком. но, є більш ефективним за вартістю, сприяє поЦе погіршення відбивається на підвищенні рівня ліпшенню схеми лікування та має менше побічних неспання та стадії 1 сну і зменшенні рівня сну на ефектів, ніж використання двох або більше агенстадіях 3 та 4. тів. Даний винахід відноситься до способу лікуМетою даного винаходу є отримання терапеввання хворого з розладом сну шляхом введення тичного агента, який можна використати для лікухворому терапевтично ефективної кількості R-(+)вання розладів сну. Іншою метою даного винаходу -(2,3-димeтoкcифeнiл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4є отримання одного фармацевтичного агента, який піперидинметанолу або його фармацевтично приможна використовувати при лікуванні двох або йнятної солі. Розлад сну включає у себе безсоння більше станів, де один з станів являє собою без(первинне безсоння, безсоння, пов'язане з іншим соння або апное уві сні, а також і інші стани, які психічним розладом, або індуковане речовиною піддаються лікуванню Сполукою. безсоння) або обструктивне апное уві сні. Даний Суб'єктивні та об'єктивні визначення розладів винахід також включає у себе монотерапію для сну лікування розладу сну та іншого стану, який лікуІснує декілька шляхів визначення того, погірється введенням R-(+)--(2,3-димeтoкcифeнiл)-1шується або поліпшується початок сну. його три[2-(4-фтopфeнiл)-етил]-4-піперидинметанолу або валість або якість (наприклад, непоновлюючий або його фармацевтично прийнятної солі. Прикладами поновлюючий сон). Один зі способів являє собою інших станів, які лікуються введенням R-(+)--(2,3суб'єктивне визначення хворого, наприклад, чи димeтoкcифeнiл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4відчуває він себе сонливим або відпочившим при піперидинметанолу або його фармацевтично припробудженні. Інші способи включають у себе спойнятної солі, є шизофренія, фіброміалгія, обсесистереження за хворим за допомогою іншої особи вно-компульсивний розлад, коронарні вазоспазми, протягом сну, наприклад, як багато часу потрібно тромботичні захворювання, стенокардія, нервова хворому, щоб заснути, як багато раз хворий проанорексія, феномен Рейно, екстрапірамідальні кидається протягом ночі, наскільки неспокійним є симптоми, тривога, аритмія, депресивні розлади хворий під час сну та ін. Інший спосіб полягає в та біполярна депресія. об'єктивному вимірюванні стадій сну. Докладний опис винаходу Наступні терміни, Полісомнографія являє собою моніторинг безякі використовуються у даному тексті, мають вкалічі електрофізіологічних параметрів під час сну і, зані значення: в основному, включає у себе вимірювання електa) термін "пацієнт" відноситься до теплокровроенцефалографічної активності, електроокулогних тварин, таких як, наприклад, пацюки, миші, рафічної активності та електроміографічної активсобаки, кішки, морські свинки та примати, такі як ності, а також інші вимірювання. За цими людина; результатами нарівні з дослідними спостереженb) термін "лікувати" відноситься або до профінями можна оцінити не тільки прихований стан сну лактики, забезпечення симптоматичного полег(кількість часу, який вимагається, щоб заснути), шення або до лікування захворювання, розладу але також тривалість сну (загальний баланс сну та або стану хворого; неспання), який може бути показником якості сну. с) термін "введення" включає у себе введення Існує п'ять різних стадія сну, які можуть бути будь-яким відповідним чином, таким як пероральоцінені з допомогою полісомнографії: швидкий сон ний, під'язиковий, трансбукальний, черезшкірний, (REM) та чотири стадії нешвидкого сну (NREM) інгаляційний, ректальний або ін'єкційний (включа(стадії 1, 2, 3 та 4). Стадія 1 NREM сну є перехоючи внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, підшдом від неспання до сну і займає приблизно 5% кірний та ін.) або будь-яким іншим відповідним часу, витраченого на сон здоровими дорослими способом доставки сполуки хворому; особнями. Стадія 2 NREM сну, яка визначається d) термін "терапевтично ефективна кількість" специфічним характером хвиль на електроенцеозначає достатню кількість сполуки, яка стає біофалограмі (веретеноподібний характер хвиль та К логічно доступною завдяки відповідному способу комплекси), займає приблизно 50% часу, витрачевведення, щоб лікувати хворого від розладу, стану 7 74773 8 або захворювання; тривога або шизофренія; е) термін "фармацевтично прийнятна сіль" к) термін "безсоння, викликане речовиною" означає або сіль приєднання кислоти, або сіль означає ускладнення при засинанні, у продовженні приєднання основи, яка сумісна з лікуванням хвосну або в отриманні повноцінного відновного сну, рих для призначеного застосування. "Фармацевпри цьому вона є наслідком фізіологічної дії від тично прийнятна сіль приєднання кислоти" являє прийняття певних речовин або від їх скасування, собою будь-яку нетоксичну сіль приєднання оргатаких як кофеїн, алкоголь, амфетамін, опіоїди, нічної або неорганічної кислоти до основних споседативні засоби, снодійні засоби та транквілізалук, наданих формулою І. Ілюстративні неорганічні тор; і кислоти, які утворюють відповідні солі, включають 1) термін "обструктивне апное уві сні" означає соляну, бромисто-водневу, сірчану та фосфорну повторні приступи обструкції верхніх дихальних кислоту і кислі солі металів, такі як кислий ортофошляхів під час сну та звичайно характеризується сфорнокислий натрій та кислий сірчанокислий кагучним хропінням або коротким задушенням, які лій. Ілюстративні органічні кислоти, які утворюють чергуються з періодами латентності. відповідні солі, включають у себе моно-, ди- та Сполука може бути синтезована способами, трикарбонові кислоти. Такими ілюстративними відомими у даній області, один з яких раніше опикислотами є, наприклад, оцтова, гліколева, молочсаний у [патенті США №5134149], включеному у на, піровиноградна, малонова, янтарна, глутарова, даний текст у вигляді посилання. фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2феноксибензойна, п-толуолсульфокислота та сульфокислоти, такі як метансульфокислота та 2гідроксиетансульфокислота. Будь-які солі моноабо двохосновних кислот можуть бути утворені і такі солі можуть існувати у гідратованій, сольватованій або у по суті безводній формі. Загалом, солі приєднання кислот цих сполук є більш розчинними у воді та у різних гідрофільних органічних розчинниках і, у порівнянні з їх основними вільними формами, в основному, демонтують більш високі точки плавлення. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ" означають нетоксичні солі приєднання органічних та неорганічних основ сполук формули (І), якщо їх можна отримати. Прикладами є гідроокиси лужних металів та лужноземельних металів, такі як гідроокиси натрію, калію, кальцію, магнію або барію; аміак та аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триметиламін та піколін. Вибір відповідної солі може бути важливим, оскільки складний ефір не гідролізується. Критерії вибору для відповідної солі відомі фахівцям у даній області. f) термін "відновний сон" означає сон, який створює стан спокою при пробудженні; g) термін "розлад сну" означає безсоння та обструктивне апное уві сні; h) термін "безсоння" означає первинне безсоння, безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом, та безсоння, викликане речовиною; і) термін "первинне безсоння" означає труднощі при засинанні, у підтримці сну або в отриманні повноцінного відновного сну, при цьому воно не є наслідком психічного розладу або наслідком фізіологічного впливу від прийняття певних речовин або від їх скасування (викликана речовиною). Цей термін, який використовується у даному тексті також включає у себе безсоння циркадних ритмів, яке являє собою безсоння унаслідок зміни нормального режиму сну-пробудження (зміни часових поясів, пов'язані з перельотом зміни та ін.); j) термін "безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом" означає ускладнення при засинанні, у підтримці сну або в отриманні повноцінного На стадії А реакційної схеми І реакція естеривідновного сну, при цьому воно є наслідком психіфікації протікає між рацемічним -(2,3чного розладу, такого як, наприклад, депресія, диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4 9 74773 10 піперидинметанолом (структура 1) та (+)-ізомером фторфеніл)етил]піперидин. Ця сполука взаємодіє з магнієм з утворенням реагенту Гріньяра, який -метоксифенілоцтової кислоти (структура 2). потім взаємодіє з 2,3-диметоксибензальдегідом, Унаслідок реакції естерифікації утворюється діасвнаслідок чого утворюється бажаний продукт (±)тереомерна суміш, ідентифікована як структура 3. -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4Ці діастереомери піддають хроматографії на силікагелі, за допомогою якої розділяють два діастепіперидинметанол. (+)Ізомер реомера, тим самим виділяють (+,+) діастереомер, метоксифенілоцтової кислоти відомий у даній обяк вказано у стадії В. У стадії С (+,+) діастереомер ласті. гідролізується, унаслідок чого утворюється (+)У прикладах 1, 2 та 3 наведений один з спосоізомер -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4бів отримання Сполуки. У прикладах 4 та 5 навефторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу. дені дані, які стосуються способу застосування Реакцію естерифікації можна виконати, викоСполуки. ристовуючи відому у даній області техніку. ЗвиПриклад 1 чайно приблизно еквівалентні кількості рацемічноПриклад 1, стадії Α-D демонструють отриманго -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4ня вихідного матеріалу (±)--(2,3фторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу та (+)диметоксифеніл5-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4піперидинметанолу, структура 1. ізомеру -метоксифенілоцтової кислоти взаємодіА) 1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4ють в органічному розчиннику, такому як метиленпіперидинкарбоксамід хлорид, тетрагідрофуран, хлороформ, толуол і Розчин ізоніпектоаміду (10,9г, 85,0ммоль), 2кип'ятять із зворотним холодильником протягом (4-фторфеніл)етилброміду (15,7г, 77,3ммоль), та періоду часу, коливного від 5 до 24 годин. Реакцію К2СО3 (2,3г, 167ммоль) у диметилформаміді естерифікації звичайно виконують у присутності (280мл) перемішували під аргоном при 90-95°С еквівалентної кількості дициклогексилкарбодіїміду протягом ночі. Охолоджений розчин концентрувата каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину. ли до отримання твердого маслянистого продукту Отримані діастереомери можна виділити шляхом білого кольору. Цей твердий продукт розподіляли фільтрації дициклогексилсечовини та упарювання між водою та СН2СІ2. Шари розділяли і водний фільтрату. шар екстрагували за допомогою СН2О2. Об'єднані Потім діастереомери піддають хроматографії органічні шари промивали 2 рази водою, висушуна силікагелі, за допомогою якої розділяють (+,+) вали над MgSO4, фільтрували та упарювали до та (-,+) діастереомери. Це хроматографічне роздіотримання твердого маслянистого продукту. Цей лення можна виконати способами, відомими у датвердий продукт перекристалізовували з EtOAc з ній області. Одним з відповідних елюентів є суміш утворенням 1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4гексану та етилацетату у відношенні 1:1. піперидинкарбоксаміду у вигляді білого порошку, Отриманий (+,+) діастереомер потім піддають т.пл. 177-178°С (з розкладанням). Елементний реакції гідролізу, внаслідок якої утворюється (+)аналіз, розрахований для C14H19FN2O: С, 67,18; Н, ізомер -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(47,65; N, 1 і,19. Знайдений: С,67,25;Н, 7,67; N,11,13. фторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу. Гідроліз В) 4-Ціано-1-[2-(4-фторфеніл)етил]піперидин проводять шляхом взаємодії діастереомера з надДо оксихлориду фосфору (25мл, 41,12г, лишком основи, такої як карбонат калію, у водному 268ммоль) та хлориду натрію (5,1г. 87,3ммоль) спиртовому розчині. Гідроліз проводять при темпри перемішуванні додавали 1-[2-(4пературі приблизно від 15 до 30°С протягом періофторфеніл)етил]-1-піперидинкарбоксамід (8,9г, ду часу в інтервалі від 2 до 24 годин. Отриманий 35,6ммоль) порціями. Після повного додання роз(+)-ізомер -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4чин нагрівали із зворотним холодильником протяфторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу потім може гом 2 годин. Охолоджений розчин виливали у розбути відновлений шляхом розбавлення водою та бавлений розчин NH4OH для руйнування РОСІ3. екстракції метиленхлоридом. Потім його очищають Водний розчин охолоджували до 0°С, потім екстза допомогою перекристалізації з системи розчинрагували 2 рази за допомогою СН2СІ2. Об'єднані ників, такої як циклогексан/гексан або етилацеорганічні шари сушили над MgSO4, фільтрували та тат/гексан. упарювали з отриманням 8,1г твердого маслянисСпособи отримання вихідних матеріалів для того продукту. Цей твердий продукт переганяли реакційної схеми І відомі у даній області. Напри(т.кип.150°С, 0,1мм Hg) з отриманням чистого безклад, [патент США №4783471] описує, як отримати барвного масла, яке затвердівало. Цей матеріал рацемічний -(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4кристалізували з гексану з отриманням 4-ціано-1фторфеніл)етил]-4-піперидинметанол. Цей патент [2-(4-фторфеніл)етил]-піперидину у вигляді голок включений у даний текст у вигляді посилання. білого кольору, т.пл. 47-48°С. Елементний аналіз, Приклади №1 та 2 цієї заявки описують відповідні розрахований для C14H17FN2: С, 72,39; Η, 7,38; Ν, способи. Як альтернатива, рацемічний -(2,312,06. Знайдений: С, 72,62; Η, 7,49; Ν, 12,12. диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4С) 1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4піперидинметанол може бути отриманий таким піперидинкарбоксальдегід чином. Спочатку 4-гідроксипіперидин піддають До розчину 4-ціано-1-[2-(4реакції N-алкілування за допомогою пфторфеніл)етил]піперидину (1,00г, 4,3ммоль) у фторфенілетилброміду, унаслідок якої утворюєтьтетрагідрофурані (20мл) при перемішуванні під ся 4-гідрокси-1-[2-(4-фторфеніл)етил]піперидин. аргоном при 0°С додавали DIBAL-H (4,6мл 1,0Μ Цю сполуку бромують за допомогою Рh3Р.Вr2, внарозчину у тетрагідрофурані, 4,6ммоль) за допомослідок чого утворюється 4-бром-1-[2-(4гою шприца. Після перемішування протягом ночі 11 74773 12 при кімнатній температурі додавали 10% водний піперидиндикарбонової кислоти (50,0г, 218ммоль) розчин НСl (25мл) та розчин перемішували протяу безводному СН2СІ2 (500мл) у 2-літровій колбі при гом 3 годин. Всю суміш потім виливали у 10% водперемішуванні під N2 додавали 1,1'ний розчин NaOH (50мл), екстрагували 2 рази за карбонілдіімідазол (38,9г, 240ммоль) порціями. допомогою ефіру. Об'єднані органічні шари проПісля перемішування протягом 1 години додавали мивали розсолом, сушили над MgSO4, фільтрувагідрохлорид N,О-диметилгідроксиаміну (23,4 і, ли та упарювали з отриманням масла блідо240ммоль) однією порцією. Після перемішування жовтого кольору. Масло піддавали хроматографії протягом ночі розчин промивали двічі за допомона силікагелю, елюючи за допомогою ЕtOАс. Відгою 1N HCд, двічі насиченим розчином NaHCO3, повідні фракції об'єднували та упарювали з отриодин раз розсолом, сушили над MgSO4, фільтруманням масла. Це масло переганяли (т.кип. 166°С, вали та упарювали з отриманням масла. Перегон0,05мм Hg) з отриманням 1-[2-(4-фторфеніл)стил]ка цього масла призвела до отримання 1,14-піперидинкарбоксальдегіду у погляді безбарвнодиметилетилового ефіру 4-(N-метокси-Nго масла. Елементний аналіз, розрахований для метилкарбоксамідо)-1-піперидинкарбонової кислоC14H18FNO: С, 71,46; Η, 7,71; Ν, 5,95. Знайдений: ти у вигляді прозорого масла, т.кип. 120-140°С, С, 71,08; Η, 7,81; Ν, 5,86. 0,8мм. С) 1,1-Диметилетиловий ефір 4-(2,3D) (±)--(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4диметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти фторфеніл)етил1-4-піперидинметанол До розчину н-Бутиллітій (14,5мл 2,5Μ розчини у гексані, вератролу (0,93г, 6,7ммоль) у тетрагідрофурані 36,3ммоль) додавали за допомогою шприца до (20мл) при перемішуванні під аргоном при 0°С розчину вератролу (5,00г, 36,2ммоль) у тетрагіддодавали n-BuLi (2,7мл 2,5 Μ розчини у гексані, рофурані (50мл, безводний) при перемішуванні під 6,75ммоль). Після перемішування протягом 2,5 аргоном при 0°С. Баню з льодом видаляли та сугодин розчин охолоджували до -78°С та обробляміш залишали перемішуватися протягом 90 хвили за допомогою 1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4лин. Суміш охолоджували до -78°С та обробляли піперидинкарбоксальдегіду (1,30г, 5,5ммоль) у за допомогою 1,1-диметилетилового ефіру 4-(Nтетрагідрофурані (25мл) через додаткову лійку. метокси-N-метилкарбоксамідо)-1Баню для охолоджування видаляли і розчин пепіперидинкарбонової кислоти (9,20г, 33,8ммоль) у ремішували протягом 2 годин. Потім додавали тетрагідрофурані (50мл, безводний) через шприц. воду, шари розділяли і водний шар екстрагували Баню з охолоджуючою сумішшю сухого льоду з за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари ацетоном видаляли і реакційну суміш залишали промивали розсолом, сушили над MgSO2, фільтпри кімнатній температурі. Після перемішування рували та хроматографували на силікагелю, елюпротягом 3 годин додавали насичений водний роючи ацетоном. Відповідні фракції об'єднували та зчин NH4CI і суміш залишали при перемішуванні упарювали з отриманням твердого продукту білого на ніч. Шари розділяли і водний шар екстрагували кольору. Цей твердий продукт перекристалізовуефіром. Об'єднані органічні шари промивали розвали з гексану з отриманням рацемічного -(2,3солом, сушили над MgSO4, фільтрували та упарюдиметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4вали з отриманням масла янтарного кольору. Це піперидинм етанолу у вигляді блискучих голок бімасло хроматографували на силікагелі, елюючи за лого кольору, т.пл.126-127°С. Елементний аналіз, допомогою 20% ЕtOАс у гексані. Відповідні фракції розрахований для C22H28FNO3: С, 70,75; Н, 7,56; N, об'єднували та упарювали з отриманням масла 3,75. Знайдений: С, 70,87; Н, 7,65; N, 3,68. янтарного кольору. Масло переганяли з отриманПриклад 2 ням 1,1-диметилетилового ефіру 4-(2,3Приклад 2, стадії A-F демонструють альтернадиметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти тивний спосіб отримання (±)--(2,3у вигляді безбарвного масла. (Т.кип. 225-250°С, диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-40,05мм). Елементний аналіз, розрахований для піперидинметанолу, структура 1. C19H27NO5: С, 65,31; Η, 7,79; Ν, 4,01. Знайдений: С, А) 1-(1,1-Диметилетил)-1,465,04; Η, 7,92; Ν, 4,11. піперидиндикарбонова кислота D) 4-(2,3-Диметоксифеніл)-4До ізоніпекотової кислоти (107,5г, 832ммоль) у піперидинилметанон IN NaOH (40г NaOH у 900мл Н2О) та трет-бутанолі 1,1-Диметилетиловий ефір 4-(2,3(1800мл) при перемішуванні додавали ди-третдиметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти бутиловий ефір дикарбонової кислоти (200г, (7,75г, 22,2ммоль) розчиняли у трифтороцтовій 916ммоль) порціями. Після перемішування протякислоті (50мл, 650ммоль) та перемішували протягом ночі розчин концентрували і отриманий водний гом 45 хвилин. Весь розчин виливали в ефір шар екстрагували 3 рази ефіром. Об'єднані орга(900мл) та залишали на ніч. Фільтрація призвела нічні шари промивали водою, розсолом, сушили до отримання трифторацетату 4-(2,3над MgSO4, фільтрували та упарювали з отримандиметоксифеніл)-4-піперидинілметанону у вигляді ням твердого продукту білого кольору, який перектонких голок білого кольору, т.пл. 123°С. Елементристалізовували з EtOAc/гексану (300мл/200мл) з ний аналіз, розрахований для отриманням 1-(1,1-диметилетил)-1,4С14Н19NO3*СF3СO2Н: С, 52,89; Η, 5,55; Ν, 3,86. піперидиндикарбонової кислоти у вигляді голок Знайдений. С, 52,77; Η, 5,62; Ν, 3,82. білого кольору, т.пл. 147-149°С. Отриманий трифторацетат 4-(2,3В) 1,1-диметилетиловий ефір 4-(N-метокси-Nдиметоксифеніл)-4-піперидинілметанону розчиняметилкарбоксамідо)-1-піперидинкарбонової кислоли у воді, обробляли за допомогою NaOH (10% ти водний розчин) до лужного середовища та екстраДо розчину 1-(1,1-диметилетил)-1,4 13 74773 14 гували три рази дихлорметаном. Об'єднані органігодин, залишали охолоджуватися до кімнатної чні шари промивали розсолом, сушили над температури та фільтрували. Фільтрат концентруMgSO4, фільтрували та упарювали з отриманням вали та хроматографували на колонці з силікаге4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанону у лем, елюючи сумішшю етилацетату з гексаном вигляді масла. (1:1) з отриманням двох діастереомерів, Rf=0,1 та Ε) Моногідрохлорид (2,3-диметоксифеніл)[1-[20,2 (ТСХ EtOAc/гексан, 1:1). Проміжні фракції зно(4-фторфеніл)етил]-4-піперидиніл]метанону ву хроматографували з отриманням додаткового Розчин 4-(2,3-диметоксифеніл)-4матеріалу. Ці фракції з Rf=0,2 об'єднували з отрипіперидинілметанону (8,00г, 32,1ммоль) та 2-(4манням одного діастереомерного ефіру, (+,+)-(2,3фторфенілетилброміду (6,52г, 32,1ммоль) у DMF диметоксифеніл)-[1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4(90мл), оброблений за допомогою К2СО3 (7,0г, піперидиніл]метил--метоксибензолацетату. 50,7ммоль), перемішували та нагрівали при 80°С В) Отримання (+)--(2,3-диметоксифеніл)-1-[2під аргоном протягом ночі. Охолоджений розчин (4-фторфеніліетил]-4-піперидинметанолу виливали у суміш розчинників 2/1 EtOAc/толуолу До розчину 0,97г (1,9ммоль) вищезгаданого та води. Шари розділяли і водний шар екстрагувадіастереомерного ефіру, Rf=0,2, у 25мл метанолу ли за допомогою EtOАс/толуол у відношенні 2/1. при перемішуванні додавали 0,5г (3,6ммоль) карОб'єднані органічні шари промивали 2 рази водою, бонату калію та 5,0мл води. Після перемішування 1 раз розсолом, сушили над MgSO4, фільтрували протягом 17 годин при кімнатній температурі реакта упарювали з отриманням 11,0г масла. Це масло ційну суміш розбавляли водою та екстрагували хроматографували на силікагелі, елюючи за доподвічі метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промогою EtOAc. Відповідні фракції об'єднували, конмивали водою, розсолом та сушили над MgSO4. центрували, розчиняли в етилацетаті та обробляПісля фільтрування фільтрат концентрували з ли за допомогою НСІ/етилацетату. отриманням масла та кристалізували з 40мл цикМонохлоргідрат (2,3-диметоксифеніл)[1-[2-(4логексану/гексану (1:1) з отриманням (+)--(2,3фторфеніл)етил]-4-піперидиніл]метанону був диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4отриманий у вигляді осаду, т.пл. 225-227°С (з розпіперидинметанолу, т.пл. 112-113°С, []D°=+13,9°. кладанням). Елементний аналіз, розрахований для Сполука може бути приготована у вигляді фаC22H26FNO3*HCl: С, 64,78; Н, 6,67; N, 3,43. Знайдермацевтичних дозованих форм, з використанням ний: С, 64,44; Н, 6,73; N, 3,41. техніки, добре відомої у даній області. Для пероF) (±)--(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4рального введення сполука може бути отримана у фторфеніл)етил]-4-піперидинметанол вигляді твердих або рідких препаратів, таких як До розчину (2,3-диметоксифеніл)[1-[2-(4капсули, пілюлі, таблетки, розплави, порошку, суфторфеніл)етил]-4-піперидиніл]метанону (6,0г, спензії або емульсії. Тверді стандартні лікарські 16,2ммоль) у МеОН (100мл) при перемішуванні форми можуть бути у вигляді капсул звичайного при 0°С додавали NаВH4 (1240мг, 32,8ммоль) у дві желатинового типу, які містять, наприклад, поверпорції протягом понад 1 години. Після перемішухово-активні речовини, змащувальні речовини та вання протягом ночі розчин концентрували з інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза та отриманням твердого продукту. Цей твердий прокукурудзяний крохмаль, або вони можуть являти дукт розподіляли між водою та ефіром. Шари розсобою препарати з пролонгованим вивільненням. діляли і водний шар екстрагували ефіром. Об'єдУ іншому варіанті втілення Сполука може бути нані органічні шари промивали розсолом, сушили отримана у вигляді таблеток з відповідними для над MgSO4. фільтрували та упарювали з отримантаблеток основами, такими як лактоза, сахароза ням твердого продукту. Твердий продукт хроматота кукурудзяний крохмаль у поєднанні зі зв'язуваграфували на силікагелі, елюючи ацетоном. Відльними речовинами, такими як аравійська камедь, повідні фракції об'єднували та упарювали з кукурудзяний крохмаль або желатин, з дезинтеготриманням твердого продукту білого кольору. руючими агентами, такими як картопляний крохТвердий продукт перекристалізовували з циклогемаль або альгінова кислота, і зі змащувальними ксану з отриманням (±)--(2,3-диметоксифеніл)-1речовинами, такими як стеаринова кислота або [2-(4-фторфеніл)етил]-4-піперидинметанолу у вистеарат магнію. Рідкі препарати отримують шлягляді голок білого кольору, т.пл. 126-127°С. Елехом розчинення активного інгредієнту у водному ментний аналіз, розрахований для C22H28FNO3: С, або неводному фармацевтично прийнятному роз70,75; Н, 7,56; N, 3,75. Знайдений: С, 70,86; Н, чиннику, який також може містити суспендуючі 7,72; N, 3,93. агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та консерПриклад 3 ванти, які відомі у даній області. Цей приклад демонструє отримання сполуки Для парентерального введення Сполука або її формули І. солі можуть бути розчинені у фізіологічно прийняОтримання (+)--(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4тному фармацевтичному носії і введені у вигляді фторфеніл)-етил]-4-піперидинметанолу розчину або у вигляді суспензії. Прикладами відА) Отримання діастереомерів повідних фармацевтичних носіїв є вода, сольовий Розчин 3,90г (10,4ммоль) (±)--(2,3розчин, розчини декстрози, розчини фруктози, диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4етанол або масла тваринного, рослинного або синтетичного походження. Фармацевтичний носій піперидинметанолу, 1,74г (10,4ммоль S-(+)-також може містити консерванти, буфери та ін., які метоксифенілоцтової кислоти, 2,15г (10,4ммоль) відомі у даній області. 1,3-дициклогексилкарбодііміду та 0,1г 4Діапазон дозування, при якому Сполука виявдиметиламінопіридину у хлороформі (75мл) нагріляє свою здатність лікувати розлади сну, включавали із зворотним холодильником протягом 17 15 74773 16 ючи будь-який окремий тип розладу сну, може Досліди проводили на новонароджених пацюзмінюватися у залежності від специфіки розладу, ках Sprague Dawley з центра Iffa Credo по розвейого тяжкості, від індивідуальних особливостей денню тварин. Тварин наркотизували шляхом внухворого, від прихованих хворобливих станів, від трішньочеревинної ін'єкції низьких доз яких страждає хворий, та інших лікарських препапентобарбітону натрію (7-10мг/кг), залишали лератів, які можуть бути одночасно введені хворому. жачими (дорсиально із закріпленими кінцівками) Звичайно ця Сполука буде виявляти здатність на підігрітій шерстяній ковдрі, при довільному дилікувати розлади сну у діапазоні від ханні. 0,001мг/кг/день до приблизно 100мг/кг/день. Вона Досліджувані за допомогою електроміографії може бути доставлена будь-яким відповідним спо(ЕМГ) біоелектричні потенціали, які виникають у собом, таким як перорально, під'язиково, трансбупідборідно-язикових м'язах та діафрагмі, записукально, черезшкірно, ректально за допомогою сували за допомогою добре ізольованих проводів ппозиторію, інгаляційним або ін'єкційним (біполярні записи), введених у м'язи, фільтрували способами. (100-3000 герц), посилювали (від 5 до 10000 разів) Приклад 4 та інтегрували (константа часу 50мхв). Рухи грудA) П'ять здорових суб'єктів отримували одининої клітки записували за допомогою легких захопчну дозу Сполуки 10мг та сім суб'єктів отримували люючих дотиків нижніх ребер і/або черевної стінки. одиничну дозу Сполуки 20мг, введені перорально. Зміни потоку повітря, які є результатом руху грудСорок відсотків суб'єктів, одержуючих дозу 20мг (2 ної клітки, записували за допомогою лицьової масз 5) та шістдесят відсотків суб'єктів, одержуючих ки та високо чутливого до тиску реєстратора. дозу 10мг (3 з 3), відчули седативний ефект від Дія Сполуки на зниження амплітуди біоелектслабкого до середнього рівня. ричних потенціалів при ЕМГ, що виникають при B) Сорок дев'ять хворих з діагнозом шизофрепідборідних м'язах, яке викликане L-триптофаном нія отримували або 10мг Сполуки (5мг двічі у та паргиліном день), 20мг Сполуки (10мг двічі у день), 40мг СпоЧерез 10-15 хвилин після застосування анеслуки (20мг двічі у день) або плацебо перорально тезії тваринам спочатку робили внутрішньочередвічі удень. Наступні результати були отримані: винні ін'єкції Сполуки і проводили контрольний запис, щоб визначити середню амплітуду інтегрованих біоелектричних потенціалів при ЕМГ. Потім Плацебо 10мг 20мг 40мг Підсумок тваринам робили внутрішньочеревинну ін'єкцію LN=1: N=0; N=3; N=3; N=7: Безсоння триптофану плюс паргиліну ("L-Trp+Parg") 10мг/кг 14,3% 0% 21,4% 23,1% 14,3% та 50мг/кг, відповідно, і зміни амплітуди коливань N=3: N=1; N=2; N=6; Сонливість N=0; 0% потенціалу при EМІ реєстрували кожні 10 хвилин 20% 15,4% 15,4% 12,2% та виражали у відсотках від контрольних величин. У десяти тварин попередня обробка за допоМіліграмові (мг) кількості означають кількість могою MDL 100907 при концентрації 0,1мг/кг не Сполуки, введеної суб'єкту перорально та "n" запобігла зниженню амплітуди коливань потенціаозначає число суб'єктів, які відчули ефект. Ця таблу у підборідно-язиковому м'язі (GG), яке спричилиця показує, що хоча деякі суб'єкти, які стражданене ін'єкцією L-Trp+Parg. Ін'єкція L-Trp+Parg зниють на шизофренію, скаржилися на безсоння, дежувала на 30-50% середню амплітуду коливань які суб'єкти також скаржилися на сонливість. потенціалу у GG протягом приблизно 30 хвилин. С) Дози 36мг, 72мг, 108мг та 138мг. Сполуки Велика доза Сполуки (1мг/кг) була використана та плацебо вводили здоровим суб'єктам перорадля десяти інших новонароджених пацюків, і тепер льно. Наступні дані були отримані: ця попередня обробка виявилася ефективною при запобіганні зниженню амплітуди коливань потенціПлацебо 9мг 18мг 36мг 72мг 108мг 138мг алу у GG. І нарешті, більше десяти тварин отриn=6 n=4 n=4 n=4 n=4 n=4 n=4 мували найбільшу дозу Сполуки (3мг/кг), і отримаСонливість 33% 50% 100% 100% 75% 100% 100% ні результати підтвердили ефективність Сполуки. n=3 n=2 n=4 n=4 n=3 n=4 n=4 Дія попередньої обробки Сполукою на приступ обструктивного апное, викликаний ін'єкцією LСонливість була оцінена як слабка або поміртриптофану та портиліну на при дозах нижче за 72мг або від помірної до Дихальні рухи та результуючі зміни потоку посильної при дозах 72мг та вище. вітря вимірювали у 30 новонароджених пацюків, D) Здоровим суб'єктам Сполуку вводили у доякі спочатку отримували Сполуку у дозах або 0,1, зах 3мг (n=4), 9мг (n=4), 18мг (n=4), 36мг (n=4), 1 або 3мг/кг та через 10 хвилин ін'єкції L-Trp+Parg. 72мг (n=4) поряд з плацебо (n=5), де "n" означає Ін'єкція L-Trp+Parg викликала обструктивне апное число суб'єктів. Тільки група, яка одержувала дозу у 9 з 10 новонароджених пацюків, які отримували 72мг, скаржилася на сонливість (n=3). сполуку у дозі 0,1мг/кг, та 4 з 10 тварин зрештою Приклад 5 гинули від порушення дихання, подібно тваринам з Внутрішньочеревинне введення L-триптофану попереднього дослідження, які отримували тільки (10мг/кг) та паргиліну (50мг/кг) анестезованим ноL-Trp+Parg. вонародженим пацюкам знижувало амплітуду диУ п'яти з десяти новонароджених пацюків, які хальних рухів підборідно-язикового м'яза та виклиотримували сполуку у дозі 1мг/кг, зовсім не спокало обструктивне апное (ОА). Дані показали, що стерігалися короткочасні приступи обструктивного Сполука є ефективною для запобігання цим ефекапное після ін'єкції L-Trp+Parg. 5 з 10 новонаротам та порівняна за ефективністю з теофіліном. джених пацюків виявляли обструктивне апное, з 17 74773 18 яких 2 тварини мали рідкі приступи обструктивного у 3 з 10 тварин загалом спостерігали менше трьох апное (менше 5 короткочасних приступів обструккороткочасних приступів обструктивного апное, і у тивного апное протягом 60 хвилин). Усереднена 5 з 10 пацюків не спостерігали короткочасні прискрива, розрахована для дози зразка 1мг/кг, виявитупи обструктивного апное. Ні в однієї з 10 тварин ла пік частоти виявів короткочасних приступів обне спостерігали тривалі приступи обструктивного структивного апное між 20 та 40 хвилинами після апное, та всі вижили. ін'єкції (діапазон з 4 приступів обструктивного апДія попередньої обробки теофіліном на вияв ное у період з 10 хвилин), який був за рівнем значприступів обструктивного апное, викликаних ін'єкно менше піка, який спостерігали у разі дози зразцією L-триптофану та паргиліну ка 0,1мг/кг. Після попередньої обробки Сполукою у П'ять новонароджених пацюків отримували дозі 1мг/кг спостерігали тривалі приступи обструктеофілін у дозі 10мг/кг і п'ять інших тварин отримутивного апное тільки в одного новонародженого вали теофілін у дозі 30мг/кг. В обох випадках, ін'єпацюка і всі тварини вижили після ін'єкції Lкція L-Trp+Parg знижувала амплітуду коливань Trp+Parg. Застосування самої великої дози Сполубіоелектричних потенціалів у GG і це зниження не ки (3мг/кг) підтвердило ефективність Сполуки у запобігалося ніякою дозою теофіліну. У другій серії попередженні приступів обструктивного апное. експериментів, поява приступів обструктивного Тільки у 2 з 10 оброблених пацюків спостерігали апное після ін'єкції L-Trp+Parg також не запобігачасті короткочасні приступи обструктивного апное, лася теофіліном у дозах 10 або 30мг/кг. Комп’ютерна верстка О.Воробєй Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601