Композиція фульвестранту (варіанти)

1. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, 30 % за масою або менше фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 1% за масою фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції, здатної після ін'єкції підтримувати концентрацію фульвестранту в плазмі крові принаймні на рівні 2,5нг/мл протягом щонайменше 2 тижнів. 2. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, 30% або менше за масою фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 1% за масою фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції з концентрацією фульвестранту принаймні 45мг/мл. 3. Фармацевтична композиція за п.2, яка містить 25%мас./об. або менше фармацевтично прийнятного спирту. 2 (19) 1 3 75879 4 виготовлення композиції з концентрацією фульвеякої досить для виготовлення композиції з конценстранту щонайменше 45мг/мл. трацією фульвестранту щонайменше 45мг/мл. 17. Фармацевтична композиція, адаптована для 23. Фармацевтична композиція за п.22, в якій фавнутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрмацевтично прийнятний спирт являє собою суміш рант, 17-23% за масою фармацевтично прийнятетанолу і бензилового спирту. ного спирту на об'єм композиції, 12-18% за масою 24. Фармацевтична композиція за п.23, в якій етафармацевтично прийнятного неводного складнонол і бензиловий спирт присутні приблизно в рівефірного розчинника, здатного змішуватися з риній кількості у % за масою на об'єм композиції. цинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку 25. Фармацевтична композиція за п.22, в якій загакількість рицинолеатного носія, якої досить для льний об'єм композиції складає 6мл або менше, а виготовлення композиції з концентрацією фульвеконцентрація фульвестранту складає щонайменстранту щонайменше 45мг/мл. ше 45мг/мл. 18. Фармацевтична композиція за п.17, в якій фа26. Фармацевтична композиція за п.22, в якій загармацевтично прийнятний спирт являє собою суміш льна кількість фульвестранту в композиції станоетанолу і бензилового спирту. вить 250 мг або більше, а загальний об'єм компо19. Фармацевтична композиція за п.17, в якій фазиції складає 6 мл або менше. рмацевтично прийнятний неводний складноефір27. Фармацевтична композиція за п.22, в якій заганий розчинник вибраний з бензилбензоату, етилольна кількість фульвестранту в композиції станолеату, ізопропілміристату, ізопропілпальмітату або вить 250мг, а загальний об'єм композиції складає будь-якої їхньої суміші. від 5 до 5,25мл. 20. Фармацевтична композиція за п.17, в якій фа28. Фармацевтична композиція за п.22, в якій фармацевтично прийнятний неводний складноефіррмацевтично прийнятний спирт являє собою суміш ний розчинник являє собою бензилбензоат. 10% за масою етанолу на об'єм композиції та 10% 21. Фармацевтична композиція, адаптована для за масою бензилового спирту на об'єм композиції, внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвесті композиція містить 15% за масою бензилбензоарант, 15-25% за масою фармацевтично прийнятту на об'єм композиції, а рицинолеатний носій явного спирту на об'єм композиції, 10-25% за масою ляє собою рицинову олію. бензилбензоату в рицинолеатному носії, на об'єм 29. Фармацевтична композиція, адаптована для композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, внутрішньом'язової ін'єкції, за п.22 для застосуякої досить для виготовлення композиції з конценвання при лікуванні людини. трацією фульвестранту щонайменше 45мг/мл. 30. Застосування фульвестранту для виготовлен22. Фармацевтична композиція, адаптована для ня фармацевтичної композиції за п.22 для лікувнутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвествання доброякісного або злоякісного захворюванрант, 17-23% за масою фармацевтично прийнятня молочної залози або статевих шляхів. ного спирту на об'єм композиції, 12-18% за масою 31. Шприц або флакон, що містить фармацевтичну бензилбензоату в рицинолеатному носії, на об'єм композицію за п.28. композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, Даний винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням, адаптованої для введення шляхом ін'єкції, яка містить сполуку 7 -[9-(4,4,5,5,5пентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5-(10)трієн-3,17 -діол, більш конкретно, до композиції, адаптованої для введення шляхом ін'єкції, яка містить сполуку 7 -[9-(4,4,5,5,5пентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5-(10)трієн-3,17 -діол в розчині в рицинолеатному носії, який додатково містить щонайменше один спирт і неводний складноефірний розчинник, який здатний змішуватися з рицинолеатним носієм. Естрогенна депривація є фундаментальним принципом при лікуванні багатьох доброякісних і злоякісних захворювань молочної залози і статевих шляхів. У жінок в пременопаузі це досягається усуненням функції яєчників шляхом хірургічним, радіотерапевтичним або медикаментозним шляхом, а у жінок в постменопаузі застосуванням інгібіторів ароматази. Альтернативним підходом до виключення естрогенів є протидія естрогенам за допомогою антиестрогенів. Вони являють собою лікарські засоби, які зв'язуються і конкурують за рецептори естрогенів (ER), які є в ядрах чутливої до естрогенів тканини. Звичайні нестероїдні антиестрогени, такі як тамоксифен, ефективно конкурують за скріплення з ER, але їх ефективність часто обмежена частковим агонізмом, який вони демонструють, що приводить до неповної блокади естрогенопосередкованої активності (Furr and Jordan 1984, May and Westley 1987). Здатність нестероїдних антиестрогенів виявляти агоністичні властивості навела на думку про пошук нових сполук, які зв'язували би ER з високою афінністю, не активуючи ніяких нормальних транскрипціональних гормональних відповідей і подальших маніфестацій естрогенів. Вказані молекули повинні бути "чистими" антиестрогенами, які чітко відрізняються від подібних тамоксифену лігандів і здатні повністю усувати трофічні ефекти естрогенів. Вказані сполуки називають даунрегулювальниками рецепторів естрогенів (E.R.D.). Логічне обґрунтування для розробки і випробування нових, чистих, антиестрогенів [описане у Bowler et al. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. Wakeling and Bowler 1987, 1988]. 5 75879 6 Стероїдні аналоги естрадіолу з алкілсульфініження щільності кістки обмежує тривалість естрогенної депривації при ендометріозі. Фульвестрант льним бічним ланцюгом в положенні 7 послужили не блокує ER гіпоталамуса. Виключення естрогепершими прикладами сполук, позбавлених естронів також викликає або загострює приливи і інші генної активності (Bowler et al. 1989). Один з них, симптоми менопаузи; фульвестрант не буде ви7 -[9-(4,4,5,5,5кликати вказані ефекти, оскільки він не проходить пентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5-(10)через гематоенцефалічний бар'єр. трієн-3,17 -діол, був вибраний для інтенсивного [Європейська патентна заявка №0 138 504] вивчення на основі його чистої антагоністичної у описує деякі стероїдні похідні, які є ефективними відношенні естрогенів активності і мав достовірно антиестрогенними агентами. Опис включає в себе більш високу антиестрогенну ефективність в поріінформацію, яка відноситься до одержання стеровнянні з іншими доступними антиестрогенами. їдних похідних. Зокрема, в прикладі 35 описана Дослідження in vitro і ранній клінічний досвід засполука 7 -[9-(4,4,5,5,5стосування 7 -[9-(4,4,5,5,5пентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5-(10)пентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5-(10)трієн-3,17 -діол, яка конкретно вказана в п.4 фортрієн-3,17 -діолу викликали інтерес до розробки мули винаходу. Описано також, що сполуки вказавказаного лікарського засобу як терапевтичного ного винаходу можуть виготовлятися для викорисагента для застосування за естроген-залежними тання у формі фармацевтичної композиції, що показаннями, такими як рак молочної залози і девключає в себе стероїдне похідне згідно з вказаякі доброякісні гінекологічні стани. ним винаходом разом з фармацевтично прийнят7 -[9-(4,4,5,5,5ним розріджувачем або носієм. Указано, що компентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5-(10)позиція може бути в формі, відповідній для трієн-3,17 -діол, або ІСІ 182 780, одержав міжнаперорального або парентерального введення. родну непатентовану назву фульвестрант, яка Фульвестрант демонструє, як і інші сполуки на використовується далі в цьому документі. У назву стероїдній основі, визначені фізичні властивості, фульвестрант автори даного винаходу включають які можуть робити складним виготовлення вказайого фармацевтично прийнятні солі і будь-які моних сполук у вигляді композиції. Фульвестрант є жливі сольвати. особливо ліпофільною молекулою, навіть в порівФульвестрант зв'язується з ER з афінністю, нянні з іншими стероїдними сполуками, а його розподібною афінності естрадіолу, і повністю блокує чинність у воді є надто низькою і становить прибдію естрадіолу, стимулюючу зростання клітин пухлизно 10нгмл-1 (це оцінка за системою суміші лини молочної залози людини in vitro; він є більш вода/розчинник і розчинена речовина, оскільки могутнім і більш ефективним, ніж тамоксифен, з вимірювання такої малої величини неможливо цієї точки зору. Фульвестрант повністю блокує здійснити в системі тільки вода - розчинена речоутеротропну дію естрадіолу у пацюків, мишей і вина). мавп, а також блокує утеротропну дію тамоксиУ цей час в продажу є ряд композицій стероїфену. дів з уповільненим вивільненням, призначених для Оскільки фульвестрант не має естрогеноподіін'єкцій. Звичайно у вказаних композиціях як розбної стимулюючої дії, яка характерна для клінічно чинник використовується масло, і можуть бути доступних антиестрогенів, таких як тамоксифен присутніми також додаткові наповнювачі. Нижче, в або тореміфен, він може запропонувати поліпшену таблиці 1, описано декілька композицій з уповільтерапевтичну дію, яка відрізняється більш швидненим вивільненням, що є в продажу, призначених кою, повною або тривалою регресією пухлини; для ін'єкцій. більш низькою частотою або швидкістю розвитку У композиціях, представлених в таблиці 1, вирезистентності до лікування і зменшенням інвазикористовується ряд різних масел для солюбілізації вності пухлини. сполуки, а також використовуються додаткові наУ інтактних дорослих пацюків за допомогою повнювачі, такі як бензилбензоат, бензиловий фульвестранту досягається максимальна регресія спирт і етанол. Об'єми масла, необхідні для солюматки при такій дозі, яка не впливає несприятлибілізації стероїдного активного інгредієнта, невевим чином на щільність кісток або не веде до підликі. Досягається тривале вивільнення протягом вищення секреції гонадотропіну. Якщо це вірно і періоду часу від 1 до 8 тижнів. для людей, ці відкриття можуть представляти крайню важливість для клінічної практики. ЗниТаблиця 1 Композиції пролонгованої дії для внутрішньом'язових ін'єкцій на масляній основі Найменування продукту STEROID Доза Тип Компанія SUSTANON 100 Тестостерону пропіонат Тестостерону фенілпропіон 30мг, 60мг 60мг, 100мг Андроген Organon ABPI Data АрахісоSheet ве Соmр. 1999 PROLUTION DEPOT Гідроксипрогестерону 250мгмл-1 Гестаген Schering НС ABPI Data КастороSheet ве Соmр. Джерело Масло BzBz BzOH EtOH Доза Дозування 0,1мл 1мл 3 тижні 1 або 2мл 1 тиждень до 46% 7 75879 8 Продовження таблиці 1 TOCOGESTAN Гідроксипрогестерону енантат 200мг Гестаген Прогестерон Diet. Vidal 1999 Theramax 50мг 250мг 1,3мг Естрапронікат Нандролону 50мг TROPHOBOLENE ундеканоат Змішаний Theramax Гідроксипро80м гестерону Норетістерону NORISTERAT 200мг Контрацептив Schering HC енантоат Естрадіолу 5мг, BENZOгексагідроЕстрадіол 250мгмл-1 GYNOESTRYL Roussel бензоат PROGESTERONEPharlon ГідроксипроRETARD Schering НС 5мгмл-1, Гестаген гестерону капGRAVIBINAN 250мгмл-1 Змішаний роат Тренболон PARABOLAN DELESTROGEN DELALUTIN Естрадіолу валерат 17гідроксипрогестерону 76мг Андроген Negma -1 20мгмл 40мгмл-1 Естрадіол BMS 250мгмл-1 Гестаген DMS Етилолеат *40% 2мл 200 >200 Як можна бачити, фульвестрант значно краще розчиняється в касторовій олії, ніж в будь-якому з інших перевірених масел. Більш виражена розчинювальна здатність касторової олії відносно стероїдних сполук відома і приписується великій кількості гідроксильних груп рицинолеїнової кислоти, яка є головною складовою жирних кислот в триглі церидах, що є в касторовій олії [див. Riffkin et al. J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891]. Однак навіть при використанні найкращого розчинника на масляній основі, касторової олії, автори даного винаходу встановили, що неможливо розчинити фульвестрант тільки в розчиннику на масляній основі таким чином, щоб досягти досить високої концентрації для введення пацієнту дози в малому об'ємі ін'єкції, а також терапевтично значущої швидкості вивільнення. Для того, щоб досягти терапевтично значущої швидкості вивільнення, потрібна кількість фульвестранту зажадає великого об'єму композиції, щонайменше, 10мл. Це змушує лікаря ін'єкувати дуже великий об'єм композиції, щоб ввести дозу, досить високу, щоб лікувати людину. Сучасне керівництво рекомендує внутрішньом'язово ін'єкувати не більше 5мл рідини за одну ін'єкцію. Фармакологічно активні дози, які потрібні для пролонгованої композиції фульвестранту тривалої дії, становлять приблизно 250мл. Отже, при розчиненні в касторовій олії необхідно вводити фульвестрант щонайменше в 10мл касторової олії. Можна використати додавання органічних розчинників, в яких фульвестрант легко розчиняється і які здатні змішуватися з касторовою олією, таких як спирт. Шляхом додавання високих концентрацій спирту можна досягти концентрацій фульвестранту в композиції з касторовою олією >50мгмл-1, що дає об'єми ін'єкції