Спосіб стабілізації аторвастатину та фармацевтична композиція

1. Спосіб стабілізації фармацевтично активної твердої речовини, аторвастатину, введеної в суміш газів, який відрізняється тим, що лікарський засіб в формі таблеток або капсул, що містять аторвастатин в кількості 1-60 ваг. %, упакований в блістер, стабілізують і парціальний тиск кисню в оточуючій суміші газів підтримують на рівні не вище, ніж 2 кПа. 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що парціальний тиск кисню підтримують нижче, ніж 1 кПа. 3. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що парціальний тиск кисню підтримують нижче, ніж 0,4 кПа. 4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що аторвастатин знаходиться в суміші, яка містить твердий оксид магнію в кількості 0,1-50 ваг. %. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняє ться тим, що аторвастатин знаходиться переважно в аморфній формі. 6. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що блістерна упаковка є алюмінієвою блістерною упаковкою АІ-АІ типу. 7. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що лікарський засіб запакований в поліпропіленову блістерну упаковку, яку розміщували в АІ-АІ пакет. 2 (19) 1 3 82549 4 заною стрічкою із лунками і, в кінці, блістер спаюють. 17. Спосіб за пунктом 13, який відрізняється тим, що швидкість потоку інертного газу в продувній камері підтримують на рівні 1300-1500 л/год. 18. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-8, який відрізняється тим, що вказаний парціальний тиск досягають шляхом пакування при тиску 0,3-10 кПа. 19. Фармацевтична композиція в фармацевтично придатному упакуванні, яке складається з блістера, одержаного способом за пунктом 17, оточеного сумішшю газів, яка складається з інертного газу, поданого в ході упакування, яка відрізняється тим, що парціальний тиск є нижчим, ніж 1кПа. 20. Фармацевтична композиція за пунктом 19, яка відрізняє ться тим, що парціальний тиск кисню є нижчим, ніж 0,4кПа. 21. Фармацевтична композиція, одержана способом за будь-яким з пунктів 1-18, яка відрізняється тим, що вона складається з 3-20 ваг. % аторвастатину, 5-30 ваг. % оксиду магнію, 5-30 ваг. % лактози і 20-80 ваг. % мікрокристалічної целюлози. Цей винахід стосується стабілізації надзвичайно нестабільної речовини, аторвастатину, в його кристалічній, або, особливо, аморфній формі. Стабілізувати можна як речовину окремо, так і речовину в твердій або рідкій формах дозування. Гемікальцієву сіль (3R, 5R) 7-[3-феніл-4фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол1-іл]-3,5-дигідроксигептанової кислоти формули І ної групи також додають до рекомендованої композиції. В публікації WO 00/34525 стабілізації форми дозування досягають шляхом додання буферів, зокрема цитратів. В публікації WO 01/76566 стабілізації форми дозування досягають шляхом додання основного полімеру, який містить аміно- або амідогрупи, наприклад полівінілпіролідону. В публікації WO 01/93859 описують стабілізацію HMG-CoA інгібіторів, зокрема аторвастатину, за допомогою речовини, здатної зв'язуватись з і нейтралізувати діоксид вуглецю. За словами авторів заявки, діоксид вуглецю є основним фактором, що з умовлює нестабільність продукту. До його впливів приписують зниження рівня рН, що зумовлює розклад гідрокси кислот, зокрема до їх лактонів. Зазначається, що шлункові розлади можуть виникати при вживанні пацієнтами медикаменту із високим вмістом лужних речовин. Це спостереження звужує можливості підвищення стабільності шляхом додавання стабілізатора в форму дозування. В публікації WO 02/072073 продемонстрований зв'язок між значенням рКа аторвастатину і рівнем рН водного розчину твердої форми дозування. Відповідно до цитованої заявки форма дозування має містити такі інгредієнти, які б забезпечували досягнення у розчині показника рівня рН не менше, ніж значення рКа+1. Тож, з попереднього рівня техніки випливає, що основними способами вирішення проблеми стабільності аторвастатину в формі дозування полягали або у підвищенні рівня рН форми дозування, або у запобіганні зниженню рівня рН за допомогою СО2, який знаходиться в атмосфері. Не зважаючи на такі заходи, форми дозування аторвастатину, зокрема якщо в цих формах містився аторвастатин в аморфній формі, проявляли значну нестабільність. Хоча запобігали утворенню небажаних продуктів, таких як лактони аторвастатину, відбувалось утворення інших небажаних речовин. Активна речовина як така, окремо від форми дозування, проявляла навіть ще гіршу стабільність. Тому, виникла необхідність у зберіганні і транспортуванні аморфного аторвастатину при приблизно -20°С. Звичайно, це підвищило витрати на зберігання і транспортування. відому під непатентованою назвою аторвастатин (І), ι яку в тексті в деяких випадках називають кальцієвою сіллю аторваститину, одержують відповідно до опису опублікованих патентів [патенти США 4681893 і 5273995]. Така речовина є важливим представником гіполіпідемічних і гіпохолестеринових лікарських засобів. Аторвастатин може існувати у багатьох кристалічних формах, або в аморфній формі. Одержання різних поліморфів описане в опублікованих патентах [патенти США 5969156; 6121461, в публікації WO 03/004470 і в публікації WO 01/36384], одержання аморфної форми описане в патенті США 6087511. Згідно з вищезазначеними патентами кристалічні форми є набагато стабільнішими, ніж аморфна форма. Автори Європейського патенту 680320 зазначили, що аторвастатин має недостатню стабільність. В описі вказаного патенту зазначається, що він є нестабільною речовиною, чутливою до тепла, вологості, низького рівня рН оточуючого середовища і сві тла, особливо УФ випромінювання. Композиція, яка в основному складається з основних неорганічних речовин, є вирішенням цієї проблеми. Гідроксиди, оксиди або карбонати є переважними аніонами. У якості катіонів найчастіше вказуються солі кальцію, магнію і літію. Карбонат кальцію вказується як найкраща речовина для розчину. Антиоксиданти анізольної або аскорбат 5 82549 Окрім вищезазначених способів, був винайдений новий спосіб зберігання речовин, здатних до окислення, шляхом застосування речовин, які вловлюють кисень в повітрі, які часто називають абсорбентами кисню. Mitsubishi Gas Chemical (Токіо, Японія) розробили абсорбуючі кисень пакети на основі реакції заліза, які пропонуються під торгівельною назвою Ageless [Yoshikawa, Y., Amemiya, Α.; Komatsu, Т.; Inoue, Υ.; Yu yama, Μ., Oxygen Absorbent for Food Packaging. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, Showa 56-33980, 1978]. Подібна продукція пропонується, наприклад, компанією Multisorb Technologies, Inc. під торгівельною назвою Fresh Pax™, або компанією Standa Industry під торгівельною назвою АТСО. На сьогодні існує багато такої продукції. В основі таких продуктів закладені абсорбенти кисню, які активуються вологою, абсорбенти, які самоактивуються, абсорбенти, які активуються ультрафіолетовим випромінюванням, абсорбенти, які активуються радіовипромінюванням, абсорбенти, які активуються мікрохвилями, абсорбенти, які активуються комбінацією процесів активізації, або абсорбенти, активування яких не вимагається. В патентній заявці США 2002/0132359 такі абсорбенти використовують для захисту фармацевтичних рецептур, чутливи х до кисню. їх використовують в блістерній упаковці, в якій абсорбент розміщують між підкладкою і власне блістером. В заявці зазначається, що дуже важко виявити, які ж речовини будуть чутливими до окислення. В основі цієї проблеми полягає той факт, що часто процес окислення не відповідає класичній формулі Ареніуса, і це є причиною того, чому прискорені тести на стабільність, які успішно використовуються для інших реакцій розкладу, у цьому випадку неефективні. В патентній заявці також наведений перелік фармацевтичних речовин, які можуть бути чутливими до кисню. Інгібітори HMG-CoA, сімвастатин або ловастатин, є найбільш характерними серед них. Обидві речовини мають систему кон'югованих подвійних зв'язків в карбоциклічній системі, які зумовлюють чутливість до кисню. Однак, нові факти несподівано свідчать про те, що розклад аторвастатину, який не має цієї карбоциклічної системи, також зумовлюється атмосферним киснем. До того ж, було продемонстровано, що звичайне вирішення цієї проблеми шляхом фармацевтичної композиції із вмістом речовини, здатної до окислення, тобто шляхом використання рецептури з антиоксидантом , яка містить в цьому випадку аторвастатин (як зазначено, наприклад, в ЕР 680320), не було ефективним (приклад 6 в цьому документі). Відповідно до вищевказаних патентів нестабільність аторвастатину звичайно приписують підвищеній чутливості до рівня кислотності оточуючого середовища, який може зумовити розклад аторвастатину до лактонів аторвастатина формули II 6 Лактонізація є каталізовним кислотою процесом, який ймовірно відбувається на вільній дигідроксикислоті аторвастатину. Тому рішення ґрунтується на доданні основних речовин до форми дозування. Винахід передбачає спосіб стабілізації фармацевтично активного твердого аторвастатину, введеного в суміш газів, який включає підтримання максимального парціального тиску кисню в оточуючій суміші газів 2кПа. За допомогою повністю контрольованих досліджень ми продемонстрували, що нестабільність також зумовлюється окисленням атмосферним киснем. Зокрема, аморфний аторвастатин проявляє значну нестабільність до окислення, в той час як кристалічні форми дещо більш стабільні. Однак, підґрунтям цього припущення є статистичні факти, що існує менша вірогідність того, що речовина, яка повністю введена в кристалічну решітку, вступить у взаємодію з атмосферним киснем у порівнянні із речовиною в аморфній формі [Stephen R. Byrn: Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press, 1982]. Тому, окислювальний розклад кристалічних форм аторвастатину проходить повільніше, ніж розклад аморфних форм. Це є також важливим для форм дозування тому, що, наприклад, механічний тиск при одержанні таблеток може зумовити часткове руйнування кристалічної структури, що зумовлює нестабільність форми дозування. Наступні експерименти проводили з метою визначення нестабільності аторвастатину. Мета полягали у визначенні тих факторів, які зумовлюють розклад продукту. 1. Набір стрес-тестів. Вихідний розчин аторвастатину (2мл) поступово піддавали наступним дослідженням: a. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2N соляної кислоти, b. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2N оцтової кислоти, с. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2N гідроксиду натрію, d. кип'ятіння (24 год.) з 2 мл 4% пероксидом водню, є. кип'ятіння (24 год.) з 2 мл води, f. опромінення УФ-випромінюванням (5год.), g. опромінення видимим світлом (24год.), h. нагрівання твердої речовини при 100°С 24год., і. опромінення твердої речовини УФвипромінюванням (5год.), j. опромінення твердої речовини видимим світлом (24год.). Результати аналітичної оцінки (ВЕРХ) зведені у наступній таблиці (Таблиця 1): 7 82549 Таблиця 1 Умови Вміст аторвастатину, % 24год. кип'ятіння в 0,1 NHCI 24год. кип'ятіння в 0,1N АсОН 24год. кип'ятіння в 0,1N NaOH 24год. кип'я тіння в 2% Н2О2 24год. кип'ятіння в воді 5год. під УФ в воді 24год. при світлі речовина 24год., 100°С речовина 5год., УФ речовина 24год., світло 2,1 83,2 72,0 54,8 88,4 64,3 104,5 96,3 99,3 96,5 Зокрема, результати свідчать про нестабільність в кислотному середовищі. Крім того речовина значно розкладалась в розчині при УФ випромінюванні, що відповідає інформації в літературі [Tetrahedron 49,10,1979-1984,1993]. Розклад внаслідок дії пероксиду водню також виявився значним фактором. Для того, щоб зробити досліди, які проводяться, більш точними, розробили тести на стабільність твердого аморфного аторвастатину і декількох вибраних форм дозування. У якості контейнерів використовували поліетилен (ПЕ) і алюмінієву плівку із ПЕ шаром (АІ+ПЕ), придатним до запаювання. Деякі показники стабільності визначали в атмосфері азоту (N2) (із парціальним тиском кисню приблизно 3кПа). Результати цих тестів на стабільність зведені в Таблиці 2. Таблиця 2 Час, мі- Темп., сяці °С 0 3 3 3 3 3 5 5 5 25 25 25 5 5 5 6 6 6 Упакування Ро, кПа Домішки, % Вихідний зразок 2×ПЕ ПЕ+АІ ПЕ+АІ 2×ПЕ ПЕ+АІ ПЕ+АІ 2×АЕ ПЕ+АІ ПЕ+АІ 0,21 18 18 3 18 18 3 18 18 3 0,39 0,34 0,34 0,77 0,63 0,43 0,83 0,71 0,44 З таблиці випливає, що при 25°С вміст домішок вже через 3 місяці значно залежить від парціального тиску кисню в упаковці. При 5°С ця залежність стає більш очевидною лише через 6 місяців. Також таблиця ілюструє вплив виду упакування на кінцевий вміст домішок. Речовина в герметичному ПЕ+АІ упакуванні демонструє кращу стабільність, ніж у проникних ПЕ пакетах. Для того, щоб точно визначити механізм розкладу, проводили наступні досліди, в яких аналізу 8 вали лише окислювальний розклад аторвастатину. В нещодавній публікації [Pharmaceutical Development і Technology, 7(1), 1-32 (2002)] був описаний набір дослідів, придатних для виявлення окислення речовин і для визначення його механізму. Проводили наступні досліди: a. окислення 1% розчину аторвастатину в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 40°С з радикальним ініціатором (2,2'-азобісціанопентанова кислота) при тиску водню 1 МПа; b. окислення 1% розчину аторвастатину в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 40°С без радикального ініціатора; с. контрольне дослідження в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 40°С з радикальним ініціатором (2,2'-азобісціанопентанова кислота) в інертній атмосфері аргону (визначений парціальний тиск кисню приблизно 1кПа). Результати зведені в Таблиці 3. Таблиця 3 Час, години Ініціатор Ро, МПа Домішки, % 0 Вихідний зразок 0,49 24 присутній 1 6,42 48 присутній 1 24,37 72 присутній 1 30,93 24 присутній 0,001 0,98 48 присутній 0,001 1,38 24 Відсутній 1 9,27 З результатів випливає, що власне атмосферний кисень може окислювати аторвастатин і для окислення не потрібен радикальний ініціатор. Контрольне дослідження в інертній атмосфері аргону показало, що невелике збільшення лактону аторвастатину зумовлене підвищенням температури і незначно кислотним радикальним ініціатором. Порівняння набору показників домішок з тестів на стабільність (Таблиця 2) із набором показників домішок, утворених в результаті окислення, шляхом аналізу ВЕРХ-МС становило інший результат експерименту. Було продемонстровано, що всі значні домішки, кількість яких збільшилась при проведенні тестів на стабільність, за винятком лактонів аторвастатину, утворились в результаті окислення. На основі цих відомостей про кислотний розклад, пошук рішення провадився у напрямку пошук у речовини, яка б запобігла контакту власне речовини або речовини в формі дозування з атмосферним киснем. З нашого досвіду, і ґрунтуючись на публікаціях [К.С. Waterman, M.G. Roy: Pharmaceutical Development and Technology, 7 (2), 227-234 (2002)], при пакуванні форми дозування дуже важко досягти парціального тиску кисню нижче, ніж 2-3кПа, без стадії вакуумування. В той час як присутність кисню є достатнім фактором для окислення продукту. Окремим придатним способом досягнення нижчої концентрації кисню (нижче, ніж 0,1кПа) є використання або вакуум у, або абсорбентів кисню. Тому, подальші досліди проводили в умовах вакуум у або із використанням абсорбентів кисню. Досліди проводили із використанням 9 82549 абсорбентів кисню Ageless від Mitsubishi Gas Chemical і АТСО від Standa Industry. Також можна придатно використати інші наявні абсорбенти; наприклад FreshPax™ (Multisorb Technologies), OBuster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) і подібні. Іншим варіантом винаходу є упакування в атмосфері азоту або аргону новим розробленим способом. Як було вказано вище, в ході фармацевтичного упакування в атмосфері азоту в блістерну упаковку звичайним способом не досягали парціального тиску, нижчого за 2-3кПа. Ці показники не є достатніми у випадку особливо чутливої речовини, такої як аторвастатин. В описаному нами нижче способі упакування, значення парціального тиску кисню в звичайному фармацевтичному блістері можуть бути нижчими, ніж 1кПа, в переважному втіленні нижчими, ніж 0,4кПа. Вищевказані результати свідчать про те, що окислювальний розпад є важливим фактором, особливо для аморфного аторвастатину, і цей фактор необхідно враховувати при зберіганні речовини, або готової форми дозування. Ми продемонстрували, що використання абсорбентів кисню значно покращує здатність до зберігання аморфного аторвастатину (приклади 1 і 2). Результати очевидно свідчать про те, що захист а торвастатину від атмосферного кисню повністю запобігає його розкладу. При використанні абсорбентів кисню, речовину можна зберігати при 25°С без будьяких обмежень, що передбачає, у порівнянні із зберіганням при нижчих температурах, значне зменшення витрат. Речовину можна зберігати і в інших контейнерах, які пропускають кисень із кінцевою концентрацією кисню нижче, ніж 1%, оптимально нижче, ніж 0,1%. Речовину також переважно запаковувати в інертній атмосфері, що продовжує строк дії абсорбенту кисню і пригашує початкову екзотермічну реакцію при вловлюванні кисню абсорбційним пакетом. Необхідну пропускну здатність абсорбційного пакету і результуючу рівноважну концентрацію кисню (в м.ч.) можна вирахува ти наступним рівнянням [Vinod Daniel, Frank L Lambert: Waac Newsletter 15,2,1993,12-14,1993]: [O2]=L/12,7C в якому L є швидкістю просочування кисню через контейнер в м.ч./день, С є абсорбцією, яка є співвідношенням пропускної здатності абсорбційного пакету і загального об'єму контейнера. Спосіб стабілізації за цим винаходом стосується як власне активної речовини, так і форми дозування, яка містить аторвастатин, особливо аторвастатин в аморфному стані. Описані форми дозування аторвастатину містять приблизно 160ваг.%, переважно 3-20ваг.% активної речовини і декілька допоміжних речовин із різними функціями, зокрема для цілей сприяння вивільненню активної речовини в тілі пацієнта при бажаній швидкості, стабілізації форми дозування проти хімічного розкладу або механічних впливів. Для стабілізації аторвастатину в формі дозування, звичайно рекомендують додавати основну речовину, причому карбонат кальцію зазначається як найбільш придатна речовина. 10 В промисловості дуже низький парціальний тиск кисню можна досягти або шляхом наповнення при тиску інертного газу, підібраному відповідно до винаходу, або новою методикою упакування при зниженому тиску, або за допомогою використання абсорбентів кисню. Виробництво блістерних упаковок проводять шляхом спаювання двох листів. Нижній лист попередньо формують таким чином, щоб він мав бажану кількість лунок, які за формою і розміром відповідають одній дозованій формі лікарського засобу (найчастіше таблетці або капсулі) На наступній стадії по одній дозованій формі лікарського засобу розміщують в кожній з лунок. На заповнений таким чином нижній лист накладають верхній лист і обидва листа щільно спресовують за допомогою притискного валика. На наступній стадії обидва листа спаюють ι спаяний лист розрізають на окремі блістерні упаковки. Звичайно спосіб наповнення твердою формою дозування найбільш розповсюдженого фармацевтичного упакування, блістерної упаковки, передбачає проходження стрічки сформованого листа з таблетками через зону з інертним газом, в якій верхній лист спресовують з нижнім з наступним спаюванням. В атмосфері всередині упаковки парціальний тиск кисню становить 2-3кПа. Такий тиск є достатнім для стабілізації багатьох фармацевтичних речовин. Однак, в цьому випадку не можна повністю уникнути окислення, і у випадку дуже чутливи х речовин, таких як аторвастатин, особливо в його аморфному стані, не забезпечується повна стабілізація, що зумовлює необхідність скорочення строку придатності композиції. Проблеми поширеного упакування в атмосфері азоту в блістерні упаковки включає недостатнє видалення кисню з лунок з таблетками, в яких вони запечатуються, в зоні інертного газу; недостатню герметичність сполучення верхнього і нижнього листа перед їх спаюванням; і можливість проникнення повітря в лунки безпосередньо перед спаюванням, якого неможливо уникнути звичайним способом. Був розроблений новий спосіб упакування шляхом оптимізації параметрів потоку інертного газу і його розповсюдження відповідно до способу упакування. Основною ознакою цього втілення винаходу є введення інертного газу в лунки сформованого нижнього листа з такою інтенсивністю, що вміст газу в лунці заміщується принаймні один раз, переважно тричі. Власне ця умова може знизити кінцевий парціальний тиск кисню значно нижче 2кПа, в деяких випадках нижче 1кПа. Відповідно до переважного втілення винаходу, після формування лунок в стрічці нижнього листа і її заповнення дозованими формами, стрічка попадає в продувн у камеру, яка складається з набору сопел, для спрямування введення інертного газу в лунку з дозованою формою і вивідних каналів для витісненого повітря. Повітря повністю видувається з лунок струменем інертного газу, який поступає через сопла під чітко визначеним і контрольованим тиском, або швидкістю потоку, відповідно. Швидкість потоку інертного газу знаходиться у межах 180-3000л/год. Переважно швидкість потоку знаходитиметься у межах 500-1500л/год. Продув 11 82549 на камера, разом із формувальним пристроєм (спаювання верхнього АІ листа з нижнім наповненим сформованим АІ листом), знаходиться в корпусі із постійною інертною атмосферою і тиском, нижчим за атмосферний тиск в продувній камері для відповідного виведення витісненого повітря. В корпусі контролюються показники залишкового кисню із можливістю повторного проходження циклу. Як продемонстровано нижче, у промислових умовах цим способом одержують фармацевтичне упакування з блістерами, які місять газ із парціальним тиском кисню нижчим, ніж 0,4кПа, звичайно у межах 0,2 і 0,3кПа. При фармацевтичному упакуванні при зниженому тиску 0,3-10кПа біль переважно використовувати пластини, ніж блістерні упаковки. Пластини є видом упакування, в якому два листи також спаюються разом, але жодне з них не формується так як класичний блістер. Дозована форма (таблетка, желатинова капсула, гранули і подібні) вводять в неповністю спаяну плівку, і вона знаходиться не тільки на тому листі, на який її розміщують, але в частині того листа, який будуть накладати в наступній стадії, їх одночасно вакуумують, і вакуумування проводять протягом всього часу спаювання до одержання цілісного, герметичного упакування кожної дозованої форми в алюмінієвій стрічці (пластині). В рішенні за допомогою абсорбентів кисню є переважним нанесення речовин, здатних абсорбувати кисень, на верхній лист (тобто несформований лист) і їх відділення від фармацевтичної композиції проникною мембраною. В такому випадку кожна дозована форма захищається окремо і після використання частини упакування, частина, що залишилась, залишається захищеною. Інше вирішення передбачає упакування форм дозування в блістери, в яких принаймні один лист виготовлений з матеріалу, через які добре проходить кисень (але, переважно, через який погано проходить пара). Блістер в цілому в свою чергу розміщують в пакет, в якому знаходиться абсорбент. Ним може бути, наприклад, поліпропіленовий блістер, розміщений в пакеті АІ-АІ. Вирішення за допомогою абсорбентів кисню є переважним через його легке технічне здійснення тому, що немає необхідності наносити абсорбент на лист. Несподівано було виявлено, що існує тісний взаємозв'язок між атмосферним киснем і відповідною рецептурою. Деякі рецептури, дозовані форми яких відносно придатні для зберігання при нормальному доступі кисню, виявились непридатними для захоплення кисню. Навпаки, ті дозовані форми, які є найменш придатними для зберігання в нормальних умовах, виявили сильнішу стабілізаційну дію захоплення кисню. Продукти, що не здатні окислюватись в короткі строки, не є придатними. Лактон аторвастатину вищезазначеної формули II є прикладом такої сполуки. Основна дія карбонату кальцію запобігає в нормальних умовах каталізованої кислотою реакції і обмежує утворення лактону (ЕР 680320). При зменшенні кількості кисню дія карбонату кальцію послаблюється і з часом збільшується концентрація лакто 12 ну. Використання основи, такої як оксид або гідроксид магнію, звичайно вважається менш придатним. В нормальних умовах, тобто при доступі кисню, в рецептурі з магнієвої основою не тільки збільшується кількість звичайних домішок, але також утворюються багато домішок, утворення яких не спостерігається у разі використання карбонату кальцію. Навпаки, при зниженому парціальному тиску кисню, така основа посилює стабілізуючу дію, описану вище для 100% речовини. Знову ж таки, в даному випадку стабілізація є комплексною, тобто не полягає лише в обмеженні передбачуваних продуктів окислення. Тому стабілізація аторвастатину шля хом поєднання дії атмосфери з парціальним тиском кисню нижчим, ніж 2кПа, особливо нижчим, ніж 0,4кПа, і оксиду магнію, або упакування в інертній атмосфері, або вакуумі, і оксиду магнію, вважається особливо переважним втіленням за цим винаходом. Іншим варіантом цього винаходу є придатний аналіз вмісту кисню в фармацевтичному упакуванні без якого неможливо втілити винахід. Проблема аналізу композиції газу в фармацевтичному упакуванні (особливо в блістерах) ускладнюється необхідністю уникати всмоктування атмосферного кисню оточуючого середовища при заборі зразка, або зниженням дійсного вмісту кисню в блістері при спробі уникнути цього небажаного всмоктування при заборі зразка. Були розроблені три способи вимірювання: 1. Вимірювання А: Вимірювання залишкового кисню газовою хроматографією при заборі газу і ручному впорскуванні. Залишковий кисень в інертній атмосфері вимірюють газовою хроматографією детектором теплопровідності (ДТ). Газ виділяють в колонку, яка містить як фазу молекулярне сито, що забезпечує відділення постійних газів. Забір зразків проводить вручн у із модифікацією блістера шляхом введення перегородок, або шляхом забору зразків із пошкодженого блістера петлеподібним пристроєм. 2. Вимірювання В: Вимірювання залишкового кисню за допомогою мікросенсора. Залишковий кисень в інертній атмосфері вимірюють безпосередньо в блістері за допомогою мікросенсора, який знаходиться в голці. З цієї голки через закриту зону видаляють кисень (камера, заповнена азотом, є контрольним фоном для цього сенсора), голку вводили в окрему лунку блістерної упаковки. Дія мікросенсора ґрунтується на придатному інструментальному способі, який є відомим як селективний до кисню. 3. Вимірювання С: Вимірювання залишкового кисню за допомогою розташованих вздовж сенсорів (активний контроль). Залишковий кисень в інертній атмосфері пристрою вимірювали безпосередньо за допомогою сенсорів, які знаходяться в усіх частинах пакувального пристрою із інертним газом, включно із зоною введення азоту в лунки блістерної упаковки. Ці сенсори також здійснюють контроль оточуючого середовища. Очевидно, з точки зору достовірності результатів дослідження, способи В і С є більш переважними, тому що не відбувається розриву блістера і 13 82549 ймовірність забруднення під час дослідження є незначною. Окрім того, при способі С дуже швидко виявляються недоліки промислового упакування. Цей винахід описаний більш детально у наступних робочих прикладах. Ці приклади мають лише ілюстративний характер і жодним чином не обмежують об'єм винаходу. Приклад 1 Аморфний аторвастатин (1г) запаювали в алюмінієвій плівці, придатній для запаювання, з абсорбентом кисню Ageless® Z100 (Mitsubishi), або з абсорбентом кисню і діоксидом вугілля Ageless® EI00 (Mitsubishi), зразок нагрівали при 80°С 72год. Одержували контрольний зразок ι нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 4. Таблиця 4 Умови Вихідні Контрольний зразок Ageless® Z100 Ageless® EІ00 Загальна кількість Лактон аторвадомішок, % статину, % 0,49 0 1,32 0,19 0,14 Приклад 2 Аморфний аторвастатин (1г) запаювали в алюмінієвій плівці, придатній для запаювання, з абсорбентом кисню Ageless® Z100 (Mitsubishi) або з абсорбентом кисню і діоксидом вуглецю Ageless® E100 (Mitsubishi), зразки нагрівали при 40°С 1,5 місяців. Одержували контрольний зразок ι нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 5. Таблиця 5 Умови Вихідні Контрольний зразок Ageless® Z100 Ageless® El00 дзяний крохмаль Полісорбат Тальк Натрієва сіль кроскармелози Стеарат кальцію 30,0 1,0 1,5 6,0 0,5 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, і запаювали разом з абсорбційним пакетом Ageless® Z100 (Mitsubishi) в алюмінієву плівку, нагрівали при 80°С 72 години Одержували контрольний зразок і його нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 7. Таблиця 7 Умови Вихідні Контрольний зразок Ageless® Z100 Загальна кількість Лактон аторвадомішок, % статину, % 0,60 0,03 4,21 2,58 1,98 1,13 0,33 0,64 0,60 14 Загальна кількість Лактон Атордомішок, % вастатину, % 0,49 0 1,55 0,22 0,36 0,46 0 0,06 Приклад 3 Таблетки, які мають композицію описану в Таблиці 6 Таблиця 6 Композиція таблеток Кальцієва сіль аторвастатину Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Карбонат кальцію Гідроксипропілцелюлоза Попередньо желатинизований кукуру Кількість, мг 20,0 42,0 60,0 88,0 30,0 Приклад 4 Таблетки, які містять 20мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, мають композицію, описану в Таблиці 8 Таблиця 8 Композиція таблетки Кальцієва сіль аторвастатину Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Карбонат кальцію Гідроксипропілцелюлоза Попередньо желатинизований Полісорбат Тальк Натрієва сіль кроскармелози Стеарат кальцію Кількість, мг 20,0 42,0 60,0 88,0 30,0 30,0 1.0 1,5 6,0 0,5 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, завантажували в скляну пробірку об'ємом 20мл (контрольний зразок). В ході інших досліджень, абсорбент кисню Ageless® Z100 (Mitsubishi), або абсорбент кисню і діоксид вуглецю Ageless® EI00 (Mitsubishi), або абсорбент кисню Ageless® Z100 (Mitsubishi) і десикант додавали в пробірку окрім таблетки. Пробірки закривали ПЕВЩ кришкою і нагрівали 40°С і 75% відносної вологості 1,5 місяці. Умови дослідження і результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 9. Таблиця 9 Умови Вихідні Контрольний зразок Загальна кіль- Лактон аторкість домішок, % вастатину, % 0,49 0 2,38 0,20 15 Ageless® Z100 Ageless® EІ00 Ageless® Z100+десикант 82549 1,09 1,10 0,41 0,48 0,87 0,33 Приклад 5 Таблетки, які містять 20мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатин мають композицію, описану в Таблиці 10 16 зберігали при 40°С і 75% відносної вологості 1,5 місяців. Контрольний зразок одержували таким же чином без додавання абсорбенту кисню. Попереднім аналізом знаходили парціальний тиск кисню після завершення дослідження. Було виявлено, що тиск в атмосфері пробірки знизився до 0,3кПа. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в наступній таблиці (Таблиця 11). Таблиця 11 Таблиця 10 Композиція таблеток Кальцієва сіль аторвастатину Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоаз Оксид магнію Гідроксипропілцелюлоза Полісорбат Натрієва сіль кроскармелози Стеарат магнію Діоксид кремнію Кількість, мг 20,0 49,6 148,0 14,0 28,0 9,0 9,0 1,4 1,0 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, завантажували в скляну пробірку об'ємом 20мл, закриту ППВЩ із абсорбційним пакетом Ageless® Z100 (Mitsubishi) і Загальна кіль- Лактон аторваскість домішок, % татину, % 0,79 0 Умови Вихідні Контрольний зразок Ageless® Z100 2,12 0 0,84 0 Приклад 6 Для визначення впливу антиоксидантів на стабільність форми дозування, одержували суміші аморфної форми аторвастатину з основним компонентом і антиоксидантами. Ці суміші завантажували в скляну пробірку об'ємом 20мл, закривали кришкою ПЕВЩ і нагрівали при 40°С і 75% відносної вологості 6 тижнів. Композиція вказаних сумішей і результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені в Таблиці 12. Таблиця 12 Номер суміші 2 5 6 9 Композиція суміші Співвідношення компонентів кальцієва сіль аторвастатину карбонат кальцію кальцієва сіль аторвастатину карбонат кальцію вітамін є кальцієва сіль аторвастатину карбонат кальцію р-каротин кальцієва сіль аторвастатину карбонат кальцію аскорбат натрію 1 Загальна кількість до- Лактон аторвастатимішок, % ну, % 2,03 0,05 4,04 1,12 4,53 1,58 4,71 1,29 3 1 3 1 1 3 1 1 3 1 З вищенаведеного досліду випливає, що використання антиоксидантів, які звичайно використовуються в фармацевтичній галузі, не перешкоджає процесам окислення в формі дозування. Приклад 7 Тест на стабільність при зниженому тиску Чистий аморфний аторвастатин закривали в гартованій коробці при тискові повітря 5,5-7,5кПа. Парціальний тиск кисню визначали у межах 1,21,5кПа. В результаті вимірювання одержували наступні результати: Таблиця 13 Зразок 0010903/12 0010903/15 0010903/17 0010903/18 Час зберігання, дні/години 23 дні 42 дні 55 годин 160 годин Температура зберігання, °С 20-25 40-42 60-65 80-82 Загальна кількість домішок, % 0,29 0,35 0,33 0,37 17 82549 Для порівняння, зразок 0010903/18 зберігали в термостаті при 80°С при нормальному атмосферному тиску, тобто при парціальному тиску кисню приблизно 18кПа 160 годин. Загальна кількість домішок в такому випадку досягла 1,92%. Приклад 8 Пакування форми дозування в атмосфері азоту Таблетки із вмістом 40мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, які мали композицію, що відповідає композиції Приклада 5, запаковували на промисловому пакувальному конвеєрі, налаштованому на пакування в атмосфері азоту. Для упакування використовували блістерну машину WinPack TR 130, що серійно випускається італійською компанією МА. Сформований нижній лист, в який закладено готові таблетки, переносили в продувн у камеру, в якій також тиск азоту 18 встановлювали на 0,1МПа вище атмосферного у вихідному отворі пристрою, що подає азот. Швидкість потоку газу в камері, тобто вдув азоту і його видув з домішками повітря, підтримували на рівні 1500л/год. Тиск азоту, вище атмосферного, в захисному корпусі складав приблизно 10кПа. Таблетки упаковували в алюмінієві АІ/АІ блістерні упаковки. Готове упакування проходило стандартне дослідження на стабільність, його піддавали дії температури 40°С при 75% відносній вологості 3 місяці. Парціальний тиск кисню в алюмінієвому упакуванні досліджували після упакування і зберігання протягом з місяців. Результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені у наступній таблиці. Вимірювання залишкового кисню в блістері проводили газовою хроматографією із збиранням газу і впорскуванням вручну. Газ збирали в трьох різних місцях в блістері. Таблиця 14 Номер зразка Час навантаження, місяці Загальна кількість домішок, % 040903 0 3 0 3 0,54 0,50 0,76 0,50 070903 Приклад 9 Пакування форми дозування при зниженому тиску Таблетки із вмістом 40мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, які мали композицію, відповідну описаній в Приклад 5, запечатували на експериментальному пристрої шляхом спаювання АІ-АІ листів (пластини) в атмосфері Ро, кПа Місце 1 Місце 2 Місце 3 0,24 0,23 0,24 0,25 0,27 0,26 0,20 0,19 0,20 0,19 0,20 0,18 повітря при зниженому тиску 1-1,4кПа, тобто при парціальному тиску кисню приблизно 0,18-0,25кПа, і піддавали навантаженню 40°С і 75% відносної вологості 3 місяці. Парціальний тиск кисню в алюмінієвому упакуванні вираховували з загального тиску і звичайної композиції атмосфери повітря. Результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені у наступній таблиці. Таблиця 15 Номер зразка 040903 070903 Час навантаження, місяці 0 3 0 3 Комп’ютерна в ерстка О. Рябко Загальна кількість домішок, % 0,54 0,55 0,76 0,50 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601