Спосіб отримання (4-гідроксі-6-оксотетрагідропіран-2-іл)ацетонітрилу і його похідних

1. Спосіб отримання сполуки формули 1 2 3 O X 83662 4 OH R2 O R3 O O R1 OH , (4) де X вже був визначений вище. 8. Спосіб за п. 7, в якому як альдолазу використовують 2-діоксирибоза-5-фосфатальдолазу (DERA, ЄС 4.1.2.4) або її мутант. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, в якому сполуку формули 1 або сполуку формули 3 перетворюють в сполуку формули 6 R2 O R3 O O R1 OR4 , (6) де R1 означає CN або CH2NH2 і R2, R3 і R4, кожний незалежно один від одного, означає алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил або арилалкільну груп у, і де R2 і R3 можуть утворювати кільце з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, шляхом використання відповідного реагенту, утворюючого ацеталі, в присутності кислотного каталізатора, і в якому сполуку формули 6, де R1 відповідає CN, необов'язково відновлюють відповідним відновником з утворенням відповідної сполуки формули 6, де R1 відповідає CH2NH2. 10. Спосіб за п. 9, в якому сполуку формули 6, де R1 означає CN або CH2NH2, R2, R3 і R4 вже були визначені вище, далі піддають гідролізу в присутності основи і води з утворенням відповідної солі формули 7 R2 O R3 O O R1 OY , (7) де Y означає лужний метал або заміщену або незаміщену амонієву гр уп у, і, необов'язково, далі перетворюють сіль формули 7 у відповідну кислоту (сполука формули 7, де Y означає Н), і в якому сіль або кислоту формули 7, де R1 означає CN, необов'язково відновлюють відповідним відновником з утворенням солі або кислоти формули 7, де R1 означає CH2NH2. 11. Спосіб за п. 10, в якому сіль формули 7 або кислоту формули 7 перетворюють у відповідний складний ефір формули 8 1 OR5 , (8) де R означає CN або CH2NH2, R2 і R3 вже були визначені вище і де R5 може означати такі ж групи, як і вищенаведені для R2, R3 і R4, відомим по суті способом. 12. Спосіб за п. 11, в якому сіль формули 7 перетворюють у відповідний складний ефір формули 8 внаслідок взаємодії солі формули 7 в середовищі інертного розчинника з утворюючим кислий хлорид реагентом з утворенням відповідного кислого хлориду і контактуванням кислого хлориду, що утворився, зі спиртом формули R5OH, де R5 вже був визначений вище, в присутності Nметилморфоліну (NMM), і в якому сіль або кислота формули 7, де R1 означає CN, необов'язково відновлюють відповідним відновником з утворенням відповідної солі або кислоти формули 1, де R1 означає CH2NH2. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 7-12, в якому сполуку з нітрильною групою (R1 означає CN) відновлюють відповідним відновником з утворенням відповідної сполуки з амінною групою (R1 означає CH2NH2). 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, в якому отримані сполуки збагачені енантіомерами. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому отримані сполуки далі перетворюють в статин, переважно в аторвастатин або його кальцієву сіль відомим по суті способом. 16. Сполуки (4-гідроксі-6-оксотетрагідропіран-2іл)ацетонітрил, 6-(2-аміноетил)-4гідрокситетрагідропіран-2-он, метиловий ефір (6ціанометил-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4-іл)оцтової кислоти, етиловий ефір (6-ціанометил-2,2диметил-[1,3]діоксан-4-іл)оцтової кислоти, ізопропіловий ефір (6-ціанометил-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)оцтової кислоти, н-пропіловий ефір (6-ціанометил-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4іл)оцтової кислоти, метиловий ефір [6-(2аміноетил)-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4-іл]оцтової кислоти, етиловий ефір [6-(2-аміноетил)-2,2диметил-[1,3]діоксан-4-іл]оцтової кислоти, ізопропіловий ефір [6-(2-аміноетил)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл]оцтової кислоти, н-пропіловий ефір [6-(2-аміноетил)-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4іл]оцтової кислоти. 17. Сполука за п. 16, яка є збагаченим енантіомером. 5 83662 Даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули 1 O O NC OH , (1) Вищезазначена сполука може бути відповідно використана як проміжний продукт для отримання різних активних інгредієнтів фармацевтичних препаратів, зокрема, для отримання інгібіторів HMGCoA редуктази, більш конкретно для отримання статинів, наприклад, для отримання аторвастатину, як описано у [А Kleemann, J. Engel; Pharmaceutical substances, synthesis, patents, applications 4th edition, 2001 Georg Thieme Verlag, p. 146-150.]. Сполуку формули І отримують, згідно з даним винаходом, шляхом взаємодії сполуки формули 2 з ціанідом-іоном у воді з подальшим зниженням рН до значень в інтервалі від Одо 5. X O O OH , (2) де X означає відхідн у гр уп у. У порівнянні з відомими способами отримання аторвастатину спосіб даного винаходу є більш простим, але при цьому ефективним і прибутковим. Перевагами способу, що пропонується, є, наприклад, те, що він добре масштабується, не вимагає дуже низьких температур або небезпечних реагентів, таких як металорганічні сполуки або алкілборани. Відхідні групи X, які можуть бути використані в цій реакції, включають, наприклад, галогени, зокрема, Cl, Br, І; функціональні групи ефірів сульфоновоі кислоти, зокрема, тозилат-, метилсульфонілат- або бензолсульфонатні групи, кожна з яких може бути необов'язково заміщена на галоген- або нітрогрупу; ацилоксигрупи, зокрема, ацетокси- або бензоїлоксигрупи. З точки зору практичного застосування, під X мається на увазі Cl. Для вищенаведеної реакції ціанід-іон може бути доданий, наприклад, у вигляді солей синильної кислоти або у вигляді суміші синильної кислоти і основи. В принципі, можуть бути використані будьякі солі синильної кислоти, які дотепер відомі фахівцям. Це можуть бути солі синильної кислоти з лужним металом як катіоном, наприклад, ціаністий натрій, ціаністий калій або ціаністий літій; солі синильної кислоти з об'ємним органічним катіоном, наприклад, ціанід тетрабутиламонію або ціанід тетрабутилфосфонію. Для комерційного використання переважніший ціаністий натрій або ціаністий калій. Переважно, щоб концентрація ціанід-іону становила, принаймні, 1 моль на літр, більш переважно - принаймні, 5 молей на літр, і найбільш переважно - принаймні, 10 молей на літр. Переважно вибирати якомога більш високу концентрацію ціанід-іону. 6 Значення температури, при якій проводять реакцію, в принципі, не є важливим визначальним показником, наприклад, вона може бути вибрана в інтервалі 0-100°C, переважніше - в інтервалі 3070°C, і найбільш переважно - в інтервалі 40-60°C. Пониження рН до значень в інтервалі 0-5, переважніше в інтервалі 2-4, може бути здійснене відомим способом, наприклад, внаслідок додавання кислоти, переважно сильної кислоти, наприклад, що має рКа9) з прикладу 5 переносили в круглодонну колбу, забезпечену магнітною мішалкою в те флоновій оболонці і насадкою Діна-Старка. Залишок сушили азеотропною дистиляцією з толуолом. У кінці процесу сушіння залишали 100мл толуолу з твердою сіллю натрію. Насадку Діна-Старка видаляли. По краплях за допомогою шприца вводили оксалілхлорид (3,5мл) протягом 2,5 годин при кімнатній температурі і постійному струмі через колбу азоту. Після того як додавання закінчували, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще чотири години. Оранжеву суспензію, що утворилася, використали на наступній стадії. Приклад 7: Отримання 1,1-диметилетил ((4R,6R)-6-ціанометил-2,2-диметил-[1,3]-діоксан-4іл)ацетату (сполука формули 8, збагачена енантіомерами, де R1=CH, R 2=R3=Me, R 5 =трет-бутил) У круглодонну колбу, забезпечену магнітною мішалкою в тефлоновій оболонці, завантажували трет-бутанол (10мл) і N-метилморфолін (8мл). До цього розчину при кімнатній температурі додавали протягом 30 хвилин толуольну суспензію. Темнокоричневий розчин, що утворюється, перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Після розбавлення толуолом органічний шар промивали три рази водним насиченим розчином бікарбонату натрію, один раз водним насиченим розчином хлориду амонію і один раз водним насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упа 17 83662 рювали під вакуумом, отримуючи залишок у вигляді темного в'язкого масла (7г), яке очищали колонковою хроматографією на силікагелі (розчинник: петролейний ефір/етилацетат 8+1). Тверда речовина, що утворюється, містила цільовий продукт трет-бутиловий ефір ((4R, 6R)-6 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 18 ціанометил-2,2-диметил-[1,3]-діоксан-4-іл)оцтової кислоти. Вихід по трьох стадіях: 3,3г (43%). Отримані дані ЯМР для цільової сполуки ідентичні літературним даним, опублікованим по цій сполуці [EP 1077212]. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601