Спосіб лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/віл із супутніми вірусними гепатитами в і/або с

Реферат: Спосіб лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/або С включає проведення 6-ти місячного режиму хіміотерапії, який складається з інтенсивної та підтримуючої фаз, на фоні антиретровірусної терапії. В інтенсивну фазу хіміотерапії призначають моксифлоксацин. UA 85164 U (12) UA 85164 U UA 85164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до фтизіатрії і може бути застосована для лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С. На сьогодні розробка способів лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С є дуже актуальною, тому що кількість хворих із такою патологією збільшується, а ефективність лікування за основним показником -"виліковування" залишається низькою. Майже половина таких хворих помирає протягом першого року від моменту виявлення захворювання (див. Туберкульоз в Україні [Текст] / під ред. О.К. Толстанова. - Київ, 2012.-97 а). Ефективність лікування цих хворих може підвищити антиретровірусна терапія (APT), яку слід призначати протягом інтенсивної фази протитуберкульозної терапії або зразу ж після її завершення (див. Наказ МОЗ України № 551 від 12.07.2010. "Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих"; British HIV Association guidelines for the treatment of ТВ/HIV coinfection, 2011 [Electronic resource] // http://www.bhiva.org/ documents/ Guidelines /ТВ /hiv 954 online_final.pdf). Призначення антиретровірусної терапії хворим з виразним імунодефіцитом ускладнюється розвитком синдрому відновлення функції імунної системи, який проявляється посиленням запальної реакції на різноманітні збудники і загостренням опортуністичних захворювань, у тому числі туберкульозу. Цей синдром виникає в перші 2-8 тижнів від моменту призначення антиретровірусної терапії, що ускладнює лікування хворих і, в деяких випадках (при загостренні вірусного гепатиту), є причиною відміни гепатотоксичних протитуберкульозних препаратів або смерті пацієнтів внаслідок прогресування туберкульозного процесу (див. Complications of antiretroviral therapy in patients with tuberculosis: drug interaction, toxicity and immune reconstitution inflammatory syndrome [Text] / H. Melilleron [et al] // J. Infect. Dis.-2007. - V. 196, Suppl. 1. - P. 563-575). Для лікування синдрому відновлення функції імунної системи призначають преднізолон дозою 15-20 мг протягом 2-3 тижнів на фоні протитуберкульозної та антиретровірусної терапії. Тяжкість синдрому залежить від виразності імунодефіциту (чим гірше стан імунітету, тим тяжче прояви цього синдрому) та ефективності протитуберкульозної терапії на момент призначення APT. Якщо лікування туберкульозу відбувається ефективно, то прояви синдрому відновлення функції імунної системи нетяжкі. Якщо ефективність лікування туберкульозу недостатньо висока (зберігаються симптоми захворювання, бактеріовиділення, поширений процес у легенях), як правило, синдром відновлення функції імунної системи має більш тяжкий перебіг і може призвести до смерті хворого внаслідок прогресування туберкульозу або інших опортуністичних захворювань (див. Olalla, J. Paradoxical responses in a cohort of HIV-1-infected patients with mycobacterial disease [Text] / J. Olalla [et al.] // Int. J. Inf. Dis.-2002. - V. 6, № 1. - P. 71-75). Одним із важливих чинників неефективності хіміотерапії є побічні реакції на протитуберкульозні та антиретровірусні препарати, частота яких суттєво збільшується у хворих з вірусними гепатитами В і С (див. Петренко, В. І. Сучасний погляд на проблему поєднаної потрійної інфекції: туберкульозу, ВІЛ/СНІДу, гепатитів В і С [Текст] / В.І. Петренко // Туберкульоз. Легеневі хвороби. ВІЛ-інфекція. - 2012. - № 4 (11). -С. 5-11). За даними вітчизняної та зарубіжної літератури питання побічних реакцій гостро стоїть в усьому світі через очевидний вагомий негативний вплив на лікування хворих (див. Yee, D. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis [Text] / D. Yee [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2003. - V. 167. -P. 1472-1477). Більшість протитуберкульозних препаратів І ряду мають гепатотоксичну дію (ізоніазид, рифампіцин та піразинамід) і водночас вони є найефективнішими протитуберкульозними препаратами, які забезпечують бактерицидну дію у відношенні МБТ. Тому виключення цих препаратів, або одного з них, з режиму хіміотерапії через тяжкі гепатотоксичні реакції - це велика втрата для ефективного лікування. Заміна цих препаратів на негепатотоксичний режим (етамбутол + стрептоміцин) призводить до подовження основного курсу хіміотерапії в 3 рази (до 18 місяців), що негативно впливає на прихильність до лікування та, в багатьох випадках, не забезпечує виліковування (див. Orofino, R. D. Predictors of Tuberculosis Treatment Outcomes [Text] / R. D. Orofino [et al.] // Bras. Pneumol.-2012. - V. 38, № 1. P. 88-97). Серед протитуберкульозних препаратів і ряду найбільшу кількість побічних реакцій спостерігали у ВІЛ-інфікованих від піразинаміду та рифампіцину за досвідом проведення хіміопрофілактики туберкульозу в цих осіб (див. Ungo, J. R. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis С virus and the human immunodeficiency virus [Text] / J. R. Ungo [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002. - V. 157. - P. 1871-1876; Hoffmann, С J. Hepatotoxicity in an African antiretroviral therapy cohort: the effect of tuberculosis and hepatitis В [Text] / С. J. Hoffmann [et al.] // AIDS.-2007. - V. 21. - P. 1301-1308). Американським торакальним товариством прийнятий 2-х місячний режим хіміопрофілактики із включенням рифампіцину та піразинаміду 1 UA 85164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для лікування латентної туберкульозної інфекції. Британське торакальне товариство запропонувало інший альтернативний скорочений курс лікування латентної туберкульозної інфекції - застосування комбінації ізоніазиду та рифампіцину протягом 3-х місяців. Досвід проведення профілактичного лікування у ВІЛ-інфікованих з носінням вірусних гепатитів В і С показав велику кількість тяжких побічних гепатотоксичних реакцій, навіть з летальними наслідками, від піразинаміду, про що свідчили дані досліджень, проведених в Сполучених Штатах Америки та Великій Британії (див. Treatment Strategies for HIV-Infected Patients with Tuberculosis: Ongoing and Planned Clinical Trials [Text] / F. Blanc [et al.] // J. Infect. Dis.-2007. - V. 196, Suppl. 1. - P. 48.; Lima, M. F. Hepatotoxicity Induced by antituberculosis drugs among patients coinfected with HIV and tuberculosis [Text] / M. F. Lima, H. R. Melo // Cadernos de Saude Publica.2012. - V. 28, № 4. - P. 698-708). До гепатотоксичних реакцій схильні хворі на туберкульоз, які мають вірусні гепатити В та С, мали гепатит в анамнезі, зловживають алкоголем та вагітні жінки (див. Hoffmann, С. J. Hepatotoxicity in an African antiretroviral therapy cohort: the effect of tuberculosis and hepatitis В [Text] / С J. Hoffmann [et al.] // AIDS.-2007. - V. 21. - P. 1301-1308). У цих пацієнтів, згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на туберкульоз, проводиться регулярний моніторинг ферментів печінки (АЛТ, білірубіну) з метою своєчасної діагностики гепатотоксичних реакцій та своєчасної їх корекції. В більшості випадків протитуберкульозне лікування відміняється до нормалізації зрушених біохімічних показників, а потім поступово відновлюється. Така тактика виправдовує себе у відношенні запобігання тяжких медикаментозних гепатитів, які можуть мати летальний наслідок, але є хибною у відношенні лікування туберкульозу, коли через перерви лікування розвивається резистентність збудника до основних протитуберкульозних препаратів (див. Зимина, В.Н. Лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией [Текст] / В.Н. Зимина [и др.] // Туберкулез и болезни легких.-2011. - № 11. - С. 39. 75). У зв'язку з цим є доцільним профілактика розвитку гепатотоксичних реакцій в осіб з високим їх ризиком. Можна виділити 2 шляхи профілактики тяжких побічних реакцій: виключення з режиму хіміотерапії препаратів, які викликають тяжкі гепатотоксичні реакції (піразинаміду, рифампіцину) та застосування з профілактичною метою гепатотропних препаратів (див. Khan, F. A. An Updated Systematic Review and Meta-analysis on the Treatment of Active Tuberculosis in Patients With HIV Infection [Text] / F. A. Khan [et al.] // Clin. Infect. Dis.-2012. - V. 55, № 8. - P. 45.). Перспективним у відношенні підвищення ефективності та переносимості протитуберкульозної хіміотерапії є включення в режими хіміотерапії замість піразинаміду фторхінолонів III-IV генерації, які мають високу бактерицидну активність у відношенні МБТ і не мають гепатотоксичної дії (див. Rodrigues, J. С. In vitro activity of moxifloxacin, gatifloxacin, linezolid against Mycobacterium tuberculosis [Text] / J. C. Rodrigues [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents.-2002. - V. 20, № 6. -P. 464^167; Di Perria, G. Moxifloxacin for the treatment of HIV-associated tuberculosis in patients with contraindications or intolerance to rifamycins: case report [Text] / G. Di Perria // J. Infect.-2008. - V. 57, № 1. - P. 78-81). За прототип вибраний спосіб лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, який полягає у використанні стандартних схем лікування із застосуванням 4-компонентного 6-ти місячного режиму хіміотерапії на фоні антиретровірусної терапії, який складається з інтенсивної і підтримуючої фаз. Перші 2 місяці інтенсивної фази застосовують ізоніазид, рифампіцин, етамбутол, піразинамід. Після 2-х місяців інтенсивної фази розпочинають підтримуючу фазу, яка триває ще 4 місяці. Протягом підтримуючої фази застосовують ізоніазид, рифампіцин (див. Наказ МОЗ № 1-91 від 21.12.2012 р. "Про затвердження Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги "Туберкульоз". - Київ, 2012.-165 с.). До недоліків способу слід віднести: невисоку ефективність щодо зникнення клінічних проявів хвороби і припинення бактеріовиділення лише у 60-70 % хворих, високу частоту побічних реакцій від протитуберкульозної терапії - у 45 % хворих, високу частоту необхідності корегування хіміотерапії через тяжкі побічні гепатотоксичні реакції, високу частоту переривання та дострокового припинення хіміотерапії через гепатотоксичні побічні реакції. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалити спосіб лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С, в якому шляхом застосування в стандартному режимі хіміотерапії моксифлоксацину, досягається зменшення частоти гепатотоксичних реакцій, що запобігає перериванню та достроковому припиненню хіміотерапії і, тим самим, сприяє підвищенню ефективності лікування даної категорії хворих. 2 UA 85164 U 5 Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування хворих з новими випадками коінфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С, що полягає у проведенні 6-ти місячного режиму хіміотерапії, який складається з інтенсивної та підтримуючої фаз, на фоні антиретровірусної терапії, згідно з корисною моделлю в інтенсивну фазу хіміотерапії призначають моксифлоксацин. Для того, щоб обґрунтувати можливість призначення моксифлоксацину замість піразинаміду протягом 2-х місяців інтенсивної фази, ми вивчили ефективність і переносимість режиму хіміотерапії, згідно способу, що заявляється, у 20 хворих (І група), порівняно з ефективністю режиму хіміотерапії у 20 хворих за способом-прототипом (II група). Ці дані наведені в таблиці 1. 10 Таблиця 1 Ефективність і переносимість режимів хіміотерапії у хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С Показники ефективності та переносимості лікування Припинення бактеріовиділення Зникнення клінічних симптомів хвороби Розсмоктування інфільтративних змін в легенях Померли Гепатотоксичні побічні реакції від протитуберкульозних препаратів Тяжкі гепатотоксичні побічні реакції, які призвели до відміни XT Кількість хворих І група (n=20) II група (n=20) Абс. % Абс. % 17 85,0* 10 50,0 18 90,0* 12 60,0 18 90,0* 12 60,0 0 0,0 3 15,0* 5 25,0* 11 55,0 0 0 6 30,0* Примітка * - міжгрупове значення показника достовірно відрізняється, р < 0,05. 15 20 25 30 35 40 Як свідчать дані таблиці 1, у хворих основної групи, які лікувались за способом, що заявляється, ефективність лікування за частотою припинення бактеріовиділення, зникнення клінічних симптомів захворювання, розсмоктуванням інфільтративних змін в легенях достовірно вища, а частота визначення гепатотоксичних побічних реакцій, у тому числі тяжких, від протитуберкульозних препаратів, які вимагали відміни хіміотерапії, достовірно нижча (р < 0,05). Не було жодного летального випадку. Таким чином, підвищення ефективності лікування відбулось за рахунок безперервної протитуберкульозної хіміотерапії і відсутності випадків відміни хіміотерапії через тяжкі побічні реакції. Таким чином, обґрунтуванням щодо застосування у хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С в інтенсивну фазу хіміотерапії моксифлоксацину замість найбільш гепатотоксичного препарату піразинаміду є: підвищення ефективності лікування таких хворих та більш низька частота виникнення побічних реакцій, у тому числі з тяжкими проявами, які вимагають відміни протитуберкульозної хіміотерапії. Спосіб здійснюють таким чином. Для лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С протягом 2 міс. інтенсивної фази хіміотерапії призначають щоденно ізоніазид, рифампіцин, етамбутол та моксифлоксацин у фармакопейно припустимих дозах та режимах. Після чого розпочинають підтримуючу фазу тривалістю 4 місяці, протягом якої застосовують ізоніазид і рифампіцин. Антиретровірусну терапію призначають на фоні протитуберкульозної терапії після інтенсивної фази. Наводимо конкретні приклади здійснення способу. Приклад 1 (за способом-прототипом). Хворий К., 28 років, історія хвороби № 115, поступив на лікування у І відділення Київської міської туберкульозної лікарні № 1 з діагнозом: ВДТБ (14.02.11) обох легень (дисемінований), Дестр -, МБТ +, М +, К +, Резист І (-) Резист II (0), Гіст 0, Кат 1, Ког 1 (2011). Випадок захворювання - вперше діагностований туберкульоз легень. ВІЛ-інфекція, клінічна стадія III, вторинна анемія, вірусні гепатити В і С, орофаренгіальний кандидоз. При вступі у хворого були виражені клінічні прояви захворювання - фебрильна температура тіла, сухий кашель, дефіцит маси тіла становив 15 кг. Рентгенологічно визначали поширений 3 UA 85164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 двобічний процес у легенях. Визначали масивне бактеріовиділення, МБТ були чутливі до протитуберкульозних препаратів І ряду. За даними імунограми встановлений виразний імунодефіцит - кількість CD4 клітин становила 104 клітини в мл, що потребувало призначення антиретровірусної терапії протягом інтенсивної фази хіміотерапії або зразу ж після її завершення. Було призначено лікування за 1 категорією: ізоніазид + рифампіцин + піразинамід + етамбутол. Переносимість хіміотерапії була незадовільною, з'явилась нудота, блювота, при біохімічному дослідженні крові виявлено підвищення АЛТ до 234 од, що перевищувало контрольні показники в 5 разів, рівень непрямого білірубіну в крові до 125 ммоль/л. Ці прояви відповідали симптомам гепатотоксичної реакції. Виникнення гепатотоксичної реакції пов'язано із застосуванням в режимі хіміотерапії 3-х гепатотоксичних препаратів - піразинаміду, рифампіцину і ізоніазиду. Зважаючи на тяжкий прояв гепатотоксичної реакції, гепатотоксичні препарати піразинамід, рифампіцин і ізоніазид відмінили. Лікування продовжували етамбутол ом і стрептоміцином на фоні гепатотропної терапії (гептрал, есенціале). У пацієнта продовжували визначати підвищену температуру тіла, кашель. На контрольній рентгенограмі легень виявили погіршання туберкульозного процесу - збільшення інфільтративних змін в легенях. Зважаючи на погіршання стану, було відновлено прийом ізоніазиду і рифампіцину, що призвело до подальшого погіршання показників печінкових ферментів (АЛТ) і підвищення білірубіну. Рифампіцин і ізоніазид довелось відмінити знову. Стан хворого погіршився, з'явилась задишка. Хворий помер на фоні легенево-серцевої недостатності через 2 місяці через швидке прогресування туберкульозного процесу на фоні виразного імунодефіциту внаслідок ВІЛінфекції і неадекватної протитуберкульозної хіміотерапії через тяжку гепатотоксичну реакцію. Смерть пацієнта відбулась через прогресування туберкульозу як наслідок неповноцінної хіміотерапії через тяжку гепатотоксичну реакцію і відсутність антиретровірусної терапії, яку неможливо було призначити через тяжкий перебіг туберкульозу та порушення функції печінки. Найбільшим гепатотоксичним ефектом із призначеної комбінації протитуберкульозних препаратів володіє піразинамід, який пацієнт приймав протягом перших 2-х тижнів. Тяжка гепатотоксична реакція не дозволила відновити застосування інших високо активних препаратів із необхідної схеми - ізоніазиду і рифампіцину. Приклад 2 (за способом-прототипом). Хворий К., 33 роки, історія хвороби № 100, поступив на лікування в І відділення Київської міської туберкульозної лікарні № 1 з діагнозом: ВДТБ (18.02.2011) нижньої долі лівої легені (інфільтративний), Дестр -, МБТ +, М +, К +, Резист І (-) Резист II (0), Гіст 0, Кат 1. Ког 1 (2011). ВІЛ-інфекція, клінічна стадія III, хронічний панкреатит, вірусні гепатити В і С Випадок захворювання - вперше діагностований туберкульоз. При вступі у хворого були виразні клінічні прояви захворювання - наявний бронхолегеневий та інтоксикаційний синдроми, що проявлялись сильним кашлем, підвищенням температури тіла до 38° та виснаженням. Дефіцит маси тіла становив 11 кг. Рентгенологічно визначали однобічний поширений процес у нижній долі лівої легені, масивне бактеріовиділення. МБТ були чутливі до протитуберкульозних препаратів І ряду. За даними імунограми встановлений виражений імунодефіцит - кількість CD4 клітин становила 116 клітин в мл, що потребувало призначення антиретровірусної терапії протягом інтенсивної фази хіміотерапії або зразу ж після її завершення. Було призначено лікування за 1 категорією: ізоніазид + рифампіцин + піразинамід + етамбутол. Пацієнта турбувала нудота, втрата апетиту. При контрольному визначенні показників функції печінки у пацієнта виявлено підвищення рівня АЛТ в 3,5 рази. Протитуберкульозну хіміотерапію не відміняли оскільки АЛТ була в межах 5-разового збільшення, а провели лише її корегування. Відмінили піразинамід як найбільш токсичний препарат і призначили стрептоміцин, який не володіє гепатотоксичною дією. Було прийняте рішення відтермінувати призначення APT до завершення інтенсивної фази хіміотерапії для досягнення позитивної динаміки з боку туберкульозного процесу і задовільної переносимості протитуберкульозної хіміотерапії. Через 2 місяці інтенсивної фази розпочати підтримуючу фазу не вдалось, оскільки продовжувалось бактеріови ділення. На контрольній рентгенограмі суттєвих позитивних змін не відзначали. Було прийняте рішення продовжувати хіміотерапію в режимі інтенсивної фази і призначити антиретровірусну терапію. Після призначення APT продовжували визначати підвищений рівень АЛТ в межах 5-разового збільшення. Пацієнта продовжувала турбувати нудота, втрата апетиту. Після призначення APT стан хворого погіршився, підвищилась температура тіла, з'явився головний біль, запаморочення. На рентгенограмі відзначали появу вогнищевої дисемінації в обох легенях. Цей стан розцінили як прояв синдрому відновлення функції імунної системи. Був призначений преднізолон дозою 15 4 UA 85164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мг протягом 2 тижнів. Проте, стан пацієнта не покращився, через 1 тиждень у пацієнта розвинулась кома і через 3 тижні він помер від туберкульозного менінгоенцефаліту. Смерть пацієнта відбулась через прогресування туберкульозу як наслідок неефективної хіміотерапії через неповноцінність схеми внаслідок гепатотоксичної реакції і розвитку синдрому відновлення функції імунної системи на фоні неефективної протитуберкульозної хіміотерапії. Антиретровірусну терапію призначили при відсутності суттєвих позитивних змін з боку легеневого процесу. Відсутність виражених позитивних змін була зумовлена вираженим імунодефіцитом, який прогресував без антиретровірусної терапії. Призначення антиретровірусної терапії заглибило це хибне коло і призвело до подальшого погіршення туберкульозного процесу. Попередити летальний наслідок можна було б лише за умови більш раннього призначення APT (через 2, а не 3 місяці), яку не призначали через неефективну хіміотерапію внаслідок неповноцінної схеми (без піразинаміду). Приклад 3 (за способом, що заявляється). Хворий Л., 30 років, історія хвороби № 47, поступив на лікування в І відділення Київської міської туберкульозної лікарні № 1 з діагнозом: ВДТБ (11.01.2010) обох легень (дисемінований), Дестр -, МБТ +, М +, К +, Резист І (-) Резист II (0), Гіст 0, Кат 1, Ког 2 (2010). ВІЛ-інфекція, клінічна стадія III, вірусні гепатити В і С, орофаренгіальний кандидоз. Випадок захворювання - вперше діагностований туберкульоз. При вступі у хворого визначали виражені клінічні прояви, наявний бронхолегеневий та інтоксикаційний синдроми. Рентгенологічно визначали поширений двобічний процес. Визначали масивне бактеріовиділення, МБТ були чутливі до протитуберкульозних препаратів І ряду. За даними імунограми встановлений виражений імунодефіцит - кількість CD4 клітин становила 95 клітин в мл, що потребувало призначення антиретровірусної терапії протягом інтенсивної фази хіміотерапії. Було призначено лікування: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол + моксифлоксацин. При контрольному визначенні показників функції печінки у пацієнта виявлено підвищення рівня АЛТ в 3 рази. Протитуберкульозну хіміотерапію не відміняли оскільки АЛТ була в межах 5-разового збільшення, а посилили тільки гепатотропну терапію (до есенціале додали гептрал). Подальшого погіршення біохімічних показників функції печінки не відбувалось. За 1 місяць лікування відбулось зникнення клінічних проявів захворювання, на 2 місяці відбулось припинення бактеріовиділення. Через 2 міс. лікування рентгенологічно визначали розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін в обох легенях. Пацієнт переведений на підтримуючу фазу - відмінений етамбутол і моксифлоксацин, лікування продовжували із застосуванням ізоніазиду і рифампіцину. Пацієнту призначена APT на початку 3-го міс. лікування - зидовудин, ламівудин, ефавіренц. Через 2 тижні у пацієнта підвищилась температура тіла, при контрольній рентгенографії легень виявлено погіршання - збільшення вогнищ дисемінації в обох легенях. Цей стан розцінили як прояв синдрому відновлення функції імунної системи. Був призначений преднізолон дозою 15 мг протягом 2 тижнів, після чого стан пацієнта покращився - температура нормалізувалась, рівень АЛТ лишався в межах норми. Хворий продовжував лікування ізоніазидом та рифампіцином в поєднанні з APT протягом наступних 4 міс. Лікування пацієнта від туберкульозу було ефективно завершено. Це відбулося завдяки можливості вчасно призначити APT, та відсутності сумації гепатотоксичної дії протитуберкульозних і антиретровірусних препаратів за рахунок відсутності в режимі хіміотерапії в інтенсивну фазу найбільш гепатотоксичного препарату - піразинаміду. Гепатотоксична дія ізоніазиду і рифампіцину була незначною (в межах 5 разового збільшення біохімічних показників) і не призвела до відміни хіміотерапії. Синдром реконституції імунітету, який розвинувся після призначення APT, був нетяжкий, оскільки APT призначали на фоні ефективної протитуберкульозної терапії протягом підтримуючої фази. Приклад 4 (за способом, що заявляється). Хворий Н., 46 років, історія хвороби № 320, поступив на лікування в І відділення Київської міської туберкульозної лікарні № 1 з діагнозом: ВДТБ (01.07.2010) правої легені (інфільтративний), туберкульоз внутрішньо грудних лімфатичних вузлів. Дестр +, МБТ +, 10 M +, К +, Резист I (-) Резист II (0), Гіст 0, Кат 1, Ког 4 (2010). ВІЛ-інфекція, клінічна стадія III, вірусний гепатит С. Випадок захворювання - вперше діагностований туберкульоз. При вступі у хворого виражені клінічні прояви, наявний бронхолегеневий та інтоксикаційний синдроми, що проявлялось фебрильною температурою, кашлем, дефіцитом маси тіла на 18 кг, виснаженням. Рентгенологічно визначали однобічний поширений процес у легенях, одну порожнину розпаду середніх розмірів в верхній долі лівої легені, масивне бактеріовиділення. МБТ були чутливі до протитуберкульозних препаратів І ряду. За даними імунограми встановлений виражений 5 UA 85164 U 5 10 15 20 25 імунодефіцит - кількість CD4 клітин становила 154 клітини в мл, що потребувало призначення антиретровірусної терапії протягом інтенсивної фази хіміотерапії або зразу ж після її завершення. Було призначено лікування: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол + моксифлоксацин. Переносимість хіміотерапії задовільна. За 2 місяці лікування досягли зникнення клінічних проявів захворювання, припинення бактеріовиділення, рентгенологічно - розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін, регресії порожнини деструкції. Відмінений моксифлоксацин і етамбутол. Протитуберкульозне лікування продовжувалось у режимі підтримуючої фази із застосуванням ізоніазиду і рифампіцину. Пацієнту призначена APT І лінії - зидовудин, ламівудин, ефавіренц. Через 20 днів у пацієнта підвищилась температура тіла, проте, негативної рентгендинаміки не було. Цей стан розцінили як прояв синдрому відновлення функції імунної системи. Був призначений преднізолон дозою 15 мг протягом 2 тижнів, стан пацієнта покращився, температура нормалізувалась, рівень АЛТ лишався в межах норми. Продовжував лікування ізоніазидом та рифампіцином в поєднанні з APT протягом наступних 4 міс. Лікування пацієнта від туберкульозу було ефективно завершено внаслідок вчасно призначеного APT, та відсутності сумації гепатотоксичної дії протитуберкульозних препаратів і антиретровірусних препаратів. Пацієнт не отримував найбільш гепатотоксичний препарат піразинамід, а отримував моксифлоксацин, який має високу бактерицидну активність у відношенні МБТ і не володіє гепатотоксичною дією. Завдяки цьому ефективність лікування була високою - в кінці інтенсивної фази вдалося досягти припинення бактеріовиділення, функціональний стан печінки не погіршився. Синдром відновлення функції імунної системи, який розвинувся через 20 днів після призначення APT, був нетяжкий, оскільки APT призначали на фоні ефективної протитуберкульозної терапії. Запропонований спосіб лікування було застосовано у 30 пацієнтів з новими випадками коінфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С (І група). Контролем ефективності запропонованого способу були 30 пацієнтів на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С, яких лікували за способом-прототипом (II група). Ефективність та переносимість лікування за основними показниками представлена у таблиці 2. 30 Таблиця 2 Ефективність та переносимість лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/ або С при одночасному застосуванні протитуберкульозної і антиретровірусної терапії Показники ефективності лікування Частота припинення бактеріовиділення Зникнення Зменшення Інфільтративні зміни у легенях Збільшення Без змін Зникнення Зменшення Клініко-лабораторні симптоми захворювання Збільшення Без змін Гепатотоксичні побічні реакції від протитуберкульозних препаратів та APT препаратів Тяжкі гепатотоксичні побічні реакції, які призвели до відміни протитуберкульозної хіміотерапії Групи І група, n=30 Абс. % 22 73,3* 22 73,3* 5 16,7 1 3,3* 2 6,7 24 80,0* 3 10,0 1 3,3* 0 0 хворих II група, n=30 Абс. % 14 46,7 14 46,7 6 20,0 9 30,0 1 3,3 15 50,0 3 10,0 9 30,0 1 3,3 9 30,0* 16 56,7 1 3,3* 9 30,0 Примітка. * - показник достовірно відрізняється між хворими 1-ї та 2-ї груп. 35 Як свідчать дані таблиці 2, в результаті застосування режиму хіміотерапії згідно способу, що заявляється, ефективність лікування виявилася вірогідно вищою за частотою припинення бактеріовиділення, зникнення клінічних симптомів захворювання, розсмоктування інфільтративних змін в легенях ніж при застосуванні способу-прототипу, а частота визначення 6 UA 85164 U 5 10 15 гепатотоксичних реакцій, у тому числі тяжких, які привели до відміни протитуберкульозних препаратів, достовірно нижча (р < 0,05). Негативні результати лікування (збільшення) були у достовірно меншого числа хворих при застосуванні режиму згідно способу, що заявляється. Таким чином, на відміну від способу-прототипу, запропонований спосіб дозволяє: - досягти підвищення частоти припинення бактеріовиділення на момент завершення основного курсу хіміотерапії і частоти та повного розсмоктування інфільтративних змін в легенях на 36,3 %, частоти клініко-лабораторного покращання на 37,5 % за рахунок забезпечення високої бактерицидної дії режиму хіміотерапії шляхом включення моксифлоксацину та кращої переносимості з достовірно меншою кількістю випадків відміни протитуберкульозних препаратів через їх гепатотоксичну дію; досягти зниження в майже в 10 разів частоти тяжких гепатотоксичних побічних реакцій, які призводять до відміни протитуберкульозної хіміотерапії, за рахунок виключення із схеми лікування найбільш гепатотоксичного препарату піразинаміду. Спосіб, що заявляється, може знайти широке застосування в закладах практичної охорони здоров'я фтизіатричного профілю. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Спосіб лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ із супутніми вірусними гепатитами В і/або С, що включає проведення 6-ти місячного режиму хіміотерапії, який складається з інтенсивної та підтримуючої фаз, на фоні антиретровірусної терапії, який відрізняється тим, що в інтенсивну фазу хіміотерапії призначають моксифлоксацин. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7