N-заміщені аміди індоліл-3-гліоксилової кислоти, їх застосування як лікарського засобу і спосіб їх одержання

1. N-Заміщений індоліл-3-гліоксиламід загальної формули І R7 C2 2 (19) 1 3 83498 4 Cтадія 1 1) основа, R2-Hal апротонний розчинник R H O N HET O N R N 4 ) (СОСІ)2 5) НЕТ-NH 2, основа апротонний розчинник R2 R7 H O N O N HET HET O O R R N N R2 Стадія 2 я "R7" , основа R2 апротонний розчинник .І 8. Лікарський засіб, що містить як активний компонент принаймні один N-заміщений індоліл-3гліоксиламід загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 і при необхідності стандартні фармацевтично прийнятні носії, добавки і наповнювачі. 9. Спосіб лікування доброякісних і злоякісних пухлин у ссавців, включаючи людину, у якому принаймні один N-заміщений індоліл-3-гліоксиламід загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 вводять ссавцеві у дозі, ефективній для лікування пухлини. У найближчі кілька років в усьому світі очікується значне зростання випадків онкогенезу і смертельних випадків, пов'язаних з пухлинними захворюваннями. Відомо, що в 2001 році в усьому світі приблизно 10млн чоловік захворіло на рак і більше 6млн чоловік померло від цього захворювання. Розвиток пухлин є серйозним захворюванням вищих організмів флори й фауни. У цей час загальноприйнята багатостадійна модель канцерогенезу включає нагромадження ряду мутацій в індивідуальній клітині, у результаті якого змінюється характер проліферації й диференціації клітини, що в остаточному підсумку через кілька проміжних незлоякісних стадій приводить до розвитку злоякісного стану з метастазуванням. Термін "рак" або "пухлина" означає клінічний стан, що включає більше 200 різних захворювань. Онкогенез розвивається по незлоякісному і злоякісному механізмах. Найпоширенішими пухлинами є пухлини легенів, молочної залози, шлунка, шийки матки, передміхурової залози, голови та шиї, товстої і тонкої кишки, печінки та рак кровоносної системи. Відомо, що розвиток, прогноз і способи лікування в значній мірі розрізняються. Більше 90% захворювань, пов'язаних із солідними пухлинами, що насамперед перебувають у прогресуючій стадії розвитку або в стадії метастазування, важко піддаються лікуванню або є невиліковними. Три основних способи боротьби з раком дотепер включають хірургічне втручання, опромінення і хіміотерапію. Незважаючи на суттєвий прогрес в області фармацевтики все ще немає можливості одержання лікарських засобів, які забезпечують значне продовження життя або навіть повне лікування розповсюджених в усьому світі солідних пухлин. У зв'язку із цим у цей час є актуальною розробка нових лікарських засобів для боротьби з раком. Насамперед при розробці варто виключити формування стійкості, що є основним недоліком безлічі сучасних протипухлинних агентів. Індоліл-3-гліоксиламіди часто використаються в якості фармакологічно активних сполук та як фрагменти для синтезу у фармакологічній хімії. У заявці WO 03/022280 описані N-заміщені 3гліоксиламіди алкіл- і ариліндолів, що мають протипухлинну активність. Однак, не описані конкретні приклади втілення сполук з такими замісниками в атомі азоту гліоксиламіду. У заявках W099/51224 А1 та WO01/22954 А1 описані N-заміщені індол-3-іл похідні, що мають протипухлинну активність. Однак, не описані конкретні приклади втілення сполук з такими замісниками. У заявці WO 99/55696 А1 описані заміщені гідроксиіндоли як інгібітори фосфодиестерази 4. Однак, не описана й не згадується протипухлинна активність сполук винаходу. У заявці WO 02/08225 А1 описані похідні 2(1Н-індол-3-іл)-2-оксоацетаміду, що проявляють 5 83498 протипухлинну активність стосовно солідних пухлин. Однак, у винаході не описані конкретні приклади втілення сполук, що містять замісники в атомі азоту гліоксиламіду. У заявці WO 00/67802 описані індол-3гліоксиламіди, заміщені залишками вищих жирних кислот, у якості потенційних протипухлинних агентів. Однак, конкретні приклади втілення сполук не описані або не підтверджені даними біологічних випробувань. У статті W.-T. Li et al. [J. Med. Chem., 2003, 46, 1706 ff] описані N-гетероциклічні індолілгліоксиламіди в якості пероральних активних сполук, що проявляють протипухлинну активність. У заявці WO 02/10152 заявник уже описав інший клас похідних індолу для лікування пухлин. Серед інших сполук, активний N-(2-метил-6хіноліл)[1-(4-хлорбензил)індол-3-іл]гліоксиламід досліджували з використанням різних ліній пухлинних клітин для визначення його антипроліферативної активності. Даний винахід стосується нових N-заміщених індоліл-3-гліоксиламідів, їх одержанню та застосуванню як лікарських засобів для лікування доброякісних і злоякісних пухлин у ссавців, включаючи людину. У даному винаході описані N-заміщені індоліл3-гліоксиламіди загальної формули І де R1, R3-R6 означають водень, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкіларил, незаміщений або заміщений алкілгетероарил, аміно, моноалкіламіно, диалкіламіно, галоген, алкіл, заміщений одним або більше атомами фтор у, переважно трифторметильную гр упу, ціано, ціаноалкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, алкілкарбоніл, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбоксиалкіл або алкоксикарбонілалкіл, алкокси, арилалкокси, переважно бензилокси, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіл, R2 означає 6 незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений алкіларил, незаміщений або заміщений алкілгетероарил, R7 означає сульфон формули -SO2-XI, де XI означає N(alk)2, гідроксил, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкілциклоалкіл, незаміщений або заміщений алкілгетероцикліл, незаміщений або заміщений алкіларил, незаміщений або заміщений алкілгетероарил; -С(О)-Х2, де Х2 означає незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкіларил і незаміщений або заміщений алкілгетероарил; -С(О)О-Х3, де Х3 означає незаміщений або заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероцикліл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкілциклоалкіл, незаміщений або заміщений алкілгетероцикліл і незаміщений або заміщений алкілгетероарил; C(O)NX4X5, де Х4 і Х5 незалежно один від одного означають водень, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероцикліл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкілциклоалкіл, незаміщений або заміщений алкілгетероцикліл, незаміщений або заміщений алкіларил, незаміщений або заміщений алкілгетероарил, або Х4 або Х5 разом означають циклоалкіл або циклогетероалкіл; -C(S)NX6X7, де Х6 і Х7 незалежно один від одного означають водень, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероцикліл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкілциклоалкіл, незаміщений або заміщений алкілгетероцикліл, незаміщений або заміщений алкіларил, незаміщений або заміщений алкілгетероарил, або Х6 або Х7 разом означають циклоалкіл або циклогетероалкіл; X означає О, S або приєднані два атоми водню або дві гідроксильні групи, Υ означає О або S, і НЕТ означає насичений, ненасичений або ароматичний (С2-С14)гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, N та S, що приєднаний до амідного азоту напряму або через (С1-С6)алкільну місточкову гр упу, причому алкіл є заміщеним або незаміщеним і на вибір одна або дві арильних або циклоалкільних групи утворять конденсований гетероцикл, а гетероцикліл, арил або циклоалкіл незаміщені або заміщені та алкіл у всіх випадках є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, та їх фармацевтично прийнятні солі. Замісник НЕТ насамперед означає пірол, фуран, тіофен, піразол, тіазол, індол, оксазол, імідазол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-тріазол, 1,2,4 7 83498 тріазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,5тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, тетразол, піридин, піримідин, піридазин, піразин, бензофуран, індазол, карбазол, бензоксазол, бензимідазол, бензотіазол, бензотріазол, хінолін, ізохінолін, цинолін, хіноксалін, хіназолін, фталазин, піридопіразин, 1,2,3тріазин, 1,2,4-7-тріазин, 1,3,5-тріазин, пурин, птерідин, акридин і фенантридин. Термін "алкіл" у даному описі означає ациклічні, насичені або ненасичені вуглеводні, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю і які є розгалуженими або нерозгалуженими, незаміщеними або моноабо полізаміщеними. Термін "циклоалкіл" означає циклічні вуглеводні, що містять 3-12 атомів вуглецю і які є насиченими або ненасиченими, незаміщеними або моноабо полізаміщеними. Термін "арил" означає ароматичні вуглеводні, що містять 6-14 атомів вуглецю і які є незаміщеними або моно- або полізаміщеними, причому замісники в арильній групі є однаковими або різними й присутні в будь-якому необхідному й доступному положенні арильної групи. Термін "гетероарил" означає 5-, 6- або 7членний циклічний ароматичний радикал, що містить принаймні 1, на вибір також 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому гетероатоми є однаковими або різними, а гетероцикл є незаміщеним або моноабо полізаміщеним. Замісники в гетероарильній групі є однаковими або різними й перебувають у будь-якому необхідному та доступному положенні гетероарильної групи. Кращі гетероатоми включають азот, кисень і сірку. Термін "гетероцикліл" означає 3-, 4-, 5-, 6-, 7або 8-членний циклічний органічний радикал, що містить принаймні 1, на вибір 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому гетероатоми є однаковими або різними, а циклічний радикал є насиченим або ненасиченим, але не ароматичним, і є незаміщеним або моно- або полізаміщеним. Кращі гетероатоми включають азот, кисень і сірку. Терміни "алкілциклоалкіл", "алкілгетероцикліл", "алкіларил" або "алкілгетероарил" означають, що алкіл і циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил мають значення, зазначені вище, а циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил приєднані до сполуки загальної формули І через С1С8алкільну груп у. Термін "заміщений алкіл" у даному описі означає, що атом водню заміщений на наступну гр упу: F, СІ, Br, I, CN, NH2, NH-алкіл, NH-циклоалкіл, NHарил, NH-гетероарил, NH-алкіларил, NHалкілгетероарил, NH-гетероцикліл, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, N(алкіларил)2, N(алкілгетероарил)2, N(гетероцикліл)2, N(алкіл-ОН)2, NO, NO2 , SH, Sалкіл, S-циклоалкіл, S-арил, S-гетероарил, Sалкіларил, S-алкілгетероарил, S-гетероцикліл, Sалкіл-ОН, S-алкіл-SH, S-S-алкіл, S-S-циклоалкіл, S-S-арил, S-S-гетероарил, S-S-алкіларил, S-Sалкілгетероарил, S-S-гетероцикліл, S-S-алкіл-ОН, S-S-алкіл-SН-С(О)-NН-гетероцикліл, ОН, О-алкіл, О-циклоалкіл, О-арил, О-гетероарил, О-алкіларил, О-алкілгетероарил, О-гетероцикліл, O-алкіл-ОН, СНО, С(O)-алкіл, С(S)-алкіл, С(О)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкіларил, С(S)-алкіларил, С(О) 8 гетероцикліл, С(О)-гетероарил, С(О)алкілгетероарил, С(S)-гетероцикліл, СО2Н, СО2алкіл, СО2-цикліл, СО2-гетероцикліл, СО2-арил, СО2-гетероарил, СO2-алкіларил, C(O)-NH2, С(О)NH-алкіл, С(O)NH-арил, С(О)NН-гетероцикліл, С(О)NH-алкилгетероцикліл, C(O)N(алкіл)2, С(О)N(алкіларил)2, С(О)N(алкіл гетероарил)2, С(О)N(гетероцикліл)2, SO-алкіл, SO2-алкіл, SO2NH2, SO 3H, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, причому термін "полізаміщений радикал" означає або полізаміщений радикал, наприклад, ди- або тризамещений по різним атомам або по одному атому, наприклад, тризамещений по одному атому вуглецю, як у випадку CF3, -CH3CF3, або заміщений у різних положеннях, як у випадку -СН(ОН)-СН=СН-СНСІ2. Полізаміщені групи можуть містити однакові або різні замісники. Моно- або полізаміщені арил, гетероцикліл, гетероарил, алкіларил і циклоалкіл означають, наприклад, ди-, три- або тетразаміщені один або більше атоми водню в циклічній системі, які заміщені наступними групами: F, СІ, Br, I, CN, NH2, NHалкіл, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкіларил, NHалкілгетероарил, NH-гетероцикліл, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, NС(О)алкіл, N(алкіларил)2, N(алкілгетероарил)2, N(гетероцикліл)2, N(aлкілОH)2, NO, NO 2, SH, S-алкіл, S-арил, S-гетероарил, S-алкіларил, S-алкілгетероарил, S-гетероцикліл, S-алкіл-ОН, S-алкіл-СН, ОН, О-алкіл, О-арил, Огетероарил, О-алкіларил, О-алкілгетероарил, Огетероцикліл, O-алкіл-ОН, О-С(О)-алкіл, СНО, С(О)-алкіл, C(S)-алкіл, С(O)-арил, С(S)-арил, С(О)алкіларил, С(S)-алкіларил, С(О)-гетероцикліл, C(S)-гетероцикліл, СО2Н, СО2-алкіл, СО2алкіларил, C(O)-NH2, С(О)ИН-алкіл, C(O)NH-арил, С(О)NH-гетероцикліл, С(O)N(алкіл)2, С(O)N(алкіларил)2, С(О)N(алкілгетероарил)2, С(О)N(гетероцикліл)2, SO-алкіл, SO2-алкіл, SО2арил, SO2-гетероарил, SO2NH2, SO3H, CF3, СНО, CHS, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і/або гетероцикліл, причому замісники на вибір розташовані в одного атома або в різних атомів (а один замісник на вибір може бути також заміщений). Полізаміщені групи в цьому випадку можуть мати однакові або різні замісники. Якщо сполуки загальної формули І даного винаходу містять принаймні один асиметричний центр, то вони можуть існувати у формі їх рацематів, у формі чистих енантіомерів і/або діастереомерів або у формі сумішей зазначених енантіомерів і/або діастереомерів, як у випадку сполук у вільній формі, так і у випадку фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук. Суміші можуть містити стереоізомери в будь-якому необхідному співвідношенні. Сполуки даного винаходу можуть бути присутнім у формі таутомерів, якщо вони можливі. Сполуки загальної формули І даного винаходу, якщо вони містять достатньо основну групу, таку як, наприклад, вторинний або третинний амін, можна перетворити в солі неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу загальної формули І переважно утворюються при взаємодії з наступними кислотами: хлористоводнева кислота, бромистоводнева 9 83498 кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфокислота, пара-толуолсуль фокислота, вугільна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, рацемічна кислота, яблучна кислота, ембонова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, глутамінова кислота або аспарагінова кислота. Солі, що утворюються, серед інших включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфа ти, метансульфонати, сульфоацетати, тозилати, карбонати, гідрокарбонати, форміати, ацетати, трифла ти, оксалати, малонати, малеати, сукцинати, тартрати, малага, ембонати, манделати, фумарати, лактати, цитрати й глутамати. У цьому випадку сте хіометричний склад солей сполук даного винаходу становить кратне ціле або неціле від 1. Сполуки загальної формули І даного винаходу, якщо вони містять достатньо кислотну груп у, наприклад, карбоксильну групу, можна перетворювати в їх фізіологічно прийнятні солі неорганічних й органічних основ. Можливі неорганічні основи включають, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, органічні основи включають етанол амін, діетаноламін, триетаноламін, циклогексиламін, дибензилетилендиамін і лізин. У цьому випадку сте хіометричний склад солей сполук даного винаходу становить кратне ціле або неціле від 1. Аналогічним образом, кращими є сольвати й насамперед гідрати сполук даного винаходу, які утворюються, наприклад, при кристалізації з розчинника або водяного розчину. При утворенні сольватів або гідратів можливе включення однієї, два, трьох або будь-якого необхідного числа молекул розчинника або води в молекулу сполуки згідно з даним винаходом. Кращі сполуки загальної формули І вибирають із наступних сполук: N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-N-хінолін-6-ілбензамід (1), N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1H-індол-3-іл]-2оксоацетил}-2-феніл-N-хінолін-6-ілацетамід (2), феніловий ефір {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол3-іл]-2-оксоацетил}хінолін-6-ілкарбамінової кислоти (3), (1R,2S,5R)-2-ізопропіл-5метилциклогексиловий ефір {2-[1-(4-хлорбензил)1Н-індол-3-іл]-2-оксоацетил}хінолін-6ілкарбамінової кислоти (4), N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-4-метил-N-хінолін-6ілбензолсульфонамід (5). Індоліл-3-гілоксиламіди загальної формули І даного винаходу можна використовувати для лікування ссавців, включаючи людину. Ссавці, що не є людиною, включають свійських тварин, таких як коні, велика рогата худоба, собаки, кішки, кролики, вівці, тощо. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування пухлин у ссавців, включаючи людину, що включає введення ссавцеві принаймні одного індоліл-3-гліоксиламіду загальної формули 10 І в ефективній для лікування пухлини дозі Терапевтично ефективна доза відповідного індоліл-3гліоксиламіду даного винаходу, призначена для введення при лікуванні, залежить від природи та стадії розвитку пухлинного захворювання, віку і статі пацієнта, способу введення та тривалості лікування. Лікарські засоби даного винаходу можна вводити в рідких, напівтвердих і твердих фармацевтичних формах. Спосіб введення в кожному випадку залежить від форми лікарського засобу, такого як аерозолі, порошки й тонкодисперсні порошки, таблетки з покриттям, емульсії, піни, розчини, суспензії, гелі, мазі, пасти, пігулки, пастилки, капсули або супозиторії. Фармацевтичні форми містять, крім принаймні одного компонента згідно з даним винаходом, носії, які залежно від типу фармацевтичної форми серед інших включають розчинники, підсилювачі розчинення, солюбілізатори, емульгатори, агенти для змочування, піногасники, гелеутворювальні агенти, загусники, плівкоутворювальні зв'язувальні агенти, буферні речовини, солеутворюючі агенти, осушувані, агенти для регуляції плинності, наповнювачі, консерванти, антиоксиданти, барвники, змащувані для форм, замаслювані, дезінтегруючі агенти, ароматизуючі та смакові добавки. Вибір таких носіїв та їх кількості залежить від обраної фармацевтичної форми та сполуки, а також є очевидним для фахівців у даній галузі фармацевтики. Лікарські засоби даного винаходу можна вводити в придатній для введення формі на шкіру, нашкірним способом у вигляді розчину, суспензії, емульсії, піни, мазі, пасти або пластиру; крізь слизисту ротової порожнини або защічну слизисту, букальним, лінгвальним або сублінгвальним способом у вигляді таблетки, пастилки, таблеток з покриттям, мікстури від кашлю або рідини для полоскання горла; крізь слизисту шлунка та кишечнику ентеральним способом у вигляді таблетки, таблеток з покриттям, капсули, розчину, суспензії або емульсії; крізь ректальну слизисту ректальним способом у вигляді супозиторію, ректальної капсули або мазі; крізь слизисту носової порожнини назальним способом у вигляді крапель, мазей або спрею; крізь бронхіальний та альвеолярний епітелій введенням у легені або інгаляцією у вигляді аерозолю або з використанням інгалятора; крізь кон'юнктиву в очі у ви гляді очних крапель, очної мазі, таблеток для очей, ламели та очної примочки; крізь слизисту полових органів, внутрішньовагінальним способом у вигляді вагінальних супозиторіїв, мазей або рідини для спринцювання, внутрішньоматковим способом у вигляді внутрішньоматкових песаріїв; крізь сечовід, що виносить, у сечовий міхур у вигляді рідини для спринцювання, мазі або лікарського зонда; в артерію внутрішньоартеріальним способом у вигляді ін'єкції; у вену: внутрішньовенним способом у вигляді ін'єкції або уливання, навколовенним способом у вигляді ін'єкції або уливання; усередину шкіри внутрішньошкірним способом у вигляді ін'єкції або імплантанту, під шкіру підшкірним способом у вигляді ін'єкції або імплантантау у м'яз внутрішньом'язовим способом у вигляді ін'єкції або імплантату; у 11 83498 12 черевну порожнину внутрішньочеревинним способом у вигляді ін'єкції або уливання. Сполуки загальної формули І даного винаходу можна вводити у пролонгованій формі, що забезпечує уповільнену фармацевтичну дію, залежно від показань із використанням придатних засобів. Така дія досягається хімічним і/або фармацевтичним способами. Приклади засобів пролонгованої дії включають імплантанти, ліпосоми, форми уповільненого вивільнення, суспензії наночастинок і проліків сполук даного винаходу, утворення малорозчинних солей і комплексів або використання кристалічних суспензій. Сполуки даного винаходу можна використовувати у ви гляді індивідуальних речовин або в комбінації з іншими цитотоксичними речовинами, такими як, наприклад, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, іфосфамід, циклофосфамід, 5-FU, метотрексат і насамперед у комбінації з інгібіторами трансдукції сигналу, такими як, наприклад, герцептин, глівек або іреса. Насамперед кращими є лікарські засоби, що містять принаймні одну сполуку, обрана із групи наступних індоліл-3-гліоксилпохідних: Ν-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-N-хінолін-6-ілбензамід (1), N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-2-феніл-N-хінолін-6-ілацетамід (2), феніловий ефір {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол3-іл]-2-оксоацетил}хінолін-6-ілкарбамінової кислоти (3), (1R,2S,5R)-2-ізопропіл-5метилциклогексиловий ефір {2-[1-(4-хлорбеюил)1H-індол-3-іл]-2-оксоацетил}хінолін-6ілкарбамінової кислоти (4), N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-4-метил-N-хінолін-6ілбензолсульфонамщ (5). Зазначені сполуки існують не тільки у формі вільних підстав, але й у формі солей фізіологічно прийнятних кислот. Винахід, крім того, відноситься до способів одержання сполук формули І даного винаходу. Сполуки (І) даного винаходу синтезують, як зазначено нижче на схемі 1. Перераховані нижче сполуки одержують за загальною методикою, як описано на схемі 1, стадії 1 і 2. Нижче представлені конкретні хімічні назви зазначених сполук. Сполуки даного винаходу характеризують по температурі плавлення або по 1 даним Н-ЯМР-спектрометрії і/або масспектрометрії. Для синтезу використають комерційні реактиви й розчинники, отримані на відомих фірмахвиробниках (Acros, Avocado, Aldrich, Flika, Lancas ter, Maybridge, Merck, Sigma, TCI і т.п.) або їх синтезували спеціально. Даний винахід докладно описаний за допомогою прикладів, які не обмежують обсяг винаходу. Для одержання сполук 1-5 даного винаходу використають наступну загальну методику. Загальна методика До суміші 1,2ммоля гідриду натрію (60% суспензія в мінеральній олії) з 50мл диметилформаміду або ТГФ додають 1,2ммоля 2-[1-(4хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2-оксо-1N-хінолін-6 13 83498 14 ілацетаміду на крижаній бані. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15хв у суміш додають 1,3ммоля відповідного ацилхлориду та охолоджуючу баню видаляють. Через 3год. реакційну суміш виливають у крижану воду й екстрагують трьома порціями етилацетату по 100мл. Об'єднані органічні фази суша ть над сульфатом натрію й концентрують до сухого стану. Отриманий неочищений продукт очищають перекристалізацією або хроматографією на колонці. Приклад 1 N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-N-хінолін-6-ілбензамід (1) Приклад 4 (1R,2S,5R)-2-ізопропіл-5метилциклогексиловий ефір {2-[1-(4-хлорбензил)1Н-індол-3-іл]-2-оксоацетил}хінолін-6ілкарбамінової кислоти (4) Температура плавлення: 213°C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,94-8,95 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,08-8,09 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,27-7,36 (m, 6H), 5,60 (s, 2H). Приклад 2 N{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-iл]-2оксоацетил}-2-феніл-N-хінолін-6-ілацетамід (2) Приклад 5 N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетил}-4-метил-N-хінолін-6ілбензолсульфонамід (5) Приклад 3 феніловий ефір {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-індол3-іл]-2-оксоацетил}хінолін-6-ілкарбамінової кислоти (3) 15 83498 16 Біологічні випробування Приклад 6 Інгібування певної лінії пухлинних клітин. Антипроліферативну активність сполуки 1 визначають методом аналізу проліферації відомих ліній пухлинних клітин [D.A.Scuderio et al., Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833]. Метод аналізу дозволяє визначати активність клітинної дегідрогенази, оцінювати життєздатність клітин і побічно визначати їхнє число. При дослідженні використають наступні клітинні лінії: лінію клітин карциноми шийки матки людини KB/HeLa (ATCC CCL17), лінію клітин аденокарциноми яєчників SKOV-3 (ATCC HTB77), лінію клітин гліобластоми людини SF-268 (NCI 503138) і лінію клітин карциноми легенів NCI-H460 (NCI 503473). Приклад 7 Антипроліферативна активність відносно лінії пухлинних клітин MDR. Сполука 1, крім того, досліджують по дії на стійкі до багатьох лікарських засобів клітинні лінії в порівнянні з нестійкими клітинними лініями дикого типу. Для аналізу використають наступні клітинні лінії: мишача клітинна лінія L1210, клітинна лінія гострого мієлоїдного лейкозу LT12 і стійкі клітинні лінії L1210/mdrHLT12/mdr. Інші системи для досліджень включають мишачу клітинну лінію Р388 (індукована метилхолантреном лімфоїдна неоплазма) і стійку до доксорубіцину клітинну лінію Р388. Одержані результати представлені в Таблиці 2. Таблиця 1 Таблиця 2 Інгібув ання проліферації сполуками даного в инаходу з в икористанням аналізу цитотоксичності ХТТ і лінії пухлинних кліт ин людини Сполука 1 KB/HeLa IC50 мкг/мл 0,170 NCI- H460 ІС50 мкг/мл 0,222 Комп’ютерна в ерстка О. Рябко SF-268 IC50 мкг/мл 0,261 SKOV-3 IС50, мкг/мл 0,139 Інгібуюча актив ність сполуки (1), в изначена методом аналізу проліферації ХТТ з в икористанням лінії пухлинних кліт ин людини ІТ12 L12mdr L1210 L1210VCR Р388 P388ADR Сполука ІС50 ІС50 ІС50 ІС50 ІС50 ІС50 мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл 1 0,226 0,277 0,255 0,577 0,219 3,252 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601