Похідні піразолу і їх застосування як інгібіторів рецепторних тирозинкіназ

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(O)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, моноциклічного карбоциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів, або моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказане моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне карбоциклічне кільце або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на 17 атомі вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18; n = 1; R8, R14, R15 й R17 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(O)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, моноциклічного карбоциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів, або моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; де R8, R14, R15 й R17 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказане моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R9, R16, R18 й R20 незалежно вибирають із С16алкілу, С1-6алканоїлу, С1-6алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С16алкоксикарбонілу, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; де R9, R16, R18 й R20 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R21; R19 й R21 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, 90254 4 карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(O)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, моноциклічного карбоциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів, або моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; де R19 й R21 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R23; і де, якщо вказане моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R23 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, Nметил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 24 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С1алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамої6 лу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C16алкіл)2карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; де, коли “R6 й R7 разом зізв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце”, то вказане кільце являє собою частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 5 або 6 атомів, 2 із цих атомів є загальними з піримідиновим кільцем формули (І); з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню; де -СН2- група необов'язково може бути замінена -С(О)-, і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди; та де, коли “R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне карбоциклічне кільце”, то вказане кільце являє собою частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 5 або 6 атомів, 2 із цих атомів є загальними з піримідиновим кільцем формули (І); де -СН2- група необов'язково може бути замінена -С(О)-; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, де кільце С являє собою феніл, тієніл, піридил або тіазоліл. 3. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1 або 2, де R1 вибирають із водню, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N,N-(C16алкіл)2аміно, С1-6алкілS(O)а, де а являє собою 0, або моноциклічного карбоциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; де R1 необов'язково може 5 бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R8; де R8 вибирають із галогену або моноциклічного карбоциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів. 4. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1-3, де R4 являє собою водень. 5. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1-4, де R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С16алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; і R14 вибирають із гідрокси. 6. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1-5, де: R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, аміно, С1-6алкілу, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, С16алкоксикарбонілу або моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказане моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне карбоциклічне кільце або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18; R15 вибирають із галогену, гідрокси, аміно, С1N,N-(C1-6алкіл)2аміно, моноциклічного 6алкокси, карбоциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів, або моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказане моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R17 вибирають із галогену, С1-6алкілу або С117 необов'язково може бути заміще6алкокси; де R ний на атомі вуглецю одним або декількома R19; R16 вибирають із С1-6алкілу; R18 вибирають із С1-6алканоїлу; R19 вибирають із галогену, гідрокси, С1-6алкокси або моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 5 або 6 атомів; і де, якщо вказане моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R20 вибирають із С1-6алкілу; і R24 вибирають із С1-6алкілу. 7. Сполука формули (І) за пунктом 1, де: А являє собою простий зв'язок; 90254 6 кільце С являє собою феніл, тієніл, піридил, тіазоліл; R1 вибирають із водню, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, трифторметилу, циклопропілметилу, бензилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, втop-бутокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу; R2 вибирають із метилу, етилу, трифторметилу, гідроксиметилу, карбоксиметилу, амінометилу, метоксиметилу, морфолінометилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, 1-карбоксіетилу, 2диметиламіноетилу, 2-діетиламіноетилу, ацетамідометилу, 2-[N-метил-N-(2метоксіетил)аміно]етилу, 2-[N-метил-N-(2гідроксіетил)aміно]етилу, 2-(Nметилкарбамоїл)етилу, 2-[N-(2гідроксіетил)карбамоїл]етилу, 2-(N,Nдиметилкарбамоїл)етилу, 2-морфоліноетилу, 2піролідин-1-ілетилу або 2-(1-метилпіперазин-4іл)етилу, 1-метил-2-гідроксіетилу; R3 являє собою фтор; R4 являє собою водень; R5 являє собою водень, метил або 2-гідроксіетил; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, нітро, ціано, аміно, метилу, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, N-метил-N-пропіламіно, Nетилкарбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, морфоліно, піролідинілу або піперазинілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на 15 атомі вуглецю одним або декількома R ; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють біциклічне кільце, вибране з хіназолінілу, тієно[3,2-d]піримідинілу, тієно[2,3d]піримідинілу, 1H-піразоло[3,4-d]піримідинілу, тієно[3,4-d]піримідинілу, піридо[2,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8тетрагідропіридо[2,3-d]піримідинілу або 5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідинілу; і де вказане біциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де вказаний 5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідропіридо[2,3d]піримідиніл або 5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R18; R15 вибирають із фтору, гідрокси, аміно, етокси, диметиламіно, фенілу, піролідинілу, піперазинілу або морфоліно; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20; R16 вибирають із метилу; R17 вибирають із фтору, хлору, метилу, метокси, етокси або пропокси; де R17 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; R18 вибирають із ацетилу; R19 вибирають із фтору, гідрокси, метокси, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; і де вказаний 7 піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R24; R20 вибирають із метилу; R24 вибирають із метилу; n = 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука формули (І) за пунктом 1, вибрана з: (2R)-2-({4-[(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)аміно]-5фторпіримідин-2-іл}аміно)-2-(4фторфеніл)етанолу; 5-бром-N4-(3-циклопропіл-1H-піразол-5-іл)-N2[(1S)-1-(4-фторфеніл)етил]піримідин-2,4-діаміну; (2R)-2-({5-хлор-4-[(3-циклопропіл-1H-піразол-5іл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2-(4фторфеніл)етанолу; (2R)-2-({5-хлор-4-[(3-ізопропокси-1Н-піразол-5іл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2-(4фторфеніл)етанолу; (3S)-3-({5-хлор-4-[(5-циклопропіл-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-3-(4-фторфеніл)-Nметилпропанаміду; 2-({5-хлор-2-{[(1S)-1-(4-фторфеніл)етил]аміно}-6[(5-ізопропокси-1Н-піразол-3-іл)аміно]піримідин-4іл}аміно)пропан-1,3-діолу; 2-[(5-хлор-6-[(3-циклопропіл-1Н-піразол-5іл)аміно]-2-{[(1S)-1-(4фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4іл)аміно]пропан-1,3-діолу; 5-хлор-N4(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іл)-N2-[(1S)(4-фторфеніл)етил]-6-(4-метилпіперазин-1іл)піримідин-2,4-діаміну; (2R)-2-({4-[(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іл)аміно]-7фторхіназолін-2-іл}аміно)-2-(4-фторфеніл)етанолу; і 2-[(5-хлор-6-[(5-циклопропіл-1Н-піразол-3іл)аміно]-2-{[(1R)-1-(4-фторфеніл)-2гідроксіетил]аміно}піримідин-4-іл)аміно]пропан-1,3діолу; або її фармацевтично прийнятної солі. 9. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1-8 для застосування як лікарського засобу. 10. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будьякому з пунктів 1-8, при якому: проводять взаємодію піримідину формули (II): R7 R6 R5 N R2 N A C (R3)n , (ІІ) де L являє собою групу, яка витісняється; з піразоламіном формули (III): H2 N N NH R4 R1 8 11. Спосіб за пуктом 10, в якому додатково здійснюють наступні стадії: і) перетворюють сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видаляють будь-які захисні групи; ііі) утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 12. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будьякому з пунктів 1-8, при якому: проводять взаємодію піримідину формули (IV): R7 H N R6 (ІІІ). N NH N N R4 R1 L , (IV) де L являє собою групу, яка витісняється; зі сполукою формули (V): H N R5 R2 A (R3)n C (V). 13. Спосіб за пунктом 12, в якому додатково здійснюють наступні стадії: і) перетворюють сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видаляють будь-які захисні групи; ііі) утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 14. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будьякому з пунктів 1-8, при якому: проводять взаємодію сполуки формули (VI): H2 N R5 NH N R2 A (R3)n C (VI) зі сполукою формули (VII): R7 H N R6 N NH X (R20)q L N 90254 S R4 R1 , (VII) де Х являє собою атом кисню й q являє собою 1; або Х являє собою атом азоту й q являє собою 2; і де кожен R20 незалежно являє собою С1-6алкільну групу. 15. Спосіб за пунктом 14, в якому додатково здійснюють наступні стадії: і) перетворюють сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видаляють будь-які захисні групи; ііі) утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 16. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будьякому з пунктів 1-8, при якому: проводять взаємодію сполуки формули (VIII): 9 90254 10 (VIII) з гідразином. 17. Спосіб за пунктом 16, в якому додатково здійснюють наступні стадії: і) перетворюють сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видаляють будь-які захисні групи; ііі) утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 18. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будь-якому з пунктів 1-8, для приготування лікарського засобу, який застосовують для інгібування активності Trk. 19. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будь-якому з пунктів 1-8, для приготування лікарського засобу, який застосовують для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. 20. Застосування за пунктом 19, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із раку стравоходу, мієломи, печінковоклітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, лейкозу, пухлин центральної й периферичної нервової системи, меланоми, фібросаркоми й остеосаркоми. 21. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вказаної в будь-якому з пунктів 1-8, для приготування лікарського засобу, який застосовують для одержання антипроліферативної дії. 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, вказану в будь-якому з пунктів 1-8, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. Даний винахід стосується нових похідних піразолу, їх фармацевтичних композицій і способів їх застосування. Додатково, даний винахід стосується терапевтичних способів лікування й профілактики злоякісних новоутворень і застосування цих похідних піразолу для приготування лікарських засобів для застосування для лікування й профілактики злоякісних новоутворень. Передумови створення винаходу Рецепторні тирозинкінази (RTK) являють собою підродину білкових кіназ, які відіграють вирішальну роль у передачі клітинних сигналів і залучені в різні злоякісні процеси, включаючи проліферацію клітин, виживання клітин, ангіогенез і метастазування. Зараз ідентифіковано близько 100 різних RTK, включаючи тропоміозинспоріднені кінази (Trk). Trk являють собою рецептори з високою спорідненістю, які активуються групою розчинних факторів росту, які називають нейротрофінами (NT). Сімейство рецепторів Trk включають три члени TrkA, TrkB й TrkC. Серед NT представлений (і) фактор росту нервів (NGF), який активує TrkA, (ii) фактор росту, який має походження з головного мозку (BDNF), і NT-4/5, які активують TrkB, і (ііі) NT3, який активує TrkC. Кожен Trk рецептор включає позаклітинний домен (зв'язувальний ліганд), трансмембранну ділянку й внутрішньоклітинний домен (який включає кіназний домен). При зв'язуванні ліганду, кіназа каталізує аутофосфорилування й запускає нижчерозташовані шляхи передачі сигналів. Trk у великій кількості експресуються в нервовій тканині в процесі її розвитку, при цьому Trk є критичними для підтримання й виживання цих клітин. Проте постембріональна роль осі (або метаболічного шляху) Trk/нейротрофін залишається нез'ясованою. У літературі наведені відомості, які підтверджують, що Trk відіграють важливу роль як у розвитку, так й у функціонуванні нервової системи (Patapoutian, А. і ін., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). В останнє десятиліття було опубліковано дуже багато статей, які вказують на зв'язок між передачею сигналів за допомогою Trk і злоякісним новоутворень. Наприклад, у той час як у дорослих за межами нервової тканини Trk експресується на низькому рівні, на пізній стадії раку передміхурової залози експресія Trk підвищується. Як у нормальних тканинах передміхурової залози, так й в андроген-залежних пухлинах передміхурової залози спостерігається низький рівень експресії Trk А й рівні Trk В й С, які не виявляються. Однак на пізній стадії андроген-незалежного раку передміхурової залози підвищується рівень всіх ізоформ Trk рецепторів, а також їх споріднених лігандів. Існує додаткове підтвердження того, що виживання цих злоякісних клітин раку передміхурової залози на пізніх стадіях стає залежним від осі Trk/нейротрофін. Отже, інгібітори Trk можуть являти собою клас засобів, що викликають апоптоз, які специфічні до андроген-незалежного раку передміхурової залози (Weeraratna, A. T. і ін., The Prostate, 2000,45,140148). Крім того, у недавно опублікованих джерелах також вказується на зв'язок між понадекспресією, активацією, апліфікацією й/або мутаціями Trk і секреторним раком молочної залози (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), раком прямої кишки (Bardelli й ін., Science, 2003, 300, 949-949) і раком яєчників (Davidson, В. і ін., Clinical Cancer Research, 2003,9,2248-2259). Опубліковано декілька звітів про селективні інгібітори Trk тирозинкінази. Cephalon описали СЕР R7 R4 H N R6 N R5 S N N R1 O R2 A C (R3)n 11 751, СЕР-701 (George, D. і ін., Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) і інші аналоги індолокарбазолу (WO0114380) як інгібітори Trk. Показано, що СЕР-701 й/або СЕР751, при сполученні з хірургічно або хімічно викликаним видаленням андрогенів, забезпечує поліпшену ефективність у порівнянні з однією монотерапією. GlaxoSmithKline описали певні сполуки оксіндолу як інгібітори TrkA у заявках WO0220479 й WO0220513. Недавно Japan Tobacco повідомила про піразолільні спряжені циклічні сполуки як інгібітори Trk (JP2003231687A). Додатково до описаного вище, Vertex Pharmaceuticals описали сполуки піразолу як інгібітори GSK3, Aurora, і т.д. у заявках WO 0250065, WO 0262789 й WO 03027111; і AstraZeneca повідомила про сполуки піразолу як інгібітори по відношенню до IGF-1 рецепторної кінази (WO 0348133). Згідно із даним винаходом, заявниками були виявлені нові сполуки піразолу або їх фармацевтично прийнятні солі, які мають інгібуючу дію по відношенню до Trk кінази й, отже, придатні у зв'язку з їх антипроліферативною й/або проапоптотичною (така як протиракова) дією й у способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних сполук піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для одержання антипроліферативної й/або проапоптотичної дії в теплокровних тварин, таких як людина. Згідно із даним винаходом, заявниками також забезпечуються способи застосування вказаних сполук піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей для лікування злоякісного новоутворення. Властивості сполук, які заявляють у даному винаході, як припускають, є цінними для лікування хворобливих станів, зв'язаних із проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкоз), фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки. Крім того, сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, як припускають, є цінними для лікування або профілактики злоякісних новоутворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені -недрібноклітинного раку легені (NSCLC) і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми й лейкозу; переважно раку яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози й раку легені -NSCLC й SCLC; більш переважно раку передміхурової залози; і більш переважно гормональнорезистентно 90254 12 го раку передміхурової залози. Докладний опис винаходу Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (І): у якій: А являє собою простий зв'язок або С1-2алкілен; де вказаний С1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R22; кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; R1 й R4 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)гкарбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R1 й R4 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R8; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R9; R2 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N, N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R11; R3 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N, N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R3 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R12; і де, якщо вказаний гете 13 роцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R13; R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18; n=0, 1, 2 або 3; де значення R3 можуть бути однаковими або різними; R8, R10, R12, R14, R1S, R17 й R22 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6лкенілу, С2С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С16лкінілу, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N,-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R8, R10, R12, R14, R15, R17 й R22 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R9, R11, R13, R16, R18 й R20 незалежно вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; де R9, R11, R13, R16, 90254 14 R18 й R20 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R21; R19 й R21 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, 6лканоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6лкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R19 й R21 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R23 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, Ν,Ν-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і R24 вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що вказана сполука не являє собою: 4 2 5-бром-N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)-N -[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-Ν4-(5-метил-1H-піразол-3-in)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N2-[1-(3-метил-5-ізоксазоліл)етил]-N-(5метил-1Н-піразол-3-іл)-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N2-[1-(3-метил-5-ізоксазоліл)етил]-N-(5метил-1Н-піразол-3-іл)-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідин діамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; або 5-бром-N4-(5-метил-1H-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін. В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (Іа), у якій: 15 кіл; у якій: А являє собою валентний зв'язок або С1-2 ал С являє собою С5-9арил, С5-9гетероарил, або С5-9циклоалкільне кільце; R1 й R4 являють собою Н, необов'язково заміщений С1-6алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; R2 являє собою необов'язково заміщений С16алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-6простий ефір, необов'язково заміщений С1-6амін; необов'язково заміщений, необов'язково заміщений С1-6складний ефір, або необов'язково заміщений С1-6амід або R2 й С разом утворюють конденсований 9-ти або 10ти членний арил, необов'язково заміщений R8; R3 являє собою Н, F, СІ, Br, I, CF3, NH2, NO2, OH, OCF3, С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, S С1-6алкіл, Nалкіл, SO2NH2, С(=О)Оалкіл; R5 являє собою Η або необов'язково заміщений С1-6алкіл; R6 й R7 незалежно вибирають із: Н, F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NO2, ОН, СН2ОН, OCF3, С1-6алкілу, ОС1-6алкілу, SС1-6алкілу, SO2NH2, C(=O)OС16 7 6алкілу, С5-6арилу С5-С7гетероциклілу або R й R разом утворюють необов'язково заміщене конденсоване 5-ти або 6-ти членне арильне або гетероароматичне кільце, вказане гетероароматичне кільце має принаймні один атом азоту, кисню або сірки, але не більше ніж 2 атоми кисню або 2 атоми сірки або 1 атом кисню й 1 атом сірки або два атоми азоту, де вказане конденсоване кільце необов'язково заміщене R8; R8 являє собою Н, F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NO2, OH, CH2OH, OCF3, С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, SС16алкіл, SO2NH2, С(=О)ОС1-6алкіл, C5-6арил, C5C7гетероцикліл, необов'язково заміщений С16алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-6простий ефір, необов'язково заміщений С1-6амін; необов'язково заміщений, необов'язково заміщений С1-6складний ефір, або необов'язково заміщений С1-6амід. В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), у якій: А являє собою простий зв'язок або С1-2алкілен; де вказаний С1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R22; кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; R1 й R4 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, 90254 16 карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6лкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R1 й R4 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R8; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R9; R2 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(C16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, N-(C1-6-балкіл)сульфамоїлу, 6алкоксикарбонілу, N,N-(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С16алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R11; R3 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 3 карбоциклілу або гетероциклілу; де R необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R12; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R13; R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; 17 або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18; n=0, 1,2 або 3; де значення R3 можуть бути однаковими або різними; R8, R10, R12, R14, R15, R17 й R22 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С16алкінілу, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R8, R10, R12, R14, R15, R17 й R22 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; 9 11 13 16 18 20 R , R , R , R , R й R незалежно вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; де R9, R11, R13, R16, R18 й R20 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R21; 19 21 R й R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С2-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; деR19 й R21 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R23 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, Ν,Ν-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, мети 90254 18 лсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і R24 вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що вказана сполука не являє собою: 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-Ν2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-Ν2-[1-(3-метил-5-ізоксазоліл)етил]-N4(5-метил-1H-піразол-3-іл)-2,4-піримідин діамін; 5-хлор-N2-[1-(3-метил-5-ізоксазоліл)етил]-Ν4(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-Ν4-(5-метил-1H-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-Ν4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідин діамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; або 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін. Переважними значеннями змінюваних груп, які містяться у формулі (І), є наступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є підходящим, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули й варіантів здійснення винаходу, вказаних раніше в даному винаході або надалі. А являє собою простий зв'язок. А являє собою С1-2алкілен. А являє собою С1-2алкілен, необов'язково заміщений одним або декількома R22. Кільце С являє собою карбоцикліл. Кільце С являє собою гетероцикліл. Кільце С являє собою феніл або тієніл. Кільце С являє собою феніл. Кільце С являє собою тієніл. Кільце С являє собою тієніл, піридил, тіазоліл. Кільце С являє собою тієн-2-іл, пірид-2-ил, тіазол-2-іл. Кільце С являє собою феніл або тієн-2-іл. Кільце С являє собою феніл, тієніл, піридил, тіазоліл. Кільце С являє собою феніл, тієн-2-іл, пірид-2ил, тіазол-2-іл. Кільце С не являє собою піридил або ізоксазоліл. Кільце С не являє собою пірид-2-ил, пірид-3ил або ізоксазол-5-іл. Кільце С й (R3)n разом являють собою 4фторфеніл. R1 вибирають із водню, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0, або карбоциклілу; де R1 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R8; де R8 вибирають із галогену або карбоциклілу. 19 R1 вибирають із водню, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N,N(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0, або карбоциклілу. R1 вибирають із водню, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутплу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, втор-бутокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу; де R8 вибирають із фтору, циклопропілу або фенілу. R1 вибирають із водню, метилу, етилу, третбутилу, метокси, етокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу. R1 вибирають із водню, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, трифторметилу, циклопропілметилу, бензилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, втор-бутокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу. R1 вибирають із водню, метилу, етилу, третбутилу, метокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу. R1 являє собою циклопропіл. R4 являє собою водень. R2 вибирають із С1-6алкілу. R2 вибирають із метилу, етилу або ізопропілу. R2 вибирають із С1-6алкілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10. R2 вибирають із метилу, етилу або ізопропілу; де R необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10. R2 вибирають із С1-6алкілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; R10 вибирають із галогену, гідрокси, карбокси, аміно, С1-6алкокси, Ν,Ν-(С1-6алкіл)2аміно, С16алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С110 не6алкіл)2карбамоїлу або гетероциклілу; де R обов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R19 вибирають із гідрокси або С1-6алкокси; R20 вибирають із С1-6алкілу. R2 вибирають із С1-6алкілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; де R10 вибирають із гідрокси, карбокси, С16алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно або гетероциклілу; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R20 вибирають із С1-6алкілу; і R19 вибирають із гідрокси або С1-6алкокси. R2 вибирають із метилу, етилу або ізопропілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; R10 вибирають із фтору, гідрокси, карбокси, аміно, метокси, диметиламіно, N-метил-Nетиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, піролідин-1-ілу, піперазинілу або морфоліно; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вугле 90254 20 цю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; 19 R вибирають із гідрокси або метокси; R20 вибирають із метилу. R2 вибирають із метилу, етилу або ізопропілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; де R10 вибирають із гідрокси, карбокси, метокси, N-метил-N-етиламіно, діетиламіно, піролідинілу, піперазинілу або морфолінілу; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20; R20 вибирають із метилу; і R19 вибирають із гідрокси або метокси. R2 вибирають із метилу, етилу або ізопропілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; де R10 вибирають із гідрокси, карбокси, метокси, N-метил-N-етиламіно, діетиламіно, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу або морфоліно; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20; R20 вибирають із метилу; і R19 вибирають із гідрокси або метокси. R2 вибирають із метилу, етилу, трифторметилу, гідроксиметилу, карбоксиметилу, амінометилу, метоксиметилу, морфолінометилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, 1-карбоксіетилу, 2диметиламіноетилу, 2-діетиламіноетилу, ацетамідометилу, 2-[N-метил-N-(2метоксіетил)аміно]етилу, 2-[N-метил-N-(2гідроксіетил)аміно]етилу, 2-(Nметилкарбамоїл)етилу, 2-[N-(2гідроксіетил)карбамоїл]етилу, 2-(N,Nдиметилкарбамоїл)етилу, 2-морфоліноетилу, 2піролідин-1-ілетилу або 2-(1-метилпіперазин-4іл)етилу, 1 -метил-2-гідроксіетилу. R2 вибирають із метилу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; де R10 вибирають із гідрокси. R3 вибирають із галогену, нітро, С1-6алкілу або С1-6алкокси; де R3 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R12; де R12 вибирають із галогену. R3 вибирають із галогену, нітро або С16алкокси. R3 вибирають із фтору, нітро, метилу або метокси; де R3 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R12; де R12 вибирають із фтору. R3 вибирають із фтору, нітро, трифторметилу або метокси. R3 вибирають із фтору, нiтро або метокси. R3 вибирають із фтору. R5 являє собою водень. R5 являє собою С1-6алкіл. 21 R5 являє собою необов'язково заміщений С1алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибира6 ють із одного або декількох R14. R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; де R14 вибирають із гідрокси. R5 являє собою водень, мітили або необов'язково заміщений етил; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; де R14 вибирають із гідрокси. R5 являє собою водень або необов'язково заміщений етил; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; де R14 вибирають із гідрокси. R5 являє собою водень, метил або 2гідроксіетил. R5 являє собою водень або 2-гідроксіетил. R5 являє собою водень. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, аміно, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, N-(C16алкіл)сульфамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, С1-6алкілу, N-(С1-6алкіл)аміно, N-(С16 6алкіл)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; де R 7 й R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, аміно, С1-6алкілу, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, N-(С16алкіл)аміно, 6алкіл)карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказа 90254 22 ний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, метилу, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, N-(етил)карбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу або бутоксикарбонілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, нітро, ціано, аміно, метил, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, N-метил-N-пропіламіно, Nетилкарбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, морфоліно, піролідинілу або піперазинілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R16. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, метилу, етиламіно, пропіламіно, N(етил)карбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу або бутоксикарбонілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15. R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18. 6 7 R й R разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18. R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17. R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють біциклічне кільце, вибране з хіназолінілу, тієно[3,2-d]піримідинілу, тієно[2,3d]піримідинілу, 1H-піразоло[3,4-d]піримідинілу, тієно[3,4-d]піримідинілу, піридо[2,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3-d]піримідинілу, 23 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[2,3-d]піримідинілу або 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідинілу; і де вказане біциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома 17 R ; і де вказаний 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[2,3d]піримідиніл або 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R18. R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють хіназолініл, тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл; і де вказаний хіназолініл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R17. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, аміно, С1-6алкілу, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, N-(С16алкіл)аміно, 6алкіл)карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 6-ти членне карбоциклічне кільце або 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R 7; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, С1-6алкілу, N-(С1-6алкіл)аміно, N-(С16 6алкіл)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; де R 7 й R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R . R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, нітро, ціано, аміно, метил, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, N-метил-N-пропіламіно, Nетилкарбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, морфоліно, піролідинілу або піперазинілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де вка 90254 24 заний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють біциклічне кільце, вибране з хіназолінілу, тієно[3,2-d]піримідинілу, тієно[2,3d]піримідинілу, 1H-піразоло[3,4-d]піримідинілу, тієно[3,4-d]піримідинілу, піридо[2,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[2,3-d]піримідинілу або 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідинілу; і де вказане біциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де вказаний 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[2,3d]піримідиніл або 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R18. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, метилу, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, N-(етил)карбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу або бутоксикарбонілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють хіназолініл, тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4а]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл або пipидo[2,3-d]пipимiдинiл; і де вказаний хіназолініл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно [3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R17. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, метилу, етиламіно, пропіламіно, N(етил)карбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу або бутоксикарбонілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; 6 7 або R й R разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють хіназолініл, тієно [3,2d]піримідиніл, тієно [2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4d]піримідиніл, 1H-піразоло [3,4-d]піримідиніл або піридо [2,3-d]піримідиніл; і де вказаний хіназолініл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R17. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, аміно, С1-6алкілу, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, N-(С16алкіл)аміно, 6алкіл)карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; або R й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 6-ти членне карбоциклічне кільце або 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки 25 утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на 17 атомі вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18; R15 вибирають із галогену, гідрокси, аміно, С16алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R17 вибирають із галогену, С1-6алкілу або С117 необов'язково може бути заміще6алкокси; де R ний на атомі вуглецю одним або декількома R19; R16 вибирають із С1-6алкілу; R18 вибирають із С1-6алканоїлу; R19 вибирають із галогену, гідрокси, С16алкокси або гетероциклілу; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R20 вибирають із С1-6алкілу; і R24 вибирають із С1-6алкілу. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, С1-6алкілу, N-(С1-6алкіл)аміно, N-(С16 6алкіл)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; де R й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або 17 декількома R ; де 15 R вибирають із галогену, гідрокси, карбоциклілу або гетероциклілу; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R17 вибирають із галогену, С1-6алкілу або С117 необов'язково може бути заміще6алкокси; де R ний на атомі вуглецю одним або декількома R19; R20 вибирають із С1-6алкілу; R19 вибирають із галогену, С1-6лкокси або гетероциклілу; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; і R24 вибирають із С1-6алкілу. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, нітро, ціано, аміно, метил, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, -N-метил-N-пропіламіно, Nетилкарбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, морфоліно, піролідинілу або піперазинілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де вка 90254 26 заний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють біциклічне кільце, вибране з хіназолінілу, тієно[3,2-d]піримідинілу, тієно[2,3d]піримідинілу, 1H-піразоло[3,4-d]піримідинілу, тієно[3,4-d]піримідинілу, пipидo[2,3-d]пipимiдинiлy, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3-d]тримідинілу, 5,6,7,8тетрагідро-піридо[2,3-d]піримідинілу або 5,6,7,8тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідинілу; і де вказане біциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де вказаний 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[2,3d]піримідиніл або 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R18; R15 вибирають із фтору, гідрокси, аміно, етокси, диметиламіно, фенілу, піролідинілу, піперазинілу або морфоліно; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20; R17 вибирають із фтору, хлору, метилу, метокси, етокси або пропокси; де R17 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; R16 вибирають із метилу; R18 вибирають із ацетилу; R19 вибирають із фтору, гідрокси, метокси, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R24; R20 вибирають із метилу; і R24 вибирають із метилу. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, метилу, етиламіно, пропіламіно, N(етил)карбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу або бутоксикарбонілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють хіназолініл, тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл; і де вказаний хіназолініл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R17; де R15 вибирають із фтору, гідрокси, фенілу, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R17 вибирають із фтору, хлору, метилу, метокси або етокси; де R17 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; R20 вибирають із метилу; 27 R19 вибирають із фтору, метокси, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, виб24 раною з R ; і 24 R вибирають із метилу. R6 й R7 незалежно вибирають із водню, хлору, брому або пропіламіно; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; де R15 вибирають із гідрокси; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють хіназолініл. R10 вибирають із галогену, гідрокси, карбокси, аміно, С1-6алкокси, Ν,Ν-(С1-6алкіл)2аміно, С16алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С110 не6алкіл)2карбамоїлу або гетероциклілу; де R обов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20. R10 вибирають із гідрокси, карбокси, С16алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно або гетероциклілу; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20. R10 вибирають із фтору, гідрокси, карбокси, аміно, метокси, диметиламіно, N-метил-Nетиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, піролідин-1-ілу, піперазинілу або морфоліно; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20. R10 вибирають із гідрокси, карбокси, метокси, N-метил-N-етиламіно, діетиламіно, піролідинілу, піперазинілу або морфолінілу; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20. R10 вибирають із гідрокси, карбокси, метокси, N-метил-N-етиламіно, діетиламіно, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу або морфоліно; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20. R14 вибирають із гідрокси. R15 вибирають із галогену, гідрокси, карбоциклілу або гетероциклілу; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20. R15 вибирають із фтору, гідрокси, фенілу, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту 90254 28 необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20. R17 вибирають із галогену, С1-6алкілу або С1алкокси; де R17 необов'язково може бути заміще6 19 ний на атомі вуглецю одним або декількома R . 17 R вибирають із фтору, хлору, метилу, метокси або етокси; де R17 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19. R20 вибирають із С1-6алкілу. R20 вибирають із метилу. R19 вибирають із галогену, С1-6алкокси або гетероциклілу; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24. R19 вибирають із фтору, метокси, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24. R19 вибирають із гідрокси або С1-6алкокси. R19 вибирають із гідрокси або метокси. R24 вибирають із С1-6алкілу. R24 вибирають із метилу. n=0 або 1. n=0. n=1. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: А являє собою простий зв'язок; кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; R1 вибирають із водню, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алкілS(O)a, де а являє собою 0, або карбоциклілу; де R1 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R8; R2 вибирають із С1-6алкілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним 10 або декількома R ; 3 R вибирають із галогену, нітро, С1-6алкілy або С1-6алкокси; де R3 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R12; R4 являє собою водень; R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, аміно, С1-6алкілу, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, N-(С16алкіл)аміно, 6алкіл)карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу або гетероциклілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R16; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 6-ти членне карбоциклічне кільце або 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); де подвійні зв'язки утвореного біциклічного кільця надалі можуть бути 29 делокалізовані уздовж всього біциклічного кільця; і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить -ΝΗчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R18; R8 вибирають із галогену або карбоциклілу; R10 вибирають із галогену, гідрокси, карбокси, аміно, С1-6алкокси, Ν,Ν-(С1-6алкіл)2аміно, С16алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С110 не6алкіл)2карбамоїлу або гетероциклілу; де R обов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R12 вибирають із галогену; R14 вибирають із гідрокси; R15 вибирають із галогену, гідрокси, аміно, С1алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, карбоциклілу або 6 гетероциклілу; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R16 вибирають із С1-6алкілу; R17 вибирають із галогену, С1-6алкілу або С117 необов'язково може бути заміще6алкокси; де R ний на атомі вуглецю одним або декількома R19; R18 вибирають із С1-6алканоїлу; 19 R вибирають із галогену, гідрокси, С1алкокси або гетероциклілу; і де, якщо вказаний 6 гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R20 вибирають із С1-6алкілу; R24 вибирають із С1-6алкілу; і n=0 або 1. або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що вказана сполука не являє собою: 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-Ν4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N2-[1-(3-метил-5-ізоксазоліл)етил]-N4(5-метил-1H-піразол-3-іл)-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N2-[1-(3-метил-5-ізоксазоліл)етил]-N4(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-Ν2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-Ν4-(5-метил-1H-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; або 5-бром-Ν4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)етил]-2,4-піримідин діамін. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: А являє собою простий зв'язок; кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 90254 30 R1 вибирають із водню, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, C1-6алкілS(O)a, де а являє собою 0, або карбоциклілу; R2 вибирають із С1-6алкілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; R3 вибирають із галогену, нітро або С16алкокси; R4 являє собою водень; R5 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R14; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, галогену, С1-6алкілу, N-(C1-6алкіл)аміно, N,N-(С16 6алкіл)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; де R 7 й R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; або R6 й R7 разом з піримідиновим зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І); і де вказане карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; R10 вибирають із гідрокси, карбокси, С16алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно або гетероциклілу; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома гідрокси або С1-6алкокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R14 вибирають із гідрокси; R15 вибирають із галогену, гідрокси, карбоциклілу або гетероциклілу; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; 17 R вибирають із галогену, С1-6алкілу або С117 необов'язково може бути заміще6алкокси; де R ний на атомі вуглецю одним або декількома R19; де R19 вибирають із галогену, С1-6алкокси або гетероциклілу; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R20 вибирають із С1-6алкілу; R24 вибирають із С1-6алкілу; і n=0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що вказана сполука не являє собою: 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; або 31 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: А являє собою простий зв'язок; кільце С являє собою феніл, тієніл, піридил, тіазоліл; R1 вибирають із водню, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, трифторметилу, циклопропілметилу, бензилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, втор-бутокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу; R2 вибирають із метилу, етилу, трифторметилу, гідроксиметилу, карбоксиметилу, амінометилу, метоксиметилу, морфолінометилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, 1-карбоксіетилу, 2диметиламіноетилу, 2-діетиламіноетилу, ацетамідометилу, 2-[N-метил-N-(2-метоксіетил)аміно] етилу, 2-[N-метил-N-(2-гідроксіетил)аміно] етилу, 2-(Nметилкарбамоїл)етилу, 2-[N-(2гідроксіетил)карбамоїл]етилу, 2-(N,Nдиметилкарбамоїл)етилу, 2-морфоліноетилу, 2піролідин-1-ілетилу або 2-(1-метилпіперазин-4іл)етилу, 1-метил-2-гідроксіетилу; R3 вибирають із фтору, нітро, трифторметилу або метокси; R4 являє собою водень; R5 являє собою водень, метил або 2гідроксіетил; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, нітро, ціано, аміно, метил, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, N-метил-N-протламіно, Nетилкарбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, морфоліно, піролідинілу або піперазинілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути замі16 щений на атомі азоту групою, вибраною з R ; 6 7 або R й R разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють біциклічне кільце, вибране з хіназолінілу, тієно[3,2-d]піримідинілу, тієно[2,3d]піримідинілу, 1H-піразоло[3,4-d]піримідинілу, тієно[3,4-d]піримідинілу, піридо[2,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3-d]піримідинілу, 5,6,7,8-тетрагідро-піридо[2,3d]піримідинілуабо5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4d]піримідинілу; і де вказане біциклічне кільце необов'язково може бути заміщене на атомі вуглецю одним або декількома R17; і де вказаний 5,6,7,8тетрагідро-піридо[4,3-d]піримідиніл, 5,6,7,8тетрагідро-піридо[2,3-d]піримідиніл або 5,6,7,8тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R18; R15 вибирають із фтору, гідрокси, аміно, етокси, диметиламіно, фенілу, піролідинілу, піперазинілу або морфоліно; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20; R16 вибирають із метилу; 90254 32 R17 вибирають із фтору, хлору, метилу, метокси, етокси або пропокси; де R17 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; 18 R вибирають із ацетилу; R19 вибирають із фтору, гідрокси, метокси, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R24; R20 вибирають із метилу; R24 вибирають із метилу; n=0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що вказана сполука не являє собою: 5-бром-Ν4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамiн; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)пропіл]-2,4-піримідиндіамін; 5-хлор-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(3піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін; або 5-бром-N4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-N2-[1-(2піридиніл)етил]-2,4-піримідиндіамін. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: А являє собою простий зв'язок; кільце С являє собою феніл або тієн-2-іл; R вибирають із водню, метилу, етилу, третбутилу, метокси, диметиламіно, метилтіо або циклопропілу; R2 вибирають із метилу, етилу або ізопропілу; де R2 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R10; R3 вибирають із фтору, нітро або метокси; 4 R являє собою водень; R5 являє собою водень або 2-гідроксіетил; R6 й R7 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, метилу, етиламіно, пропіламіно, N(етил)карбамоїлу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу або бутоксикарбонілу; де R6 й R7 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним або декількома R15; або R6 й R7 разом з піримідином, до якого вони приєднані, утворюють хіназолініл, тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл; і де вказаний хіназолініл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R17; R10 вибирають із гідрокси, карбокси, метокси, N-метил-N-етиламіно, діетиламіно, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу або морфоліно; де R10 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома гідрокси або метокси; і де вказаний піперазиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з R20; 33 R15 вибирають із фтору, гідрокси, фенілу, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; де R15 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; і де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R20; R17 вибирають із фтору, хлору, метилу, метокси або етокси; де R17 необов'язково може бути заміщений на атомі вуглецю одним або декількома R19; R19 вибирають із фтору, метокси, піперазинілу, піролідинілу або морфоліно; де, якщо вказаний піперазиніл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R24; R20 вибирають із метилу; R24 вибирають із метилу; n=0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. Переважними значеннями змінюваних груп, які містяться у формулі (Іа), є наступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є підходящим, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули й варіантів здійснення винаходу, вказаних раніше в даному винаході або надалі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де А являє собою валентний зв'язок. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де С являє собою С5-9арил. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R1 являє собою С3-6циклоалкіл. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R2 являє собою -С(=О)ОН, С(=О)ОСН3, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, або С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН, -NHCH3, -N(СН3)2, гетероцикл або С2-5простий ефір, необов'язково заміщений гетероциклом, або С2-5амін, необов'язково заміщений гетероциклом. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R3 являє собою F, СІ, Br, I, CF3. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R4 являє собою Η або необов'язково заміщений С1-4алкіл. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R5 являє собою Н. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R6 являє собою Н, F, СІ, Br, I, CF3, С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, або С(=О)ОС1-6алкіл. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R7 являє собою Н, F, СІ, Br, I, CF3, С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, або С(=О)ОС1-6алкіл. 90254 34 У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R6 й R7 разом утворюють конденсований феніл, який необов'язково заміщений F, СІ, Вr, І, С1-6алкілом, ОС1-4алкілом ОС14алкілОСН3. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R6 й R7 разом утворюють конденсоване 5-ти членне гетероароматичне кільце, яке містить принаймні один атом азоту або один атом сірки, але не більше ніж 2 атоми азоту або 2 атоми сірки або 1 атом азоту й 1 атом сірки. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як вказано вище, де R6 й R7 разом утворюють конденсоване 6-ти членне гетероароматичне кільце, яке містить принаймні один атом азоту або один атом сірки, але не більше ніж 2 атоми азоту або 2 атоми сірки або 1 атом азоту й 1 атом сірки. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: А являє собою валентний зв'язок; С являє собою C5-9арил, С5-9гетероарил; R1 являє собою С3-6циклоалкіл, С5-9арил; R2 являє собою -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН3, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, або C1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН, -NHCH3, -N(CH3)2, гетероцикл або С2-5простий ефір, необов'язково заміщений гетероциклом, або С2-5амін, необов'язково заміщений гетероциклом; R3 являє собою F, СІ, Br, I, CF3, NH2, NO2, OH, OCF3, С1-6алкіл, ОС1-6алкіл; R4 являє собою Н, або необов'язково заміщений С1-4алкіл; R5 являє собою Н, або необов'язково заміщений С1-4алкіл; R6 й R7 незалежно вибирають із: Н, F, СІ, Br, I, CF3, С1-6алкілу, ОС1-6алкілу, або С(=О)ОС1-6алкілу. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: А являє собою валентний зв'язок; С являє собою С5-9арил, С5-9гетероарил; R1 являє собою С3-6циклоалкіл; R2 являє собою -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН3, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, або C1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН,-NHCH3, -N(CH3)2, морфоліном, піперазином, піроліном, або С25простий ефір, необов'язково заміщений морфоліном, піперазином, піроліном, або С2-5амін, необов'язково заміщений морфоліном, піперазином, піроліном; R3 являє собою F, СІ, Br, I, CF OH, OCF3; R4 являє собою Н; R5 являє собою Н, або С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН; R6 й R7 незалежно вибирають із: Η, F, СІ, Br, I, CF3, С1-6алкілу, або ОС1-6алкілу. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: 35 А являє собою валентний зв'язок; С являє собою феніл; R1 являє собою циклопропіл; R2 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН; R3 являє собою F, СІ, Вr, або І; R4 й R5 являють собою Н; R6 й R7 незалежно вибирають із: Н, F, СІ, Br, I, CF3, С1-6алкілу, або ОС1-6алкілу. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: А являє собою валентний зв'язок; С являє собою С5-9арил, С5-9гетероарил; R1 являє собою С3-6циклоалкіл, С5-9арил; R2 являє собою -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН3, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, або C1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН, -NHCH3, -N(CH3)2, гетероцикл або С2-5простий ефір, необов'язково заміщений гетероциклом, або С2-5амін, необов'язково заміщений гетероциклом; R3 являє собою F, СІ, Br, I, CF3, NH2, NO2, OH, OCF3, C1-6алкіл, ОС1-6алкіл; R4 являє собою Н, або необов'язково заміщений С1-4алкіл; R5 являє собою Н, або необов'язково заміщений С1-4алкіл; R6 й R7 разом утворюють конденсований феніл, який необов'язково заміщений СН3, ОСН3, F, СІ, Вr, І або ОС1-3ОСН3, або R6 й R7 разом утворюють конденсоване 5-ти або 6-ти членне гетероароматичне кільце, яке містить 1 або 2 атоми азоту або 1 атом сірки. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: А являє собою валентний зв'язок; С являє собою С5-9арил, С5-9гетероарил; R1 являє собою С3-6циклоалкіл; 2 R являє собою -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН3, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, або С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН,-NHCH3, -N(CH3)2, морфоліном, піперазином, піроліном, або С25простий ефір, необов'язково заміщений морфоліном, піперазином, піроліном, або С2-5амін, необов'язково заміщений морфоліном, піперазином, піроліном; R3 являє собою F, СІ, Br, I, CF OH, OCF3; R4 являє собою Н; R5 являє собою Н, або С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН; R6 й R7 разом утворюють конденсований феніл, який необов'язково заміщений СН3, ОСН3, F, СІ, Вr, І або ОС1-ЗОСН3, або R6 й R7 разом утворюють конденсоване 5-ти членне гетероароматичне кільце, яке містить 2 атоми азоту або 1 атом сірки. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: А являє собою валентний зв'язок; С являє собою феніл; R1 являє собою циклопропіл; 90254 36 R2 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН; R3 являє собою F, СІ, Вr, або І; R4 й R5 являють собою Н; 6 7 R й R разом утворюють конденсований феніл, який необов'язково заміщений СН3 або ОСН3. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (Іа), як визначено вище, у якій: А являє собою валентний зв'язок; С являє собою феніл; R1 являє собою циклопропіл; R2 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений -ОН; R3 являє собою F, СІ, Вr, або І; R4 й R5 являють собою Н; R6 й R7 разом утворюють конденсоване 5-ти членне гетероароматичне кільце, яке містить 2 атоми азоту або 1 атом сірки. Додатковими варіантами здійснення винаходи є наступні. Ці варіанти здійснення стосуються сполук формули (І) і (Іа) і мається на увазі, що якщо згадуються сполуки формули (І), то це також альтернативно стосується сполук формули (Іа). В одному варіанті здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка зі сполук, описаних у прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Калоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей с проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її 37 фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб інгібування активності Trk, який включає введення хазяїнові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає введення хазяїнові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування або профілактики злоякісного новоутворення, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Калоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для лікування злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фарма 90254 38 цевтично прийнятну сіль разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання антипроліферативної дії. Якщо наведене посилання на інгібування активності Trk, то воно переважно стосується інгібування активності TrkB. Якщо наведене посилання на лікування (або профілактику) злоякісного новоутворення, то воно переважно стосується лікування (або профілакти 39 ці) раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Калоши, раку яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, лейкозу, пухлин центральної й периферичної нервової системи, меланоми, фібросаркоми й остеосаркоми. Більш переважно воно стосується раку передміхурової залози. Додатково, більш переважно воно стосується SCLC, NSCLC, раку прямої кишки, раку яєчників й/або раку молочної залози. В подальшому варіанті здійснення воно стосується гормональнорезистентного раку передміхурової залози. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки структурної формули (І), як визначено в пункті 1, або її фармацевтично прийнятної солі, який включає: 90254 40 де L являє собою групу, яка витісняється; зі сполукою формули (V): Спосіб в) взаємодію сполуки формули (VI): зі сполукою формули (VII): В подальшому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, 5 де спосіб (у якому змінювані групи мають значення, наведені для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) передбачає: Спосіб а) взаємодію піримідину формули (II): де L являє собою групу, яка витісняється; з піразоламіном формули (III): або Спосіб б) взаємодію піримідину формули (IV): де X являє собою атом кисню й q являє собою 1; або X являє собою атом азоту й q являє собою 2; і де кожен R20 незалежно являє собою С16алкільну групу; або Спосіб г) взаємодію сполуки формули (VIII): з гідразином; або і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. L являє собою групу, яка витісняється, підходящими значеннями для L є, наприклад, галоген або сульфонілокси група, наприклад, хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група. Конкретними умовами реакції для вищеописаних взаємодій є наступні умови. Спосіб а) Піримідини формули (II) і піразоламін формули (III) можна піддавати реакції разом з: а) у присутності підходящого розчинника, наприклад, кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного 41 вуглеводню, такого як толуол або N-метилпіролід2-он, необов'язково в присутності підходящої кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова кислота або мурашина кислота (або підходящої кислоти Л'юіса), і при температурі в інтервалі від 0°С до температури флегми, переважно при температурі флегми; або б) в стандартних умовах Бухвальда (наприклад, див. J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 й 6066) наприклад, у присутності ацетату паладію, у підходящому розчиннику, наприклад, ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з підходящою основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або органічною основою, такою як трет-бутилат калію, у присутності підходящого ліганду, такого як 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, і при температурі в інтервалі від 25 до 80°С. Піримідини формули (II) можуть бути отримані відповідно до схеми 1: Піразоламіни формули (III) і сполука формули (IIа) і (lIb) є комерційно доступними сполуками або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі. Спосіб б) Сполуки формули (IV) і формули (V) можна піддавати спільній реакції в умовах, аналогічних до описаних у способі а). Сполуки формули (IV) можуть бути отримані відповідно до схеми 2: Сполуки формули (V) є комерційно доступними сполуками або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі. Спосіб в) підходяще може бути здійснений у прийнятному розчиннику, такому як Nметилпіролідинон або бутанол, при температурі в інтервалі 100-200°С, зокрема в інтервалі 150170°С. Взаємодію переважно здійснюють у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, метилат натрію або карбонат калію. Сполуки формули (VI) можуть бути отримані відповідно до схеми 3: 90254 42 Сполуки формули (VII) можуть бути отримані відповідно до схеми 4: де Pg підходящу азот-захисну групу. Підходящі значення для Pg наведені нижче. Сполуки формули (Vla), (VIb), (Vlla) і (Vllb) є комерційно доступними сполуками або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі. Спосіб г) можна здійснювати в підходящому розчиннику, наприклад, спирті, такому як етанол або бутанол, при температурі в інтервалі 50120°С, зокрема, в інтервалі 70-100°С. Сполуки формули (VIII) можуть бути отримані відповідно до схеми 5: Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників й окислення замісників. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в 43 умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи. Конкретними прикладами модифікацій є відновлення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором або обробкою залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окислювання алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Також слід врахувати, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосовуватися звичайні захисні групи відповідно до стандартних способів (див., наприклад, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley й Sons, 1991). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, то може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході. Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або третбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Л'юіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп в основному будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, 90254 44 наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути відщеплені на будьякій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії. Визначення У цьому розділі визначення стосуються сполук формули (І) і сполук формули (Іа), якщо спеціально не вказано інакше. У даному винаході термін "алкіл" включає як прямоланцюгові алкільні групи, так і алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, однак щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом. Наприклад, "С16алкіл" й "С1-4алкіл" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-буїші. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як 'пропіл', маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом, а щодо конкретних алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких як 'ізопропіл', маються на увазі тільки групи з розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й до інших радикалів. Термін "гало" ("галоген") стосується фтору, хлору, брому і йоду. Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або декількох" груп, то мається на увазі, що це визначення охоплює всі замісники, які вибрані з однієї із вказаних груп, або замісники, вибрані із двох або більше вказаних груп. "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атом вуглецю або азоту, де -СН2-група необов'язково може бути замінена -С(О)-, і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. Прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероциклілу" є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3бенздіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, N-метилпіроліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2піролідон, 4-тіазолідон, піридин-N-оксид і хінолінN-оксид. Подальшими прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероцикліл" є морфоліно, піперазиніл і піролідиніл. В одному варіанті здійснення винаходу "гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моноабо біциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інак 45 ше, може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, -СН2-група необов'язково може бути замінений -С(О)-і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. "Карбоцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; де -СН2група необов'язково може бути замінена -С(О)-. Переважно "карбоцикліл" являє собою моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Підходящими значеннями для "карбоциклілу" є циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетралініл, інданіл або 1оксоінданіл. Якщо "R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце", то вказане кільце являє собою частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 5 або 6 атомів, 2 із цих атомів є загальними з піримідиновим кільцем формули (І); з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню; де -СН2група необов'язково може бути замінена -С(О)-, і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. Вказане кільце конденсоване з піримідиновим кільцем формули (І) з утворенням 9-ти або 10-ти членного біциклічного кільця. Підходящими значеннями для визначення "R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І)" є птеридиніл, пуриніл, тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4d]піримідиніл або піридо[2,3-d]піримідиніл. Подальшими підходящими значеннями для визначення "R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І)" є тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно [2,3-d]піримідиніл, тієно [3,4-d]піримідиніл, 1Hпіразоло[3,4-d]піримідиніл або піридо[2,3d]піримідиніл. Додатковими підходящими значеннями для визначення "R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне гетероциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І)" є тієно[3,2-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, 1Hпіразоло[3,4-d]піримідиніл, тієно[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідропіридо[2,3-d]піримідиніл й 5,6,7,8-тетрагідро-піридо [3,4-d]піримідиніл. Якщо "R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце", то вказане кільце являє собою частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 5 або 6 атомів, 2 із цих атомів є загальними з піримідиновим кільцем формули (І); де -СH2-група необов'язково може бути замінена -С(О)-. Вказане кільце конденсоване з піримідиновим кільцем формули (І) з утворенням 9-ти або 10-ти членного біцикліч 90254 46 ного кільця. Підходящими значеннями для визначення "R6 й R7 разом зі зв'язком, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти або 6-ти членне карбоциклічне кільце, де вказане кільце конденсоване з піримідином формули (І)" є хіназолініл. Термін "Сm-n" або "Cm-n група", який використовується окремо або у вигляді префіксу, стосується будь-якої групи, яка містить від m до n атомів вуглецю. Для сполук формули (Іа) термін "вуглеводень", який використовується окремо або у вигляді суфіксу або префікса, стосується будь-якої структури, яка містить тільки атоми вуглецю й водню, аж до 14 атомів вуглецю. Для сполук формули (Іа) термін "вуглеводневий радикал " або "гідрокарбіл", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується будь-якої структури, утвореної в результаті видалення одного або декількох атомів водню з вуглеводню. Для сполук формули (Іа) термін "алкіл", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується одновалентних вуглеводневих радикалів із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Якщо спеціально не вказано інакше, "алкіл" у цілому охоплює як насичений алкіл, так і ненасичений алкіл. Для сполук формули (Іа) термін "циклоалкіл", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується одновалентного циклoвмісного вуглеводневого радикала, який містить принаймні від 3 аж до приблизно 12 атомів вуглецю. Для сполук формули (Іа) термін "арил", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується вуглеводневого радикала, який містить одне або декілька поліненасичених вуглецевих кілець ароматичного типу, (тобто, 4n+2 делокалізованих електронів) і який містить від 5 аж до приблизно 14 атомів вуглецю, де радикал розташований на атомі вуглецю ароматичного кільця. Для сполук формули (Іа) термін "неароматична група" або "неароматична(ий)", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується хімічної групи або радикала, яка(ий) не містить кільця ароматичного типу (тобто 4n+2 делокалізованих електронів). Для сполук формули (Іа) термін "гетероцикл", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується циклвмісної структури або молекули, яка містить один або декілька мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο, Ρ й S, у вигляді частини кільцевої структури, і включає принаймні 3 й аж до приблизно 20 атомів у кільці(ях). Гетероцикл може бути насиченим або ненасиченим, який містить однин або декілька подвійних зв'язків, і гетероцикл може містити більше одного кільця. Якщо гетероцикл містить більше одного кільця, то кільця можуть бути конденсовані або неконденсовані. Конденсовані кільця, як правило, стосуються принаймні двох кілець із двома їх загальними атомами. Гетероцикл може бути ароматичного або неароматичного типу. 47 Для сполук формули (Іа) термін "гетероароматичний", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується циклсовмісної структури або молекули, яка містить один або декілька мультивалентих гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο, Ρ й S, у вигляді частини кільцевої структури й включає принаймні 3 й аж до приблизно 20 атомів у кільці(ах), де циклвмісна структура або молекула є ароматичною (тобто, 4n+2 делокалізованих електронів). Для сполук формули (Іа) термін "гетероцикло", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується радикала, похідного від гетероциклу, який утворений при видаленні з гетероциклу одного або більше атомів водню. Для сполук формули (Іа) термін "гетероцикліл", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується радикала, похідного від гетероциклу, який утворений при видаленні одного атома водню з атома вуглецю кільця гетероциклу. Для сполук формули (Іа) термін "гетероарил", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується гетероциклілу ароматичного типу, де радикал гетероциклілу розташований на атомі вуглецю ароматичного кільця гетероциклілу. Для сполук формули (Іа) термін "шестичленна", який використовується у вигляді префікса, стосується групи, яка містить кільце із шістьома кільцевими атомами. Для сполук формули (Іа) термін "п'ятичленна", який використовується у вигляді префікса, стосується групи, яка містить кільце з п'ятьма кільцевими атомами. Для сполук формули (Іа) термін "заміщений", який використовується у вигляді префікса, стосується структури, молекули або групи, у якій один або декілька атомів водню замінені однією або декількома С1-12вуглеводневими групами, або однією або декількома хімічними групами, які містять один або декілька гетероатомів, вибраних з N, О, S, F, СІ, Вr, І й Р. Прикладами хімічних груп, які містять один або декілька гетероатомів, є гетероцикліл, гетероцикл, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, SO3H, -SO2R, -SO2CF3, -SO2Ph, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, оксо (=O), іміно (=NR), тіо (=S), і оксіміно (=N-OR), де кожен "R" являє собою С1-12гідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл може стосуватися нітрофенілу, піридилфенілу, метоксифенілу, хлорфенілу, амінофенілу й т.п., де нітро, піридильні, метокси, хлорні й аміно групи можуть заміняти будь-які підходящі атоми водню на фенільному кільці. Для сполук формули (Іа) термін "заміщений", який використовується у вигляді суфікса основної структури, молекули або групи, з наступною вказівкою однієї або декількох назв хімічних груп, стосується вторинної структури, молекули або групи, яка утворюється в результаті заміни одного або декількох атомів водню основної структури, молекули або групи, однією або декількома вказаними хімічними групами. Наприклад, "феніл, заміщений нітро", стосується нітрофенілу. 90254 48 Термін "необов'язково заміщений" стосується будь-яких груп, структур або молекул, які заміщені й не заміщені. Для сполук формули (Іа) гетероцикл включає, наприклад, моноциклічні гетероцикли, такі як: азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тієтан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, 2,5дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро1H-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, 4,7дигідро-1,3-діоксепін і гексаметиленоксид. Для сполук формули (Іа) гетероцикл додатково включає ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, тепіразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4триазол, 1,3,4-тіадіазол й 1,3,4-оксадіазол. Для сполук формули (Іа) гетероцикл також охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бенздіоксан, кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксатіїн, тіантрен,індолізин, ізоіндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фенантридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазін, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензтіофен, бензоксазол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин і хінолізидин. Для сполук формули (Іа) додатково до поліциклічних гетероциклів, описаних вище, гетероцикл включає поліциклічні гетероцикли, у яких спряження кілець між двома або більше кільцями містить більше одного зв'язку, загального для обох кілець і більше двох атомів, загальних для обох кілець. Прикладами таких місточкових гетероциклів є хінуклідин, діазабіцикло[2,2,1]гептан й 7оксабіцикло[2,2,1]гептан. Для сполук формули (Іа) гетероцикліл включає, наприклад, моноциклічні гетероцикліли, такі як: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідро-піридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4дигідропіридиніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Hазепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепаніл, 4,7дигідро-1,3-діоксепініл і гексаметиленоксидил. Для сполук формули (Іа) гетероцикліл додатково включає ароматичний (і) гетероцикліли або гетероарил, наприклад, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, 49 ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тепіразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл й 1,3,4 оксадіазоліл. Для сполук формули (Іа) гетероцикліл додатково охоплює поліциклічні гетероцикліли (включаючи як ароматичні, так і неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4бенздіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, тіантреніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2бензізоксазоліл, бензтіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл і хінолізидиніл. Для сполук формули (Іа) додатково до поліциклічних гетероциклілів, описаних вище, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, у яких спряження кілець між двома або більше кільцями містить більше одного зв'язку, загального для обох кілець, і більше двох атомів, загальних для обох кілець. Прикладами таких мостикових гетероциклов є хінуклідиніл, діазабіцикло[2,2,1]гептил; і 7оксабіцикло[2,2,1]гептил. Для сполук формули (Іа) термін "амін" або "аміно", який використовується окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосується радикалів загальної формули -NRR', де R й R' незалежно вибирають із водню або вуглеводневого радикала. Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. Прикладами "С1-6алкоксикарбонілу" є С14алкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами "С16алкокси" є С1-4алкокси, С1-3алкокси, метокси, етокси й пропокси. Прикладами "С1-6алкоксііміно" є С14алкоксііміно, С1-3алкоксііміно, метоксііміно, етоксііміно й пропоксііміно. Прикладами "С16алканоїламіно" є формамідо, ацетамідо й пропіоніламіно. Прикладами "С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0-2" є С1-4алкілсульфоніл, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил й етилсульфоніл. Прикладами "С1-6алкілтіо" є метилтіо й етилтіо. Прикладами "С1-6алкілсульфоніламіно" є метилсульфоніламіно й етилсульфсульфоніламіно. Прикладами "С1-6алканоїлу" є С1-4алканоїл, пропіоніл й ацетил. Прикладами "N-(С16алкіл)аміно" є метиламіно й етиламіно. Прикладами "N,N-(С1-6алкіл)2аміно" є ди-N-метиламіно, ди-(N-етил)аміно й N-етил-N-метиламіно. Прикладами "С2-6алкенілу" є вініл, аліл й 1-пропеніл. Прикладами "С2-6алкінілу" є етиніл, 1-пропініл й 2пропініл. Прикладами "N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу" є N-(метил)сульфамоїл й N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу" є N,N(диметил)сульфамоїл й N-(метил)-N(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С16алкіл)карбамоїлу" є N-(C1-4алкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл й етиламінокарбоніл. Прикладами 90254 50 "N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу" є N,N-(С14алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. "КТ" або "кт" позначає кімнатну температуру. Перша кільцева група, яка "конденсована" із другою кільцевою групою, означає, що для першого кільця й другого кільця загальними є принаймні два атоми між ними. Підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом являє собою, наприклад, кислото-адитивну сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивну сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Додатково, підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль із органічною основою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2гідроксіетил)аміном. Слід врахувати, що піразоли, заявлені в даному винаході, здатні існувати в різних резонансних структурах, і, отже, піразоли, заявлені в даному винаході, включають всі можливі резонансні структури, наприклад, оптичні ізомери, діастереоізомери й геометричні ізомери, і всі таутомерні форми сполук формули (І). Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Мається на увазі, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Лікарські засоби Сполуки згідно із даним винаходом можуть вводитися перорально, парентерально, трансбукально, вагінально, ректально, інгаляційно, шляхом вдування, під'язиково, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, внутрішньоочеревинно, інтраторакально, внутрівенно, епідурально, внутрішньоболонково, у шлуночки головного мозку й внутрішньосуглобово. Дозування буде залежати від шляху введення, тяжкості захворювання, віку й ваги тіла пацієнта, і інших факторів, які звичайно враховуються лікарем при визначенні індивідуальної схеми лікування й дозувань, які є найбільш підходящими для конкретного пацієнта. Ефективна кількість сполуки згідно із даним винаходом для застосування для лікування злоякісного новоутворення являє собою кількість, достатню для симптоматичного ослаблення в теплокровної тварини, переважно в людини, симптомів злоякісного новоутворення, уповільнення прогресування злоякісного новоутворення або для зменшення ризику погіршення в пацієнтів із симптомами злоякісного новоутворення. Для приготування фармацевтичних композицій зі сполук згідно із даним винаходом можуть застосовуватися тверді або рідкі, інертні, фармацевтич 51 но прийнятні носії. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, крохмальні облатки й супозиторії. Твердий носій може включати одну або декілька речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні речовин, суспендуючі речовини, сполучні або диспергуючі речовин для таблеток, також вони можуть являти собою інкапсулюючу речовину. У порошках носій являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка змішана з тонкоподрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішаний з носієм, який має необхідні сполучні властивості в підходящих співвідношеннях і таблетований у таблетки бажаної форми та розміру. Для приготування композицій у вигляді супозиторіїв спочатку розплавляють низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот і масло какао, і потім у ньому диспергують, наприклад, шляхом перемішування, активний компонент. Після цього розплавлену гомогенну суміш розливають у звичайні форми необхідного розміру й залишають для охолодження й затвердіння. Підходящі носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, какаову олію й т.д. Деякі сполуки згідно із даним винаходом здатні утворювати солі з різними неорганічними й органічними кислотами й основами й такі солі також підпадають під обсяг даного винаходу. Прикладами таких кислото-адитивних солей є ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарбонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексил сульфамат, діетилендіамін, етансульфонат, фумарат, глутамат, гліколат, гемісульфат, 2гідроксіетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглумін, 2-нафталинсульфонат, нітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифосфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (n-толуолсульфонат), трифторацетат й ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію й калію, солі лужноземельних металів, такі як солі алюмінію, кальцію й магнію, солі з органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну, N-метил-о-глюкамін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, орнітин і т.д. Також лужні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані з такими речовинами, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл і бутил галогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил; діаміл сульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил галогеніди; аралкіл галогеніди, такі як бензилбромід та інші. Переважними є нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, однак інші солі також є придатними, наприклад, для виділення або очищення продукту. 90254 52 Солі можуть утворюватися звичайними способами, такими як взаємодія продукту у вигляді вільної основи з одним або декількома еквівалентами підходящої кислоти в розчиннику або середовищі, у якому розчиняється сіль, або в розчиннику, такому як вода, яки видаляється у вакуумі, або шляхом ліофілізації або обміну аніонів існуючої солі на інший аніон на підходящої іонообмінної смолі. Для застосування сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для терапевтичного застосування (включаючи профілактичне лікування) у ссавців, включаючи людини, звичайно готують відповідно до загальноприйнятих фармацевтичних методів у вигляді фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу, крім сполук за винаходом, також може включати або спільно вводитися (одночасно або послідовно) з одним або декількома фармакологічними засобами, які корисні для лікування одного або більше хворобливих станів, вказаних у даному винаході. Термін «композиція» включає лікарський засіб, який містить активний компонент або фармацевтично прийнятну сіль із фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема, згідно із даним винаходом, лікарські засоби можуть бути приготовлені у вигляді відомих у даній галузі форм, таких як, наприклад, таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, тонкоподрібнені порошки або аерозолі або розпилювачі для інгаляції, і для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове введення або інфузію) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії. Композиції у вигляді рідких форм включають розчини, суспензії й емульсії. Як приклади рідких лікарських препаратів для парентерального введення можуть бути згадані стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. Рідкі композиції також можуть бути приготовлені в розчині у вигляді водного поліетиленгліколевого розчину. Водні розчини для перорального введення можуть бути приготовлені шляхом розчинення активного компонента у воді й додавання підходящих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників, якщо це є бажаним. Водні суспензії для перорального застосування можуть бути отримані шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді разом із в'язкою речовиною, такою як природні синтетичні смоли, гуми, метилцелюлоза, натрїйкарбоксиметилцелюлоза й інші суспендуючі засоби, відомі для приготування лікарських засобів. Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у вигляді одиничної дозованої форми. У такій формі композиція розділена на стандартні дози, які містять підходящі кількості активного компонента. Форма у вигляді стандартної дози може знаходитися у вигляді упакованого препарату, упаковки, яка містить дискретні кількості препаратів, наприклад, упакованих таблеток, капсул або порошків у флаконах або в ампулах. Форма у вигляді стандартної дози також сама може бути капсулою, крох 53 мальною облаткою або таблеткою, або може представляти підходящу кількість будь-якої із цих упакованих форм. Комбінації Протипухлинне лікування, описане у винаході, може застосовуватися у вигляді мототерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозину й гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимитотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант); антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол й ексеместан) і інгібітори 5аредуктази, такі як фінастерид; (ііі) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-егЬЬ2 антитіло трастузумаб [Herceptin™] й анти-erbb1 антитіло цетуксимаб [С225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонін кінази, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі як N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) і 6-акрилшідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів й, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; (ν) антіангиогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію 90254 54 судин бевацизумаб [Avastin™], сполуки, які описані в міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 й WO 98/13354) і сполуки, які діють по іншому механізмі (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегріну ανβ3 й ангіостатин); (vi) речовини, які пошкоджують судини, такі як комбретастатин А4 і сполуки, описані в міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 й WO 02/08213; (vii) антисмислова терапія, наприклад, така, що спрямована на перераховані вище мішені, така як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена ras; (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації р53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту), способи з використанням деамінази цитозину, тімідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (іх) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ex vivo й in vivo, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності Т-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокінтрансфектовані дендритні клітини, способи з використанням цитокін-трансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням антиідіотипічних антитіл. Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти можуть містити сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі в межах застосовуваних доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу фармацевтично активну речовину в межах її застосовуваних доз. Синтез Сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані різними способами органічного синтезу, які добре відомі фахівцеві в даній галузі. Сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути синтезовані за допомогою способів, описаних нижче, а також за допомогою відомих способів синтезу в органічній хімії, або їх модифікацій, що є очевидним для фахівця в даній галузі. Такі способи включають, але не обмежуючись тільки ними, способи, описані нижче. Всі процитовані посилання в описі повністю включені в даний винахід як посилання. Нові сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою реакцій і методик, описаних у даному описі. Реакції здійснювали в розчинниках, які є підходящими для застосовуваних реагентів і матеріалів, і ці реакції є прийнятними для 55 здійснення перетворень. Також слід врахувати, що при описі способів синтезу, наведених нижче, всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, середовище реакції, температуру реакції, тривалість досліду й методик обробки, вибирали з умов, які є стандартними для даної реакцій, що легко може бути здійснено фахівцем у даній галузі. Також для фахівця в галузі органічного синтезу є очевидним, що функціональні групи, які знаходяться у різних положеннях у молекулі, повинні бути сумісними із запропонованими реагентами й реакціями. Такі обмеження для замісників, які сумісні з умовами реакцій, легко можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, і при цьому повинні використовуватися альтернативні методи. Далі винахід описаний з посиланням на наступні ілюструючі приклади, у яких, якщо спеціально не вказано інакше: (і) температура наведена в градусах Цельсію (°С); дії здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в інтервалі 18-25°С; (іі) органічні розчини висушували над безводним сульфатом натрію; випаровування органічного розчинника здійснювали на роторному випарнику при зниженому тиску (4,5-30мм рт.ст.) при температурі бані аж до 60°С; (ііі) хроматографію здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелевих пластинках; (iv) як правило, перебіг реакції відслідковували за допомогою ТШХ або рідинної хроматографії/мас-спектроскопії (РХ/МС) і час реакцій наведений тільки з метою ілюстрації; (ν) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або масспектральних даних; (vi) виходи представлені тільки з метою ілюстрації й необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування повторюють, якщо необхідна додаткова кількість речовини; (vii) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень основних визначальних протонів, вказаних у вигляді част, на млн (част, на млн) відносно тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту, визначених при 90254 56 300МГц в d6-ДМСО, якщо спеціально не вказано інакше; (viii) хімічні символи мають звичайні значення; (їх) співвідношення розчинників наведене у вигляді об'ємних значень (об./об.). (х) Очищення сполук здійснювали за допомогою однієї або декількох наступних методик: а) флеш-хроматографія на звичайному силікагелі; б) флеш-хроматографія на силікагелі, використовуючи розділову систему Isco Combiflash®: флеш-колонка зі звичайною фазою RediSep, швидкість потоку 30-40мл/хв.; в) розділова система Gilson для напівпрепаративної ВЕРХ: колонка YMC pack ODS-AQ, 100 20мм, розмір 5мкм 12нм, розчинники: вода (0,1% трифтороцтова кислота) і ацетонітрил (0,1% трифтороцтова кислота), прогін 20хв.; і (xvi) використані наступні скорочення: ДМФА диметилформамід; ЕtOАс етилацетат; простий ефір діетиловий ефір; ЕtOН етанол; ТГФ тетрагідрофуран; МеОН метанол; і ДХМ дихлорметан. Приклад 1 5-хлор-N4-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N2(1-фенілетил)піримідин-2,4-діамін Суміш 1-фенілетиламіну (73мкл, 0,56ммоль), 2,5-дихлор-4-(5-циклопропіл-1H-піразол-3іламіно)піримідину (спосіб 1, 76мг, 0,28ммоль) в 1бутанолі (1,0мл) нагрівали при 110°С протягом 18 годин. Розчинник видаляли й додавали ЕtOАс. Розчин промивали водою й концентрували. За допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (система Gilson) одержували продукт у вигляді твердої речовини (91мг, 92%). 1Н ЯМР (CDCl3): 0,72 (m, 2Η), 0,96 (m, 2Η), 1,56 (d, 3Η), 1,85 (m, 1Η), 5,08 (m, 1Η), 5,41 (br s, 1Η), 6,08 (br s, 1Η), 7,22-7,41 (m, 5Η), 7,92 (s, 1Η). Приклад 2-127 За допомогою методики, аналогічної до описаної в прикладі 1, синтезували наступні сполуки шляхом взаємодії підходящого піримідину (спосіб одержання якого також вказаний) і підходящого аміну. 57 90254 58 59 90254 60