Хімічні лінкери і їх кон’югати

1. Сполука формули (L 1)m D , де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну груп у, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; F означає лінкер, що включає структур у: O C2 (L 4) p F (13) X4 N H (L3)o , де 1 АА означає один або більше компонентів, незалежно вибраних з групи, яка включає природні амінокислоти і штучні α-амінокислоти; с дорівнює цілому числу від 1 до 20; L2 означає саморуйнівний лінкер; L3 означає спейсерну групу, що включає первинний або вторинний амін або карбоксильну функціональну групу; в якій, якщо присутній L 3, m дорівнює 0 і або амін від L3 утворює амідний зв'язок з підвішеною карбоксильною функціональною групою від D, або карбоксил від L 3 утворює амідний зв'язок з підвішеною амінною функціональною групою від D; О дорівнює 0 або 1; (11) (AA1)c UA або 85716 (AA1) c (L2) o C (19) (21) a200613423 (22) 19.05.2005 (24) 25.02.2009 (86) PCT/US2005/017804, 19.05.2005 (31) 60/572,667 (32) 19.05.2004 (33) US (31) 60/661,174 (32) 09.03.2005 (33) US (31) 60/669,871 (32) 08.04.2005 (33) US (46) 25.02.2009, Бюл.№ 4, 2009 р. (72) БОЙД ШАРОН, ЧЕНЬ ЛЯН, ГАНГВАР САНДЖИВ, ГЕРЛАВЕ ВІНСЕН, ХОРГАН КІЛІАН, ЛІ ЧЖИ-ХУН, СУФІ БІЛАЛ (73) МЕДАРЕКС, ІНК. (56) SUZAWA T ET AL: "Synthesis of a novel duocarmycin derivative DU-257 and its application to immunoconjugate using poly(ethylene glycol)dipeptidyl linker capable of tumor specific activation" BIOORGANIC & MEDICIN AL CHEMISTR Y, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 8, no. 8, August 2000 (2000-08), pages 2175-2184, XP002342901 ISSN: 0968-0896 SUZAWA T ET AL: "Synthesis and HPLC analysis of enzymatically cleavable linker consisting of poly(ethylene glycol) and dipeptide for the development of immunoconjugate" JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER, AMSTERD AM, NL, vol. 69, no. 1, 3 October 2000 (2000-10-03), pages 27-41, XP004217532 ISSN: 0168-3659 WO 2004/032828 A 22.04.2004 US 2003/096743 A1 22.05.2003 EP 0 624 377 A 17.11.1994 US 5 739 350 A 14.04.1998 EP 0 563 475 A 06.10.1993 US 6 214 345 B1 10.04.2001 EP 0 867 190 A 30.09.1998 DUBOWCHIK G M ET AL: "Receptor-mediated and enzyme-dependent trageting of cytoto xic anticancer drugs" PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, ELSEVIER, GB, vol. 83, 1999, pages 67-123, XP002391774 ISSN: 0163-7258 WO 2004/073656 A 02.09.2004 2 3 85716 L4 означає лінкерний компонент, в якому L 4 не містить карбоксильної ацильної групи, безпосередньо приєднаної до N-кінця (АА1)с; р дорівнює 0 або 1; і X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти. 2. Сполука за п.1, де дана сполука має формулу: O X4 (L 4)p (AA1)c (L2) C o X4 (L4)p (AA1)c (L1) m D . 3. Сполука за п.1, де дана сполука має формулу: N H (L 3) o D . 4. Сполука за п.3, де L3 містить ароматичну груп у. 5. Сполука за п.4, де L містить бензойну кислотну груп у, анілінову гр упу або індольну гр упу. 6. Сполука за п.4, де -L3-NH- містить групу, що має структур у, вибрану з групи, яка включає: HN HN O N H , , NH Z Z NH , O HN , HN Z O NH Z , NH , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23 , і де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу. 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, де L4 містить нециклічний фрагмент. 8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, де L4 підвищує розчинність сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 9. Сполука за будь-яким з пп.1-8, де L4 знижує агрегацію сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 10. Сполука за будь-яким з пп.1-9, де L4 містить поліетиленглікольний фрагмент. 11. Сполука за п.10, де поліетиленглікольний фрагмент містить 3-12 ланок, що повторюються. 12. Сполука за п.11, де поліетиленглікольний фрагмент містить 2-6 ланок, що повторюються. 13. Сполука за п.12, де поліетиленглікольний фрагмент містить 4 ланки, що повторюються. 4 14. Сполука за будь-яким з пп.1-13, де (АА1)с являє собою пептидну послідовність, що розщеплюється протеазою, яка експресується в пухлинній тканині. 15. Сполука за п.14, де протеаза являє собою лізосомальну протеазу. 16. Сполука за будь-яким з пп.1-15, де с дорівнює цілому числу від 2 до 6. 17. Сполука за п.16, де с дорівнює 2, 3 або 4. 18. Сполука за будь-яким з пп.1-17, де амінокислота в (АА1)с , розташована ближче усього до лікарського фрагмента, вибрана з групи, яка включає: Ala, Asn, Asp, Cit, Cys, Gln, Glu, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr і Val. 19. Сполука за будь-яким з пп.1-18, де (АА1)с являє собою пептидну послідовність, вибрану з групи, яка включає Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, AlaLys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, РheN9-тозил-Аrg, Phe-N 9-нітро-Arg, Phe-Phe-Lys, DPhe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 1), b -AlaLeu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 2) і Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 3). 20. Сполука за будь-яким з пп.1-19, де (АА1)с являє собою Val-Cit або Val-Lys. 21. Сполука за будь-яким з пп.1-20, де D являє собою цитотоксичні ліки. 22. Сполука за п.21, де D містить хімічно реакційноздатну функціональну груп у, вибрану з гр упи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, сульфгідрил і карбоксил. 23. Сполука за п.21, де D вибраний з групи, яка включає: дуокарміцини, СС-1065, аналоги дуокарміцинів на основі СВІ, аналоги дуокарміцинів на основі МСВІ, аналоги дуокарміцинів на основі ССВІ, доксорубіцин, кон'югати доксорубіцину, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, доластатини, долестатин-10, комбретастатин, каліхеаміцин, майтанзин, аналоги майтанзину, DM-1, ауристатин Е, а уристатин ЕВ (АЕВ), а уристатин EFP (AEFP), монометил ауристатин Е (ММАЕ), АЕ-е фір 5-бензоїлвалеріанової кислоти (AEVB), тубулізини, дизоразол, епотилони, паклітаксел, доцетаксел, SN-38, топотекан, ризоксин, ехіноміцин, колхіцин, вінбластин, віндезин, естрамустин, цемадотин, елеутеробін, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5-фторурацил, 6меркаптопурин, цитозинарабінозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеїн, актиноміцин, даунорубіцин, кон'югати даунорубіцину, мітоміцин С, мітоміцин А, карміноміцин, аміноптерин, талізоміцин, допофілотоксин, похідні допофілотоксину, етопозид, етопозидфосфат, вінкристин, таксол, таксотерретиноєва кислота, масляна кислота, N8-ацетил спермідин і камптотецин. 24. Сполука за будь-яким з пп.1-23, де D має структуру: R6 A R7 R4' R3 R4 N X R5' E G R5 , 5 85716 де циклічна система А означає компонент, вибраний із заміщеної або незаміщеної арильної, заміщеної або незаміщеної гетероарильної і заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи; Е і G означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, гетероатома, простого зв'язку, або Е і G об'єднані, утворюючи циклічну систему, вибрану із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; X означає компонент, вибраний з О, S і NR23; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає (=О), SR11, NHR11 і OR11 , де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфа ти, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR 12)2, 12 13 12 12 13 14 C(O)CHR R , SR і SiR R R , в яких R12, R13 і R14 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R4, R4,, R5 і R5, являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15 , CR15=NR16 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і якщо присутній, то R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну гр упу, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з F. 6 25. Сполука за п.24, де D має структур у: R2 R1 R6 HN R7 R4' R3 N R4 Z X R5' R5 , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з групи, яка включає заміщений алкіл, незаміщений алкіл, NR9R10, NR9NHR10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; і R2 означає Н, заміщений алкіл або незаміщений нижчий алкіл; де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з F. 26. Сполука за п.25, де R2 означає незаміщений нижчий алкіл. 27. Сполука за п.3, де NH 2-(L3)-D має структур у, вибрану з групи, яка включає: CO2 Me NH2 HN N O , Z O NH2 Cl HN H N HO CO2Me Cl O N H N HO Z O CO2Me NH2 Cl HN Z H N N HO O , Z O , NH2 NH2 Cl Cl O H N N HO O O , Z O Z H N N O Z NH2 Cl HO N H N HO O Z і де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23 , де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; і де NH2 група на кожній структурі взаємодіє з (АА1)с , утворюючи -(AA1)сNH-. 28. Сполука за п.24, де D має структур у: , 7 R2' 85716 8 R2 O Ka O R1 R6 R1' (AA1) R7 R4' R3 X Z N R24 , де R24 вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; кожний К являє собою компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR21R22, 21 22 21 22 21 21 NR COR , OCONR R , OCOR і OR , де R21 і R22 незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл; і а дорівнює цілому числу з 0, 1, 2, 3 або 4. 30. Сполука за п.29, де -F-(L 1)m- має стр уктур у: R4 N c R5' , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23 , де R23 являє собою компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R1’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано, або алкокси; і R2’ означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з F. 29. Сполука за п.2, де F має структур у: R5 O Ka O (AA1) c C N (L 4)p (AA 1)c H N R24 O R24 N N R24 R24 O R24 CO2CH 3 X1 Ka R24 R24 R24 , де кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл. 31. Сполука за п.29, що має структуру: H3C X4 C N O N O R4' R4 HN O R 24 R5' N Z R5 X або X1 R 24 Ka X4 (L4)p (AA1)c N H O N O , де X1 означає галоген; X означає компонент, вибраний з О, S і NR23; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; і R4, R4' , R5 і R5' являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, R4 ' R4 O N R 24 O R5' N Z X R5 NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, OR15 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; і R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну 9 85716 циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів. 10 32. Сполука за п.29, яка вибрана з групи, яка включає: NH2 CO2 Me O O Ab O N O O O O X1 N N N N N O O O N N N O O O O O N , N N CO 2 Me O Ab O O N O O O O N N X1 N N O O O N N N O N O O O N O , NH 2 CO 2Me O Ab O O N O O O O N N X1 N N O O O N N N N O O O O O O N N N CO 2 Me O Ab O O N O O O O N N X1 N N O O O N N N N O O O OMe O , NH2 CO 2Me O O Ab N X1 N N N N O O N O N N O O O O O N O , N N CO 2Me O O Ab N N X1 N N N O O O N O N O N O O O N , , , O N N O O X1 N Ab N N N O O N O N N O O O O O N і NH 2 O O Ab X1 N N N N O O O N N N O O де X1 означає Сl або Вr, і Аb означає антитіло або його фрагмент. 33. Сполука за п.3, що має структур у: X1 X4 (L4) p (AA1)c NH NH N R3 Z X або X1 X4 (L4) p (AA1) c NH N O R3 Z X , де X означає відхідну груп у; Z і X являють собою компоненти, незалежно вибрані з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, 1 O Cl HN Cit Val N O , N O O H 3C CO2CH 3 O Cl HN HN Cit V al O N O (PEG) 4 N H b Ab , N N N H O O Cl HN O N N Ab b O N O N N O H N заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; і R3 вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, OR15 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів. 34. Сполука за п.33, що має структуру: CH3 H3CO2 C O O Cit Val (PE G)4 N H b Ab , 13 85716 14 O H3C CO2CH 3 O Cl HN HN Cit (PEG) 4 Val O N b HN Ab b N O O N O або O Cl HN Cit (PEG)4 Val b O N HN Ab b N O O N O , де кожний b незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 20, і де Аb означає антитіло або його фрагмент. 35. Сполука за п.3, яка вибрана з групи, яка включає: O CO 2Me O HN H N N H X1 NH N H O HN HN N N O O O NH2 O O O O HN O N O O HN O O CO2Me O X1 O HN N N HN O O HN O O O NH 2 O N N H O H N O , H N HN O O Ab HN O , O H N HN X1 N H N N O HN O O O HN O O O N H2 O N N H O O Ab O O HN O Ab i O X1 NH O N N H H N O N H HN O O HN N O N O O O O HN O O O NH2 O HN Ab де X1 означає Сl або Вr, і Аb означає антитіло або його фрагмент. 36. Сполука за п.3, вибрана з групи, яка включає: , 15 85716 16 NH2 CO 2Me O O Ab O N O O O O X1 N N N N N O O O N N N O O O O O N , N N CO2 Me O Ab O O N O O O O N N X1 N N N O O O N N N O O O O N O , NH2 CO 2Me O Ab O O N O O O O N N X1 N N O O O N N N N O O O O O N і O N N CO2Me O Ab O O N O O O O N N X1 N N N O O O N N O N O O Me O O , де X1 означає Сl або Вr, і Ab означає антитіло або його фрагмент. 37. Сполука за п.3, яка має структур у: H 3C CO2CH 3 X1 H N Ab O O (O )4 N CH3 N H H N O CH 3 O N H де X1 означає Сl або Вr, і Аb означає антитіло або його фрагмент. 38. Сполука, яка має структуру (L4) p H (L1)m X4 D, де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну груп у, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу, вибраному з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; O O N H N O O N OCH 3 HN N O O CH3 O L4 означає лінкерний компонент; р дорівнює 0 або 1; Н означає лінкер, який включає структур у: C(R24 )3 R24 R24 24 R O n1 R24 R24 N R24 N N O I n2 O , де n1 дорівнює цілому числу від 1 до 10; n2 дорівнює 0, 1 або 2; кожний R24 являє собою компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; і І означає або зв'язок, або: 17 R24 C(R 24) 3 N n3 R24 n1 R24 R 24 R24 , де n3 дорівнює 0 або 1 за умови, що, якщо n3 дорівнює 0, то n2 не дорівнює 0; і n4 дорівнює 1, 2 або 3, де, якщо І означає зв'язок, n1 дорівнює 3 і n2 дорівнює 1, то D не може бути: H3C Cl O Cl OR N O O , де R означає Me або CH2-CH2-NMe2. 39. Сполука за п.38, де заміщення по фенільному циклу являє собою пара-заміщення. 40. Сполука за будь-яким з пп.38 і 39, де n1 дорівнює 2, 3 або 4. 41. Сполука за п.40, де n1 дорівнює 3. 42. Сполука за будь-яким з пп.38-41, де n2 дорівнює 1. 43. Сполука за п.42, де І означає зв'язок. 44. Сполука за будь-яким з пп.38-43, де Н утворює 6-членний саморуйнівний лінкер при відщепленні. 45. Сполука за п.42, де n3 дорівнює 0 і n4 дорівнює 2. 46. Сполука за будь-яким з пп.38-43, де Н утворює два 5-членних саморуйнівних лінкери при відщепленні. 47. Сполука за будь-яким з пп.38-43, де Н утворює 5-членний саморуйнівний лінкер, Н утворює 7членний саморуйнівний лінкер, або Н утворює 5членний саморуйнівний лінкер і 6-членний саморуйнівний лінкер при відщепленні. 48. Сполука за будь-яким з пп.38-43, де Н містить структур у: C(R24 )3 R24 R24 24 24 R24 24 O R R R O n1 N Me Me O N R 24 O або R24 R2 4 R24 n1 O HO N O O N N N N O O R24 R24 . 57. Сполука за п.53, де Н містить гемінальне диметильне заміщення. 58. Сполука за п.56, де кожний R24 незалежно означає Н або заміщений або незаміщений алкіл. 59. Сполука за будь-яким з пп.38-58, де D означає цитотоксичні ліки. 60. Сполука за будь-яким з пп.38-59, де D має хімічно реакційноздатну функціональну груп у, вибрану з груп, що включають первинний або вторинний амін, гідроксил, сульфгідрил і карбоксил. 61. Сполука за будь-яким з пп.38-60, де D вибраний з групи, яка включає: дуокарміцини, СС-1065, аналоги дуокарміцинів на основі СВІ, аналоги дуокарміцинів на основі МСВІ, аналоги дуокарміцинів на основі ССВІ, доксорубіцин, кон'югати доксорубіцину, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, доластатини, долестатин-10, комбретастатин, каліхеаміцин, майтанзин, аналоги майтанзину, DM-1, ауристатин Е, ауристатин ЕВ (АЕВ), а уристатин EFP (AEFP), монометилауристатин Е (ММАЕ), АЕ-е фір 5-бензоїлвалеріанової кислоти (AEVB), тубулізини, дизоразол, епотилони, паклітаксел, доцетаксел, SN-38, топотекан, ризоксин, ехіноміцин, колхіцин, вінбластин, віндезин, естрамустин, цемадотин, елеутеробін, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5фтор урацил, 6-меркаптопурин, цитозинарабінозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеїн, актиноміцин, даунорубіцин, кон'югати даунорубіцину, мітоміцин С, мітоміцин А, карміноміцин, аміноптерин, талізоміцин, допофілотоксин, похідні допофілотоксину, етопозид, етопозидфосфат, вінкристин, таксол, таксотерретиноєва кислота, масляна кислота, N-ацетил спермідин і камптотецин. 62. Сполука за будь-яким з пп.38-61, де D має структур у: 49. Сполука за п.48, де n1, дорівнює 2, 3 або 4. 50. Сполука за п.48, де n1 дорівнює 3. 51. Сполука за будь-яким з пп.48-50, де кожний R24 незалежно вибраний з СН3 і Н. 52. Сполука за будь-яким з пп.48-51, де кожний R24 означає Н. 53. Сполука за будь-яким з пп.38-43, де Н має структур у: R6 A N R24 O Me OR HN N N . 54. Сполука за п.53, де n1 дорівнює 3. 55. Сполука за п.53, де кожний R24 незалежно вибраний з СН 3 і Н. 56. Сполука за п.53, де Н має структур у: CO2CH 3 HO R 24 R 24 R2 4 O n4 O R24 18 R 24 N 85716 R7 R4' R3 R4 N X R5' E G , де циклічна система А означає компонент, вибраний із заміщеної або незаміщеної арильної, заміщеної або незаміщеної гетероарильної і заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи; R5 19 85716 Е і G означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, гетероатома, простого зв'язку, або Е і G об'єднані, утворюючи циклічну систему, вибрану із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; X означає компонент, вибраний з О, S і NR23; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає (=O), SR11, NHR11 і OR11 , де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфа ти, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR 12)2, 12 13 12 12 13 14 C(O)CHR R , SR i SiR R R , в яких R12, R13 і R14 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R4, R4' , R5 і R5' являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15 , CR15=NR16 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, то R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну гр упу, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Н. 63. Сполука за п.62, де D має структур у: 20 R2 R1 R6 HN R7 R4' R3 N R4 Z X R5' R5 , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з групи, яка включає заміщений алкіл, незаміщений алкіл, NR9R10, NR9NHR10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; і R2 означає Н, заміщений алкіл або незаміщений нижчий алкіл; де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Н. 64. Сполука за п.63, де R2 означає незаміщений нижчий алкіл. 65. Сполука за п.62, де D має структур у: R2' R2 R1 R6 R1' R7 R4' R3 N X R4 Z R5' , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23 , де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R1’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано, або алкокси; і R2’ означає Н, або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Н. R5 21 85716 66. Сполука за будь-яким з пп.38-65, де L4 містить нециклічний фрагмент. 67. Сполука за будь-яким з пп.38-66, де L4 підвищує розчинність сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 68. Сполука за будь-яким з пп.38-67, де L 4 знижує агрегацію сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 22 69. Сполука за будь-яким з пп.38-68, де L4 містить поліетиленглікольний фрагмент. 70. Сполука за п.69, де поліетиленглікольний фрагмент містить 3-12 ланок, що повторюються. 71. Сполука за п.70, де поліетиленглікольний фрагмент містить 2-6 ланок, що повторюються. 72. Сполука за п.71, де поліетиленглікольний фрагмент містить 4 ланки, що повторюються. 73. Сполука за п.63, що має структуру: H3 C X4 (L)4 R2 4 R 24 2 4 R2 4 R2 4 R 24 R O p n1 N R2 4 R 24 CO2 CH 3 X1 (R 24 )3C N N O O O N R 24 R 24 R4 HN N O Z R 24 R5 X або X1 (R2 4)3C X4 (L) 4 R 24 R 24 2 4 R24 R 24 R2 4 R O p n1 N R2 4 R 24 N N O O N O N R24 R24 R4 O Z R 24 R5 X . 74. Сполука за п.63, що має структуру: H3C X4 O (L4 )p 3 N N R24 R24 R24 R4 O N O X1 R4' HN R24 R24 24 R CH3 CO 2CH3 R5' N O Z R24 R5 X або X 1 R4' X4 (L4 ) CH3 O 3 p R24 R24 24 R N N R24 R24 R24 N O Z R24 (PEG ) p O 2 R24 CH3 N R5 X H3C H3C R5' N O . 75. Сполука за п.63, що має структуру: X4 R4 O H3C CH3 N R24 N N O O CO2CH3 X1 HN O CH3 . N O N O O CH3 O або H3C CO2CH 3 N X1 X4 O (PEG )p 3 R24 R 24 H 3C H N H 3C CH 3 N N O CH 3 O HN O O N O O де PEG являє собою поліетиленглікольний фрагмент, і X1 означає Сl або Вr. 76. Сполука за п.63, що має структуру: , 23 85716 24 CO2Me X1 O Ab O O HN O O O O N N N O N N O O O O N O , де X1 означає Сl або Вr, і Аb означає антитіло або його фрагмент. 77. Сполука за п.63, яка має структуру вибрану з гр упи, яка включає: CO2Me X1 N O O N O O Ab O O N N O N O O O O N O , CO 2Me X1 O Ab O O HN O O O O N N N OMe N O O O O i CO2Me X1 N O O Ab N O O O O O , де X1 означає Сl або Вr, і Аb означає антитіло або його фрагмент. 78. Сполука формули (L4) p J X4 (L1)m D , де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну груп у, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу, вибраному з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X4 являє собою компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; L4 означає лінкерний компонент; р дорівнює 0 або 1; J означає лінкер, що включає стр уктуру: R24 S N N O O O O O N заміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; кожний К означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR21R22, NR21COR 22, OCONR21R22, OCOR 21 і OR 21, де R21 і R22 незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і незаміщений гетероциклоалкіл; а дорівнює цілому числу з 0, 1, 2, 3 і 4; і d дорівнює цілому числу з 0, 1, 2, 3, 4, 5 і 6. 79. Сполука за п.78, де J має структур у: O R24 N R 24 R24 d R24 d N S S Ka . 80. Сполука за п.78, де J має структур у: S K a , де кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, не 25 85716 O R24 R24 R24 dS N S . 81. Сполука за п.80, де d дорівнює 1 або 2. 82. Сполука за п.78, де J має структур у: R 24 R24 R 24 d O R 24 S O S Ka . 83. Сполука за п.82, де J має структур у: R24 R24 R24 S dS O R 24 O . 84. Сполука за будь-яким з пп.78-83, де D являє собою цитотоксичні ліки. 85. Сполука за будь-яким з пп.78-84, де D має хімічно реакційноздатну функціональну груп у, вибрану з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, сульфгідрил і карбоксил. 86. Сполука за будь-яким з пп.78-85, де D вибраний з групи, яка включає: дуокарміцини, СС-1065, аналоги дуокарміцинів на основі СВІ, аналоги дуокарміцинів на основі МСВІ, аналоги дуокарміцинів на основі ССВІ, доксорубіцин, кон'югати доксорубіцину, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, доластатини, долестатин-10, комбретастатин, каліхеаміцин, майтанзин, аналоги майтанзину, DM-1, ауристатин Е, ауристатин ЕВ (АЕВ), а уристатин EFP (AEFP), монометилауристатин Е (ММАЕ), АЕ-е фір 5-бензоїлвалеріанової кислоти (AEVB), тубулізини, дизоразол, епотилони, паклітаксел, доцетаксел, SN-38, топотекан, ризоксин, ехіноміцин, колхіцин, вінбластин, віндезин, естрамустин, цемадотин, елеутеробін, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5фтор урацил, 6-меркаптопурин, цитозинарабінозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеїн, актиноміцин, даунорубіцин, кон'югати даунорубіцину, мітоміцин С, мітоміцин А, карміноміцин, аміноптерин, талізоміцин, допофілотоксин, похідні допофілотоксину, етопозид, етопозид фосфат, вінкристин, таксол, таксотерретиноєва кислота, масляна кислота, N8-ацетилспермідин і камптотецин. 87. Сполука за будь-яким з пп.78-86, де D має структур у: R6 A R7 R4' R3 R4 N X R5' E G R5 , 26 де циклічна система А означає компонент, вибраний із заміщеної або незаміщеної арильної, заміщеної або незаміщеної гетероарильної і заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи; Е і G являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, гетероатома, простого зв'язку, або Е і G об'єднані, утворюючи циклічну систему, вибрану із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; X означає компонент, вибраний з О, S і NR23; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає (=O), SR11, NHR11 і OR11 , де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфа ти, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR 12)2, 12 13 12 12 13 14 C(O)CHR R , SR i SiR R R , в яких R12, R13 і R14 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R4, R4' , R5 і R5' являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15 , CR15=NR16 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, то R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну груп у, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з J. 27 85716 R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R1’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R8, де R8означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано, або алкокси; і R2’ означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з J. 91. Сполука за будь-яким з пп.78-90, де L4 містить нециклічний фрагмент. 92. Сполука за будь-яким з пп.78-91, де L4 підвищує розчинність сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 93. Сполука за будь-яким з пп.78-92, де L 4 знижує агрегацію сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 94. Сполука за будь-яким з пп.78-93, де L містить поліетиленглікольний фрагмент. 95. Сполука за п.94, де поліетиленглікольний фрагмент містить 3-12 ланок, що повторюються. 96. Сполука за п.95, де поліетиленглікольний фрагмент містить 2-6 ланок, що повторюються. 97. Сполука за п.96, де поліетиленглікольний фрагмент містить 4 ланки, що повторюються. 98. Сполука за п.88, що має структуру: 88. Сполука за п.87, де D має структур у: R2 R1 R6 HN R7 R 4' R3 N R4 Z X R5' R5 , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 являє собою компонент, вибраний із заміщеного алкілу, незаміщеного алкілу, NR9R10 , NR9NHR10 і OR 9, в яких R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н, заміщений алкіл або незаміщений нижчий алкіл; де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з J. 89. Сполука за п.88, де R2 означає незаміщений нижчий алкіл. 90. Сполука за п.87, де D має структур у: R2' 28 R2 H3C R1 R6 R1' X1 R7 O R4' R3 N Z R 12 R24 R24 R4 X4 X CO 2CH3 dS (L4) p N O R4 R5' N Z S R5 X R 5' R5 R4' HN Ka , або де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 являє собою компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких X1 R4' R4 O R 12 R24 R24 X4 dS (L4) p N O R5' N Z S X R5 Ka 99. Сполука за п.88, що має структур у, вибрану з групи, яка включає: H3 C CO 2CH3 X1 OMe HN O O Ab O 4 O N H N H H S O N O S O , 29 85716 30 H3 C O O Ab O 4 O H CH3 N H S N O O 4 O H3C N H CH3 S OMe N O S O O O X1 HN H3 C Ab CO 2CH3 CO2 CH3 X1 OMe HN N O , N O S O i H3 C CO 2CH3 X1 OMe HN O O O Ab N H3C CH 3 S 5 N O N O S O O , де X1 означає Сl або Вr, і Аb означає антитіло або його фрагмент. 100. Сполука, яка має структур у: (L4) p H X4 (L1)m D, де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну груп у, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу, вибраному з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; L4 означає лінкерний компонент; р дорівнює 0 або 1; Н означає лінкер, що включає стр уктур у: N R24 O N O O q N R24 R 24 , де q дорівнює 0, 1,2, 3, 4, 5 або 6; і де кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; дана гідразинова структура може також утворювати п'яти-, шести- або семи членні цикли, і можна додавати додаткові компоненти, які утворюють множинні цикли. 101. Сполука за п.100, де Н утворює 6-членний саморуйнівний лінкер при розкладанні. 102. Сполука за п.100, де Н утворює два 5членних саморуйнівних лінкери при розкладанні. 103. Сполука за будь-яким з пп.100-102, де D являє собою цитотоксичний лікарський засіб. 104. Сполука за будь-яким з пп.100-103, де D має хімічно реакційноздатну функціональну групу, вибрану з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, сульфгідрил і карбоксил. 105. Сполука за будь-яким з пп.100-104, де D вибраний з групи, яка включає: дуокарміцини, СС1065, аналоги дуокарміцинів на основі СВІ, аналоги дуокарміцинів на основі МСВІ, аналоги дуокарміцинів на основі ССВІ, доксорубіцин, кон'югати доксорубіцину, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, доластатини, долестатин10, комбретастатин, каліхеаміцин, майтанзин, аналоги майтанзину, DM-1, ауристатин Е, ауристатин ЕВ (АЕВ), ауристатин EFP (AEFP), монометилауристатин Е (ММАЕ), АЕ-е фір 5бензоїлвалеріанової кислоти (AEVB), тубулізини, дизоразол, епотилони, паклітаксел, доцетаксел, SN-38, топотекан, ризоксин, ехіноміцин, колхіцин, вінбластин, віндезин, естрамустин, цемадотин, елеутеробін, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, цитозин арабінозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеїн, актиноміцин, даунорубіцин, кон'югати даунорубіцину, мітоміцин С, мітоміцин А, карміноміцин, аміноптерин, талізоміцин, допофілотоксин, похідні допофілотоксину, етопозид, етопозидфос 31 85716 фат, вінкристин, таксол, таксотерретиноєва кислота, масляна кислота, N-ацетилспермідин і камптотецин. 106. Сполука за будь-яким з пп.100-105, де D має структур у: R6 A R7 R 4' R3 R4 N X R5' E G R5 , де циклічна система А означає компонент, вибраний із заміщеної або незаміщеної арильної, заміщеної або незаміщеної гетероарильної і заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи; Е і G являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, гетероатома, простого зв'язку, або Е і G об'єднані, утворюючи циклічну систему, вибрану із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; X означає компонент, вибраний з О, S і NR23; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає (=О), SR11, NHR11 і OR11 , де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл; заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфа ти, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR 12)2, 12 13 12 12 13 14 C(O)CHR R , SR i SiR R R , в яких R12, R13 і R14 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R4, R4' , R5 і R5' являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15 , CR15=NR16 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи замі 32 щену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну груп у, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з F. 107. Сполука за п.106, де D має структур у: R2 R1 R6 HN R7 R4' R3 N R4 Z X R5' R5 , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з групи, яка включає заміщений алкіл, незаміщений алкіл, NR9R10, NR9NHR10 і OR9, в яких R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; і R2 означає Н, заміщений алкіл або незаміщений нижчий алкіл; де щонайменше один з R11, R12, R13, R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Н. 108. Сполука за п.107, де R2 означає незаміщений нижчий алкіл. 109. Сполука за п.106, де D має структур у: R2' R2 R1 R6 R1' R7 R4' R3 N X R4 Z R 5' R5 , де Z означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CО2R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких 33 85716 R9 і R10 означають компоненти незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R1’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано, або алкокси; і R2’ означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, де щонайменше один з R11, R12, R13 , R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Н. 34 110. Сполука за будь-яким з пп.100-109, де L 4 містить нециклічний фрагмент. 111. Сполука за будь-яким з пп.100-110, де L 4 підвищує розчинність сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 112. Сполука за будь-яким з пп.100-111, де L4 знижує агрегацію сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. 113. Сполука за будь-яким з пп.100-112, де L 4 містить поліетиленглікольний фрагмент. 114. Сполука за п.113, де поліетиленглікольний фрагмент містить 3-12 ланок, що повторюються. 115. Сполука за п.114, де поліетиленглікольний фрагмент містить 2-6 ланок, що повторюються. 116. Сполука за п.115, де поліетиленглікольний фрагмент містить 4 ланки, що повторюються. 117. Сполука за п.109, що має структур у: Cl N O N HN O O Ab O O O HN O HN O N O N O N H або Br N O N O (L1 )m D1 R2 R1 R6 R1' R7 R4' R3 N X R4 Z Ab O O H , де L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; L4 означає лінкерний компонент, де L4 не містить карбонової ацильної групи, безпосередньо приєднаної до N-кінця (АА1)c; р дорівнює 0 або 1; X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; Q означає відщеплюваний лінкер; і D1 являє собою ліки, що мають наступну формулу: R2' O N O де Аb означає антитіло або його фрагмент. 118. Сполука формули: (L4 )p Q O O N N X4 HN R5' R5 , де X і Z означають компоненти, незалежно вибрані з О, S і NR23 ; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, R1’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, і R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано, або алкокси; R2’ означає Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає SR11, NHR11 і OR11, де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфати, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR12) 2, C(O)CHR12R13, SR12 і SiR12R13R14 , в яких R12 , R13 і R 14 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компо 35 85716 нентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; де щонайменше один з R11, R12 і R13 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Q, R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну груп у, R4, R4', R5 і R5 ' являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15, CR15=NR16 і O(CH2)nNR24R25, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; де R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; і R24 і R25 незалежно вибрані з незаміщеного алкілу, де щонайменше один з R4, R4', R5 і R5 ' означає O(CH2)nNR24R25 . 119. Сполука за п.118, де n дорівнює 2. 120. Сполука за будь-яким з пп.118 і 119, де R24 і R25 означають метил. 121. Сполука за будь-яким з пп.118-120, де R 4', R5 і R5' означають Н, і R4 означає O(CH 2)nNR24R25 . 122. Сполука за п.121, де R4 означає O(CH2)2N(CH3)2. 123. Сполука за будь-яким з пп.118-122, де R1, R1’, R2 і R2’ означають Н. 124. Сполука за будь-яким з пп.118-123, де ліки D1 мають формулу, вибрану з: R2 R2' R1 R6 R1' R7 R3 N R24 O Z X R2' N n R 25 R2 R1 1' X1 3 R N R24 O X Z N n R 25 , 36 , X1 R3 N O O O N i X1 R3 N O N O O . 125. Сполука формули R2' R2 R1 R6 R1' R7 R4' R3 N X R4 Z R5' R5 , де X і Z незалежно вибрані з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, R1’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R8, кожний R8 означає компонент, незалежно вибраний з NR9R10 і OR9, і R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, незаміщений гетероалкіл, ціано або алкокси; R2’ означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або незаміщений гетероалкіл, R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає SR11, NHR11і OR11 , де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфати, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR12) 2, C(O)CHR12R13, SR12 і SiR12R13R14 , в яких R12 , R13 і R 14 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, або R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і 37 85716 R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну гр упу, R4, R4', R5 і R5 ' являють собою компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15, CR15=NR16 і O(CH2)nNR24R25, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково містить два або більше гетероатомів; і R24 і R25 незалежно вибрані з незаміщеного алкілу, де щонайменше один з R4, R4', R5 і R5 ' означає O(CH2)nNR24R25 . 126. Сполука за п.125, де R4 означає O(CH2)nNR24R25 . 127. Сполука за п.126, де R4 означає O(CH2)nN(CH3)2. 128. Сполука за п.127, де R4', R5 і R 5' означають Н. 129. Сполука за будь-яким з пп.125-128, в якому R6 відсутній і R7 означає СН 2-Х1 , де X1 означає F, Сl або Вr. 130. Сполука за будь-яким з пп.125-129, в якому R1, R1’, R2 і R2’ означають Н. 131. Сполука за будь-яким з пп.125-130, в якому X означає О і Z означає О. 132. Сполука за будь-яким з пп.125-131, де дана сполука має наступну формулу: R2' R2 R1 R6 R1' 38 133. Сполука за будь-яким з пп.125-132, де дана сполука має наступну формулу: R2' R2 R1 R1' X1 R3 N X R 24 O Z N n R25 , де X означає F, Сl або Вr. 134. Сполука за будь-яким з пп.125-133, де дана сполука має наступну формулу: 1 X1 R3 N O N O O . 135. Сполука за будь-яким з пп.125-134, де дана сполука має наступну формулу: X1 R3 N O O N O . 136. Фармацевтичний препарат, що містить сполуку за будь-яким з пп.1-135 і фармацевтично прийнятний носій. 137. Спосіб знищення клітини, причому вказаний спосіб включає введення у вказану клітину деякої кількості сполуки за будь-яким з пп.1-135, достатньої для загибелі вказаної клітини. 138. Спосіб по п.137, де клітина являє собою пухлинну клітину. 139. Спосіб уповільнення або припинення росту пухлини у пацієнтів-ссавців, що включає введення вказаному суб'єкту деякої кількості сполуки за будь-ким з пп.1-135, достатньої для уповільнення або припинення росту. R7 R3 N R24 O X Z N n R25 . Дана заявка затверджує пріоритетну перевагу попередніх патентних заявок [US 60/572667, US 60/661174 і US 60/669871], які включені тут як посилання. Даний винахід стосується лінкерів, які приєднуються до ліків і ліганду і відщеплюються in vivo. Лінкери використовують при одержанні проліків і кон'югатів цитотоксинів даного винаходу, а також інших діагностичних і терапевтичних компонентів. Багато які терапевтичні агенти, особливо ті, які особливо ефективні в хіміотерапії раку, часто демонструють високу токсичність in vivo, головним чином, токсичність відносно головного мозку і слизової оболонки, а також хронічну кардіологічну і неврологічну токсичність. Така висока токсичність 39 85716 може обмежувати їх застосування. Для більшої ефективності проти пухлинних клітин і зниження кількості і тяжкості побічних ефектів (токсичності, деструкції непухлинних клітин та інш.) потрібне проведення розробки нових більш безпечних специфічних терапевтичних агентів, особливо, протипухлинних агентів. Іншою складністю застосування деяких неявних терапевтичних агентів є їх менша (у порівнянні з оптимальною) стабільність в плазмі. Внаслідок додавання функціональних груп для стабілізації даних сполук одержують істотне зниження активності. Таким чином, бажано ідентифікувати способи стабілізації сполук, зберігаючи при цьому прийнятні рівні терапевтичної активності. Пошук більш селективних цитотоксичних агентів був надзвичайно активним протягом багатьох десятиріч, при цьому однією з основних причин невдач в лікуванні раку є обмежуюча дозу токсичність (тобто небажана дія цитотоксинів на нормальні тканини). Наприклад, відомо, що СС-1065 і дуокарміцини є надзвичайно сильнодіючими цитотоксинами. СС-1065 був уперше виділений з Streptomyces zelensis в 1981 Upjohn Company [Hanka та інш., J. Antibiot. 31: 1211 (1978); Martin та інш., J. Antibiot. 33: 902 (1980); Martin та інш., J. An tibiot. 34: 1119 (1981)] і, як виявлено, володіє сильною протипухлинною і протимікробною активністю in vitro і на експериментальних тварин [Li та інш., Cancer Res. 42: 999 (1982)]. СС-1065 зв'язується з двонитковою В-ДНК в малій борозенці [Swenson та інш. Cancer Res. 42: 2821 (1982)] з переважною послідовністю 5'-d(A/GNTTA)-3' і 5'-(ААААА)-3' і алкілує N3положення 3'-аденіну по його лівосторонній СРIланці, присутній в молекулі [Hurley та інш., Science 226: 843 (1984)]. Незважаючи на його сильну і широку протипухлинну дію, СС-1065 не можна використовувати на людях, оскільки він є причиною відстроченої смерті у експериментальних тварин. Фахівцям відомі багато які аналоги і похідні СС-1065 і дуокарміцинів. Є огляди з досліджень структури, синтезу і властивостей багатьох сполук. Дивись, наприклад, роботи [Boger та інш., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35: 1438 (1996) і Boger та інш, Chem. Rev. 97: 787 (1997)]. Група дослідників з Kyowa Hakko Kogya Co, Ltd. одержала ряд похідних СС-1065. Дивись, наприклад, [патенти США №№5101038; 5641780; 5187186; 5070092; 5703080; 5070092; 5641780; 5101038 і 5084468; опубліковану РСТ-заявку WO 96/10405 і опубліковану Європейську заявку 0 537 575 А1]. Компанія Upjohn (Pharmacia Upjohn) також активно працювала над одержанням похідних СС1065. Дивись, наприклад, [патенти США №№5739350; 4978757; 5332837 і 4912227]. Дослідження фокусувалось також на розробці нових терапевтичних агентів, які мають форму проліків, тобто сполук, які здатні перетворюватись в ліки (активні терапевтичні сполуки) in vivo при деяких хімічних або ферментативних модифікаціях їх стр уктури. З метою зниження токсичності дану конверсію переважно обмежують місцем впливу або цільовою тканиною і не проводять по кровоно 40 сній системі або нецільовій тканині. Однак навіть проліки є проблематичними, оскільки багато які характеризуються низькою стабільністю в крові і сироватці внаслідок присутності ферментів, які руйнують або активують проліки до того, як вони досягнуть місця необхідного впливу в організмі пацієнта. Bristol-Myers Squibb описує особливі лізосомальні кон'югати протипухлинних лікарських засобів, що руйнуються ферментом. Дивись, наприклад, [патент США №6214345]. Даний патент стосується амінобензилоксикарбонілу. Компанія Seattle Genetics опублікувала [патентні заявки США 2003/0096743 і 2003/0130189], які описують пара-амінобензильні прості ефіри в агентах доставки ліків. Описані в даних заявках лінкери обмежені композиціями амінобензильних ефірів. Інші групи фа хівців також описують лінкери. Дивись, наприклад, [роботи de Groot та інш., J. Med. Chem. 42, 5277 (1999); de Groot та інш., J. Org. Chem. 43, 3093 (2000); de Groot та інш, J. Med. Chem. 66, 8815, (2001); WO 02/083180; Carl та інш, J. Med. Chem. Lett. 24, 479, (1981); Dubowchik та інш, Bioorg & Med. Chem. Lett. 8, 3347 (1998)]. Дані лінкери включають спейсер у вигляді амінобензильного простого ефіру, системи з довгастим електронним каскадом і спейсерні системи, які циклізуються, спейсери, що усуваються при циклізації, наприклад, w-амінокарбоніли і пара-амінобензилоксикарбонільний лінкер. Стабільність цитотоксинових лікарських препаратів, включаючи in vivo стабільність, є ще одним важливим предметом, який потребує розгляду. Крім того, токсичність багатьох сполук робить їх менш придатними, так що потрібні композиції, які будуть знижувати токсичність ліків, наприклад, проліки, що розщеплюються. Отже, незважаючи на успіхи в даній галузі, залишається потреба в розробці поліпшених терапевтичних агентів для лікування ссавців і людей, зокрема, більш специфічних цитотоксинів, які демонструють високу специфічність дії, знижену токсичність і поліпшену стабільність в крові у порівнянні з відомими сполуками аналогічної структури. Даний винахід направлений на ці цілі. Даний винахід стосується кон'югатів лікиліганд, в яких ліки і ліганд пов'язані пептидним, гідразиновим або дисульфідним лінкером. Дані кон'югати являють собою сильнодіючі цитотоксини, які можна селективно доставити до цікавлячого місця дії в активному вигляді і потім розщепити з вивільненням активних ліків. Нові лінкерні ділянки за даним винаходом можуть відщеплюватись від цитотоксичних ліків, наприклад, ферментативними або відновними способами in vivo, вивільняючи активну лікарську частину з похідних проліків. Крім того, даний винахід включає кон'югати лінкерних ділянок і цитотоксинів даного винаходу і кон'югати лінкерних ділянок, цитотоксину і направляючого агента, наприклад, антитіла або пептиду. Винахід також стосується груп, придатних для стабілізації терапевтичних агентів і маркерів. Стабілізуючі групи вибрані, наприклад, таким чином, щоб обмежувати кліренс і метаболізм терапевтич 41 85716 ного агента або маркера ферментами, які можуть бути присутніми в крові або нецільовій тканині. Стабілізуючі групи можуть служити для блокування розкладання агента або маркера і також можуть діяти, забезпечуючи інші фізичні характеристики агента або маркера, наприклад, підвищення розчинності сполуки або зниження агрегаційних властивостей сполуки. Стабілізуюча група може також поліпшува ти стабільність агента або маркера при зберіганні у вигляді препаративної форми або самого по собі. Перший аспект винаходу стосується цитотоксичної сполуки ліки-ліганд, що має структур у, відповідну будь-якій з формул 1-3: (1) (2) (3) в яких символ D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну групу, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, сульфгідрил, карбоксил, альдегід і кетон. Символ L1 означає саморуйнівний спейсер, де m дорівнює цілому числу з 0,1,2,3,4,5 або 6. Символ X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти. Символ L4 означає лінкерний компонент, і ρ дорівнює 0 або 1. L4 являє собою фрагмент, який додає кон'югатам підвищеної розчинності або знижених агрегаційних властивостей. Приклади компонентів L4 включають заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероалкіл, або незаміщений гетероалкіл, кожний з яких може являти собою лінійний, розгалужений або циклічний, позитивно або негативно заряджений такий амінокислотний полімер, як полілізин або поліаргенін, або інший полімер, наприклад, поліетиленгліколь. Символи F, Η і J означають лінкери, які описані тут далі. В одному варіанті винахід відноситься до кон'югату з пептидним лінкером структури: де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну групу, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу 0, 1,2, 3, 4, 5 або 6; F означає лінкер, що містить структур у: 42 де АА1 означає один або більше компонентів, незалежно вибрані з групи, яка включає природні амінокислоти і штучні α-амінокислоти; с дорівнює цілому числу від 1 до 20; L2 означає саморуйнівний лінкер; L3 означає спейсерну груп у, що включає первинний або вторинний амін або карбоксильну функціональну груп у; в якій присутній L3, m дорівнює 0, і амін групи L утворює амідний зв'язок з підвішеною карбоксильною функціональною групою від D, або карбоксил від L3 утворює амідний зв'язок з підвішеною амінною функціональною групою від D; o дорівнює 0 або 1; L4 означає лінкерний компонент, в якому L 4 не має безпосередньо приєднаної до N-кінця компонента (АА1)c карбоксильної ацильної групи; p дорівнює 0 або 1; і X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти. В одному варіанті, кон'югат з пептидним лінкером має наступну стр уктуру: В іншому варіанті, кон'югат з пептидним лінкером має наступну стр уктуру: У переважному варіанті L3 включає ароматичну гр уп у. Наприклад, L3 може включати бензойну кислотну групу, анілінову групу або індольну групу. Необмежувальні приклади -L3-NH- включають структури, вибрані з наступних гр уп: 43 85716 де Ζ означає компонент, вибраний з О, S і NR23, і де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу. У переважних варіантах пептидного лінкера, (АА1)c являє собою пептидну послідовність, що розщеплюється протеазою, експресованою в пухлинній тканині. Переважною протеазою є лізосомальна протеаза. У переважних варіантах с дорівнює цілому числу від 2 до 6 або з дорівнює 2, 3 або 4. В деяких варіантах амінокислота в (АА1)c, розташована ближче усього до лікарської частини, вибрана з групи, яка включає: Ala, Asn, Asp, Cit, Cys, Gin, Glu, Gl y, He, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr і Val. У переважних варіантах (ΑΑ1)c означає пептидну послідовність, вибрану з гр упи, яка включає Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, AlaLys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, PheN9-тозил-Arg, Phe-N 9-нітро-Arg, Phe-Phe-Lys, DPhe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 1), β-AlaLeu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 2) і Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 3). В особливо переважних варіантах, (АА1)с означає Val-Cit або Val-Lys. У деяких переважних варіантах пептидний лінкер F має структур у: де R24 вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; кожний K означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR21R22, 21 22 21 22 21 21 NR COR , OCONR R , OCOR і OR , де R21 і R22 незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл; і а дорівнює цілому числу з 0, 1, 2, 3 або 4. В інших переважних варіантах -F-(L1)m- має структур у: 44 де кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл. Інший аспект винаходу стосується кон'югатів з гідразиновими лінкером структури: де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну групу, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу, вибраному з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; L4 означає лінкерний компонент; р дорівнює 0 або 1; Η означає лінкер, що включає стр уктур у: де n1 дорівнює цілому числу від 1 до 10; n2 дорівнює 0, 1 або 2; кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; і І означає або зв'язок, або: де n3 дорівнює 0 або 1 за умови, що якщо п 3 дорівнює 0, то n2 не дорівнює 0 і n4 дорівнює 1, 2 або 3, де якщо І означає зв'язок, щ дорівнює 3 і n2 дорівнює 1, D не може бути 45 85716 де R означає Me або CH2-CH2-NMe2. У деяких переважних варіантах заміщення у фенільному кільці є пара-заміщенням. У деяких переважних варіантах, П[ дорівнює 2, 3 або 4 або п, дорівнює З або п 2 дорівнює 1. У деяких варіантах, І означає зв'язок. В інших варіантах n3 дорівнює 0 і n4 дорівнює 2. Різноманітні аспекти винаходу стосуються гідразинових лінкерів Н, які можуть утворювати 6членний лінкер, саморуйнівний при розкладанні, або два 5-членних лінкери, саморуйнівних при розкладанні, або один 5-членний лінкер, саморуйнівний при розкладанні, або один 7-членний лінкер, саморуйнівний при розкладанні, або 5членний саморуйнівний лінкер і 6-членний лінкер, саморуйнівний при розкладанні. У переважному варіанті Η має гемінальне диметильне заміщення. У переважному варіанті Η має структур у: Переважно п { дорівнює 2, 3 або 4, більш переважно n1 дорівнює 3. Переважно кожний R24 незалежно вибраний з СН 3 і Н. У деяких переважних варіантах кожний R24 означає Н. В іншому переважному варіанті Η має структуру: Переважно n1 дорівнює 3. Переважно кожний R24 незалежно вибраний з СН3 i Н. В інших переважних варіантах Η має структуру: Переважно кожний R24 незалежно означає Η або заміщений або незаміщений алкіл. Інший аспект винаходу відноситься до кон'югатів з гідразиновими лінкером структури: де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну групу, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу, вибраному з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні 46 групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; L4 означає лінкерний компонент; p дорівнює 0 або 1; і Η має структур у: де q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл. Ще один аспект винаходу відноситься до кон'югатів з дисульфідними лінкерами структури: де D означає лікарську частину, що має підвішену до свого основного ланцюга хімічно реакційноздатну функціональну групу, причому вказана функціональна група вибрана з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, тіол, карбоксил, альдегід і кетон; L1 означає саморуйнівний лінкер; m дорівнює цілому числу, вибраному з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X4 означає компонент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти; L4 означає лінкерний компонент; р дорівнює 0 або 1; J означає лінкер, що має структур у: де кожний R24 означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл і незаміщений гетероалкіл; кожний K означає компонент, незалежно вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR21R22, NR21COR22, OCONR 21R22, OCOR21 і OR21, де R21 і R22 незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і незаміщений гетероциклоалкіл; 47 85716 а дорівнює цілому числу з 0, 1, 2, 3 або 4; і d дорівнює цілому числу з 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У різних варіантах J може мати одну з наступних стр уктур: де d дорівнює 1 або 2; У всіх попередніх лінкерних кон'югатах D переважно являє собою цитотоксичний лікарський засіб. У переважних варіантах D має хімічно реакційноздатну функціональну групу, вибрану з групи, яка включає первинний або вторинний амін, гідроксил, сульфгідрил і карбоксил. Необмежувальні приклади переважних лікарських засобів D включають дуокарміцини і аналоги і похідні дуокарміцинів, СС-1065, аналоги дуокарміцинів на основі СВІ, аналоги дуокарміцинів на основі МСВІ, аналоги дуокарміцинів на основі ССВІ, доксорубіцин, кон'югати доксорубіцину, морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, доластатини, долестатин-10, комбретастатин, каліхеаміцин, майтанзин, аналоги майтанзину, DM-1, ауристатин Е, ауристатин ЕВ (АЕВ), ауристатин EFP (AEFP), монометилауристатин Ε (MMAE), АЕ-складний ефір 5-бензоїлвалеріанової кислоти (AEVB), тубулізини, дизоразол, епотилони, паклітаксел, доцетаксел, SN-38, топотекан, ризоксин, ехіноміцин, колхіцин, вінбластин, віндезин, естрамустин, цемадотин, елеутеробін, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5-фторурацил, 6меркаптопурин, цитозин арабінозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеїн, актиноміцин, даунорубіцин, кон'югати даунорубіцину, мітоміцин С, мітоміцин А, карміноміцин, аміноптерин, талізоміцин, 48 допофілотоксин, похідні допофілотоксину, етопозид, етопозидфосфат, вінкристин, таксол, таксотер-ретиноєва кислота, масляна кислота, N8ацетил спермі дин і камптотецин. У переважному варіанті D являє собою аналог або похідне дуокарміцину, яке має структур у: де циклічна система А означає компонент, вибраний із заміщеної або незаміщеної арильної, заміщеної або незаміщеної гетероарильної і заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи; Ε і G являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, гетероатома, простого зв'язку, або Ε і G об'єднані, утворюючи циклічну систему, вибрану із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; X означає компонент, вибраний з О, S і NR23; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає (=O), SR11, NHR11 і OR11 , де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфа ти, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR 12)2, C(O)CHR12R13, SR12 і SiR12R13R14 , в яких R12, R13 і R14 означають компоненти, незалежно вибрані з Η, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну кільцеву систему, яка має від 4 до 6 елементів, що необов'язково включає два або більше гетероатомів; R4, R4', R5 і R5' означають компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, ΝΟ2, NR15R16 , NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15 , CR15=NR16 і O(CH2)nN(CH3)2, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетеро 49 85716 арилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну кільцеву систему, яка має від 4 до 6 елементів, що необов'язково включає два або більше гетероатомів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказане циклопропільне кільце з R6, де X1 означає відхідну груп у, де щонайменше один з R11, R12 , R13, R 15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L 1, якщо присутній, або з F, Н, або J. У переважному варіанті, D має структур у: де Ζ означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з групи, яка включає заміщений алкіл, незаміщений алкіл, NR9R10, NR9NHR10 і OR9 , в яких R9 і R10 являють собою компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; і R2 означає Н, заміщений алкіл або незаміщений нижчий алкіл; в якому щонайменше один з R11, R12, R13, R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L 1, якщо присутній, або з F, Η або J. У вказаному ви ще переважному варіанті R2 означає незаміщений нижчий алкіл. В іншому переважному варіанті D має структуру: де Ζ означає компонент, вибраний з О, S і NR23, де R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; 50 R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R8 або CO2R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і OR9, в яких R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н, або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано, або алкокси; і R2' означає Н, або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, в якому щонайменше один з R11, R12, R13, R15 або R16 зв'язує вказаний лікарський засіб з L 1, якщо присутній, або з F, Η або J. У всіх попередніх структурах лінкерних кон'югатів L4 переважно містить нециклічний фрагмент. L4 переважно підвищує розчинність сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L 4, і/або L4 знижує агрегацію сполуки у порівнянні зі сполукою, що не має L4. У переважному варіанті L4 містить поліетиленглікольний фрагмент. Поліетиленглікольний фрагмент може містити, наприклад, 3-12 ланок, що повторюються, або 2-6 ланок, що повторюються, або, більш переважно, 4 повторюваних ланки. Ще один аспект винаходу стосується цитотоксичної сполуки ліки-ліганд, що має структур у, відповідну наступній формулі: де символ L1 являє собою саморуйнівний спейсер, де m дорівнює цілому числу 0, 1,2, 3, 4, 5 або 6. і Символ X4 означає елемент, вибраний з групи, яка включає захищені реакційноздатні функціональні групи, незахищені реакційноздатні функціональні групи, мітки, що детектуються, і направляючі агенти. Символ L4 означає лінкерний компонент, і р дорівнює 0 або 1. L4 означає компонент, який додає кон'югатам підвищену розчинність або знижені агрегаційні властивості. Приклади компонентів L4 включають заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероалкіл або незаміщений гетероалкіл, кожний з яких може бути лінійним, розгалуженим або циклічним, позитивно або негативно зарядженою полімерною амінокислотою, такою як полілізин або поліаргінін, або іншими полімерами, наприклад, поліетиленгліколем. Символ Q означає відщеплюваний лінкер, що включає, але не обмежений цим, будь-які пептидні, гідрозонові і дисульфідні лінкери, описані тут. Відщеплювані лінкери включають лінкери, які можуть селективно відщеплюватись хімічним або біологічним способом і при відщепленні відділяти ліки D1 від X4 . Символ D1 означає лікарський засіб, що має наступну формулу: 51 85716 де X і Ζ означають компоненти, незалежно вибрані з О, S і NR23 ; R23 означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R 8 або CO2R8, R1' означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R 8, де R8 означає компонент, вибраний з NR9R10 і 9 OR , і R9 і R 10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н, або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, або ціано або алкокси; R2' означає Н, або заміщений або незаміщений нижчий алкіл, або незаміщений гетероалкіл, R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає SR11, NHR11 і OR11, де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфати, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR12) 2, C(O)CHR12R13, SR12 і SiR12R13R14 , в яких R12, R13 і R14 означають компоненти, незалежно вибрані з Η, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, де R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 елементів, що необов'язково включає два або більше гетероатомів; де щонайменше один з R11, R12 і R13 зв'язує вказаний лікарський засіб з L1, якщо присутній, або з Q, R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і, якщо присутній, то R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і R7 означає СН 2-Х1 або -СН2-, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідну груп у, R4, R4', R5 і R5' означають компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15, CR15=NR16 і O(CH2)nNR24R25, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незамі 52 щеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкіл у і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 компонентів, що необов'язково включає два або більше гетероатомів; і R24 і R25 незалежно вибрані з незаміщеного алкілу, і, де щонайменше один з R4, R4', R5 і R5' означає O(CH2)nNR24R25 . Ще один варіант представляє сполуку, що має структур у, відповідну формулі 1: (1) в якій X і Ζ незалежно вибрані з О, S і NR23, де R означає компонент, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і ацилу; R1 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, C(O)R 8 або CO2R8, R1' означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або C(O)R 8, кожний R8 означає компонент, незалежно вибраний з NR9R10 і OR9, і R9 і R10 означають компоненти, незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і заміщеного або незаміщеного гетероалкілу; R2 означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, незаміщений гетероалкіл, ціано або алкокси; R2' означає Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або незаміщений гетероалкіл, R3 означає компонент, вибраний з групи, яка включає SR11, NHR11 і OR11, де R11 означає компонент, вибраний з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений гетероалкіл, незаміщений гетероалкіл, дифосфати, трифосфати, ацил, C(O)R12R13, C(O)OR 12, C(O)NR12R 13, P(O)(OR12) 2, C(O)CHR12R13, SR12 і SiR12R13R14 , в яких R12, R13 і R14 означають компоненти, незалежно вибрані з Η, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, або R12 і R13 разом з атомом азоту або вуглецю, до якого вони приєднані, об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 елементів, що необов'язково включає два або більше гетероатомів; R6 означає простий зв'язок, який присутній або відсутній, і якщо присутній, R6 і R7 об'єднані, утворюючи циклопропільне кільце; і 23 53 85716 R7 означає СН 2-Х1 або -СН2, об'єднаний у вказаному циклопропільному кільці з R6, де X1 означає відхідн у гр уп у, R4, R4', R5 і R5' означають компоненти, незалежно вибрані з групи, яка включає Н, заміщений алкіл, незаміщений алкіл, заміщений арил, незаміщений арил, заміщений гетероарил, незаміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений гетероциклоалкіл, галоген, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR 15R16 , OC(O)OR 15, C(O)R15, SR15 , OR15, CR15=NR16 і O(CH2)nNR24R25, де n дорівнює цілому числу від 1 до 20; R15 і R16 незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу і заміщеного або незаміщеного пептидилу, де R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково об'єднуються, утворюючи заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну циклічну систему, яка має від 4 до 6 елементів, що необов'язково включає два або більше гетероатомів; і R24 і R25 незалежно вибрані з незаміщеного алкілу, і де щонайменше один з R4, R4', R5 і R5' означає O(CH2)nNR24R25 . Ще один аспект винаходу стосується фармацевтичних препаратів. Такі препарати звичайно містять сполуки-кон'югат за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Ще один аспект винаходу стосується способів застосування сполук-кон'югатів за даним винаходом. Наприклад, винахід стосується способу знищення клітини, в якому сполуку-кон'югат за даним винаходом вводять в клітину в кількості, достатній для її загибелі. У переважному варіанті клітина являє собою пухлинну клітину. В іншому варіанті винахід стосується способу уповільнення або припинення зростання пухлини у пацієнта-ссавця, в якому сполуку-кон'югат за даним винаходом вводять пацієнту в кількості, достатній для уповільнення або припинення зростання пухлини. Інші аспекти, переваги і цілі винаходу будуть ясні з огляду наведеного нижче докладного опису. Скорочення Скорочення "Ala", що використовується тут, відноситься до аланіну. "Вос" відноситься до трет-бутилоксикарбонілу. "СРI" відноситься до циклопропапіролоіндолу. "Cbz" означає карбобензокси. Скорочення "ДХМ", що використовується тут, відноситься до дихлорметану. "DDQ" відноситься до 2,3-дихлор-5,6-диціано1,4-бензохінон. "DIPEA" означає діізопропілетанамін. "DMD A" означає Ν,Ν'-диметилетилендіамін. "RBF" означає круглодонну колбу. "ДМФА" означає Ν,Ν-диметилформамід. "HATU" означає N-[[(диметиламіно)-1Н-1,2,3триазоло[4,5-b]піридин-1-іл]метилен]-Nметилметанамінийгексафторфосфат N-оксид. Символ "E", що використовується тут, означає ферментативно-відщеплювану груп у. 54 "EDCI" означає 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід. Скорочення "FMOC", що використовується тут, означає 9-флуоренілметилоксикарбоніл. "FMOC" означає 9-флуоренілметоксикарбоніл. "HOAt" означає 7-аза-і-гідроксибензотриазол. "Leu" означає лейцин. "РАВА" означає пара-амінобензойну кислоту. "PEG" означає поліетиленгліколь. "РМВ" означає пара-метоксибензил. "TBAF" означає тетрабутиламонійфторид. Скорочення "TBSO" означає третбутилдиметилсиліловий ефір. Скорочення "TEA", що використовується тут, відноситься до триетиламіну. "ТФА" відноситься до трифтороцтової кислоти. Символ "Q" відноситься до терапевтичного агента, діагностичного агента або мітки, що детектується. Визначення Якщо не визначено по-іншому, всі технічні і наукові терміни, що використовуються тут, звичайно мають таке ж значення, як звичайно розуміється фахівцями в галузі, до якої належить даний винахід. Взагалі, номенклатура, що використовується тут, і описані нижче лабораторні методики з культивування клітин, молекулярної генетики, органічної хімії і хімії нуклеїнових кислот і гібридизації добре відомі і звичайно використовуються в даній галузі. Для синтезу нуклеїнових кислот і пептидів використовують стандартні методики. Звичайно ферментативні реакції і стадії очищення виконують згідно з інструкціями виробників. Методики і процедури звичайно виконують згідно із загальноприйнятими в даній галузі способами і різними посиланнями (в більшості випадків дивись роботу [Sambrook та інш., Molecular Cloning: A LABOR ATOR Y MANUAL , 2d ed. (1989), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.], яка включена тут як посилання), які наведені в тексті даного документа. Номенклатура, що використовується тут, і описані нижче лабораторні методики з аналітичної хімії і органічного синтезу добре відомі і звичайно використовуються в даній галузі. Для хімічного синтезу і хімічного аналізу використовують стандартні методики або їх модифікації. Вираз "терапевтичний агент" призначений для позначення сполуки, яка, якщо присутня в терапевтично ефективній кількості, виробляє бажаний терапевтичний ефект у ссавця. Для лікування карциноми бажано, щоб терапевтичний агент також був здатний входити в клітину-мішень. Вираз "цитотоксин" призначений для позначення терапевтичного агента, що надає необхідний цитотоксичний вплив на ракові клітини. Вираз "цитотоксичний" має на увазі, що агент затримує зростання або знищує клітини. Типові цитотоксини включають (як приклад, а не обмеження) комбретастатини, дуокарміцини, протипухлинні антибіотики СС-1065, антрацикліни і споріднені сполуки. Інші цитотоксини включають мікотоксини, рицин і його аналоги, каліхеаміцини, доксирубіцин і мейтанзиноїди. 55 85716 Термін "проліки" і вираз "кон'югат ліків" використовуються тут взаємозамінно. Обидва вирази відносяться до сполуки, яка є відносно безпечною для клітин, знаходячись у вигляді кон'югату, але яка селективно руйнується до фармакологічно активної форми в певних умовах, наприклад, ферментами, розташованими всередині або поблизу від клітин-мішеней. Термін "маркер" призначений для позначення сполуки, корисної при характеристиці пухлин або іншого медичного стану, наприклад, діагнозу, розвитку пухлини і при дослідженні факторів, секретованих пухлинними клітинами. Маркери вважаються підмножиною "діагностичних агентів". Термін "селективний", що використовується в зв'язку з ферментативними засобами розкладання, означає, що швидкість розкладання лінкерного фрагмента більше, ніж швидкість розкладання пептиду, що має випадкову послідовність амінокислот. Вираз "направляюча група" і "направляючий агент" призначені для позначення фрагмента, який: (1) здатний направити об'єкт, до якого він приєднаний (наприклад, терапевтичний агент або маркер), в клітину-мішень, наприклад, в пухлинну клітину специфічного типу, або (2) переважно активується в тканині-мішені, наприклад, в пухлині. Направляюча група або направляючий агент може являти собою невелику молекулу, яка, як мається на увазі, включає непептиди і пептиди. Направляюча група може також являти собою макромолекулу, яка включає сахариди, лектини, рецептори, ліганд для рецепторів, білки, такі як BSA, антитіла і т. д. В переважному варіанті даного винаходу, направляюча група являє собою антитіло або фрагмент антитіла, більш переважно моноклональне антитіло або фрагмент моноклонального антитіла. Вираз "саморуйнівний спейсер" відноситься до біфункціонального хімічного фрагмента, який здатний ковалентно зв'язувати два хімічних компоненти в нормально стабільну молекулу. Саморуйнівний спейсер здатний спонтанно відділятись від другого фрагмента, якщо руйнується зв'язок з першим фрагментом. Вираз "мітка, що детектується" призначений для позначення фрагмента, що має детектовану фізичну або хімічну властивість. Вираз "відщеплювана група" призначений для позначення фрагмента, який є нестабільним in vi vo. Переважна "відщеплювана група" допускає активацію маркера або терапевтичного агента при відщепленні маркера або агента від залишку кон'югату. Оперативно визначено, що лінкер переважно відщеплюється in vivo в біологічному середовищі. Розкладання може відбуватись внаслідок будь-якого процесу без обмеження, наприклад, ферментативного, відновного, рН та інш. Переважно вибирати відщеплювану групу таким чином, щоб активація відбувалась в місці необхідного впливу, яке може знаходитись всередині або поруч з клітинами-мішенями (наприклад, клітинами карциноми) або тканинами, наприклад, за місцем терапевтичної дії або активності маркера. Таке розкладання може бути ферментативним, і типові відщеплювані групи включають природні аміноки 56 слоти або пептидні послідовності, які мають на кінці природну амінокислоту і приєднані до лінкера по своєму карбоксильному кінцю. При тому, що міра підвищення швидкості розкладання не є критичною для винаходу, переважними прикладами відщеплюваних лінкерів є ті, в яких щонайменше приблизно 10% відщеплюваних груп відщеплюються в потоку крові за 24 години після введення, найбільш переважно щонайменше приблизно 35%. Термін "ліганд" означає будь-яку молекулу, яка специфічно зв'язує або реакційноздатним чином асоціюється або комплексується з рецептором, субстратом, антигенною детермінантою або іншим сайтом зв'язування на клітині-мішені або тканині-мішені. Приклади лігандів включають антитіла і їх фрагменти (наприклад, моноклональне антитіло або його фрагмент), ферменти (наприклад, фібринолітичні ферменти), модифікатори біологічних реакцій (наприклад, інтерлейкіни, інтерферони, еритропоетин або колонієстимулюючі фактори), пептидні гормони і їх антигензв'язувальні фрагменти. Вираз "гідразиновий лінкер" і "гідразиновий лінкер, який самоциклізується" використовують тут взаємозамінно. Дані терміни відносяться до лінкерного фрагмента, який при зміні умов, наприклад, зсуві рН, зазнає циклізації і утворює один або більше циклів. Гідразиновий фрагмент перетворюється в гідразон, коли приєднується. Дане приєднання може відбуватись, наприклад, за допомогою взаємодії з кетонною групою на фрагменті L 4. Отже, для опису лінкера даного винаходу можна також використати вираз "гідразоновий лінкер" через дану конверсію в гідразон при приєднанні. Вираз "п'ятичленний гідразиновий лінкер" або "5-членний гідразиновий лінкер" відноситься до гідразинвмісних молекулярних фрагментів, які при зміні умов, наприклад, зсуві рН, піддаються реакції циклізації і утворюють один або більше 5-членних циклів. По-іншому, даний п'ятичленний лінкер можна аналогічно описати як п'ятичленний гідразоновий лінкер або 5-членний гідразоновий лінкер. Вираз "шестичленний гідразиновий лінкер" або "6-членний гідразиновий лінкер" відноситься до гідразинвмісних молекулярних фрагментів, які, при зміні умов, наприклад, зсуві рН, піддаються реакції циклізації і утворюють один або більше 6-членних циклів. Даний шестичленний лінкер можна аналогічно описати як шестичленний гідразоновий лінкер або 6-членний гідразоновий лінкер. Вираз "реакція циклізації", якщо відноситься до циклізації пептидного, гідразинового або дисульфідного лінкера, означає циклізацію даного лінкера в кільце та ініціювання розділення комплексу ліки-ліганд. Міру протікання реакції можна визначити ex situ, і завершити реакцію, при утворенні щонайменше 90%, 95% або 100% продукту. Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок" використовують тут взаємозамінно для позначення полімеру з амінокислотних залишків. Дані терміни застосовуються до амінокислотних полімерів, в яких один або більше амінокислотних залишків є штучними хімічними міметиками відповідної при 57 85716 родної амінокислоти, а також до природних амінокислотних полімерів і неприродних амінокислотних полімерів. Дані терміни включають також термін "антитіло". Термін "амінокислота" відноситься до природних і синтетичних амінокислот, а також аналогів амінокислот і міметиків амінокислот, які діють аналогічно природним амінокислотам. Природні амінокислоти являють собою амінокислоти, кодовані генетичним кодом, а також ті амінокислоти, які пізніше піддають модифікації, наприклад, гідроксипролін, g-карбоксиглутамат і О-фосфосерин. Аналоги амінокислот відносяться до сполук, які мають таку ж базову хімічну стр уктуру, як і природна амінокислота, тобто, атоми α-вуглецю, які пов'язані з атомами водню, карбоксильну груп у, аміногрупу і гр упу R, наприклад, гомосерин, норлейцин, метіонінсульфоксид, метіонінметилсульфоній. Такі аналоги мають модифіковані групи R (наприклад, норлейцин) або модифіковані пептидні основні ланцюги, але зберігають таку ж базову хімічну структур у як природна амінокислота. Зокрема, однією амінокислотою, яку можна використати є цитрулін, який являє собою попередник аргініну і включений в утворення сечовини в печінці. Міметики амінокислоти відносяться до хімічних сполук, які мають структур у, відмінну від загальної хімічної структури амінокислоти, але діють аналогічно природній амінокислоті. Вираз "штучна амінокислота" призначено для позначення стереохімічної форми "D" двадцяти природних амінокислот, описаних вище. Крім того, зрозуміло, що вираз штучна амінокислота включає гомологи природних амінокислот і синтетично модифіковані форми природних амінокислот. Синтетично модифіковані форми включають, але не обмежені цим, амінокислоти, що мають алкіленові ланцюги, укорочені або подовжені на два атоми вуглецю, амінокислоти, що включають необов'язково заміщені арильні групи, і амінокислоти, що містять галогеновані групи, переважно галогеновані алкільні і арильні групи. Якщо амінокислота приєднана до лінкера або кон'югату за даним винаходом, то вона присутня у вигляді "амінокислотного бічного ланцюга", де карбоксильна кислотна група амінокислоти замінена кетогрупою (С(О)). Таким чином, наприклад, аланіновий бічний ланцюг являє собою -C(O)-CH(NH 2)-CH3 і так далі. Амінокислоти і пептиди можуть бути захищені блокуючими групами. Блокуюча група являє собою атом або хімічний фрагмент, який захищає Nкінець амінокислоти або пептиду від небажаних реакцій, і може бути використана при синтезі кон'югату ліки-ліганд. Вона повинна залишатись приєднаною до N-кінця протягом синтезу і може бути видалена по завершенні синтезу кон'югату ліків за допомогою хімічних або інших умов, в яких досягається її селективне видалення. Блокуючі групи, придатні для захисту N-кінця, добре відомі в галузі хімії пептидів. Типові блокуючі групи включають, але не обмежені цим, водень, D-амінокислоту і карбобензокси(Сbz) хлорид. Термін "нуклеїнова кислота" відноситься до дезоксирибонуклеотидів або рибонуклеотидів і їх полімерів у вигляді одно- або двониткової форми. 58 Термін охоплює нуклеїнові кислоти, включаючи відомі нуклеотидні аналоги, або модифіковані залишки основного ланцюга, або сполуки, які є синтетичними, природними і неприродними, які мають аналогічні властивості зв'язування, як і нуклеїнова кислота, що розглядається, і які зазнають метаболізм аналогічно нуклеотидам, що розглядаються. Приклади таких аналогів включають (без обмеження) фосфоротіоати, фосфороамідати, метил фосфонати, хіральні метилфосфонати, 2-Ометилрибонуклеотиди, пептид-нуклеїнові кислоти (PNA). Якщо не указано по-іншому, конкретна послідовність нуклеїнових кислот також повністю охоплює її консервативно модифіковані варіанти (наприклад, заміни дегенеративного кодону) і додаткові послідовності, а також явно вказану послідовність. Конкретно, заміну дегенеративного кодону можна виконати, генеруючи послідовності, в яких третє положення одного або декількох вибраних (або всіх) кодонів є заміщеним змішаними основними і/або дезоксіінозиновими залишками [Batzer та інш., Nucleic Кислот Res. 19: 5081 (1991); Ohtsuka та інш., J. Biol. Chem. 260: 2605-2608 (1985); Rossolini та інш. Моl. Cell. Probes 8: 91-98 (1994)]. Термін "нуклеїнова кислота" використовують взаємозамінно з термінами ген, кДНК, мРНК, олігонуклеотид і полінуклеотид. Символ, що використовується для позначення зв'язку або розташування перпендикулярно до зв'язку, вказує точк у, в якій фрагмент, що відображається, приєднаний до залишку молекули, твердої підкладки та інш. Якщо не указано по-іншому, термін "алкіл", сам по собі або як частина іншого замісника, означає лінійний або розгалужений ланцюг, або циклічний вуглеводний радикал, або їх комбінацію, які можуть бути повністю насиченими, моно- або поліненасиченими і можуть включати ди- і полівалентні радикали, що мають позначену кількість атомів вуглецю (а саме, С1-С10 означає від одного до десяти атомів вуглецю). Приклади насичених вуглеводневих радикалів включають, але не обмежені цим, такі групи як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропілметил, гомологи та ізомери, наприклад, н-пентилу, нгексилу, н-гептилу, н-октилу і подібні. Ненасичена алкільна група являє собою групу, що має одну або більше подвійних зв'язків або потрійних зв'язків. Приклади ненасичених алкільних груп включають, але не обмежені цим, вініл, 2-пропеніл, кротил, 2-ізопентиніл, 2-(бутадієніл), 2,4пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл), етиніл, 1- і 3пропініл, 3-бутиніл і вищі гомологи та ізомери. Поки не відмічено по-іншому, мається на увазі, що термін "алкіл" також включає похідні алкілу, визначені детальніше нижче, наприклад, "гетероалкіл." Алкільні групи, які обмежені вуглеводними групами, позначаються як "гомоалкіл". Термін "алкілен", сам по собі або як частина іншого замісника, означає бівалентний радикал, похідний алкану, прикладом якого є (але не обмежений цим) СН 2СН2СН2СН2-, і, крім того, включає групи, описані нижче як "гетероалкілен". Звичайно 59 85716 алкільна (або алкіленова) група має від 1 до 24 атомів вуглецю, притому, що в даному винаході переважні групи, що мають 10 або менше атомів вуглецю. Вираз "нижчий алкіл" або "нижчий алкілен" означають алкільну або алкіленову групу з більш коротким ланцюгом, що звичайно має вісім або менше атомів вуглецю. Якщо не указано по-іншому, термін "гетероалкіл", сам по собі або в комбінації з іншим терміном, означає стабільний лінійний або розгалужений ланцюг, або циклічний вуглеводний радикал, або їх комбінації, що включає вказану кількість атомів вуглецю і щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка включає О, N, Si і S, де азот, вуглець і сірка можуть необов'язково знаходитись в окисленому стані, і гетероатом азоту може необов'язково бути кватернізований. Гетероатом(и) О, N, S і Si можуть розміщува тись в будь-якому внутрішньому положенні гетероалкільної групи або в положенні, по якому алкільна група приєднана до залишку молекули. Приклади включають, але не обмежені цим, -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2NH-СН3, CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH 2-CH2, S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 і -CH=CH-N(CH3)-CH3. До двох гетероатомів можуть розташовуватись послідовно, наприклад, -CH2-NH-OCH3 і -CH2-OSi(CH3)3. Аналогічно, термін "гетероалкілєн", сам по собі або як частина іншого замісника, означає бівалентний радикал, похідний гетероалкілу, як, наприклад (але не обмежено цим), -CH2-CH2-SCH2-CH2- і -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Для гетероалкіленової групи гетероатоми можуть також займати будь-який з кінців або обидва кінці ланцюга (наприклад, алкіленокси, алкілендіокси, алкіленаміно, алкілендіаміно і подібні). Терміни "гетероалкіл" і "гетероалкілен" охоплюють полі(етиленгліколь) і його похідні [дивись, наприклад, Shearwater Polymers Catalog, 2001]. Крім того, для алкіленових і гетероалкіленових зв'язувальних груп, не мається на увазі орієнтація зв'язувальної групи в тому напрямі, в якому нарисована формула зв'язувальної групи. Наприклад, формула C(O)2R'- являє собою обидва положення, -C(O)2R'і -R'C(O)2-. Термін "нижчий" в комбінації з термінами "алкіл" або "гетероалкіл" відноситься до фрагмента, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Терміни "алкокси", "алкіламіно", "алкілсульфоніл" і "алкілтіо" (або тіоалкокси) використовуються в їх звичайному значенні і означають алкільні групи, приєднані до залишку молекули через атом кисню, аміногрупу, гр упу SO 2 або атом сірки, відповідно. Термін "арилсульфоніл" відноситься до арильної групи, приєднаної до залишку молекули через групу SO 2, і термін "сульфгідрил" відноситься до групи SH. Взагалі, "ацильний замісник" також вибраний з групи, визначеної вище. Термін "ацильний замісник", що використовується тут, відноситься до груп, приєднаних і заповнюючих валентність карбонільного вуглецю, який безпосередньо або безпосередньо приєднаний до поліциклічних ядер сполук даного винаходу. 60 Якщо не указано по-іншому, терміни "циклоалкіл" і "гетероциклоалкіл", самі по собі або в комбінації з іншими термінами, означають циклічні варіанти заміщеного або незаміщеного "алкілу" і заміщеного або незаміщеного "гетероалкілу", відповідно. Крім того, для гетероциклоалкілу гетероатом може займати положення, по якому гетероцикл приєднаний до залишку молекули. Приклади циклоалкілів включають, але не обмежені цим, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексеніл, 3циклогексеніл, циклогептил і подібні. Приклади гетероциклоалкілів включають, але не обмежені цим, 1-(1,2,5,6-тетрагідропіридил), 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-морфолініл, 3морфолініл, тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідротієн-2-іл, тетрагідротієн-3-іл, 1піперазиніл, 2-піперазиніл і подібні. Гетероатоми і атоми вуглецю циклічних стр уктур необов'язково є окисленими. Терміни "гало" або "галоген" самі по собі або як частина іншого замісника, означають, якщо не указано по-іншому, атом фтору, хлору, брому або йоду. Крім того, мається на увазі, що такі терміни як "галогеналкіл" включають моногалогеналкіл і полігалогеналкіл. Наприклад, мається на увазі, що термін "галоген(С1-C4)алкіл" включає, але не обмежений цим, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4-хлорбутил, 3-бромпропіл і подібні. Якщо не указано по-іншому, термін "арил" означає заміщений або незаміщений поліненасичений ароматичний вуглеводний замісник, який може являти собою один цикл або декілька циклів (переважно від 1 до 3 циклів), які сконденсовані разом або пов'язані ковалентно. Термін "гетероарил" відноситься до арильних груп (або циклів), які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S, де атоми азоту, вуглецю і сірки необов'язково є окисленими, і атом(и) азоту необов'язково кватернізований. Гетероарильна група може бути приєднана до залишку молекули через гетероатом. Необмежувальні приклади арильних і гетероарильних груп включають феніл, 1нафтил, 2-нафтил, 4-біфеніл, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 3-піразоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2-феніл-4оксазоліл, 5-оксазоліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5бензотіазоліл, пуриніл, 2-бензімідазоліл, 5-індоліл, 1-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 2-гуіноксалініл, 5гуіноксалініл, 3-хіноліл і 6-хіноліл. Замісники для кожної з вказаних вище арильних і гетероарильних циклічних систем вибрані з групи прийнятних замісників, описаних нижче. "Арил" і "гетероарил" також охоплюють циклічні системи, в яких одна або більше неароматичних циклічних систем сконденсовані або пов'язані іншим чином, утворюючи арильну або гетероарильну систему. Скорочено термін "арил", що використовується в комбінації з іншими термінами (наприклад, арилокси, арилтіокси, арилалкіл), включає і арильні, і гетероарильні цикли, які визначені вище. Таким чином, передбачається, що термін "арилалкіл" включає радикали, в яких арильна група приєдна