Конденсовані похідні піразолу й способи лікування з їхньою допомогою захворювань, викликаних порушенням обміну речовин

1. Сполука, вибрана зі сполук формули (Іа): R1 R 3 90878 4 алкініл, С1-6алкілсульфонамід, С1-6алкілсульфініл, 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R1 являє 6 С1-6алкілсульфоніл, С1-6алкілтіо, С1-6алкілтіоуреїл, собою Н. С1-6алкілуреїл, аміно, карбо-С1-6алкокси, карбок12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де R4 являє самід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С2собою Н або галоген. С1-6діалкілкарбоксамід, С113. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де R4 являє 6діалкіламіно, галоген, С1собою Н. 6діалкілтіокарбоксамід, С1-6галогеналкіл, С114. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R1 і R4 оби6галогеналкокси, С1два являють собою Н. 6галогеналкілсульфініл, 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де R5 являє 6галогеналкілсульфоніл, С1-6галогеналкілтіо, гетероцикліл, гідроксил, нітро, сульфонамід і тіол; і собою Н або галоген. R7 являє собою карбо-С1-6алкокси, карбокси або 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де R5 являє тетразол-5-іл. собою Н. 2. Сполука за п. 1, де: 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де R6 являє R2 і R3, кожний, незалежно, вибрані із групи, що собою Н або галоген. включає Н, С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкеніл, С118. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де R6 являє С1-6алкіл, С1-6алкіламіно, С1собою Н. 6алкокси, С1-6алкілтіокарбоксамід, С219. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де R5 і R6 6алкілкарбоксамід, обидва являють собою Н. 6алкініл, С1-6алкілсульфонамід, С1-6алкілсульфініл, С1-6алкілсульфоніл, С1-6алкілтіо, С1-6алкілтіоуреїл, 20. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R1, R4, R5 і С1-6алкілуреїл, аміно, С1-6алкіламідо, аміно-С1R6, кожний, являють собою Н. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 і R3, 6алкілсульфоніл, С1-6алкілтіоамідо, арилсульфініл, арилсульфоніл, арилтіо, карбамімідоїл, карбо-С1кожний, незалежно, вибрані із групи, що включає карбоксамід, карбокси, ціано, С3Н, С1-6алкіл і галоген; де вказаний С1-6алкіл необо6алкокси, в'язково заміщений замісниками, вибраними із 7циклоалкіл, С3-7циклоалкілокси, С2-6діалкіламіно, С1-6діалкілкарбоксамід, С1-6діалкілтіокарбоксамід, групи, що включає С1-6ацилокси, С1-6алкокси, С1С1-6діалкіламідо, С1-6діалкілтіоамідо, галоген, С1С1-6алкілсульфініл, С16алкіламіно, С1-6галогеналкіл, С1С1-6алкілтіо, аміно, С36галогеналкокси, 6алкілсульфоніл, С1С2-6діалкіламіно, С16галогеналкілсульфініл, 7циклоалкілокси, С1-6галогеналкілсульфініл, С16галогеналкілсульфоніл, С1-6галогеналкілтіо, гете6галогеналкокси, роцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілсульфо6галогеналкілсульфоніл, С1-6галогеналкілтіо, гідроніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероариксил, фенокси й феніл. лкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7оксоциклоалкіл, 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 являє фенокси, феніл, сульфонамід, залишок сульфонособою Н або С1-6алкіл; і R3 являє собою Н, С1вої кислоти й тіол; де вказаний С1-6алкіл необов'я6алкіл або галоген; де вказаний С1-6алкіл необов'язково заміщений замісниками, вибраними із групи, зково заміщений замісниками, вибраними із групи, що включає С1-6ацил, С1-6ацилокси, С1-6алкокси, що включає С1-6ацилокси, С1-6алкокси, С1С1-6алкіламіно, С1-6алкілсульфініл, С1С1-6алкілсульфініл, С16алкіламіно, С1-6алкілтіо, аміно, карбо-С1С1-6алкілтіо, аміно, С36алкілсульфоніл, 6алкілсульфоніл, карбоксамід, карбокси, ціано, С3С2-6діалкіламіно, С16алкокси, 7циклоалкілокси, С1-6галогеналкілсульфініл, С17циклоалкіл, С3-7циклоалкілокси, С2-6діалкіламіно, 6галогеналкокси, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкілсульфініл, С16галогеналкілсульфоніл, С1-6галогеналкілтіо, гідроксил, фенокси й феніл. 6галогеналкілсульфоніл, С1-6галогеналкілтіо, гідроксил, нітро, фенокси й феніл. 23. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 являє 3. Сполука за п. 1 або 2, за умови, що R1 і R4 знасобою Н або С1-6алкіл; і R3 являє собою Н, С2ходяться у положенні цис відносно один одного. 6алкеніл, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, галоген або 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X являє софеніл; де вказаний С1-6алкіл необов'язково замібою N; Z являє собою CR7; і R7 являє собою карщений замісниками, вибраними із групи, що вклюбо-С1-6алкокси або карбокси. чає С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, гідроксил, фенокси й 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X являє софеніл; або бою N; Z являє собою CR7; і R7 являє собою карR2 і R3 разом з атомом вуглецю, до якого обидва бокси. вони приєднані, утворюють групу циклопропіл, 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X являє социклопентил або циклогексил. бою N; Z являє собою CR7; і R7 являє собою тет24. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 являє разол-5-іл. собою Н або С1-6алкіл; і R3 являє собою Н, С27. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X являє со6алкеніл, С1-6алкіл, галоген або феніл; де вказаний бою CR7; R7 являє собою карбо-С1-6алкокси або С1-6алкіл необов'язково заміщений замісниками, карбокси; і Z являє собою N. вибраними із групи, що включає С1-6алкокси, гідро8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X являє соксил, фенокси й феніл. бою CR7; R7 являє собою карбокси; і Z являє со25. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 являє бою N. собою Н або СН3; і R3 являє собою Н, СН3 або 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X являє собензил. бою CR7; R7 являє собою тетразол-5-іл; і Z являє 26. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 являє собою N. собою Н або СН3; і R3 являє собою Н, метил, етил, 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R1 являє н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, собою Н або галоген. вініл, гідроксиметил, метоксиметил, бензил, феніл або феноксиметил. 5 90878 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R2 являє собою Н або СН3; і R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиметил, метоксиметил, бензил, феніл, феноксиметил, метилсульфанілметил, етоксиметил, циклопропіл, 1-бут-2-еніл або аліл; або R2 і R3 разом з атомом вуглецю, до якого обидва вони приєднані, утворюють групу циклопропіл, циклопентил або циклогексил. 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де: X являє собою N, Z являє собою CR7, де R7 являє собою карбоксил, -CO2Et або тетразол-5-іл; або X являє собою CR7, де R7 являє собою карбоксил, -CO2Et або тетразол-5-іл, і Z являє собою N; R1, R4, R5 і R6, кожний, являють собою Н; R2 являє собою Н або СН3; і R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиметил, метоксиметил, бензил, феніл або феноксиметил. 29. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де: X являє собою N, Z являє собою CR7, і R7 являє собою карбоксил, -CO2Et або тетразол-5-іл; R1, R4, R5 і R6, кожний, являють собою Н; R2 являє собою Н або СН3; і R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиметил, метоксиметил, бензил, феніл або феноксиметил. 30. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де: X являє собою N, Z являє собою CR7, і R7 являє собою карбоксил; або X являє собою CR7, R7 являє собою карбоксил або тетразол-5-іл, і Z являє собою N; R1, R4, R5 і R6, кожний, являють собою Н; R2 являє собою Н або СН3; і R3 являє собою Н, СН3 або бензил. 31. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будьякої з наступних сполук, що мають структури: 6 N N NH N N NH , O OH NH N , O OH NH N , O OH NH N , N N NH N NH N , N N NH N N NH , O O OH N NH N OH , N N NH N N N NH , N NH NH , O OH OH NH , N O NH , N OH N , N N O N NH N NH N NH , N NH , 7 90878 8 O O N N NH OH N NH N , NH N O OH N NH O , N NH N N , O NH N N O NH NH N , N , O N NH O N N , O NH , N NH N N , NH N O N OH N NH NH , , NH N , O O OH NH , O N NH , O O N NH N O N N N O O NH , O N OH NH , O N OH N NH N NH N NH , N NH N , N N NH N N , O O N NH NH , O O , N NH , 9 90878 10 O O N N NH O N NH N , N N O N NH , O NH N OH NH N O HO NH N , , O O OH NH N , NH N O HO , N N NH OH NH N , N HO N NH N N NH N NH N N NH N , і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати. 32. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будьякої з наступних сполук, що мають структури: O S OH NH N OH NH N NH , N O N OH NH N NH , O OH , O NH N OH , N N NH NH , N N N NH NH N , O OH , O N OH NH NH N N N , N N O N , O NH N , N NH N , , N NH N N NH i 11 90878 12 етиловий ефір 1-метил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н2,3-діазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кисO лоти; етиловий ефір 1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1НOH 2,3-діазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кислоти; NH 1-ізопропіл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3N , діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідетиловий ефір 1-вініл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3рати. діазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кислоти; 33. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будь1-вініл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3якої з наступних сполук і їх фармацевтично прийндіазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; ятних солей, гідратів і сольватів: етиловий ефір 1-етил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,33b,4,4а,5-тетрагідро-2Ндіазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кислоти; циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]піразол-3етиловий ефір 1-метоксиметил-1а,3,5,5акарбонова кислота; тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален-41а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3карбонової кислоти; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота і етиловий ефір 1-гідроксиметил-1а,3,5,5а4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален-4діазациклопропа[а]пентален. карбонової кислоти і 34. Сполука за п. 33, де два атоми вуглецю, вказа1-гідроксиметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3ні як 3b і 4а, або 1а і 5а, обидва мають стереохімію діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота. R. 37. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будь35. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будьякої з наступних сполук і їх фармацевтично прийнякої з наступних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів: ятних солей, гідратів і сольватів: 1-метилсульфанілметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,32,3-діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кисдіазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; лота; 1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-етоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; 1,1-диметил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а1-циклопропіл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален і діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; 1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро1-спіроциклопропіл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален. діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; 36. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будь(Е)-1-пропеніл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3якої з наступних сполук і їх фармацевтично прийндіазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; ятних солей, гідратів і сольватів: (Z)-1-пропеніл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-метил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; 1-феноксиметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-ізобутил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; спіро[1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-бутил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-1,1’-циклопентан]-4діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; карбонова кислота; 1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3спіро[1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-1,1’-циклогексан]-41-пропіл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; 1-аліл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; 4-метил-3b,4,4а,5-тетрагідро-2Н1-етил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]піразол-3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; карбонова кислота і 1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-циклопропілметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; діазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота. етиловий ефір 1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н38. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будь2,3-діазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кисякої з наступних сполук і їх фармацевтично прийнлоти; ятних солей, гідратів і сольватів: етиловий ефір 1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагідро1-метил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален-4-карбонової 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; кислоти; 1-етил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідроетиловий ефір 1-феніл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; 2,3-діазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кис1-пропіл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідролоти; 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; 1-феніл-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-ізобутил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5адіазациклопропа[а]пентален-4-карбонова кислота; тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; етиловий ефір 1-етил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,31-феніл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідродіазациклопропа[а]пентален-4-карбонової кислоти; 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; 13 90878 14 N 1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідроN 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; NH 1-пентил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідроN 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; 1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідроNH 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; N 1-ізопропіл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5аі її фармацевтично прийнятних солей, гідратів тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; сольватів. 1-феноксиметил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а46. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; N N 4-(2Н-тетразол-5-іл)-1-вініл-1а,3,5,5а-тетрагідроNH 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; N 1-метоксиметил-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5атетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален і NH [4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3N діазациклопропа[а]пентален-1-іл]метанол. і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів 39. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з будьсольватів. якої з наступних сполук і їх фармацевтично прийн47. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: ятних солей, гідратів і сольватів: O 1-циклопропіл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5атетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; OH 1-спіроциклопропіл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5аNH тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; N (Е)-1-пропеніл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5аі її фармацевтично прийнятних солей, гідратів тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; сольватів. (Z)-1-пропеніл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а48. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: тетрагідро-1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален; H O 5-(спіро-[1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3діазациклопропа[а]пентален-1,1’-циклопентан]-4OH іл)-1Н-тетразол; 5-(спіро-[1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3NH H діазациклопропа[а]пентален-1,1’-циклогексан]-4N іл)-1Н-тетразол і і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів 1-аліл-4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідросольватів. 1Н-2,3-діазациклопропа[а]пентален. 49. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: 40. Сполука за будь-яким з пп. 35-39, де атом вуглецю, вказаний як 1а, має стереохімію R і атом O вуглецю, вказаний як 5а, має стереохімію S. 41. Сполука за будь-яким з пп. 31-40, де група, що OH має старшинство й пов'язана з атомом вуглецю, NH позначеним як 1, має стереохімію ендо. N 42. Сполука за будь-яким з пп. 31-40, де група, що і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів має старшинство й пов'язана з атомом вуглецю, сольватів. позначеним як 1, має стереохімію екзо. 50. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: 43. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: H O O OH N NH і і і і OH N N H і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 51. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: O H і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 44. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: N NH H OH H і O H і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 45. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: OH NH N і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 52. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: 15 H 90878 16 O N N NH OH N NH N і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 53. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: O H OH NH N і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 54. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: O H OH N N H H і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 55. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: O Me OH NH N і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 56. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: H O OH NH N і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 57. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: H Сполука А NH N і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 58. Сполука за п. 1, вибрана з наступної сполуки: N N NH N H N NH H і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів. 59. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-58 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. 60. Фармацевтична композиція за п. 59, що додатково містить агент, вибраний із групи, що включає інгібітор -глюкозидази, інгібітор альдозоредуктази, бігуанід, інгібітор HMG-CoА редуктази, інгібітор синтезу сквалену, фібрат, підсилювач катаболізму ЛНЩ, інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту, підсилювач секреції інсуліну, тіазолідиндіон і антагоніст DP рецептора. 61. Спосіб лікування захворювання, викликаного порушенням обміну речовин, в якому вводять людині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 158 або фармацевтичної композиції за п. 59. 62. Спосіб лікування захворювання, викликаного порушенням обміну речовин, в якому вводять людині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 158 і антагоніста DP рецептора. 63. Спосіб за п. 62, де вказаний антагоніст DP рецептора вибраний із групи, що включає: Сполука В Сполука С MeO2S CO2H N N S S O CO2H CO2H N CH3 O Cl CH3 Сполука D Сполука E MeO2S O Cl F Сполука F N CO2H CO2H N N O HO Cl Cl S CH3 CO2H N S O Cl Cl Cl 17 90878 Сполука G Сполука H SO2 Me Сполука I Cl SMe N SO2Me Cl S N 18 N N CO2 H Сполука J Cl S CO2 H N N Сполука K CO2 H Сполука L Cl SO2Me O SO2Me Cl Br S SO2Me N N N CO2 H Сполука M CO2 H N Сполука N Cl N N Cl S Cl S Сполука P SO2Me CF3 N N CO2H N N Сполука Q CO2 H Сполука R Cl Cl SO2Me SO2Me N CO2 H Сполука S N SO2Me SO2Me N N N Сполука V F H3CO2S N CO2 H Сполука X CO2H CO2H Cl S N CO2 H Сполука W SO2Me N N O N O CO2H Сполука Z S H3C CH3 Cl Сполука Y CO2 H Cl O F N O O S N O CH3 Cl Cl Сполука AA O F Cl S Cl S CO2 H CO2 H Сполука U Cl S N N CO2 H Сполука T SO2Me N N N CH3 S S N F S CO2 H SO2Me S CO2 H Сполука O SO2Me SO2Me Cl S N N Cl S S O Cl S OH Cl N O N CH3 O 19 90878 Сполука AB 20 Сполука AD Сполука AC O HO2C CO2 H O CH3 N CH3 N H N NH O O O O CH3 O O O N O CH3 Сполука AE Сполука AF Сполука AG F F CO2 H N NH CO2 H N O O O S O N O O Cl CO2 H Cl CH3 Сполука AH Сполука AI F F N Сполука AJ N CO2 H CO2 H CO2 H F N S O Cl або їх фармацевтично прийнятні сіль, сольват або гідрат. 64. Спосіб модулювання рецептора RUP25, в якому здійснюють контактування вказаного рецептора із сполукою за будь-яким із пп. 1-58. 65. Спосіб модулювання рецептора RUP25 для лікування захворювання, викликаного порушенням обміну речовин, у суб'єкта, який потребує такого модулювання, в якому здійснюють контактування вказаного рецептора з терапевтично ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-58. 66. Спосіб за п. 64 або 65, де вказана сполука являє собою агоніст. 67. Спосіб за п. 66, де вказаний агоніст являє собою частковий агоніст. 68. Спосіб лікування атеросклерозу в людини, яка потребує такого лікування, в якому вводять вказаному пацієнтові сполуку відповідно до будь-якого з пп. 1-58 у кількості, ефективній для лікування атеросклерозу. 69. Спосіб лікування дисліпідемії в людини, яка потребує такого лікування, в якому вводять вказаному пацієнтові сполуку відповідно до будь-якого з пп. 1-58 у кількості, ефективній для лікування дисліпідемії. 70. Спосіб підвищення рівня ЛВЩ у суб'єкта, в якому вводять вказаному суб'єктові терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 158. 71. Спосіб за будь-яким з пп. 61-63 і 70, де вказаний суб'єкт є ссавцем. 72. Спосіб за п. 71, де вказаним ссавцем є людина. CF3 Cl CH3O2S H3 C 73. Сполука за будь-яким з пп. 1-58 для застосування в способі лікування організму людини або тварини методами терапії. 74. Сполука за будь-яким з пп. 1-58 для застосування в способі лікування захворювання, викликаного порушенням обміну речовин в організмі людини або тварини методами терапії. 75. Сполука за будь-яким з пп. 1-58 для застосування в способі лікування захворювання, викликаного порушенням обміну речовин в організмі людини або тварини методами терапії, де вказане захворювання, викликане порушенням обміну речовин, вибране із групи, що включає дисліпідемію, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, резистентність до інсуліну, ожиріння, порушення толерантності до глюкози, атероматозне захворювання, гіпертонію, інсульт, Синдром X, захворювання серця й діабет по типу 2. 76. Сполука за будь-яким з пп. 1-58 для застосування в способі лікування захворювання, викликаного порушенням обміну речовин в організмі людини або тварини методами терапії, де вказане захворювання, викликане порушенням обміну речовин, вибране із групи, що включає дисліпідемію, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, резистентність до інсуліну й діабет по типу 2. 77. Сполука за будь-яким з пп. 1-58 для застосування в способі лікування атеросклерозу в організмі людини або тварини методами терапії. 78. Сполука за будь-яким з пп. 1-58 для застосування в способі підвищення рівня ЛВЩ в організмі людини або тварини методами терапії. 79. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-58 при одержанні лікарського препарату для застосу 21 90878 22 вання при лікуванні захворювання, викликаного 81. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-58 порушенням обміну речовин. при одержанні лікарського препарату для застосу80. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-58 вання при лікуванні атеросклерозу. при одержанні лікарського препарату для застосу82. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-58 вання при лікуванні захворювання, викликаного при одержанні лікарського засобу для підвищення порушенням обміну речовин, вибраного із групи, рівня ЛВЩ у суб'єкта. що включає дисліпідемію, атеросклероз, ішемічну 83. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, хворобу серця, резистентність до інсуліну, ожирінв якому здійснюють змішування сполуки за будьня, порушення толерантності до глюкози, атерояким з пп. 1-58 і фармацевтично прийнятного номатозне захворювання, гіпертонію, інсульт, Синдсія. ром X, захворювання серця й діабет по типу 2. Даний винахід стосується деяких конденсованих похідних піразолу і їх фармацевтично прийнятних солей, які проявляють корисні фармакологічні властивості, наприклад, як агоністи рецепторів нікотинової кислоти, RUP25. Також даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або кілька сполук за винаходом, і способів застосування сполук і композицій за винаходом при лікуванні захворювань, викликаних порушенням обміну речовин, включаючи дисліпідемію, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, резистентність до інсуліну, діабет по типу 2, синдром-Х і так далі. Крім того, даний винахід стосується також застосування сполук за винаходом в сполученні з іншими активними агентами, наприклад, що належать до класу інгібіторів -глюкозидази, інгібіторів альдозоредуктази, бігуанідинів, інгібіторів HMG-Co редуктази, інгібіторів синтезу сквалену, фібратів, підсилювачів катаболізму ЛНЩ, інгібіторів ангіотензин-конвертуючого ферменту (АСЕ), підсилювачів секреції інсуліну, тіазолідиндіонів, антагоністів рецептора DP і так далі. Сполуки за винаходом як антиліполітичних агентів У США атеросклероз і інсульт займають перше й третє місце серед причин смертності як у чоловіків, так і в жінок. Діабет по типу 2 являє собою серйозну розповсюджену погрозу для здоров'я населення, що підсилюється. Високі рівні холестерину ліпопротеїнів низкою щільності (ЛНЩ) або низькі рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) являють собою, незалежно, фактори ризику атеросклерозу й супутніх серцевосудинних патологий. Крім того, резистентність до інсуліну й діабет по типу 2 обумовлені високими рівнями вільних жирних кислот у плазмі. Одним зі способів зниження ЛНЩ-холестерину, підвищення ЛВЩ-холестерину й зниження вільних жирних кислот у плазмі є ліполіз у жировій тканині. Цей метод включає регуляцію гормон-чутливої ліпази, що є ферментом, який регулює швидкість ліполізу. Ліполітичні агенти підвищують клітинні рівні сАМР, що приводить до активації гормон-чутливої ліпази в адипоцитах. І навпаки, агенти, що понижують внутрішньоклітинні рівні сАМР будуть антиліполітичними. Також можна відзначити, що підвищення клітинних рівнів сАМР робить супресуючий ефект на секрецію адипонектину з адипоцитів [Delporte, ML et al. Biochem J (2002) July]. Захворювання, пов'язані з порушенням обміну речовин, включаючи атеросклероз, ішемічну хворобу серця, резистентність до інсуліну й діабет по типу 2, обумовлені пониженими рівнями адипонектину в плазмі [Matsuda, Μ et al. J Biol Chem (2002) July і розглянутий у даному документі]. Нікотинова кислота (ніацин, піридин-3карбонова кислота) являє собою необхідний організму людини для життєздатності, росту й розмноження водорозчинний вітамін; частина комплексу вітаміну В. Також нікотинова кислота є одним з найбільш довго використовуваних лікарських препаратів, застосовуваних для лікування дисліпідемії. Вона є досить коштовним лікарським препаратом, оскільки надає сприятливий вплив по суті на усі вище перераховані ліпідні показники [Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, editors Harmon JG and Limbird LE, Chapter 36, Mahley RW and Bersot TP (2001) pages 971-1002]. Сприятливі впливи нікотинової кислоти при лікуванні або профілактиці атеросклеротичних серцево-судинних захворювань були документально підтверджені шістьма основними клінічними дослідженнями [Guyton JR (1998) Am J Cardiol 82:18U23U]. Останнім часом вивчалися нікотинова кислота й родинні похідні, такі як аципімокс [Lorenzen, A et al. (2001) Molecular Pharmacology 59:349-357]. Структура й синтез додаткових аналогів або похідних нікотинової кислоти докладно вивчалися Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, і Biologicals, Tenth Edition (1983), що повністю включена в даний документ як посилання. Нікотинова кислота інгібує вироблення й вивільнення вільних жирних кислот з жирової тканини, імовірно за допомогою інгібування аденілілциклази, зниження внутрішньоклітинних рівнів сАМР, і супутнього зниження активності гормон-чутливої ліпази. Агоністи, які надають супресуючий ефект відносно активності гормон-чутливої ліпази, що приводить до зниження рівнів вільних жирних кислот плазми, мають певну терапевтичну цінність. Результат зниження вільних жирних кислот плазми має двоїстий характер. У перших, у результаті знижуються рівні ЛНЩ-холестерину й підвищуються рівні ЛВЩ-холестерину, незалежні фактори ризику, у такий спосіб знижуючи ризик смертності в результаті серцево-судинних захворювань після утворення атеросклеротичних бляшок. У других, забезпечується підвищення сприйнятливості до інсуліну в людей з резистентністю до інсуліну або діабетом по типу 2. На жаль, застосування нікотинової кислоти як терапевтичного засобу частково 23 90878 24 обмежено низкою супутніх шкідливих побічних ніл, С1-6 алкокси, С1-6 алкіл, С1-6 алкіламіно, С1-6 ефектів, які включають гіперемію, відновлення алкілкарбоксамід, С1-6 алкілтіокарбоксамід, С2-6 вільної жирної кислоти й печінкову токсичність. алкініл, С1-6 алкілсульфонамід, С1-6 алкілсульфініл, Раціональне виявлення нових агоністів рецепС1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілтіоуретора нікотинової кислоти, які мають менші побічні їл, С1-6 алкілуреїл, аміно, С1-6-алкіламідо, аміно-С1ефекти, буде мати велике значення, однак доте6-алкілсульфоніл, С1-6-алкілтіоамідо, арилсульфіпер цьому перешкоджала неможливість молекуніл, арилсульфоніл, арилтіо, карбамімідоїл, карболярно ідентифікувати рецептор нікотинової кислоС1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 ти. Крім того, інші рецептори того ж класу можуть циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, перебувати на поверхні адипоцитів і аналогічним С1-6 діалкілкарбоксамід, С1-6 діалкілтіокарбоксамід, чином знижувати активність гормон-чутливої ліпаС1-6-діалкіламідо, С1-6-діалкілтіоамідо, галоген, С1-6 зи, знижуючи рівень внутрішньоклітинного сАМР, галогеналкокси, С1-6 галогеналкіл, С1-6 галогеналале без одержання шкідливих побічних ефектів, кілсульфініл, С1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 гатаких як гіперемія, тим самим надаючи багатообілогеналкілтіо, гетероцикліл, гетероцикліл-окси, цяючі нові терапевтичні мішені. Проведені остангетероциклілсульфоніл, гетероцикліл-карбоніл, нім часом дослідження показують, що нікотинова гетероарил, гетероарилкарбоніл, гідроксил, нітро, кислота ймовірно діє через специфічний GPCR С4-7 оксо-циклоалкіл, фенокси, феніл, сульфона[Lorenzen A, et al. (2001) Molecular Pharmacology мід, залишок сульфонової кислоти й тіол; де за59:349-357 і розглянута в даному документі]. Дозначений С1-6 алкіл необов'язково заміщений замідаткові дослідження показали, що дії нікотинової сниками, вибраними із групи, що включає С1-6 кислоти на макрофаги, селезінку і ймовірно адиацил, С1-6 ацилокси, С1-6 алкокси, С1-6 алкіламіно, поцити опосередковані через цей специфічний С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкіGPCR [Lorenzen A, et al. (2002) Biochemical. лтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карPharmacology 64:645-648 і розглянута в даному бокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, документі]. С2-6 діалкіламіно, С1-6 галогеналкокси, С1-6 галогеДаний винахід стосується сполук, які зв'язуналкілсульфініл, С1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 ються з і активують рецептор RUP25, і їхнього загалогеналкілтіо, гідроксил, нітро, фенокси й феніл; стосування. Використовуваний у даному документі або термін рецептор RUP25 включає людські послідоR2 і R3 разом з атомом вуглецю, до якого обоє вності, отримані в GeneBank Accession вони приєднані, утворюють С3-6 циклоалкіл; No.NM_177551 для нуклеотиду, GenBank R5 і R6, кожний, незалежно, вибрані із групи, Accession No. NP_808219 для поліпептиду, і прищо включає Н, С1-6 ацил, С1-6 ацилокси, С2-6 алкеродні алельні варіанти, ортології ссавців і їх реконіл, С1-6 алкокси, С1-6 алкіл, С1-6 алкіламіно, С1-6 мбінантні мутанти. алкілкарбоксамід, С1-6 алкілтіокарбоксамід, С2-6 Один аспект даного винаходу стосується деалкініл, С1-6 алкіл сульфонамід, С1-6 алкілсульфіяких конденсованих похідних піразолу, представніл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілтіолених формулою (Іа): уреїл, С1-6 алкілуреїл, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С2-6 діалкіламіно, С1-6 діалкілкарбоксамід, С1-6 діалкілтіокарбоксамід, галоген, С1-6 галогеналкокси, С1-6 галогеналкіл, С1-6 галогеналкілсульфініл, С1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 галогеналкілтіо, гетероцикліл, гідроксил, нітро, сульфонамід і тіол; і R7 являє собою карбо-С1-6-алкокси, карбокси або тетразол-5-іл. У деяких варіантах здійснення, R1 і R4 розтаабо його фармацевтично прийнятної солі, гідшовані цис відносно один одного. рату або сольвату, Інший аспект даного винаходу стосується фаде: рмацевтичних композицій, що містять сполуки за X являє собою N і Ζ являє собою CR7, або X даним винаходом в поєднанні з фармацевтично являє собою CR7 і Ζ являє собою Ν; прийнятним носієм. R1 і R4, кожний, незалежно, вибрані із групи, Інший аспект даного винаходу стосується фащо включає Н, С1-6 ацил, С1-6 ацилокси, С2-6 алкермацевтичних композицій, описаних у даному доніл, С1-6 алкокси, С1-6 алкіл, С1-6 алкіламіно, С1-6 кументі далі, що містять один або декілька агентів, алкілкарбоксамід, С1-6 алкілтіокарбоксамід, С2-6 обраних із групи, що включає інгібітор алкініл, С1-6 алкілсульфонамід, С1-6 алкілсульфініл, глюкозидази, інгібітор альдозоредуктази, бігуанід, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілтіоуреінгібітор редуктази HMG-Co, інгібітор синтезу скваїл, С1-6 алкілуреїл, аміно, С1-6-алкіламідо, аміно-С1лену, фібрат, підсилювач катаболізму ЛНЩ, інгібіС1-6-алкілтіоамідо, карбо-С1-66-алкілсульфоніл, тор ангіотензин-конвертуючого ферменту, підсиалкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклолювач секреції інсуліну, антагоніст рецептора алкіл, С2-6 діалкіламіно, С1-6 діалкілкарбоксамід, С1тіазолідиндіону й DP. 6 діалкілтіокарбоксамід, галоген, С1-6 галогеналкоІнший аспект даного винаходу стосується спокси, С1-6 галогеналкіл, С1-6 галогеналкілсульфініл, собів лікування захворювань, викликаних поруС1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 галогеналкілтіо, шенням обміну речовин, що містять введення хвогетероцикліл, гідроксил, нітро, сульфонамід і тіол; рому, що потребує такого лікування, терапевтично R2 і R3, кожний, незалежно, вибрані із групи, що включає Н, С1-6 ацил, С1-6 ацилокси, С2-6 алке 25 90878 26 ефективної кількості сполуки за даним винаходом жанні лікарського препарату для застосування при або її фармацевтичної композиції. лікуванні захворювання, викликаного порушенням Інший аспект даного винаходу стосується спообміну речовин. собів зниження рівнів ЛПДНЩ або ЛНЩ у хворого, У деяких варіантах здійснення даного винахощо містять ведення зазначеному хворому, що потду, захворювання, викликане порушенням обміну ребує такого лікування, терапевтично ефективної речовин, включено в групу, що складається з дискількості сполуки за даним винаходом або її фарліпідемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, мацевтичної композиції. резистентності до інсуліну, ожиріння, порушення Інший аспект даного винаходу стосується спотолерантності до глюкози, атероматозного захвособів зниження рівнів сироваткового тригліцериду рювання, гіпертонії, інсульту, синдрому X, захвоу хворого, що включають введення зазначеному рювання серця й діабету по типу 2. У деяких варіхворому, що потребує такого лікування, терапевантах здійснення захворювання, викликане тично ефективної кількості сполуки за даним винапорушенням обміну речовин, являє собою дисліпіходом або її фармацевтичної композиції. демію, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, реІнший аспект даного винаходу стосується спозистентність до інсуліну й діабет по типу 2. У десобів зниження рівнів сироваткового Lp(a) у хворояких варіантах здійснення захворюванням, го, що включають введення зазначеному хворому, викликаним порушенням обміну речовин, є дисліщо потребує такого лікування, терапевтично ефепідемія. У деяких варіантах здійснення захворюктивної кількості сполуки за даним винаходом або вання, викликане порушенням обміну речовин, її фармацевтичної композиції. являє собою атеросклероз. У деяких варіантах Інший аспект даного винаходу стосується споздійснення захворювання, викликане порушенням собів лікування захворювання, викликаного поруобміну речовин, являє собою ішемічну хворобу шенням обміну речовин, що включають введення серця. У деяких варіантах здійснення захворюванхворому, що потребує такого лікування, терапевня, викликане порушенням обміну речовин, являє тично ефективної кількості сполуки за даним винасобою резистентність до інсуліну. У деяких варіанходом й антагоніста рецептора DP. тах здійснення захворювання, викликане поруІнший аспект даного винаходу стосується спошенням обміну речовин, являє собою діабет по собів модулювання рецептора RUP25, що вклютипу 2. чають взаємодію рецептора із сполукою за даним Деякі варіанти здійснення даного винаходу винаходом. стосуються способів, де хворим є ссавець. Інший аспект даного винаходу стосується споДеякі варіанти здійснення даного винаходу собів модулювання рецептора RUP25 для лікустосуються способів, де ссавцем є людина. вання захворювання, викликаного порушенням Інший аспект даного винаходу стосується спообміну речовин, у хворого, що потребує такого собів одержання фармацевтичної композиції, що модулювання, що включають взаємодію зазначевключають додавання принаймні однієї сполуки за ного рецептора з терапевтично ефективною кількіданим винаходом й фармацевтично прийнятного стю сполуки за даним винаходом. носія або наповнювача. Інший аспект даного винаходу стосується споДана заявка пов'язана із заявкою США лук, де сполука являє собою агоніст. №60/638668, поданою 23 грудня 2004, і заявкою Інший аспект даного винаходу стосується споСША №60/676521, поданою 29 квітня 2005, обидві лук, де сполука являє собою частковий агоніст. вони включені тут повністю як посилання. Інший аспект даного винаходу стосується споЦі й інші аспекти винаходу, розкриті в даному собів лікування атеросклерозу у хворої людини, документі, будуть викладені далі більш докладно в що потребує такого лікування, які включають вверозділі опису винаходу. дення хворому сполуки за даним винаходом в кіУ науковій літературі прийнята множина терлькості, яка ефективна для лікування атеросклемінів, і для погодженості і ясності по всьому данорозу. му патентному документу будуть використатися Інший аспект даного винаходу стосується спонаступні визначення. собів лікування дисліпідемії у хворої людини, що Термін "агоністи" буде означати групи, які взапотребує такого лікування, що включають введенємодіють і активують рецептор, такий як рецептор ня хворому сполуки за даним винаходом в кількосRUP25, і викликають фізіологічну або фармаколоті, яка ефективна для лікування дисліпідемії. гічну відповідь, характерну для цього рецептора. Інший аспект даного винаходу стосується споНаприклад, коли групи викликають внутрішньоклісобів підвищення ЛВЩ у хворого, що включають тинну відповідь при зв'язуванні з рецептором, або введення хворому терапевтично ефективної кільпідсилюють зв'язування GTP з мембранами. кості сполуки за даним винаходом. Використовуваний у даному документі термін Інший аспект даного винаходу стосується спо"атеросклероз" стосується захворювань більших і лук за даним винаходом для застосування в спосереднього розміру артерій, які приводять до прособі лікування людини або тварини терапією. гресуючого нагромадження в інтимі клітин гладких Інший аспект даного винаходу стосується спом'язів і ліпідів. лук за даним винаходом для застосування в споХімічна група, фрагмент або радикал: собі лікування захворювання, викликаного поруТермін "С1-6 ацил" означає С1-6 алкільний рашенням обміну речовин, людину або тварину дикал, пов'язаний з карбонілом, де значення алкітерапією. лу має таке ж значення, як зазначено в даному Інший аспект даного винаходу стосується видокументі; деякі приклади включають, але ними не користання сполук за даним винаходом при одеробмежуються, ацетил, пропіоніл, н-бутаноїл, ізо 27 90878 28 бутаноїл, втор-бутаноїл, трет-бутаноїл (тобто, пибутилсульфініл, втор-бутилсульфініл, ізовалоїл), пентаноїл і так далі. бутилсульфініл, трет-бутил і так далі. Термін "С1-6 ацилокси" означає ацильний раТермін "С1-6 алкілсульфонамід" стосується дикал, пов'язаний з атомом кисню, де ацил має групи таке ж значення, як зазначено в даному документі; деякі приклади включають, але ними не обмежуються ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізо-бутаноїлокси, втор-бутаноїлокси, третбутаноїлокси й так далі. Термін "С2-6 алкеніл" означає радикал, що місде С1-6 алкіл має таке ж значення, як зазначетить від 2 до 6 атомів вуглецю, де представлений но в даному документі. принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, Термін "С1-6 алкілсульфоніл" означає С1-6 алкідеякі варіанти здійснення представляють від 2 до льний радикал, пов'язаний із сульфоновим ради4 атомів вуглецю, і деякі варіанти здійснення макалом формули: -S(O)2-, де алкільний радикал має ють 2 атоми вуглецю. Обидва Ε і Ζ ізомери охоптаке ж значення, як зазначено в даному документі. люються терміном "алкеніл". Крім того, термін "алПриклади включають, але ними не обмежуються, кеніл" включає ді-єни. Відповідно, якщо є метилсульфоніл, етилсульфоніл, нприсутнім більш ніж один подвійний зв'язок, то пропілсульфоніл, ізо-пропілсульфоніл, нзв'язки можуть бути всі Ε або Ζ або суміші Ε і Ζ. бутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл, ізоПриклади алкенілу включають вініл, пропеніл, бутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл і так далі. аліл, ізопропеніл, 2-метилпропеніл, 1Термін "С1-6 алкілтіо" означає С1-6 алкільний метилпропеніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, радикал, пов'язаний із сульфідною групою формубуту-1,3-дієніл і так далі. ли: -S-, де алкільний радикал має таке ж значення, Термін "С1-6 алкокси" означає алкільний радияк зазначено в даному документі. Приклади вклюкал, як визначено в даному документі, зв'язаний чають, але ними не обмежуються, метилсульфаніл безпосередньо з атомом кисню. Приклади вклю(тобто, CH3S-), етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, чають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, ізо-пропілсульфаніл, н-бутилсульфаніл, вторн-бутокси, трет-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси бутилсульфаніл, ізо-бутилсульфаніл, трет-бутил і й так далі. так далі. Термін "С1-6 алкіл" означає прямій або розгаТермін "С1-6 алкілтіокарбоксамід" означає одну лужений вуглецевий радикал, що містить ряд атоС1-6 алкільну групу, пов'язану з азотом тіоамідної мів вуглецю, як зазначено, наприклад, у деяких групи, де алкіл має таке ж значення, як зазначено варіантах здійснення, алкіл являє собою "С1-4 алв даному документі. С1-6 алкілтіокарбоксамід може кіл" і являє собою групу, що містить від 1 до 4 атобути представлений наступною формулою: мів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіл містить від 1 до 13 атомів вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1-2 атомів вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1 атом вуглецю. Приклади алкілу включають, але ними не обмежуються, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, втор-бутил і так далі. Приклади включають, але ними не обмежуТермін "С1-6 алкілкарбоксамід" означає одну ються, N-метилтіокарбоксамід, NС1-6 алкільну групу, пов'язану з атомом азоту амідетилтіокарбоксамід, N-н-пропілтіокарбоксамід, Nної групи, де алкіл має таке ж значення, як зазнаiзо-пропілтіокарбоксамід, N-н-бутилтіокарбоксамід, чено в даному документі. С1-6 алкілкарбоксамід N-втор-бутилтіокарбоксамід, N-iзоможе бути представлений наступною формулою: бутилтіокарбоксамід, N-трет-бутилтіокарбоксамід і Приклади включають, але ними не обмежуються, N-метилкарбоксамід, Ν-етилкарбоксамід, N-н-пропілкарбоксамід, N-ізо-пропілкарбоксамід, N-н-бутилкарбоксамід, N-втор-бутилкарбоксамід, N-iзо-бутилкарбоксамід, N-трет-бутилкарбоксамід і так далі. Термін "С1-6 алкілсульфініл" означає С1-6 алкільний радикал, пов'язаний із сульфоксидним радикалом формули: -S(O)-, де алкільний радикал має таке ж значення, як зазначено в даному документі. Приклади включають, але ними не обмежуються, метилсульфініл, етилсульфініл, нпропілсульфініл, ізо-пропілсульфініл, н так далі. Термін "С1-6 алкілтіоуреїл" означає групу формули: -NC(S)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними С1-6 алкільними групами й алкіл має таке ж значення, як зазначено в даному документі. Приклади алкілтіоуреїлу включають, але ними не обмежуються, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- і так далі. Термін "С1-6 алкілуреїл" означає групу формули: -NC(O)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені такою ж або іншою С1-6 алкільною групою, де алкіл має таке ж значення, як зазначено в даному документі. Приклади алкілуреїлу включають, але ними не обмежуються, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- і так далі. 29 90878 30 Термін "С2-6 алкініл" означає радикал, що місТермін "арилсульфоніл" означає арильну грутить від 2 до 6 атомів вуглецю й принаймні один пу, приєднану до сульфонільного радикалу форпотрійний вуглець-вуглець зв'язок, у деяких варіамули: -S(O)2-, де арильний радикал має таке ж нтах здійснення є від 2 до 3 атомів вуглецю, і в значення, як зазначено в даному документі. деяких варіантах здійснення є 2 атоми вуглецю. Термін "арилтіо" означає арильну групу, приєПриклади алкінілу включають, але ними не обмеднану до тіо радикалу формули: -S-, де арильний жуються, етиніл, проп-1-ініл, 3-проп-2-ініл, бут-1радикал має таке ж значення, як зазначено в даініл, 1-метил-проп-2-ініл, бута-1,3-діініл і так далі. ному документі. Термін "алкініл" включає ді-іни. Термін "карбамімідоїл" стосується групи, Термин "аміно" означає групу -NH2. представленої наступною хімічною формулою: Термін " С1-6 алкіламідо" означає С1-6 ацильну групу, як визначено в даному документі, пов'язану з NH групою. С1-6 алкіламідо група може бути представлена наступною формулою: Приклади алкіламідо групи включають, але ними не обмежуються, -NHCOMe, -NHCOEt і так далі. Термін "аміно-С1-6-алкілсульфоніл" означає алкілсульфонільну групу, як визначено в даному документі, пов'язану з NH групою. Аміно-С1-6алкілсульфонільна група може бути представлена наступною формулою: Приклади аміно-С1-6-алкілсульфонільної групи включають, але ними не обмежуються, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHS02пропіл і так далі. Термін "С1-6 алкілтіоамідо" означає С1-6 тіоацильну групу, як визначено в даному документі, пов'язану з NH групою. С1-6 алкілтіоамідо група може бути представлена наступною формулою: Приклади алкілтіоамідо групи включають, але ними не обмежуються, -NHCSMe, -NHCSEt і так далі. Термін "С1-6 алкіламіно" означає один алкільний радикал, пов'язаний з аміно радикалом, де алкільний радикал має таке ж значення, як зазначено в даному документі. Деякі приклади включають, але ними не обмежуються, метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізо-пропіламіно, нбутиламіно, втор-бутиламіно, ізо-бутиламіно, третбутиламіно й так далі. Деякі варіанти здійснення представлені "С1-2 алкіламіно". Термін "арил" означає радикал ароматичного кільця, що містить від 6 до 10 кільцевих атомів вуглецю. Приклади включають феніл і нафтил. Термін "арилсульфініл" означає арильну групу, приєднану до сульфоксидного радикалу формули: -S(O)-, де арильний радикал має таке ж значення, як зазначено в даному документі. і в деяких варіантах здійснення, один або обидва атоми водню заміщені іншою групою. Наприклад, один атом водню може бути заміщений гідроксильною групою з одержанням jYгідроксикарбамімідоїльної групи, або один атом водню може бути заміщений алкільною групою з одержанням N-метилкарбамімідоїлу, Nетилкарбамімідоїлу, N-пропілкарбамімідоїлу, Nбутилкарбамімідоїлу й так далі. Термін "карбо-С1-6-алкокси" означає С1-6 алкіловий ефір карбонової кислоти, де алкільна група є такою, як визначено в даному документі. Приклади включають, але ними не обмежуються, карбометокси, карбоетокси, карбопропокси, карбоізопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбо-ізо-бутокси, карбо-трет-бутокси й так далі. Термін "карбоксамід" стосується групи CONH2. Термін "карбокси" або "карбоксил" означає групу -СО2Н; яку також називають групою карбонової кислоти. Термін "ціано" означає групу -CN. Термін "С3-7 циклоалкіл" означає насичений кільцевий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; у деяких варіантах здійснення є від 3 до 5 атомів вуглецю; у деяких варіантах здійснення є від 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Термін "С3-7 циклоалкілокси" означає циклоалкільний радикал, як визначено в даному документі, зв'язаний безпосередньо з атомом кисню. Приклади включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентокси й так далі. Термін "С2-8 діалкіламіно" означає аміно, заміщений двома однаковими або різними алкільними радикалами, де алкільний радикал має таке ж визначення, як зазначено в даному документі. С2-8 діалкіламіно може бути представлений наступними групами: Деякі варіанти здійснення включають С2-6 діалкіламіно, такий як -N(C1-3 алкіл)2. Приклади діалкіламіно включають, але ними не обмежуються, диметиламінo, метилетиламіно, діетиламінo, метилпропіламіно, метилізопропіламіно й так далі. 31 90878 32 Термін "С1-6 діалкіламідо" означає два алкільні диметилтіокарбоксамід, N-метил-Nрадикали, які є однаковими або різними, пов'язані етилтіокарбоксамід і так далі. з амідо групою, де алкіл має таке ж значення, як Термін "С1-6 галогеналкокси" означає галогезазначено в даному документі. С1-6 діалкіламідо налкіл, як визначено в даному документі, що безможе бути представлений наступною групою: посередньо пов'язаний з атомом кисню. Приклади включають, але ними не обмежуються, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси й так далі. Термін "С1-6 галогеналкіл" означає алкільну групу, де алкіл заміщений галогеном у межах від одного до повного заміщення, де повністю заміщений галогеналкіл може бути представлений де С1-6 має таке ж значення, як зазначено в формулою ChL2h+1, де L являє собою галоген і "h" даному документі. Приклади діалкіламідо включадорівнює числу атомів вуглецю; коли представлеють, але ними не обмежуються, -N(CH3)COCH3, ний більш ніж один галоген, то галогени можуть N(CH3)COCH2CH3 і так далі. бути однаковими або різними і вибраними із групи, Термін "С1-6 діалкілтіоамідо" означає два алкіщо включає F, СІ, Br і І; зрозуміло, що терміни "алльних радикали, які є однаковими або різними, кіл" і "галоген" мають ті ж значення, що зазначені в пов'язані з тіоамідо групою, де алкіл має таке ж даному документі. У деяких варіантах здійснення, значення, як зазначено в даному документі. С1-6 галогеналкіл являє собою "С1-4 галогеналкіл", і діалкілтіоамідо може бути представлений наступгрупа містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у деяких ною групою: варіантах здійснення є 1-3 атома вуглецю, у деяких варіантах здійснення є 1-2 атоми вуглецю, у деяких варіантах здійснення є 1 вуглець. Коли галогеналкіл повністю заміщений атомами галогену, те ця група позначається в даному документі як пергалогеналкіл, наприклад, алкіл повністю заміщений атомами фтору й позначається як "перфторалкіл". У деяких варіантах здійснення, прикладе С1-6 має таке ж значення, як зазначено в ди галогеналкілу включають, але ними не даному документі. Приклади діалкілтіоамідо вклюобмежуються, дифторметил, фторметил, 2,2,2чають, але ними не обмежуються, -N(CH3)CSCH3, трифторетил, 2,2-дифторетил, 2-фторетил, 1,2,2N(CH3)CSCH2CH3 і так далі. трифторетил, 1,2-дифторетил, 1,1-дифторетил, Термін "С1-6 діалкілкарбоксамід" означає два 1,1,2-трифторетил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2алкільних радикали, які є однаковими або різними, дифторпропіл, 3,3-дифторпропіл, 3-фторпропіл, пов'язані з амідною групою, де алкіл має таке ж 2,3,3-трифторпропіл, 2,3-дифторпропіл, 2,2,3,3,3значення, як зазначено в даному документі. С1-6 пентафторпропіл, 2,2,3,3-тетрафторпропіл, 2,2,3діалкілкарбоксамідо може бути представлений трифторпропіл, 1,2,3,3-тетрафторпропіл, 1,2,3наступною групою: трифторпропіл, 3,3-дифторпропіл, 1,2,2,3тетрафторпропіл, 4,4-дифторбутил, 3,3дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил, 3,3дифторбутил і так далі. В деяких варіантах здійснення, приклади перфторалкілу включают, але ними не обмежуються, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, 1,2,2,2-тетрафтор-1де С1-6 має таке ж значення, як зазначено в трифторметилетил і так далі. даному документі. Приклади діалкілкарбоксаміду Термін "С1-6 галогеналкілсульфініл" означає включають, але ними не обмежуються, Ν,Νгалогеналкільний радикал, пов'язаний із сульфокдиметилкарбоксамід, N-метил-N-етилкарбоксамід, сидною групою формули: -S(O)-, де галогеналкільN,N-діетилкарбоксамід, N-метил-Nний радикал має таке ж значення, як зазначено в ізопропілкарбоксамід і так далі. даному документі. Термін "С1-6 діалкілтіокарбоксамід" означає Термін "С1-6 галогеналкілсульфоніл" означає два алкільних радикали, які є однаковими або різгалогеналкільний радикал, пов'язаний із сульфоними, пов'язані з тіоамідною групою, де алкіл має новою групою формули: -S(O)2-, де галогеналкіл таке ж значення, як зазначено в даному документі. має таке ж значення, як зазначено в даному докуС1-6 діалкілтіокарбоксамідо може бути представменті. лений наступною групою: Термін "С1-6 галогеналкілтіо" означає галогеналкільний радикал, безпосередньо пов'язаний з атомом сірки,де галогеналкіл має таке ж значення, як зазначено в даному документі. Термін "галоген" або "гало" стосується групи, що включає фтор, хлор, бром або йод. Термін "гетероарил" означає ароматичну кільцеву систему, що може являти собою одне кільце, Приклади діалкілтіокарбоксаміду включають, два конденсованих кільця або три конденсованих але ними не обмежуються, Ν,Νкільця, де принаймні один кільцевий вуглець замі 33 90878 34 нений гетероатомом, вибраним, але цим не обмеТермін "гетероарилкарбоніл" означає гетероажуючись, із групи, що складається з О, S і N, де N рильну групу, як зазначено в даному документі, може бути необов'язково заміщений Н, С1-4 ацитобто безпосередньо пов'язану з вуглецем карболом або С1-4 алкілом. Приклади гетероарильних нільної групи (тобто, С=О). Приклади гетероарилгруп включають, але ними не обмежуються, пірикарбонільних груп включають, але ними не обмедил, бензофураніл, піразиніл, піридазиніл, піриміжуються, піридилкарбоніл, бензофуранілкарбоніл, диніл, триазиніл, хінолініл, бензоксазоліл, бензотіпіразинілкарбоніл, піридазинілкарбоніл, піримідиазоліл, 1H-бензімідазоліл, ізохінолініл, хіназолініл, нілкарбоніл, триазинілкарбоніл, хінолінілкарбоніл, хіноксалініл і так далі. У деяких варіантах здійсбензоксазоліл карбоніл, бензотіазолілкарбоніл, нення, гетероарильний атом являє собою О, S, 1H-бензімідазолілкарбоніл, ізохінолінілкарбоніл, NH, приклади включають, але ними не обмежухіназолінілкарбоніл, хіноксалінілкарбоніл, піролкаються, піроліл, індоліл і так далі. рбоніл, індолілкарбоніл і так далі. Термин "гетероцикліл" означає неароматичне Термин "гетероциклілкарбоніл" означає гетевуглецеве кільце (тобто, циклоалкіл або циклоалроциклільну групу, як визначено в даному докумекеніл, як зазначено в даному документі), де один, нті, безпосередньо пов'язану з вуглецем карбонідва або три кільцеві атоми вуглецю замінені гетельної групи (тобто, С=О). У деяких варіантах роатомом, вибраним, але цим не обмежуючись, із здійснення, кільцевий азот гетероциклільної групи групи, що складається з О, S, N, де N може бути пов'язаний з карбонільною групою, утворюючи необов'язково заміщений Н, С1-4 ацилом або С1-4 амід. Приклади включають, але ними не обмежуалкілом, і кільцеві атоми вуглецю необов'язково ються, заміщені оксо або тіооксо, утворюючи у такий спосіб карбонільну або тіокарбонільну групу. Гетероциклільна група являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7членне кільце. Приклади гетероциклільної групи, включають, але ними не обмежуються, азиридин1-іл, азиридин-2-іл, азетидин-1-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-4-іл, Термін "гетероцикліл-окси" стосується гетероморфолін-4-іл, піперзин-1-іл, піперзин-4-іл, піроліциклільної групи, як зазначено в даному документі, дин-1-іл, піролідин-3-іл, [1,3]-діоксолан-2-іл і так тобто безпосередньо пов'язаної з атомом кисню. далі. Приклади включають: Термін "гетероциклілсульфоніл" означає гетероциклільну групу, як визначено в даному документі, з кільцевим атомом азоту, де кільцевий атом азоту зв'язаний безпосередньо із групою SO2, утворюючи сульфонамід. Приклади включають, але ними не обмежуються, Термін "нітро" означає групу -NO2. Термін "фенокси" стосується групи С6Н5О-. Термін "феніл" стосується групи С6Н5-. Термін "сульфонамід" стосується групи SO2NH2. Термін "сульфонова кислота" стосується групи -SO3H. Термін "тіол" означає групу -SH. Термін "гідроксил" означає групу -ОН. Термін "С4-7 оксо-циклоалкіл" стосується С4-7 циклоалкілу, як визначено в даному документі, де один з кільцевих атомів вуглецю замінений карбонілом. Приклади С4-7 оксо-циклоалкілу включають, але ними не обмежуються, 2-оксо-циклобутил, 3оксо-циклобутил, 3-оксо-циклопентил, 4-оксоциклогексил тощо, і представлені наступними структурами, відповідно: Термін "С1-6 тіоацил" означає С1-6 алкільний радикал, пов'язаний з тіокарбонілом, де визначення алкілу має таке ж значення, як зазначено в даному документі; деякі приклади включають, але ними не обмежуються, -CSCH3, -CSCH2CH3, CSCH2CH2CH3 і так далі. Термін композиція означає речовину, що містить принаймні дві сполуки або два компоненти; наприклад, і без обмеження, фармацевтична ком 35 90878 36 позиція являє собою композицію, що містить сполюдиною - це лікар, медсестра, практикуюча медлуки за даним винаходом й фармацевтично присестра тощо; у випадку тварин, включаючи не стойнятний носій. совних до людини ссавців - ветеринар), коли люТермин ефективність сполуки означає показдині або тварині потрібне або може бути корисне ник здатності сполуки інгібувати або стимулювати лікування. Це рішення приймається на підставі функціональні властивості рецептора, на противаряду факторів, що знаходяться у компетенції того, гу властивості зв'язування рецептора. хто надає допомогу, включаючи знання того, що Термін конституційно активований рецептор суб'єкт є хворим або може занедужати, у резульозначає рецепторний об'єкт для конститутивної таті захворювання, стану або розладу, який можна рецепторної активації. лікувати за допомогою сполук за винаходом. Крім Термін конститутивна рецепторна активація того, термін "потребуючий лікування" також має означає стабілізацію рецептора в активному стані відношення до терміну "профілактика" суб'єкта, що способами іншими, чим зв'язування рецептора з являє собою рішення, прийняте тим, хто надає його ендогенним лігандом або його хімічним еквідопомогу, у випадку якщо суб'єкт може занедужавалентом. ти. У даному контексті, сполуки за винаходом заТерміни контакт або контактування означає стосовуються в якості захисного або профілактичзіштовхування зазначених груп разом або в in vitro ного засобу. Відповідно, термін "потребуючий системі або in vivo системі. Таким чином, "взаємолікування" стосується рішення того, хто надає додія" рецептора RUP25 із сполукою за винаходом помогу, коли суб'єкт уже занедужав або стане хвовключає введення сполуки за даним винаходом рим, і сполуки за даним винаходом можуть застохворому, наприклад людині, що має Рецептор совуватися для полегшення, інгібування, RUP25, а також, наприклад, введення сполуки за запобігання або профілактики стану або розладу. винаходом зразку, що містить клітинний або більш Використовуваний у даному документі термін очищений препарат, що містить рецептор RUP25. суб'єкт, стосується тварини, включаючи ссавців, Використовуваний у даному документі термін наприклад, мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, ішемічна хвороба серця стосується захворювань, собак, кішок, свиней, рогатої худоби, овець, коней при яких звужуються невеликі кровоносні судини, або приматів і, в одному з варіантів втілення, люякі постачають серце кров'ю й киснем. Звичайно дей. ішемічна хвороба серця виникає в результаті скуТерміни інгібувати або інгібування, відносно пчення жирів і бляшок. При звуженні коронарних терміна "відповідь", означає, що відповідь слабартерій, струм крові до серця може вповільнювашає або запобігає в присутності сполуки, у порівтися або зупинятися. Ішемічна хвороба серця монянні з відсутністю сполуки. же викликати біль у грудях (стабільна стенокарВикористовуваний у даному документі термін дія), задишку, інфаркт або інші симптоми. резистентність до інсуліну стосується звичайного Використовуваний термін зниження стосується діагнозу резистентності до інсуліну, поставленому зменшення вимірюваної величини й синонімічно будь-яким способом, включаючи, але ними не обвикористовується з термінами "скорочувати" і межуючись: внутрішньовенний тест на толерант"зменшувати". ність до глюкози або вимір рівня інсуліну натще. Використовуваний у даному документі термін Добре відомо, що існує показовий зв'язок між росдіабет стосується звичайного діагнозу діабету, том рівня інсуліну натще й ступенем резистентноотриманому кожним зі способів, включаючи, але сті до інсуліну. Тому, можна використати підвищені ними не обмежуючись, наступний випливає перерівні інсуліну натще як сурогатний маркер резислік: симптоми діабету (наприклад, поліурія, політентності до інсуліну з метою виявлення суб'єктів, дипсія, поліфагія) плюс нерегулярні рівні глюкози в з нормальною толерантністю до глюкози (NGT), плазмі, більше чим або рівні 200мг/децилітр, де що мають резистентність до інсуліну. Діагноз ренерегулярні рівні глюкози визначаються в будь-яку зистентності до інсуліну також може бути отримагодину дня, незалежно від часу прийому їжі або ний, використовуючи еуглікемічний глюкозний напоїв; через 8 годин голодування нерегулярні кламп-тест. рівні глюкози в плазмі менше ніж або рівні Термін зворотні агоністи означає групи, які 126мг/децилітр; і рівні глюкози в плазмі більше чим зв'язуються з ендогенною формою рецептора або або рівні 200мг/децилітр 2 годин після пероральз конститутивно активованою формою рецептора, і ного введення 75м безводної глюкози, розчиненої які інгібують первинну внутрішньоклітинну відпоу воді. відь, ініційовану активною формою рецептора, Використовуваний у даному документі термін нижче нормального основного рівня активності, що порушення метаболізму ліпідів включає, але ним спостерігається за відсутності агоністів або частне обмежується, дисліпідемію. кових агоністів, або зменшує зв'язування GTP з Використовуваний у даному документі термін мембранами. У деяких варіантах здійснення, пердисліпідемія стосується захворювань, що полягавинна внутрішньоклітинна відповідь інгібується в ють в будь-якому підвищенні рівня вільної жирної присутності зворотного агоніста принаймні на 30%, кислоти в плазмі, підвищенні рівня холестерину в в інших варіантах втілення, принаймні на 50%, і в плазмі, підвищенні рівня ЛНЩ-холестерину, знидодаткових варіантах втілення, принаймні на 75%, женні рівня ЛВЩ-холестерину й підвищенні рівня у порівнянні з первинною відповіддю за відсутності тригліцеридів у плазмі. зворотного агоніста. Використовуваний у даному документі термін Термін ліганд означає ендогенну молекулу, що потребуючий такого лікування стосується рішення зустрічається в природі, специфічну для ендогентого, хто надає допомогу (наприклад, у випадку з ного рецептора, що зустрічається в природі. 37 90878 38 Використовуваний у даному документі термін Один аспект даного винаходу стосується дезахворювання, викликані порушенням обміну реяких конденсованих похідних піразолу, представчовин, включають, але ними не обмежується, дислених формулою (Іа): ліпідемію, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, резистентність до інсуліну, ожиріння, порушення толерантності до глюкози, атероматозне захворювання, гіпертонію, інсульт, Синдром X, захворювання серця й діабет по типу 2. Використовувані в даному документі терміни модулювати або модулювання означають підвищення або зниження в кількості, якості, відповіді або його фармацевтично прийнятної солі, гідабо ефекті конкретної активності, функції або морату або сольвату; де X, Z, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 лекули. мають такі ж визначення, як описано в даному Використовуваний у даному документі термін документі, вище й далі. "частковий агоніст" являє собою групу, що активує Один аспект даного винаходу стосується девнутрішньоклітинну відповідь, коли вона зв'язуєтьяких конденсованих похідних піразолу, представся з рецептором (наприклад, рецептор RUP25), лених формулою (Іа), або його фармацевтично але в меншому ступені/обсязі в порівнянні з повприйнятної солі, гідрату або сольвату, ним агоністом. Термін частковий агоніст являє де: собою відносне поняття, тому що частковий агоX являє собою N і Ζ являє собою CR7, або X ніст викликає часткову відповідь на відміну від являє собою CR7 і Ζ являє собою Ν; повного агоніста. Очевидно, що тому що нові споR1 і R4, кожний, незалежно, вибрані із групи, луки виявлені протягом часу, сполука один раз що включає Н, С1-6 ацил, С1-6 ацилокси, С2описана як повний агоніст може пізніше перетво6алкеніл, С1-6 алкокси, С1-6 алкіл, С1-6 алкіламіно, рюватися в частковий агоніст на підставі відкриття С1-6 алкілкарбоксамід, С1-6 алкілтіокарбоксамід, С2нового повного агоніста. 6 алкініл, С1-6 алкілсульфонамід, С1-6 алкілсульфіТермін фармацевтична композиція означає ніл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілтіокомпозицію для профілактики, лікування або контуреїл, С1-6 алкілуреїл, аміно, С1-6-алкіламідо, аміролю захворювання або стану, що містить прино- С1-6-алкілсульфоніл, С1-6-алкілтіоамідо, карбонаймні одну активну сполуку, наприклад, сполуку С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 за даним винаходом, включаючи фармацевтично циклоалкіл, С2-6 діалкіламіно, С1-6 діалкілкарбокприйнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвасамід, С1-6 діалкілтіокарбоксамід, галоген, С1-6 гати й/або їхні гідрати, і принаймні один фармацевлогеналкокси, С1-6 галогеналкіл, С1-6 галогеналкілтично прийнятний носій. сульфініл, С1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 Тeрмин фармацевтично прийнятний носій або галогеналкілтіо, гетероцикліл, гідроксил, нітро, ексципієнт означає по суті будь-яку інертну речосульфонамід і тіол; вина, застосовувану як розріджувач або носій для R2 і R3, кожний, незалежно, вибрані із групи, сполуки за даним винаходом. що включає Н, С1-6 ацил, С1-6 ацилокси, С2-6 алкеВикористовуваний у даному документі термін ніл, С1-6 алкокси, С1-6 алкіл, С1-6 алкіламіно, С1-6 терапевтично ефективна кількість стосується кільалкілкарбоксамід, С1-6 алкілтіокарбоксамід, С2-6 кості активної сполуки або фармацевтичного агеналкініл, С1-6 алкілсульфонамід, С1-6 алкілсульфініл, та, що викликає біологічну або лікувальну відпоС1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілтіоуревідь у тканині, організмі, тварині, суб'єкті або їл, С1-6 алкілуреїл, аміно, С1-6-алкіламідо, аміно-С1людині, обумовленій ученим, ветеринаром, ліка6-алкілсульфоніл, С1-6-алкілтіоамідо, арилсульфірем або іншим клініцистом, що включає одне або ніл, арилсульфоніл, арилтіо, карбамімідоїл, карбодекілька з наступного: С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 (1) Профілактика захворювання; наприклад, циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, профілактика захворювання, стану або розладу в С1-6 діалкілкарбоксамід, С1-6 діалкілтіокарбоксамід, суб'єкта, що може бути схильний до захворюванС1-6-діалкіламідо, С1-6-діалкілтіоамідо, галоген, С1-6 ня, стану або розладу, але в якого ще не виявилагалогеналкокси, С1-6 галогеналкіл, С1-6 галогенался або не виявилася патологія або симптоматика кілсульфініл, С1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 газахворювання, логеналкілтіо, гетероцикліл, гетероцикліл-окси, (2) Інгібування захворювання; наприклад, інгігетероциклілсульфоніл, гетероцикліл-карбоніл, бування захворювання, стану або розладу в сугетероарил, гетероарилкарбоніл, гідроксил, нітро, б'єкта, у якого проявляється або виявляється паС4-7 оксо-циклоалкіл, фенокси, феніл, сульфонатологія або симптоматика захворювання, стану мід, сульфонову кислоту й тіол; де зазначений С1-6 або розладу (тобто, затримка подальшого розвиталкіл необов'язково заміщений замісниками, вибку патології й/або симптоматики), і раними із групи, що включає С1-6 ацил, С1-6 ацило(3) Ослаблення прояву захворювання; наприкси, С1-6 алкокси, С1-6 алкіламіно, С1-6 алкілсульфіклад, ослаблення прояву захворювання, стану або ніл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, аміно, розладу в суб'єкта, у якого проявляється або викарбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, являється патологія або симптоматика захворюС3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкілавання, стану або розладу (тобто, реверсія патоломіно, С1-6 галогеналкокси, С1-6 галогеналкілсульфігії й/або симптоматики). ніл, С1-6 галогеналкілсульфоніл, С1-6 галогеналкілСполуки за винаходом тіо, гідроксил, нітро, фенокси й феніл; 39 90878 40 R5 і R6, кожний, незалежно, вибрані із групи, ва являють собою S. В іншому варіанті втілення, що включає Н, С1-6 ацил, С1-6 ацилокси, С2-6 алкесполуки за даним винаходом мають три стереохініл, С1-6 алкокси, С1-6 алкіл, С1-6 алкіламіно, С1-6 мічних центри, де всі являють собою R. В іншому алкілкарбоксамід, С1-6 алкілтіокарбоксамід, С2-6 варіанті втілення, сполуки за даним винаходом алкініл, С1-6 алкіл сульфонамід, С1-6 алкілсульфімають три стереохімічних центри, де два являють ніл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілтіособою R, а третій являє собою S. В іншому варіануреїл, С1-6 алкілуреїл, аміно, карбо-С1-6-алкокси, ті втілення, сполуки за даним винаходом мають карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С2-6 три стереохімічних центри, де два являють собою діалкіламіно, С1-6 діалкілкарбоксамід, С1-6 діалкілS, а третій являє собою R. Зрозуміло, що сполуки тіокарбоксамід, галоген, С1-6 галогеналкокси, С1-6 формули (Іа) і формула, використовувана по галогеналкіл, С1-6 галогеналкілсульфініл, С1-6 галовсьому даному опису, представляють всі окремі геналкілсульфоніл, С1-6 галогеналкілтіо, гетероциенантіомери і їхні суміші, якщо не обговорене або кліл, гідроксил, нітро, сульфонамід і тіол; і показане інше. R7 являє собою карбо-С1-6-алкокси, карбокси Сполуки за даним винаходом можуть перебуабо тетразол-5-іл. вати у вигляді різних таутомерних форм. НаприОчевидно, що даний винахід включає кожну клад, фахівцям у даній галузі зрозуміло, що тетрасполуку й загальні формули, infra і supra, де групи золи можуть перебувати принаймні у вигляді двох R1 і R4 перебувають у положенні цис по відношентаутомерних форм, і, хоча в деякій формулі, опиню одна до іншої. саній в даному документі, представлена одна фоЗрозуміло, що деякі ознаки винаходу, які для рма, зрозуміло, що всі таутомерні форми включені ясності описані в контексті окремих варіантів втів обсяг даного винаходу; як ілюстрація, коли X лення, можуть також бути передбачені в поєднанні являє собою N і Ζ являє собою CR7, де R7 являє з одним варіантом втілення. З іншого боку, різні собою тетразол-5-іл, то два можливих таутомери ознаки винаходу, які, для стислості, описані в кондля тетразольного кільця показані нижче: тексті одного варіанта втілення, також можуть бути передбачені окремо або в будь-який придатній субкомбінації. Використовуваний у даному документі термін "заміщений" показує, що принаймні один атом водню хімічної групи заміщений неводневими замісниками або групою. Коли хімічна група в даному документі "заміщена", вона бути заміщена до повного ступеня заміщення; наприклад, метильна група може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками, Аналогічним чином, зрозуміло, що, коли X явметиленова група може бути заміщена 1 або 2 ляє собою CR7, де R7 являє собою тетразол-5-іл, і замісниками, фенільна група може бути заміщена Ζ являє собою Ν, ці таутомери також можуть існу1, 2, 3, 4 або 5 замісниками й так далі. У деяких вати й для тетразольного кільця. варіантах здійснення, термін "заміщений" стосуКрім того, фахівцям у даній галузі зрозуміло, ється 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісникам. У деяких варіщо піразольні гетероцикли можуть перебувати антах здійснення, термін "заміщений" стосується принаймні у вигляді двох таутомерних форм, і, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників. У деяких варіантах здійхоча формула, описана в даному документі, предснення, термін "заміщений" стосується 1, 2, 3 або ставляє одну форму, мабуть, що всі таутомерні 4 замісників. У деяких варіантах здійснення, термін форми включені в обсяг даного винаходу. Як ілюс"заміщений" стосується 1, 2 або 3 замісників. У трація, два можливих таутомери для піразольного деяких варіантах здійснення, термін "заміщений" кільця (коли X являє собою N і Ζ являє собою CR7) стосується 1 або 2 замісників. У деяких варіантах показані нижче: здійснення, термін "заміщений" стосується 1 замісника. Ясно й зрозуміло, що сполуки формули (Іа) можуть мати один або декілька хиральних центрів, і тому можуть бути у вигляді енантіомерів і/або діастереоізомерів. Зрозуміло, що винахід стосується й охоплює всі такі енантіомери, діастереоізомери і їхні суміші, включаючи, але ними не обАналогічно, таутомери можуть існувати, коли X межуючись, рацемати. Відповідно, один з варіантів являє собою CR7 і Ζ являє собою N. Крім того, втілення даного винаходу стосується сполук форзрозуміло, що коли R7 являє собою тетразол-5мули (Іа) і використовуваної по всьому даному ільне кільце, то таутомери можуть існувати як для опису формулі, які представляють R енантіомери. піразольного кільця, так і тетразольного кільця в Крім того, один з варіантів втілення даного винапоєднанні. Очевидно, що всі таутомери, які можуть ходу стосується сполук формули (Іа) і використоіснувати для сполук, описаних у даному документі, вуваної по всьому даному опису формулі, що включені в обсяг даного винаходу. представляє S енантіомери. В іншому варіанті Далі, зрозуміло, що таутомерні форми можуть втілення, сполуки за даним винаходом мають два також відповідати номенклатурі кожного таутоместереохімічних центри й обидва являють собою R. ра. Отже, даний винахід включає всі таутомери й В іншому варіанті втілення, сполуки за даним вирізні номенклатурні позначення для всіх таутоменаходом мають два стереохімічних центри й обидрів. 41 90878 Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де X являє собою Ν; Ζ являє собою CR7; і R7 являє собою карбо-С1-6-алкокси або карбокси. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де X являє собою Ν; Ζ являє собою CR7; і R7 являє собою карбокси. Деякі варіанти здійснення можуть бути представлені формулою (Іс), як показано нижче: де кожний замісник у формулі (Іс) має таке ж значення, як зазначено в даному документі, supra і infra. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де X являє собою Ν; Ζ являє собою CR7; і R7 являє собою тетразол-5-іл. Деякі варіанти здійснення можуть бути представлені формулою (Іе), як показано нижче: де кожний замісник у формулі (Іе) має таке ж значення, як описано в даному документі, supra і infra. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де X являє собою CR7; R7 являє собою карбо-С1-6-алкокси або карбокси; і Ζ являє собою N. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де X являє собою CR7; R7 являє собою карбокси; і Ζ являє собою N. Деякі варіанти здійснення можуть бути представлені формулою (Ig), як показано нижче: де кожний замісник у формулі (Ig) має таке ж значення, як описано в даному документі, supra і infra. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де X являє собою CR7; R7 являє собою тетразол-5-іл; і Ζ являє собою N. Деякі варіанти здійснення можуть бути представлені формулою (Іі), як показано нижче: 42 де кожний замісник у формулі (Іі) має таке ж значення, як описано в даному документі, supra і infra. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R1 являє собою Η або галоген. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R1 являє собою Н. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R4 являє собою Η або галоген. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R4 являє собою Н. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R1 і R4 обидва являють собою Н. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, представлених формулою (Ik), як показано нижче: де кожна змінна у формулі (Ik) має таке ж значення, як описано в даному документі, supra і infra. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R5 являє собою Η або галоген. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R5 являє собою Н. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R6 являє собою Η або галоген. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R6 являє собою Н. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R5 і R6 обидва являють собою Н. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, представлених формулою (Іm), як показано нижче: де кожна змінна у формулі (Іm) має таке ж значення, як описано в даному документі, supra і infra. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R1, R4, R5 і R6, кожний, яв 43 90878 44 ляють собою Н. Деякі варіанти здійснення можуть Деякі варіанти здійснення даного винаходу бути представлені формулою (Іо), як показано стосуються сполук, де R2 являє собою Η або СН3; і нижче: R3 являє собою Н, СН3 або бензил. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де R2 являє собою Η або СН3; і R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиметил, метоксиметил. бензил, феніл або феноксиметил. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де: X являє собою Ν, Ζ являє собою CR7, і R7 явде кожна змінна у формулі (Іо) має таке ж зналяє собою карбоксил; або чення, як описано в даному документі, supra і infra. X являє собою CR7, R7 являє собою карбоксил Деякі варіанти здійснення даного винаходу або тетразоліл, і Ζ являє собою Ν; стосуються сполук, де R2 і R3, кожний, незалежно, R1, R4, R5 і R6, кожний, являють собою Н; вибрані із групи, що включає Н, С1-6 алкіл і галоген; R2 являє собою Η або СН3; і де зазначений С1-6 алкіл необов'язково заміщений R3 являє собою Н, СН3 або бензил; або замісниками, вибраними із групи, що включає С1-6 їх фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або ацилокси, С1-6 алкокси, С1-6 алкіламіно, С1-6 алкілсольват. сульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, аміно, Деякі варіанти здійснення даного винаходу С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С1-6 галогестосуються сполук, де: налкокси, С1-6 галогеналкілсульфініл, С1-6 галогеX являє собою Ν, Ζ являє собою CR7, де R7 налкілсульфоніл, С1-6 галогеналкілтіо, гідроксил, являє собою карбоксил, -CO2Et або тетразол-5-іл; фенокси й феніл. або Деякі варіанти здійснення даного винаходу X являє собою CR7, де R7 являє собою карбостосуються сполук, де R2 і R3 разом з атомом вугксил, -СО2Еt або тетразоліл, і Ζ являє собою Ν; лецю, до якого обидва вони приєднані, утворюють R1, R4, R5 і R6, кожний, являють собою Н; С3-6 циклоалкіл. R2 являє собою Η або СН3; і Деякі варіанти здійснення даного винаходу R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопстосуються сполук, де R2 являє собою Η або С1-6 ропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиалкіл; і R3 являє собою Н, С1-6 аікіл і галоген; де метил, метоксиметил, бензил, феніл або фенокзазначений С1-6 алкіл необов'язково заміщений симетил; або замісниками, вибраними із групи, що включає С1-6 їх фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або ацилокси, С1-6 алкокси, С1-6 алкіламіно, С1-6 алкілсольват. сульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, С1-6 алкілтіо, аміно, Деякі варіанти здійснення даного винаходу С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С1-6 галогестосуються сполук, де: налкокси, С1-6 галогеналкілсульфініл, С1-6 галогеX являє собою Ν, Ζ являє собою CR7, і R7 явналкілсульфоніл, С1-6 галогеналкілтіо, гідроксил, ляє собою карбоксил, -CO2Et або тетразол-5-іл; фенокси й феніл. R1, R4, R5 і R6, кожний, являють собою Н; Деякі варіанти здійснення даного винаходу R2 являє собою Η або СН3; і стосуються сполук, де R2 являє собою Η або С1-6 R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопалкіл; і R3 являє собою Н, С2-6 алкеніл, С1-6 алкіл, ропіл, ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиС3-7 циклоалкіл, галоген або феніл; де зазначений метил, метоксиметил, бензил, феніл або фенокС1-6 алкіл необов'язково заміщений замісниками, симетил; або вибраними із групи, що включає С1-6 алкокси, С1-6 їх фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або алкілтіо, гідроксил, фенокси й феніл; або сольват. R2 і R3 разом з атомом вуглецю, до якого обиДеякі варіанти здійснення даного винаходу два вони приєднані, утворюють циклопропіл, цикстосуються сполук, вибраних із групи, що включає: лопентил або циклогексильну групу. 3b,4,4а,5-тетрагідро-2НДеякі варіанти здійснення даного винаходу циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]піразол-3стосуються сполук, де R2 являє собою Η або СН3; і карбонову кислоту; 1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3R3 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, діаза-циклопропа[а]пентален-4-карбонову кислоту; ізобутил, н-бутил, н-пентил, вініл, гідроксиметил, 1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3-діазаметоксиметил, бензил, феніл, феноксиметил, мециклопропа[а]пентален-4-карбонову кислоту; і 1,1тилсульфанілметил, етоксиметил, циклопропіл, 1диметил-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3-діазабут-2-еніл, або аліл; або циклопропа[а]пентален-4-карбонову кислоту; або R2 і R3 разом з атомом вуглецю, до якого обиїх фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або сольдва вони приєднані, утворюють циклопропіл, цикват. лопентил або циклогексильну групу. Деякі варіанти здійснення даного винаходу Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, вибраних із групи, що включає: стосуються сполук, де R2 являє собою Η або С1-6 4-(2Н-тетразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3алкіл; і R3 являє собою Н, С2-6 алкеніл, С1-6 алкіл, діаза-циклопропа[а]пентален; 1,1-диметил-4-(2Нгалоген або феніл; де зазначений С1-6 алкіл нететразол-5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3-діазаобов'язково заміщений замісниками, вибраними із циклопропа[а]пентален; і 1-бензил-4-(2Н-тетразолгрупи, що включає С1-6 алкокси, гідроксил, фенок5-іл)-1а,3,5,5а-тетрагідро-1Н-2,3-діазаси й феніл. 45 90878 46 циклопропа[а]пентален; або їх фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або сольват. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де два атоми вуглецю, позначених як 3b і 4а, або 1а і 5а, обидва мають стереохімію R. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де два атоми вуглецю, познаОчевидно, що сполуки за даним винаходом чені як 3b і 4а, або 1а і 5а, обидва мають стереомають стереохімію, де групи R1 і R4 перебувають у хімію S. положенні цис по відношенню одна до іншої. Ці Деякі варіанти здійснення даного винаходу сполуки можуть бути в загальному представлені стосуються сполук, де два атоми вуглецю, познаформулою (IIс) і формулою (lId): чені як 1а і 5а, обидва мають стереохімію R. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де атом вуглецю, позначений як 1а, має стереохімію R, і атом вуглецю, позначений як 5а, має стереохімію S. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де атом вуглецю, позначений як 1а, має стереохімію S, і вуглець, позначений як 5а, має стереохімію R. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де пріоритетна група, пов'язана з атомом вуглецю, позначеним як 1, має стереохімію ендо. Очевидно, що термін "пріоритетна група" має таке ж значення, як визначено "The Cahn, Ingold і Prelog System" додатком правил послідовності, для загального огляду системи СІР дивися R.S. Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog, Angew. Chem. Internal Ed. Eng. 5, 385-415, (1966); і V. Prelog and G. Helmchen, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21, 567-583 (1982). Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, де пріоритетна група, пов'язана з атомом вуглецю, позначеним як 1, має стереохімію екзо. Звичайно, терміни ендо й екзо застосовуються до R2 і R3 і можуть бути представлені наступною формулою, наприклад, коли X являє собою CR7 і Ζ являє собою Ν: У деяких варіантах здійснення, атоми вуглецю, позначені як 3b і 4а, мають стереохімічні позначення, представлені формулою (IIс): У деяких варіантах здійснення, атоми вуглецю, позначені як 3b і 4а, мають стереохімічні позначення, представлені формулою (lId): Аналогічно, якщо X являє собою N, і Ζ являє собою CR7, то два атоми вуглецю, позначені як 1а і 5а, є такими, як показано у формулі (IIе) нижче: або, коли X являє собою N і Ζ являє собою CR7: Звичайно, коли X являє собою CR7 і Ζ являє собою Ν, то два атоми вуглецю, позначені як 3b і 4а, є такими, як показано у формулі (IIа) нижче: Очевидно, що сполуки за даним винаходом мають стереохімію, де групи R1 і R4 перебувають у положенні цис по відношенню одна до іншої. Ці сполуки можуть бути в загальному представлені формулою (Ilg) і формулою (Ilh): 47 У деяких варіантах здійснення, атоми вуглецю, позначені як 1а і 5а, мають стереохімічні позначення, представлені формулою (Ilg): У деяких варіантах здійснення, атоми вуглецю, позначені як 1а і 5а, мають стереохімічні позначення, представлені формулою (Ilh): Очевидно, що фактичні позначення "R" і "S" для С(3b) і С(4а) у формулі (IIс) і (lId); і С(1а) і С(5а) у формулі (Ilg) і (Ilh) будуть змінюватися залежно від представлених різних груп. Наприклад, у деяких варіантах здійснення, якщо всі R1-R6 являють собою атоми водню, то стереохімія визначається так, як показано у формулі (IIj) і (IIk): 90878 48 У деяких варіантах здійснення, якщо всі R1, R2, R4, R5 і R6 являють собою атоми водню й R3 являє собою групу, таку, що вуглець групи зв'язаний безпосередньо з С(4) або С(1), те стереохімія визначається так, як показано у формулі (ІІm) і (IIn). Приклади для R3 можуть бути обрані з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, ізобутилу, н-бутилу, нпентилу, вінілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, бензилу, фенілу й феноксиметилу; або R3 може бути вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, ізобутилу, н-бутилу, н-пентилу, вінілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, бензилу, фенілу, феноксиметилу, метилсульфанілметилу, етоксиметилу, циклопропілу, 1-бут-2-енілу й алілу: Зрозуміло, що всі інші можливі стереохімічні зображення й позначення включені в рамки винаходу. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, представлених у таблиці 1 нижче. 49 90878 У деяких варіантах здійснення, ової кислоти таблиці 2: 50 51 90878 52 53 90878 54 55 90878 56 57 90878 58 59 90878 60 У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом стосуються сполук, представлених у таблиці 3: