Похідні метастину і їх застосування

1. Похідна метастину, що вибирають з групи, яка містить: 2 3 метастину, яка є (Сполука № 767) або її солі. Похідна метастину, яка є 10. (Сполука № 775) або її солі. Похідна метастину, яка є 11. (Сполука № 776) або її солі. Похідна метастину, яка є 4 (Сполука № 787) або її солі. 12. Медикамент, що містить похідну метастину за будь-яким з пунктів 1-11, або її сіль. 13. Медикамент за пунктом 12, який є агентом для пригнічення метастазів раку або агентом для пригнічення росту раку. 14. Медикамент за пунктом 12, який є агентом для попередження або лікування раку. 15. Медикамент згідно з пунктом 12, який є агентом для контролювання плацентарної функції. 16. Медикамент згідно з пунктом 12, який є агентом для попередження або лікування хоріокарциноми, хоріонаденоми, деструіруючої хоріоаденоми, викидню, гіпоплазії плоду, ненормального метаболізму глюкози, ненормального ліпідного метаболізму або викликання пологів. 17. Медикамент за пунктом 12, який є агентом для покращення функції статевих залоз. 18. Медикамент за пунктом 12, який є агентом для попередження або лікування гормонзалежного раку, безпліддя, ендометріозу, передчасного статевого визрівання або міоми матки. 19. Медикамент за пунктом 12, який є агентом для індукування або стимулювання овуляції. 20. Медикамент за пунктом 12, який є агентом, що стимулює секрецію гонадотропного гормону або агентом, що стимулює секрецію статевого гормону. 21. Медикамент за пунктом 12, який є агентом для попередження або лікування хвороби Альцгеймера, аутизму або незначних когнітивних погіршень. 22. Медикамент за пунктом 12, який є даунрегулюючим агентом гонадотропного гормону або статевого гормону. 23. Медикамент за пунктом 12, який є даунрегулюючим агентом для ОТ7Т175 протеїну людини (рецептор метастину), що включає амінокислотну послідовність представлену SEQ ID NO: 9. 24. Медикамент за пунктом 22 або 23, який є агентом для попередження або лікування гормонзалежного раку. Представлений винахід стосується похідних метастину і їх застосування. Відомі метастин людини (також позначається KiSS-1 пептид) (WO 00/24890) і щурячій або мишачій метастин (WO 01/75104). Також відомими є рецептури з тривалим вивільненням, що містять метастин (WO 02/85399). Як повідомлялось, метастин має супресивну дію на метастази раку і тому є ефективним для попередження або лікування раку (наприклад, раку легені, раку шлунку, раку печінки, раку підшлункової залози, колоректального раку, ректального раку, раку товстої кишки, раку простати, раку яєчників, раку шиї, раку грудей, раку нирок, раку сечового міхура, раку мозку і т.і.); метастин також ефективний при контролюванні функціонування підшлункової залози і є ефективним для профілактики або лікування захворювань підшлункової залози (наприклад, гострого або хронічного панкреатиту, раку підшлункової залози і т.і.); і метастин також контролює функціонування плаценти i є ефективним для профілактики або лікування хоріокарциноми, хоріоаденоми, деструіруючої хоріоаденоми, викидню, гіпоплазії ембріону, ненормального метаболізму глюкози, ненормального метаболізму ліпідів або анормальних пологів (WO 00/24890; WO 01/75104; WO 02/85399). Ціль представленого винаходу забезпечення стабільних похідних метастину, що мають відмінну біологічну активність (пригнічення метастазу раку, пригнічення росту раку, стимулювання секретування гонадотропного гормону, стимулювання секреції статевого гормону і т.і.). Винахідниками були проведені всебічні дослідження направлені на вирішення згаданих вище проблем і як результат, було знайдено, що замінення складових амінокислот метастину специфічними амінокислотами, несподівано приводить до покращення стабільності у крові, розчинності і т.і. таких похідних, зменшується желатинування, покращуються фармакокінетичні властивості, а також ці похідні проявляють відмінне пригнічення метастазів раку або пригнічення росту раку. Винахідниками також неочікувано було встановлено, що ці похідні метастину здатні пригнічувати секретування гонадотропного гормону, пригнічувати секретування статевого гормону і т.і., що загалом відрізняється від відомих видів активності. Ґрунтуючись на цих відкриттях, винахідниками було продовжено дослідження і вони прийшли до створення представленого винаходу. Тобто, представлений винахід забезпечує наступні втілення. (1) Похідне метастину представлене формулою: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє форміл, С1-20 алканоїл, циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-Dаргиніламіно)капроїл, 6-((R)-2,3діамінопропіоніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D 8. 9. Похідна 97236 5 тирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл, 6-амінокапроїл, 6ацетиламінокапроїл, 4-[біс-(2піридилметил)амінометил]бензоїл або 4уреїдобензоїл; ХХ2 представляє Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, DPhe, D-Lys, D-Trp або хімічний зв'язок; ХХ3 представляє: і) амінокислоту, що вибирають з Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, lle, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr і Val, де α-аміногрупа може необов'язково бути метильованою; іі) циклічну амінокислоту, що вибирають з Pro, Aze(2) , Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисНур, Pro(4F) і Izc; ііі) амінокислоту, що вибирають з D-Dap, DPya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib і Туr(РО3Н2); або, iv) хімічний зв'язок; XX4 представляє Asn, 2-аміно-3β уреїдопропіонова кислота, Ν -форміл-ββ діамінопропіонова кислота, N -ацетил-βω діамінопропіонова кислота, N -пентиласпарагін, ω ω N -циклопропіласпарагін, N -бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn або хімічний зв'язок; XX5 представляє Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro або хімічний зв'язок; XX6 представляє Phe, Туr, Тrр, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), трео-Sеr(3Феніл), еритроSеr(3Феніл) або необов'язково заміщений фенілаланін; AzaGly представляє азагліцин; ХХ8 представляє Leu, Nva, Val або Ala(cPr); ХХ9 представляє необов'язково заміщений аргінін, необов'язково заміщений лізин або необов'язково заміщений орнітин; і, ХХ10 представляє 2-нафтилаланін, 2тієнілаланін, тирозин, необов'язково заміщений фенілаланін або необов'язково заміщений триптофан); або його сіль. (2) Похідне метастину представлене формулою: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє форміл, С1-20 алканоїл, циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-Dаргиніламіно)капроїл, 6-((R)-2,3діамінопропюніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-Dтирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл, 6-амінокапроїл, 6ацетиламінокапроїл, 4-[біс-(2піридилметил)амінометил]бензоїл або 4уреїдобензоїл; ХХ2 представляє Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, DPhe, D-Lys, D-Trp або хімічний зв'язок; ХХ3 представляє D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla, DNMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, 97236 6 Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp Ser, Ala, NMeAla, β-аланін, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисНур, Pro(4F) або хімічний зв'язок; XX4 представляє Asn, 2-аміно-3β уреїдопропіонова кислота, N -форміл-ββ діамінопропіонова кислота, N -ацетил-βω діамінопропіонова кислота, N -пентиласпарагін, ω ω N -циклопропіласпарагін, N -бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn або хімічний зв'язок; XX5 представляє Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro або хімічний зв'язок; XX6 представляє Phe, Туr, Тrр, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), αMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Sеr(3Феніл), еритро-Sеr(3Феніл) або D-Phe; AzaGly представляє азагліцин; XX8 представляє Leu, Nva, Val або Ala(cPr); XX9 представляє Arg, Orn, Arg(Me), D-Arg або Аrg(асимМе2); і, XX10 представляє Phe, Trp, 2-нафтилаланін, 2-тієнілаланін, тирозин або 4-фторфенілаланін); або його сіль. (3) Похідне метастину представлене формулою: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє форміл, C1-20 алканоїл, циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-Dаргиніламіно)капроїл, 6-((R)-2,3діамінопропіоніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-Dтирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл або 6-амінокапроїл; ХХ2 представляє Туr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, DPhe, D-Lys, D-Trp або хімічний зв'язок; ХХ3 представляє D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланін, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) або Hyp(Bzl); XX4 представляє Asn, 2-аміно-3β уреїдопропіонова кислота, N --форміл-ββ діамінопропіонова кислота, N -ацетил-βω діамінопропіонова кислота, N пентиласпарагін, ω ω N циклопропіласпарагін, N бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота , His, Gln, Cit або D-Asn; ХХ5 представляє Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala або D-Thr; XX6 представляє Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI) або D-Phe; AzaGly представляє азагліцин; XX8 представляє Leu, Nva або Val; XX9 представляє Arg, Orn, Arg(Me) або Аrg(асимМе2); і, ХХ10 представляє Phe, Trp, 2-нафтилаланін, 2-тієнілаланін, тирозин або 4-фторфенілаланін); або його сіль. 7 (4) Похідне метастину представлене формулою: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє форміл, С1-12 алканоїл, циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-Dаргиніламіно)капроїл, 6-((R)-2,3діамінопропіоніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-Dтирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл або 6-амінокапроїл; ХХ2 представляє Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, DPhe, D-Lys, D-Тгр або хімічний зв'язок; ХХ3 представляє D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланін, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) або Hyp(Bzl); XX4 представляє Asn, 2-аміно-3β уреїдопропіонова кислота, Nβ формілдіамінопропіонова кислота, N ацетилдіамінопропіонова кислота, ω ω N пентиласпарагін, N циклопропіласпарагін, ω N бензиласпарагін або 2,4-діамінобутанова кислота; ХХ5 представляє Ser, Thr або Val; ХХ6 представляє Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) або Phe(4CI); AzaGly представляє азагліцин; XX8 представляє Leu, Nva або Val; XX9 представляє Arg, Orn, Arg(Me) або Аrg(асимМе2); і, XX10 представляє Phe, Trp, 2-нафтилаланін, 2-тієнілаланін, тирозин або 4-фторфенілаланін); або його сіль. (5) Похідне метастину або його сіль згідно з (1), де: ХХ0 представляє С1-12 алканоїл, 6амінокапроїл, 6-ацетиламінокапроїл, гліколоїл, 4[біс-(2-піридилметил)амінометил]бензоїл, 4уреїдобензоїл, 3-(4-гідроксифеніл)пропіоніл або піроглютаміл; 97236 8 ХХ2 представляє D-Tyr, Tyr або хімічний зв'я зок; ХХ3 представляє D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4) D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланін, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисНур, Pro(4F) або хімічний зв'язок; XX4 представляє Asn, 2-аміно-3ω уреїдопропіонова кислота, N пентиласпарагін, ω ω N циклопропіласпарагін, N бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn або хімічний зв'язок; XX5 представляє Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro або хімічний зв'язок; XX6 представляє Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Sеr(3Феніл), еритро-Sеr(3Феніл) або D-Phe; XX8 представляє Leu або АІа(сРr); ХХ9 представляє Arg, Arg(Me) або D-Arg; і, ХХ10 представляє Trp. (6) Похідне метастину згідно з (1), яке представлене формулою: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє форміл, C1-6 алканоїл або гліколоїл; ХХ2 представляє D-Tyr або хімічний зв'язок; ХХ3 представляє Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), цисНур або Pro(4F); XX4 представляє Asn або 2-аміно-3уреїдопропіонова кислота; ХХ5 представляє Ser, Thr або Ala; ХХб представляє Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Sеr(3Феніл) або еритро-Sеr(3Феніл); AzaGly представляє азагліцин; ХХ8 представляє Leu або Ala(cPr); ХХ9 представляє Arg або Arg(Me); і, ХХ10 представляє Phe або Trp); або його сіль. 9 97236 10 11 97236 12 13 97236 14 15 97236 16 17 (9) Пролікарська форма похідного метастину згідно з (1) або його солі. (10) Пролікарська форма похідного метастину згідно з (7) або його солі. (11) Медикамент, що містить похідне метастину згідно з (1) - (8), його сіль або його пролікарську форму. (12) Медикамент згідно з (11), який є агентом для пригнічення метастазів раку або агент для пригнічення росту раку. (13) Медикамент згідно з (11), який є агентом для попередження або лікування раку. (14) Медикамент згідно з (11), який є агентом для контролювання плацентарної функції. (15) Медикамент згідно з (11), який є агентом для попередження або лікування хоріокарциноми, хоріонаденоми, деструіруючої хоріоаденоми, ви 97236 18 кидню, гіпоплазії плоду, ненормального метаболізму глюкози, ненормального ліпідного метаболізму або викликання пологів. (16) Медикамент згідно з (11), який є агентом для покращення функції статевих залоз. (17) Медикамент згідно з (11), який є агентом для попередження або лікування гормонзалежного раку, безпліддя, ендометріозу, передчасного статевого визрівання або міоми матки. (18) Медикамент згідно з (11), який є агентом для індукування або стимулювання овуляції. (19) Медикамент згідно з (11), який є агентом, що стимулює секрецію гонадотропного гормону, або агентом, що стимулює секрецію статевого гормону. (20) Медикамент згідно з (11), який є агентом для попередження або лікування хвороби Альц 19 геймера, аутизму або незначних когнітивних погіршень. (21) Спосіб пригнічення метастазів раку або росту раку, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8), його солі або його пролікарської форми. (22) Спосіб попередження або лікування раку, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (23) Спосіб контролювання плацентарної функції, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (24) Спосіб попередження або лікування хоріокарциноми, хоріонаденоми, деструіруючої хоріоаденоми, викидню, гіпоплазії плоду, ненормального метаболізму глюкози, ненормального ліпідного метаболізму або викликання пологів, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (25) Спосіб покращення функції статевих залоз, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (26) Спосіб попередження або лікування гормонзалежного раку, безпліддя, ендометріозу, передчасного статевого визрівання або міоми матки, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (27) Спосіб індукування або стимулювання овуляції, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (28) Спосіб промотування секреції гонадотропного гормону або промотування секреції статевого гормону, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) або його солі або його пролікарської форми. (29) Спосіб попередження або лікування хвороби Альцгеймера, аутизму або незначних когнітивних погіршень, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) (8) або його солі або його пролікарської форми (30) Медикамент згідно з (11), який є даунрегулюючим агентом для гонадотропного гормону або статевого гормону. (31) Медикамент згідно з (11), який є даунрегулюючим агентом для ОТ7Т175 протеїну людини (рецептор метастину), що включає амінокислотну послідовність представлену SEQ ID NO: 9. (32) Агент згідно з (30) або (31), який є агентом для попередження або лікування гормонзалежного раку. (33) Спосіб даунрегуляції гонадотропного гормону або статевого гормону, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (34) Спосіб даунрегуляції ОТ7Т175 протеїну людини (рецептор метастину), що включає амінокислотну послідовність представлену SEQ ID NO: 9, який включає введення ссавцю ефективної дози 97236 20 похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. (35) Спосіб попередження або лікування гормонзалежного раку, який включає введення ссавцю ефективної дози похідного метастину згідно з (1) - (8) або його солі або його пролікарської форми. Представлений винахід також забезпечує наступні втілення, а саме. (36) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для пригнічення метастазів раку або агента для пригнічення росту раку. (37) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для попередження або лікування раку. (38) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для контролювання плацентарної функції. (39) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для попередження або лікування хоріокарциноми, хоріонаденоми, деструіруючої хоріоаденоми, викидню, гіпоплазії плоду, ненормального метаболізму глюкози, ненормального ліпідного метаболізму або викликання пологів. (40) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для покращення функції статевих залоз. (41) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для попередження або лікування гормонзалежного раку, безпліддя, ендометріозу, передчасного статевого визрівання або міоми матки. (42) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента для індукування або стимулювання овуляції. (43) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми, для виготовлення агента, що стимулює секрецію гонадотропного гормону, або агента, що стимулює секрецію статевого гормону. (44) Застосування похідного метастину згідно з (1) - (8), або його солі, або його пролікарської форми для виготовлення агента для попередження або лікування хвороби Альцгеймера, аутизму або незначних когнітивних погіршень. В представленому винаході, Tyr-Asn-Trp-AsnSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 16) є метастином 10 (Метастин 10), тобто, MS10. Тут, N-термінальний Туr і С-термінальний Phe в MS10 рахуються як 1- і 10-положення, відповідно. 21 Наприклад, [Hph10]MS10 означає пептид, де Phe на С кінці (10-положення) MS10 є заміщеним Hph. Наприклад, des(1)-MS10 означає пептид, де Туr на N кінці (1-положення) MS10 є видаленим. Наприклад, des(1-3)-Fmoc-MS10 означає пептид, де Tyr-Asn-Trp на N кінці (1-3-положення) є видаленими і аміногрупа Asn 4-положенні є модифікованою Fmoc. Наприклад, des(1)-Ac-[D-Tyr2,DTrp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10 Сполуки № 708 означає пептид, де амінокінець MS10 є модифікованим Ас, Туr на N кінці (1-положення) є видаленим, Asn в 2-положенні є заміщеним D-Tyr, Trp в 3-положенні є заміщеним D-Trp, Ser в 5-положенні є заміщеним Thr, Gly в 7-положенні є заміщеним AzaGly, Arg в 9-положенні є заміщеним D-Arg і Phe в 10-положенні є заміщеним Тrр, тобто, Ac-D-TyrD-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2. У формулах описаних вище, ХХ0 представляє модифікуючу групу на амінокінці; і кожен з ХХ2, ХХ3, ХХ4, ХХ5, ХХ6, ХХ8, ХХ9 і ХХ10 представляє 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- і 10-положення MS10 описаного вище, відповідно. Кожний хімічний зв'язок "-" між ХХ0, ХХ2, ХХ3, ХХ4, ХХ5, ХХ6, AzaGly, XX8, ХХ9 і ХХ10 і NH2 у формулі: "XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGlyXX8-XX9-XX10-NH2" представляє наступні значення. Хімічний зв'язок "-" у формулі "ХХ0-ХХ2" означає зв'язок між групою представленою ХХ0 і аміногрупою (α-аміногрупа), що містить в ХХ2. Більш особливо, формула "ХХ0-ХХ2" представляє атом водню в аміногрупі (NH2), що міститься в ХХ2, є заміненим групою представленою ХХ0. Хімічний зв'язок "-" у формулі "ХХ2-ХХ3" означає, що карбоксильна група (α-карбоксильна група), що міститься в ХХ2, є зв'язаною з аміногрупою (α-аміногрупа) в ХХ3 через амідний зв'язок. Хімічні зв'язки "-" у формулах "ХХ3-ХХ4", "ХХ4-ХХ5", "ХХ5ХХ6", "ХХ8-ХХ9" і "ХХ9-ХХ10" мають те ж саме визначення, як описано вище. Хімічний зв'язок "-" у формулі "ХХ6-AzaGly" означає, що карбоксильна група (α-карбоксильна група), що міститься в ХХ6, є зв'язаною з аміногрупою (α-аміногрупа) в AzaGly [азагліцин] через амідний зв'язок. Хімічний зв'язок "-" у формулі "AzaGly-XX8" означає, що карбоксильна група (α-карбоксильна група), що міститься в AzaGly, є зв'язаною з аміногрупою (α-аміногрупа) в ХХ8 через амідний зв'язок. Хімічний зв'язок "-" у формулі "XX10-NH2" представляє зв'язок між карбоксильною групою (αкарбоксильна група) і -NH2. Більш особливо, формула "XX10-NH2" вказує, що -ОН в карбоксильній групі (-СООН), що міститься ХХ10, є заміненим NH2. Коли ХХ2, ХХ3, ХХ4 або/і ХХ5 представляють хімічні зв'язки "-", ці хімічні зв'язки "-" мають ті ж самі визначення, як описано вище. Специфічними прикладами цих хімічних зв'язків є зв'язки представлені структурними формулами показаними в Таблиці 1В, далі в описі. У формулі описаній вище, ХХ0 представляє форміл, С1-20 алканоїл (наприклад, ацетил, пропіо 97236 22 ніл, бутирил, гексаноїл, деканоїл, і т.і.; переважно представляє С1-6 алканоїл, такий як ацетил, пропіоніл, бутирил, і т.і.; більш переважно, ацетил, і т.і.), циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-βаргиніламіно)капроїл, 6-((R)-2,3діамінопропіоніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-Dтирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл, 6-амінокапроїл, 6ацетиламінокапроїл, 4-[біс-(2піридилметил)амінометил]бензоїл або 4уреїдобензоїл, переважно, представляє С1-2 алканоїл, 6-амінокапроїл, 6-ацетиламінокапроїл, гліколоїл, 4-[біс-(2-піридилметил)амінометил]бензоїл, 4-уреїдобензоїл, 3-(4-гідроксифеніл)пропіоніл або піроглютаміл, більш переважно, представляє форміл, C1-6 алканоїл або гліколоїл, ще більш переважно, представляє C1-6 алканоїл або гліколоїл, і найбільш переважно, представляє ацетил або гліколоїл. Також переважно, ХХ0 є форміл, C1-20 алканоїл, циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-Dаргиніламіно)капроїл, 6-((R)-2,3діамінопропіоніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-Dтирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл або 6-амінокапроїл; також переважно є форміл, C1-12 алканоїл, циклопропанкарбоніл, 6-(ацетил-D-аргиніламіно)капроїл, 6-((R)2,3-діамінопропіоніламіно)капроїл, 6-(Dнорлейциламіно)капроїл, 4-(Dаргиніламіно)бутирил, 3-(4гідроксифеніл)пропіоніл, гліцил, тирозил, ацетилгліцил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-Dтирозил, піроглютаміл, 3-(піридин-3-іл)пропіоніл, адипоїл, гліколоїл і 6-амінокапроїл. У формулі вище, ХХ2 представляє Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp або хімічний зв'язок; переважно представляє D-Tyr, Tyr або хімічний зв'язок; більш переважно представляє DTyr або хімічний зв'язок; і найбільш переважно представляє D-Tyr. У формулі вище, ХХ3 представляє (і) амінокислоту, де α-аміногрупа може необов'язково бути метильованою (амінокислоту, що вибирають з групи, яка включає Ala [аланін], Arg [аргінін], Asn [аспарагін], Asp [аспарагінова кислота], Cys [цистеїн], Gln [глутамін], Glu [глутамінова кислота], Gly [гліцин], His [гістидин], Ilе [ізолейцин], Leu [лейцин], Lys [лізин], Met [метіонін], Phe [фенілаланін], Ser [серин], Thr [треонін], Тrр [триптофан], Туr [тирозин] і Val [валін]), (іі) циклічну амінокислоту (циклічну амінокислоту, що вибирають з Рrо[пролін], Aze(2), Aze(3), Pic(2), Ріс(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисНур, Pro(4F) і Izc)), (iii) амінокислоту, що вибирають з D-Dap, DPya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib і Туr(РО3Н2), або (iv) хімічний зв'язок. Тут, Aze(2) представляє [азетидин-2карбонова кислота], Aze(3) представляє [азети 23 дин-3-карбонова кислота], Ріс(2) представляє [піпеколінова кислота], Ріс(3) представляє [3піперидинкарбонова кислота], D-Dap представляє [D-2,3-діамінопропіонова кислота], D-Pya(4) представляє [4-піридил-D-аланін], Hyp представляє [транс-4-гідроксипролін], Thz представляє [тіопролін], Aib представляє [α-аміноізобутанова кислота], Abz(2) представляє [2-амінобензойна кислота], Abz(3) представляє [3-амінобензойна кислота], Izc представляє [імідазолідин-2-карбонова кислота], DL-Ala(Pip) представляє [DL-(4-піперидин-1іл)аланін], Pzc(2) представляє [піперазин-2карбонова кислота], Оrn представляє [орнітин], Туr(РО3Н2) представляє [О-фосфотирозин], Pro(4NH2) представляє [цис-4-амінопролін], Hyp(Bzl) представляє [транс-4-бензилоксипролін], цисНур представляє [цис-4-гідроксипролін], і Pro(4F) представляє [транс-4-фторпролін]. Тут, амінокислота може бути або Lамінокислотою, або D-амінокислотою. Аланін може бути α-аланіном або β-аланіном якщо невказано інше. Переважно, ХХ3 є D-Asp. D-Dap [D-2,3діамінопропіонова кислота], D-Ser, D-Gln, D-His, Dα Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla [D-N -метилаланін], α D-NMePhe [D-N -метилфенілаланін], Aze(2), Aze(3) [азетидин-3-карбонова кислота], Ріс(2), Ріс(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланін, Pzc(2), Orn, His(3Me) [3-метилгістидин], Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисНур, Pro(4F) або хімічний зв'язок; більш переважно представляє D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, DTyr, D-Pya(4) D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланін, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисНур, Pro(4F) або хімічний зв'язок; особливо переважно представляє D-Gln, D-His, Aze(2), Pic(2), Hyp, Thz, Gly, Aib, D-NMeAla, Leu, Lys, Glu, Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), D-NMePhe, Hyp(Bzl), цисНур або Pro(4F), ще більш переважно представляє Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), цисНур або Pro(4F), і найбільш переважно представляє Hyp, Glu, Hyp(Bzl) або Pro(4F). Як ХХ3, також переважним є D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, DNMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланін, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) або Hyp(Bzl). У формулі вище, ХХ4 представляє Asn, 2β аміно-3-уреїдопропіонова кислота, Ν -форміл-ββ діамінопропіонова кислота, N -aцeтил-βω дiaмiнoпpoпioнoвa кислота, N -пентиласпарагін, ω ω N -циклопропіласпарагін, N -бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn або хімічний зв'язок; переважно представляє Asn, 2-аміноω 3-уреїдопропіонова кислота, Ν -пентиласпарагін, ω ω N -циклопропіласпарагін, N -бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn або хімічний зв'язок; більш переважно представляє Asn або 2-аміно-3-уреїдопропіонова кислота. Також переважно, ХХ4 представляє Asn, 2-аміно-3 97236 24 β уреїдопропіонова кислота, N -форміл-ββ діамінопропіонова кислота, N -ацетил-βω діамінопропіонова кислота, N -пентиласпарагін, ω ω N -циклопропіласпарагін, N -бензиласпарагін, 2,4діамінобутанова кислота, His, Gln, Cit або D-Asn; або також переважним є Asn, 2-аміно-3β уреїдопропіонова кислота, N β формілдіамінопропіонова кислота, N ω ацетилдіамінопропіонова кислота, N ω ω пентиласпарагін, N -циклопропіласпарагін, N бензиласпарагін або 2,4-діамінобутанова кислота. У формулі описаній вище, ХХ5 представляє Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro або хімічний зв'язок; переважно представляє Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro або хімічний зв'язок; більш переважно представляє Ser, Thr або Ala, і найбільш переважно представляє Thr. Також переважно, ХХ5 є Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala або D-Thr; або, також переважно є Ser, Thr або Val. У формулі описаній вище, ХХ6 представляє Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), трео-Sеr(3Феніл), еритро-Sеr(3Феніл) або необов'язково заміщений фенілаланін. Тут, замісником в необов'язково заміщеному фенілаланіні є, наприклад, оксо, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод i т.i.), C1-3 алкілендioкси (наприклад, метилендioкси, етилендioкси, i т.i.), нітро, ціано, необов'язково заміщений d є алкіл, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл, необов'язково заміщений С2-6 алкініл, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-14 арил, необов'язково заміщений С7-16 аралкіл, необов'язково заміщений С1-6 алкокси, гідрокси, необов'язково заміщений С6-14 арилокси, необов'язково заміщений С7-16 аралкілокси, меркапто, необов'язково заміщений C1-6 алкілтio, необов'язково заміщений С6-14 арилтio, необов'язково заміщений C7-16 аралкілтio, необов'язково заміщений аміно[аміно, необов'язково заміщений моно- або ди-C1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, i т.i.), необов'язково заміщений моно- або ди-С2-6 алкеніл-аміно (наприклад, вініламіно, пропеніламіно, ізопропеніламіно), необов'язково заміщений С26 алкініл-аміно (наприклад, 2-бутин-1-іл-аміно, 4пентин-1-іл-аміно, 5-гексин-1-іл-аміно), необов'язково заміщений моно- або ди-С3-8 циклоалкіламіно (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), необов'язково заміщений С6-14 арил-аміно (наприклад, феніламіно, дифеніламіно, нафтиламіно), необов'язково заміщений С1-6 алкокси-аміно (наприклад, метоксиаміно, етоксиаміно, пропоксиаміно, ізопропоксиаміно), форміламіно, необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбоніламіно (наприклад, ацетиламіно, пропioніламіно, півалоіламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С3-8 циклоалкілкарбоніламіно (наприклад, циклопропілкарбоніламіно, циклопентилкарбоніламіно, циклогексилкарбоніламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арил-карбоніламіно (наприклад, бензоіламіно, нафтоіламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С1-6 алкокси-карбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, i т.i.), необов'язково 25 заміщений С1-6 алкілсульфоніламіно (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арилсульфоніламіно (наприклад, фенілсульфоніламіно, 2нафтилсульфоніламіно, 1-нафтилсульфоніламіно, i т.i.)], форміл, карбокси, необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил, пропioніл, півалоїл, i т.i.), необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл, 1метилциклогексил-карбоніл, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арил-карбоніл (наприклад, бензоїл, 1-нафтоіл, 2-нафтоіл, i т.i.), необов'язково заміщений С7-16 аралкіл-карбоніл (наприклад, фенілацетил, 3-фенілпропioніл, i т.i.), необов'язково заміщений 5-7-членний гетероциклічний карбоніл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атома азоту, сірки i кисню на додаток до атомів вуглецю (наприклад, нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл, фуроїл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, піролідин1-ілкарбоніл, і т.і.), необов'язково естерифікований карбоксил, необов'язково заміщена карбамоїльна група, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, і т.і), необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл, і ті), необов'язково заміщений С6-14 арилсульфоніл (наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2нафтилсульфоніл, і т.і.), необов'язково заміщений С6-14 арилсульфініл (наприклад, фенілсульфініл, 1нафтилсульфініл, 2-нафтилсульфініл, і т.і.), необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси, пропіонілокси, і т.і.), необов'язково заміщений С6-14 арил-карбонілокси (наприклад, бензоїлокси, нафтилкарбонілокси, і т.і.), необов'язково заміщений С1-6 алкоксикарбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси, і т.і.), необов'язково заміщений моно-С1-6 алкілкарбамоїлокси (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, і т.і.), необов'язково заміщений ди-С1-6 алкілкарбамоїлокси (наприклад, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси, і т.і.), необов'язково заміщений моноабо ди-С6-14 арилкарбамоїлокси (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси, і т.і.), необов'язково заміщена гетероциклічна група, сульфо, сульфамоїл, сульфінамоїл, сульфенамоїл або група об'єднана з 2 або декількох (наприклад, 2 або 3) з цих замісників і їм подібні (Замісник групи А). Кількість замісників спеціально не обмежується, але ці групи можуть мати 1-5, переважно 1 - 3 замісники в придатних положеннях і, коли присутні, ці два або декілька замісників, кожен замісник може бути таким же самим або іншим. "Необов'язково естерифікованою карбоксильною групою" в Заміснику групи А є, наприклад, необов'язково заміщений С1-6 алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, і т.і.), необов'язково заміщений С6-14 арилокси-карбоніл (наприклад, феноксикарбоніл, і т.і.), необов'язково заміщений С7-16 аралкілокси-карбоніл (наприклад, 97236 26 бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, і т.і.) і їм подібні. "С1-6 алкілом" в "необов'язково заміщеному (С1-6 алкілі" в Заміснику групи А є, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, і т.і. "С2-6 алкенілом" в "необов'язково заміщеному С2-6 алкенілі" в Заміснику групи А є, наприклад, вініл, пропеніл, ізопропеніл, 2-бутен-1-іл, 4-пентен1-іл, 5-гексен-1-іл, і т.і. "С2-6 алкінілом" в "необов'язково заміщеному С2-6 алкінілі" в Заміснику групи А є, наприклад, 2бутин-1-іл, 4-пентин-1-іл, 5-гексин-1-іл, і т.і. "С3-8 циклоалкілом" в "необов'язково заміщеному С3-8 циклоалкілі" в Заміснику групи А є, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, і т.і. "С6-14 арилом" в "необов'язково заміщеному С6-14 арилі" в Заміснику групи А є, наприклад, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-біфеніліл, 3-біфеніліл, 4-біфеніліл, 2-антрил, і т.і. "С7-16 аралкілом" в "необов'язково заміщеному С7-16 аралкілі" в Заміснику групи А є, наприклад, бензил, фенетил, дифенілметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенілетил, 3-фенілпропіл, 4-фенілбутил, 5-фенілпентил, 2-біфенілілметил, 3біфенілілметил, 4-біфенілілметил), і т.і. "С1-6 алкокси" в "необов'язково заміщеному С16 алкокси" в Заміснику групи А є, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, і т.і. "С6-14 арилокси" в "необов'язково заміщеному С6-14 арилокси" в Заміснику групи А є, наприклад, фенілокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, і т.і. "С7-16 аралкілокси" в "необов'язково заміщеному С7-16 аралкілокси" в Заміснику групи А є, наприклад, бензилокси, фенетилокси, і т.і. "С1-6 алкілтіо" в "необов'язково заміщеному С16 алкілтіо" в Заміснику групи А є, наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтio, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, і т.і. "С6-14 арилтіо" в "необов'язково заміщеному С614 арилтіо" в Заміснику групи А є, наприклад, фенілтіо, 1-нафтилтіо, 2-нафтилтіо, і т.і. "С7-16 аралкілтіо" в "необов'язково заміщеному С7-16 аралкілтіо" в Заміснику групи А є, наприклад, бензилтіо, фенетилтіо, і т.і. Замісниками для цих "С1-6 алкокси-карбоніл", "С1-6 алкіл", "С2-6 алкеніл", "С2-6 алкініл", "С1-6 алкокси", "С1-6 алкілтіо", "С1-6 алкіл-аміно", "С2-6 алкеніламіно", "С2-6 алкініл-аміно", С1-6 алкокси-аміно", "С16 алкіл-карбоніл", "С1-6 алкілсульфоніл", "С1-6 алкілсульфініл", "С1-6 алкіл-карбоніламіно", "С1-6 алкокси-карбоніламіно", "С1-6 алкілсульфоніламіно", "С1-6 алкіл-карбонілокси", "С1-6 алкоксикарбонілокси", "моно-С1-6 алкілкарбамоїлокси" і "ди-С1-6 алкілкарбамоїлокси" в Заміснику групи А є, наприклад, 1 - 5 замісники, що вибирають з, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), карбокси, гідрокси, аміно, моно- або ди-de алкіламіно, моно- або ди-С6-14 ариламіно, С38 циклоалкіл, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-карбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил 27 описаній вище, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, і т.і.), ди-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл, і т.і.), моно- або ди-С6-14 арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл, і т.і.), моно- або ди-5-7-членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю (наприклад, 2піридилкарбамоїл, 3-піридилкарбамоїл, 4піридилкарбамоїл, 2-тієнілкарбамоїл, 3тієнілкарбамоїл, і т.і.), і їм подібні. Замісниками для "С6-14 арилокси-карбоніл", "С7-16 аралкілокси-карбоніл", "С3-8 циклоалкіл", "С614 арил", "С7-16 аралкіл", "С6-14 арилокси", "С7-16 аралкілокси", "С6-14 арилтіо", "С7-16 аралкілтіо", "С3-8 циклоалкіл-аміно", "С6-14 арил-аміно", "С3-8 циклоалкіл-карбоніл", "С6-14 арил-карбоніл", "С7-16 аралкілкарбоніл", "5-7-членний гетероциклічний карбоніл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю", "С6-14 арилсульфоніл", "С6-14 арилсульфініл", "С3-8 циклоалкіл-карбоніламіно", "С6-14 арил-карбоніламіно", "С6-14 арилсульфоніламіно", "С6-14 арил-карбонілокси" і "моно- або ди-С614 арил-карбамоїлокси" в Заміснику групи А є, наприклад, 1 - 5 замісники, що вибирають з, наприклад, атом галогену, гідрокси, карбокси, нітро, ціано, необов'язково заміщений С1-6 алкіл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкініл описаний вище, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкокси описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілтіо описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфініл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфоніл описаний вище, необов'язково естерифікований карбоксил описаний вище, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл, ди-С1-6 алкілкарбамоїл, моно-або ди-С6-14 арилкарбамоїл, моно- або ди-57-членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю, і їм подібні, "Необов'язково заміщеною гетероциклічною групою" в Заміснику групи А є, наприклад, а 5-14членна (моноциклічна, біциклічна або трициклічна) гетероциклічна група, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю, яка може необов'язково бути заміщеною атомом галогену, гідрокси, карбокси, нітро, ціано, необов'язково заміщений С1-6 алкіл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкініл описаний вище, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл описаний вище, необов'язково заміщений С6-14 арил описаній вище, необов'язково заміщений С1-6 алкокси описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілтіо описаний вище, необов'язково заміщений С614 арилтіо описаний вище, необов'язково заміщений С7-16 аралкілтіо описаний вище, необов'язково 97236 28 заміщений С1-6 алкілсульфініл описаний вище, необов'язково заміщений С6-14 арилсульфініл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфоніл описаний вище, необов'язково заміщений С6-14 арилсульфоніл описаний вище, необов'язково естерифікований карбоксил описаний вище, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл, ди-нижчий алкілкарбамоїл, моно- або ди-С6-14 арилкарбамоїл, моно- або ди-5- або 7членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю, або їм подібні; переважно використовують (і) 5-14-членну (переважно, 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, (іі) 5-10-членну неароматичну гетероциклічну групу або (ііі) моновалентну групу утворену видаленням одного необов'язково атому водню з 7-10-членного містоквмісного гетерокільця і їм подібні; серед них, переважною є 5членна ароматична гетероциклічна група. Особливо використовуваною є ароматична гетероциклічний група, така як тієніл (наприклад, 2-тієніл, 3тієніл), фурил (наприклад, 2-фурил, 3-фурил), піридил (наприклад, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4тіазоліл, 5-тіазоліл), оксазоліл (наприклад, 2оксазоліл, 4-оксазоліл), хіноліл (наприклад, 2хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5-хіноліл, 8-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, 1-ізохіноліл, 3-ізохіноліл, 4ізохіноліл, 5-ізохіноліл), піразиніл, піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, 3піразоліл, 4-піразоліл), піридазиніл (наприклад, 3піридазиніл, 4-піридазиніл), ізотіазоліл (наприклад, 3-ізотіазоліл), ізоксазоліл (наприклад, 3ізоксазоліл), індоліл (наприклад, 1-індоліл, 2індоліл, 3-індоліл), 2-бензотіазоліл, бензо[b]тієніл, (наприклад, 2-бензо[b]тієніл, 3-бензо[b]тієніл), бензо[b]фураніл (наприклад, 2-бензо[b]фураніл, 3бензо[b]фураніл), і т.і., неароматична гетероциклічний група, така як піролідиніл (наприклад, 1піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл), оксазолідиніл (наприклад, 2-оксазолідиніл), імідазолініл (наприклад, 1-імідазолініл, 2-імідазолініл, 4імідазолініл), піперидиніл (наприклад, 1піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4піперидиніл), піперазиніл (наприклад, 1піперазиніл, 2-піперазиніл), морфоліно, тіоморфоліно, і т.і. "Необов'язково заміщеною карбамоїльною групою" в Заміснику групи А є карбамоїльна група, яка може бути необов'язково заміщена необов'язково заміщений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл, необов'язково заміщений С2-6 алкініл, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-14 арил, необов'язково заміщена гетероциклічна група описана вище, i т.i., і специфічними прикладами є карбамоїл, тіокарбамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, і т.і.), ди-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл, і т.і.), С1-6 алкіл(С1-6 алкокси)карбамоїл (наприклад, 29 метил(метокси)карбамоїл, етил(метокси)карбамоїл), моно-або ди-С6-14 арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл, і т.і.), моно- або ди-5-7-членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю (наприклад, 2піридилкарбамоїл, 3-піридилкарбамоїл, 4піридилкарбамоїл, 2-тієнілкарбамоїл, 3тієнілкарбамоїл, і т.і.), 5-7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидинілкарбоніл, гексаметиленімінокарбоніл) і їм подібні. "Необов'язково заміщеним аміно" в Заміснику групи А є аміно, який може бути необов'язково заміщений 1 або 2 групами, що вибирають з необов'язково заміщений С1-6 алкіл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкініл описаний вище, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл описаний вище, необов'язково заміщений С6-14 арил описаний вище, необов'язково заміщений С16 алкокси описаний вище, форміл, необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбоніл описаний вище, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл-карбоніл описаний вище, необов'язково заміщений С6-14 арил-карбоніл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкокси-карбоніл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфоніл описаний вище, необов'язково заміщений С6-14 арилсульфоніл), і їм подібні. Більш переважно, замісниками є атом галогену, гідрокси, С1-6 алкокси, необов'язково галогенований С1-6 алкіл, необов'язково галогенований С1-6 алкокси, аміно, нітро, ціано, і т.і. ХХ6 переважно представляє Phe, Туr, Trp, Tyr(Me) [О-метилтирозин], Thi [2-тієнілаланін], Nal(2) [2-нафтилаланін], Cha [циклогексилаланін], Руа(4) [4-піридилаланін], Phe(2F) [2фторфенілаланін], Phe(3F) [3-фторфенілаланін], Phe(4F) [4-фторфенілаланін], Phe(4CI) [4хлорфенілаланін], aMePhe [α-метилфенілаланін], Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Sеr(3Феніл), еритро-Sеr(3Феніл) або D-Phe, більш переважно представляє Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Sеr(3Феніл), еритро-Sеr(3Феніл) або D-Phe, ще більш переважно представляє Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Sеr(3Феніл), еритроSеr(3Феніл) або D-Phe, ще більш переважно представляє Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), треоSеr(3Феніл) або еритро-Sеr(3Феніл), і найбільш переважно представляє Phe, Cha, Phe(3F) або Phe(4F). As XX6, Phe, Туr, Тrр, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4CI) або D-Phe; або також переважно Phe, Туr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) або Phe(4CI). У формулі описаній вище, AzaGly представляє азагліцин. У формулі описаній вище, ХХ8 представляє Leu, Nva [норвалін], Val або Ala(cPr) [циклопропі 97236 30 лаланін], і переважно представляє Leu або АІа(сРr). Як ХХ8, також переважними є Leu, Nva або Val. У формулі описаній вище, ХХ9 представляє необов'язково заміщений аргінін, необов'язково заміщений лізин або необов'язково заміщений орнітин. Тут, замісниками для необов'язково заміщеного аргініну, необов'язково заміщеного лізину або необов'язково заміщеного орнітину є 1 або придатна кількість замісників, таких як С1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, і т.і.), С1-6 ацил (наприклад, ацетил, пропіоніл, і т.і.). ХХ9 переважно представляє Arg, От [орнітин], ω Arg(Me) [N -метиларгінін], D-Arg або Arg (асимМе2) ω,ω [асиметричний- N -диметиларгінін], більш переважно представляє Arg, Arg(Me) або D-Arg, ще більш переважно представляє Arg або Arg(Me). Як ХХ9, також переважним є Arg, Orn, Arg (Me) або Arg (асимМе2). У формулі описаній вище, ХХ10 представляє 2-нафтилаланін, 2-тієнілаланін, тирозин, необов'язково заміщений фенілаланін або необов'язково заміщений триптофан. Тут, замісниками в необов'язково заміщеному фенілаланіні і необов'язково заміщеному триптофані є, наприклад, оксо, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод, і т.і.), С1-3 алкілендіокси (наприклад, метилендіокси, етилендіокси, і т.і.), нітро, ціано, необов'язково заміщений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл, необов'язково заміщений С2-6 алкініл, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл, необов'язково заміщений С6-14 арил, необов'язково заміщений С7-16 аралкіл, необов'язково заміщений С1-6 алкокси, гідрокси, необов'язково заміщений С6-14 арилокси, необов'язково заміщений С7-16 аралкілокси, меркапто, необов'язково заміщений С1-6 алкілтіо, необов'язково заміщений С6-14 арилтіо, необов'язково заміщений С7-16 аралкілтіо, необов'язково заміщений аміно [аміно, необов'язково заміщений моно- або ди-С1-6 алкіл-аміно (наприклад, метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, і т.і.), необов'язково заміщений моноабо ди-С2-6 алкеніл-аміно (наприклад, вініламіно, пропеніламіно, ізопропеніламіно), необов'язково заміщений С2-6 алкініламіно (наприклад, 2-бутин-1-іл-аміно, 4-пентин-1іл-аміно, 5-гексин-1-іл-аміно), необов'язково заміщений моно- або ди-С3-8 циклоалкіл-аміно (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), необов'язково заміщений С6-14 арил-аміно (наприклад, феніламіно, дифеніламіно, нафтиламіно), необов'язково заміщений С1-6 алкокси-аміно (наприклад, метоксиаміно, етоксиаміно, пропоксиаміно, ізопропоксиаміно), форміламіно, необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбоніламіно (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно, півалоїламіно, і т.і.), необов'язково заміщений С3-8 циклоалкілкарбоніламіно (наприклад, циклопропілкарбоніламіно, циклопентилкарбоніламіно, циклогексилкарбоніламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арил-карбоніламіно (наприклад, бензоїламіно, нафтоїламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С1-6 алкокси-карбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, i т.i.), необов'язково 31 заміщений С1-6 алкілсульфоніламіно (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арилсульфоніламіно (наприклад, фенілсульфоніламіно, 2нафтилсульфоніламіно, 1-нафтилсульфоніламіно, i т.i.)], форміл, карбокси, необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил, пропіоніл, півалоїл, i т.i.), необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл-карбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл, 1метилциклогексил-карбоніл, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арил-карбоніл (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл, i т.i.), необов'язково заміщений С7-16 аралкіл-карбоніл (наприклад, фенілацетил, 3-фенілпропіоніл, i т.i.), необов'язково заміщений 5-7-членний гетероциклічний карбоніл, що містить 1-4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю (наприклад, нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл, фуроїл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, і т.і.), необов'язково естерифікований карбоксил, необов'язково заміщена карбамоїльна група, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, і т.і.), необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл, і т.і.), необов'язково заміщений С6-14 арилсульфоніл (наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2нафтилсульфоніл, і т.і.), необов'язково заміщений С6-14 арилсульфініл (наприклад, фенілсульфініл, 1нафтилсульфініл, 2-нафтилсульфініл, і т.і.), необов'язково заміщений С1-6 алкіл-карбонілокси (наприклад, ацетокси, пропіонілокси, і т.і.), необов'язково заміщений С6-14 арил-карбонілокси (наприклад, бензоїлокси, нафтилкарбонілокси, і т.і.), необов'язково заміщений С1-6 алкоксикарбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси, і ті), необов'язково заміщений моно-С1-6 алкілкарбамоїлокси (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, і т.і), необов'язково заміщений ди-С1-6 алкілкарбамоїлокси (наприклад, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси, і т.і.), необов'язково заміщениймоноабо ди-С6-14 арилкарбамоїлокси (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси, і т.і.), необов'язково заміщена гетероциклічна група, сульфо, сульфамоїл, сульфінамоїл, сульфенамоїл, або група об'єднана з 2 або декількох (наприклад, 2 або 3) з цих замісників і їм подібні (Замісник групи А). Кількість замісників спеціально не обмежується, але ці групи можуть мати 1-5, переважно 13 замісники в придатних положеннях і, коли присутні, ці два або декілька замісників, кожен замісник може бути таким же самим або іншим. "Необов'зково естерифікованою карбоксильною групою" в Заміснику групи Α є, наприклад, необов'язково заміщений С1-6 алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, i т.i.), необов'язково заміщений С6-14 арилокси-карбоніл (наприклад, феноксикарбоніл, і т.і.), необов'язково заміщений С7-16 аралкілокси-карбоніл (наприклад, 97236 32 бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, i т.i.), і їм подібні. "С1-6 алкілом" в "необов'язково заміщеному С16 алкілі" в Заміснику групи А є, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, і т.і. "С2-6 алкенілом" в "необов'язково заміщеному С2-6 алкенілі" в Заміснику групи А є, наприклад, вініл, пропеніл, ізопропеніл, 2-бутен-1-іл, 4-пентен1-іл, 5-гексен-1-іл, і т.і. "С2-6 алкінілом" в "необов'язково заміщеному С2-6 алкінілі" в Заміснику групи А є, наприклад, 2бутин-1-іл, 4-пентин-1-іл, 5-гексин-1-іл, і т.і. "С3-8 циклоалкілом" в "необов'язково заміщеному С3-8 циклоалкілі" в Заміснику групи А є, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, i т.i. "С6-14 арилом" в необов'язково заміщеному С614 арилі в Заміснику групи А є, наприклад, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-біфеніліл, 3-біфеніліл, 4біфеніліл, 2-антрил, і т.і. "С7-16 аралкілом" в "необов'язково заміщеному С7-16 аралкілі" в Заміснику групи А є, наприклад, бензил, фенетил, дифеніліметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифеніліетил, 3-фенілпропіл, 4-фенілбутил, 5-фенілпентил, 2-біфенілілметил, 3біфенілілметил, 4-біфенілілметил, і т.і. "С1-6 алкокси" в "необов'язково заміщеному С16 алкокси" в Заміснику групи А є, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, і т.і. "С6-14 арилокси" в "необов'язково заміщеному С6-14 арилокси" в Заміснику групи А є, наприклад, фенілокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, і т.і. "С7-16 аралкілокси" в "необов'язково заміщеному С7-16 аралкілокси" в Заміснику групи А є, наприклад, бензилокси, фенетилокси, і т.і. "С1-6 алкілтіо" в "необов'язково заміщеному С16 алкілтіо" в Заміснику групи А є, наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, і т.і. "С6-14 арилтіо" в "необов'язково заміщеному С614 арилтіо" в Заміснику групи А є, наприклад, фенілтіо, 1-нафтилтіо, 2-нафтилтіо, і т.і. "С7-16 аралкілтіо" в "необов'язково заміщеному С7-16 аралкілтіо" в Заміснику групи А є, наприклад, бензилтіо, фенетилтіо, і т.і. Замісниками для цих "С1-6 алкокси-карбоніл", "С1-6 алкільна група", "С2-6 алкеніл", "С2-6 алкініл", "С1-6 алкокси", "С1-6 алкілтіо", "С1-6 алкіл-аміно", "С26 алкеніл-аміно", "С2-6 алкініл-аміно", "С1-6 алкоксиаміно", "С1-6 алкіл-карбоніл", "С1-6 алкілсульфоніл", "С1-6 алкілсульфініл", "С1-6 алкіл-карбоніламіно", "С1-6 алкокси-карбоніламіно", "С1-6 алкілсульфоніламіно", "С1-6 алкіл-карбонілокси", "С1-6 алкоксикарбонілокси", "моно-С1-6 алкілкарбамоїлокси" і "ди-С1-6 алкілкарбамоїлокси" є 1 - 5 замісники, що вибирають з, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), карбокси, гідрокси, аміно, моно- або ди-С1-6 алкіламіно, моно- або диС6-14 ариламіно, С3-8 циклоалкіл, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-карбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, необов'язково естерифікований карбоксил описаній вище, карбамоїл, тіокар 33 бамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етил карбамоїл, і т.і.), ди-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл, i т.i.), моно- або ди-С6-14 арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1-нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл, і т.і.), моно- або ди-5-7-членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1-4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю (наприклад, 2піридилкарбамоїл, 3-піридилкарбамоїл, 4піридилкарбамоїл, 2-тієнілкарбамоїл, 3тієнілкарбамоїл, і т.і.), і їм подібні. Замісниками для "С6-14 арилокси-карбоніл", "С7-16 аралкілокси-карбоніл", "С3-8 циклоалкіл", "С614 арил", "С7-16 аралкіл", "С6-14 арилокси", "С7-16 аралкілокси", "С6-14 арилтіо", "С7-16 аралкілтіо", "С3-8 циклоалкіл-аміно", "С6-14 арил-аміно", "С3-8 циклоалкіл-карбоніл", "С6-14 арил-карбоніл", "С7-16 аралкілкарбоніл", "5-7-членний гетероциклічний карбоніл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю", "С6-14 арилсульфоніл", "С6-14 арилсульфініл", "С3-8 циклоалкіл-карбоніламіно", "С6-14 арил-карбоніламіно", "С6-14 арилсульфоніламіно", "С6-14 арил-карбонілокси" і "моно- або ди-С614 арилкарбамоїлокси" в Заміснику групи А є 1 - 5 замісники, що вибирають з, наприклад, атом галогену, гідрокси, карбокси, нітро, ціано, необов'язково заміщений d-є алкіл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкеніл описаний вище, необов'язково заміщений С2-6 алкініл описаний вище, необов'язково заміщений С3-8 циклоалкіл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкокси описаний вище, необов'язково заміщений С16 алкілтіо описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфініл описаний вище, необов'язково заміщений С1-6 алкілсульфоніл описаний вище, необов'язково естерифікований карбоксил описаній вище, карбамоїл, тіокарбамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл, ди-С1-6 алкілкарбамоїл, моно- або ди-С6-14 арилкарбамоїл, моно- або ди-5-7-членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1 -4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю, і їм подібні. "Необов'язково заміщеною гетероциклічною групою" в Заміснику групи А є, наприклад, 5-14членна (моноциклічна, біциклічний або трициклічна) гетероциклічний група, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю, який може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідрокси, карбокси, нітро, ціано, необов'язково заміщеним С1-6 алкілом описаним вище, необов'язково заміщеним С2-6 алкенілом описаним вище, необов'язково заміщеним С2-6 алкінілом описаним вище, необов'язково заміщеним С3-8 циклоалкілом описаним вище, необов'язково заміщеним С6-14 арилом описаним вище, необов'язково заміщеним С1-6 алкокси описаним вище, необов'язково заміщеним С1-6 алкілтіо описаним вище, необов'язково заміщеним С6-14 арилтіо описаним вище, необов'язково заміщенимС7-16 аралкілтіо описаним вище, необов'язково заміщеним 97236 34 С1-6 алкілсульфінілом описаним вище, необов'язково заміщеним С6-14 арилсульфінілом описаним вище, необов'язково заміщеним d.6 алкілсульфонілом описаним вище, необов'язково заміщеним С6-14 арилсульфонілом описаним вище, необов'язково естерифікованим карбоксилом описаним вище, карбамоїлом, тіокарбамоїлом, моно-С1-6 алкілкарбамоїлом, ди-нижчим алкілкарбамоїлом, моноабо ди-С6-14 арилкарбамоїлом, моно- або ди-5- або 7-членним гетероциклічним карбамоїлом, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю, або їм подібні; переважно, (і) 5-14-членна (переважно, 5-10-членний) ароматична гетероциклічний група, (іі) 5-10-членна неароматична гетероциклічний група або (ііі) моновалентна група утворена видаленням необов'язково одного атому водню з 7-10-членного місткового гетерокільця і черед них, 5-членна ароматична гетероциклічний група є переважною. Особливо використовуваною є, наприклад, ароматична гетероциклічний група, така як тієніл (наприклад, 2-тієніл, 3-тієніл), фурил (наприклад, 2-фурил, 3-фурил), піридил (наприклад, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), оксазоліл (наприклад, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл), хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5хіноліл, 8-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, 1ізохіноліл, 3-ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 5-ізохіноліл), піразиніл, піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4піримідиніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2піроліл, 3-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл), піридазиніл (наприклад, 3-піридазиніл, 4піридазиніл), ізотіазоліл (наприклад, 3-ізотіазоліл), ізоксазоліл (наприклад, 3-ізоксазоліл), індоліл (наприклад, 1-індоліл, 2-індоліл, 3-індоліл), 2бензотіазоліл, бензо[b]тієніл, (наприклад, 2бензо[b]тієніл, 3-бензо[b]тієніл), бєнзо[b]фураніл (наприклад, , 2-бензо[b]фураніл, 3бензо[b]фураніл), і т.і.; неароматична гетероциклічна група, така як піролідиніл (наприклад, 1піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл), оксазолідиніл (наприклад, 2-оксазолідиніл), імідазолініл (наприклад, 1-імідазолініл, 2-імідазолініл, 4імідазолініл), піперидиніл (наприклад, 1піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4піперидиніл), піперазиніл (наприклад, 1піперазиніл, 2-піперазиніл), морфоліно, тіоморфоліно, і т.і. "Необов'язково заміщеною карбамоїльною групою" в Заміснику групи А є карбамоїльна група, яка може бути необов'язково заміщеною необов'язково заміщеним С1-6 алкілом, необов'язково заміщеним С2-6 алкенілом, необов'язково заміщеним С2-6 алкінілом, необов'язково заміщеним С3-8 циклоалкілом, необов'язково заміщеним С6-14 арилом, необов'язково заміщеною гетероциклічною групою описаною вище, і т.і., і специфічними прикладами є карбамоїл, тіокарбамоїл, моно-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, метил карбамоїл, етилкарбамоїл, і т.і.), ди-С1-6 алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл, і т.і.), С1-6 алкіл(С1-6 алкокси)карбамоїл (наприклад, 35 метил(метокси)карбамоїл, етил(метокси)карбамоїл), моно-або ди-С6-14 арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл, і т.і.), моно- або ди-5-7-членний гетероциклічний карбамоїл, що містить 1 - 4 гетероатоми 1 або 2 видів, які вибирають з атомів азоту, сірки і кисню на додаток до атомів вуглецю (наприклад, 2піридилкарбамоїл, 3-піридилкарбамоїл, 4піридилкарбамоїл, 2-тієнілкарбамоїл, 3тієнілкарбамоїл, і т.і.), 5-7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидиніл карбоніл, гексаметиленімінокарбоніл), і їм подібні. "Необов'язково заміщеним аміно" в Заміснику групи А є аміно, який може бути необов'язково заміщений 1 або 2 групами, що вибирають з необов'язково заміщеного С1-6 алкілу описаного вище, необов'язково заміщеного С2-6 алкенілу описаного вище, необов'язково заміщеного С2-6 алкінілу описаного вище, необов'язково заміщеного С3-8 циклоалкілу описаного вище, необов'язково заміщеного С6-14 арилу описаного вище, необов'язково заміщеного С1-6 алкокси описаного вище, формілу, необов'язково заміщеного С1-6 алкіл-карбонілу описаного вище, необов'язково заміщеного С3-8 циклоалкіл-карбонілу описаного вище, необов'язково заміщеного С6-14 арил-карбонілу описаного вище, необов'язково заміщеного С1-6 алкоксикарбонілу описаного вище, необов'язково заміщеного С1-6 алкілсульфонілу описаного вище, необов'язково заміщеного С6-14 арилсульфонілу, і їм подібні. Більш переважно, цими замісниками є атом галогену, гідрокси, С1-6 алкокси, необов'язково галогенований С1-6 алкіл, необов'язково галогенований С1-6 алкокси, аміно, нітро, ціано, і т.і. ХХ10 переважно представляє Phe, Trp, 2нафтилаланін, 2-тієнілаланін, тирозин або 4фторфенілаланін, більш переважно представляє Phe або Тrр, і найбільш переважно представляє Тrр. В комбінації з цими групами, переважно забезпечується похідне метастину представлене формулою: 97236 36 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє форміл, С1-6 алканоїл або гліколоїл; ХХ2 представляє D-Tyr або хімічний зв'язок; ХХ3 представляє Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl) або Pro(4F); XX4 представляє Asn або 2-аміно-3уреїдопропіонова кислота; XX5 представляє Ser, Thr або Ala; XX6 представляє Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) або Phe(4CI); AzaGly представляє азагліцин; XX8 представляє Leu або Ala(cPr); XX9 представляє Arg або Arg(Me); і, XX10 представляє Phe або Тrр); або його сіль. В комбінації з цими групами, більш переважно забезпечується похідне метастину представлене формулою: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9XX10-NH2 (де: ХХ0 представляє ацетил або гліколоїл (переважно ацетил); ХХ2 представляє D-Tyr; ХХ3 представляє Hyp, Glu, Hyp(Bzl) або Pro(4F); ХХ4 представляє Asn або 2-аміно-3уреїдопропіонова кислота; ХХ5 представляє Thr; ХХ6 представляє Phe, Cha, Phe(3F) або Phe(4F); AzaGly представляє азагліцин; ХХ8 представляє Leu або Ala(cPr); XX9 представляє Arg або Arg(Me); і, ХХ10 представляє Тrр), або його сіль. В похідних метастину, всі сполуки, в яких групи показані відповідними символами описаними вище необов'язково комбінуються для переважного використання. Також переважно використовуються сполуки представлені наступним рядом сполук. 37 97236 38 39 97236 40 41 97236 42 43 97236 44 45 97236 46 47 97236 48 49 97236 50 51 Похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки мають відмінну стійкість у крові, на додаток до відмінного пригнічення метастазу раку і росту раку, і є корисними як агенти для профілактики або лікування різних видів раку (наприклад, рак легені, рак шлунку, рак печінки, рак підшлункової залози, колоректальний рак, ректальний рак, рак товстої кишки, рак простати, рак яєчників, рак шиї, рак грудей і т.і.) Похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки здатні контролювати функціонування підшлункової залози і є корисними як агенти для профілактики або лікування панкреатичних захворювань (наприклад, гострого або хронічного панкреатиту, раку підшлункової залози і т.і.). Похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки здатні контролювати функціонування плаценти і є корисними як агенти для профілактики або лікування хоріокарциноми, хоріоаденоми, деструктуючої хоріоаденоми, викидню, гіпоплазії ембріону, ненормального метаболізму глюкози, ненормального метаболізму ліпідів або індукування пологів. Крім того, похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки мають здатність збільшувати рівень цукру, промотувати секретування панкреатичного глюкагону і промотувати утворення сечі, і є корисними як агенти для профілактики або лікування ожиріння, гіперліпемії, цукрового діабету типу II, гіпоглікемії, гіпертензії, діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, набряку, уринарних дисфункцій, резистентності до інсуліну, нестабільного діабету, жирової атрофії, інсулінової алергії, інсуліноми, артеріосклерозу, тромботичних розладів або ліпотоксичності. На додаток, похідні метастину (II) представленого винаходу або їх солі або проліки мають відмінну здатність промотувати секретування гонадотропного гормону, промотувати секретування статевого гормону, викликати овуляцію або стимулювати овуляцію, і є корисними як низько-токсичні і стабільні агенти, наприклад, агенти для покращення функціонування статевих залоз, агенти для профілактики або лікування гормон-залежного раку (наприклад, раку простати, раку грудей і т.і.), безпліддя, ендометріозу, раннього статевого дозрівання, міоми матки і т.і., агенти для індукування або стимулювання овуляції, агенти, що стимулюють секретування гонадотропного гормону, контрацептиви, агенти, що стимулюють секретування статевого гормону, або їм подібні. 97236 52 Крім того, похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки є корисними як агенти для профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, аутизму, помірного когнітивного погіршення і т.і. Похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки є корисними як агенти для пригнічення секретування гонадотропного гормону або секретування статевого гормону; даунрегулюючі агенти для гонадотропного гормону або статевого гормону; даун-регулюючі агенти для ОТ7Т175 протеїну людини (метастиновий рецептор), що включає амінокислотну послідовність представлену SEQ ID NO: 9; агенти для профілактики або лікування гормон-залежних різновидів раку (наприклад, раку простати, раку грудей і т.і.; зокрема, гормон-чутливого раку простати, гормончутливого раку простати і т.і.); агенти для профілактики або лікування ендометріозу; агенти для інгібування визрівання оваріальних фолікул; агенти, що тимчасово зупиняють менструальний цикл; агенти для лікування міоми матки; агенти для лікування раннього статевого дозрівання; контрацептиви і т.і. На додаток, похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки є корисними як агент для потенціювання імунітету (профілактичний агент для інфекцій після трансплантації кісткового мозку, агент для потенціювання імунітету при раку); профілактичний/терапевтичний агент при бульбоспинальній м'язовій атрофії; агент для захисту яічників; профілактичний/терапевтичний агент для доброякісної гіпертрофії простати (ДГП); профілактичний/терапевтичний агент при розладі статевої ідентичності; або агент для in vitro запліднення (IVF). На додаток, вони корисні як профілактичний/терапевтичний агент при безплідді, гіпогонадизмі, олігоспермії, азооспермії, аспермії, астеноспермії або некроспермії. Крім того, вони корисні при гормон-залежних захворюваннях, таких як рак простати, рак матки, рак грудей, рак, що залежить від статевого гормону подібний гіпофізіальна пухлина, збільшення простати, ендометріоз, фіброма матки, раннє статеве дозрівання, дисменорея, аменорея, менструальний синдром, синдром багатогніздної зав'язі, післяопераційне виникнення згаданих вище видів раку, метастази згаданих вище видів раку, гіпопітуітаризм, наносомія (випадок, коли секретування гормону росту компрометується гіпосекрецією пітуітарного гормону), менопаузальний розлад, невизначене захворювання, розлади, що залежать від статевого гормону, такі як розлади кальцій фосфорного ме 53 таболізму кісток. Він придатний для контрацепції (або безпліддя, коли спостерігається зворотна дія після зупинки використання лікарського засобу) і ті.. Крім того, метастин сам по собі, ДНК, що кодує метастин і т.і. також є корисними як агенти для пригнічення секретування гонадотропного гормону або секретування статевого гормону; даунрегулюючі агенти для гонадотропного гормону або статевого гормону; даун-регулюючі агенти для ОТ7Т175 протеїну людини (метастиновий рецептор), що включає амінокислотну послідовність представлену SEQ ID NO: 9; агенти для профілактики або лікування гормон-залежних видів раку (наприклад, рак простати, рак грудей і т.і.; зокрема, гормон-чутливий рак простати, гормончутливий рак простати і т.і.); агенти для профілактики або лікування ендометріозу; агенти для інгібування визрівання оваріальних фолікул; агенти, що тимчасово зупиняють менструальний цикл; агенти для лікування міоми матки; агенти для лікування раннього статевого дозрівання; контрацептиви і т.і. Похідні метастину представленого винаходу можна одержати з використанням загальновідомих методів синтезу пептидів. Як способи синтезу пептиду, наприклад, можна використати або твердофазний синтез або рідко-фазний синтез. Тобто, частковий пептид або амінокислоти, що можуть складати пептид представленого винаходу неодноразово конденсують з частиною, що залишилась, одержуючи продукт, що має бажану послідовність. Коли продукт має захисні групи, ці захисні групи видаляють одержуючи бажаний пептид. Загальновідомі способи конденсування і видалення захисних груп описуються в (і) - (ν) нижче. (1) М. Bodanszky & Μ.A. Ondetti: Peptide Синтез, Interscience Publishers, New York (1966) (2) Schroeder & Luebke: The Peptide, Academic Press, New York (1965) (3) Nobuo Izumiya, et al.: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide синтез), published by Maruzen Co. (1975) (4) Haruaki Yajima & Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977) (5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku lyakuhin no Kaihatsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, Peptide Синтез, published by Hirokawa Shoten Після завершення реакції, продукт можна очистити і виділити шляхом комбінування загальновідомих способів очищення, таких як екстракція розчинником, перегонка, колонкова хроматографія, рідинна хроматографія і перекристалізація з одержанням часткового пептиду представленого винаходу. Коли пептид одержаний з використанням приведених вище способів є вільним, пептид можна перетворити у прийнятну сіль використовуючи загальновідомий спосіб; коли протеїн одержується у формі солі, він може бути перетворений у вільну форму використовуючи загальновідомі способи. Для конденсування захищених амінокислот або пептидів, можуть бути використані різні акти 97236 54 вуючі агенти для синтезу протеїну, але трисфосфонієві солі, тетраметилуронієві солі, карбодііміди і т.і. є особливо переважними. Прикладами трифосфонієвих солей є бензотриазол-1ілокситрис(піролідино)фосфонію гексафторфосфат (РуВОР), бромтрис(піролідино)фосфонію гексафторфосфат (РуВrоР) і 7-азабензотриазол-1ілокситрис(піролідино)фосфонію гексафторфосфат (РуАОР), прикладами тетраметилуронієвих солей є 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3гексафторфосфат (HBTU), 2-(7-азабензотриазол1-іл)-1,1,3,3-гексафторфосфат (HATU), 2-(1Нбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU), 2-(5-норборнен-2,3дикарбоксиімідо)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (TNTU) і О-(N-сукциімідил)-1,1,3,3тетраметилуронію тетрафторборат (TSTU); прикладами карбодіімідів є DCC, Ν,Ν'діізопропілкарбодіімід (DIPCDI) і N-етил-N'-(3диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлорид (EDCI.HCI); і т.і. При конденсуванні використовуючи ці реагенти переважним є додавання інгібіторів рацемізації (наприклад, HONB, HOBt, HOAt, HOOBt і т.і.). Розчинники, що використовуються при конденсуванні, можуть прийнятно вибиратись з розчинників, що відомі своєю придатністю для конденсування. Наприклад, використовуються аміди кислот, такі як безводний або водний Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, Nметилпіролідон і т.і., галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид, хлороформ і т.і., спирти такі як трифторетанол, фенол і т.і., сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і., третинні аміни, такі як піридин і т.і., етери, такі як діоксан, тетрагідрофуран і т.і., нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і., естери, такі як метилацетат, етилацетат і т.і., або їх придатні суміші і т.і.. Температура реакції прийнятно вибирається у відомому інтервалі прийнятному для реакцій зв'язування пептиду і зазвичай вибирається в інтервалі приблизно -20°С 50°С. Активовані амінокислотні похідні зазвичай використовуються в 1,5 - 6 кратному надлишку. У випадку твердофазного синтезу, конденсування перевіряють використовуючи нінгідринову реакцію; коли конденсування є недостатнім, конденсування можна завершити повторенням реакції конденсування без видалення захисних груп. Коли конденсування все ще є недостатнім навіть після повторення реакції, амінокислоту, що непрореагувала, ацилюють оцтовим ангідридом або ацетилімідазол для запобігання будь-якому шкідливому впливу на наступну реакцію. Прикладами захисних груп використовуваних для захисту аміногруп у вихідних амінокислотах є Z, Вос, трет-пентилоксикарбоніл, ізоборнілоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, Cl-Z, Br-Z, адамантилоксикарбоніл, трифторацетил, фталоїл, форміл, 2-нітрофенілсульфеніл, дифенілфосфінотіоїл, Fmoc, тритил і т.і. Прикладами захисних груп для карбоксильної групи є, на додаток до С1-6 алкільної групи, С3-8 циклоалкільної групи і С7-14 аралкільної групи для R описаного вище, аліл, 2адамантил, 4-нітробензил, 4-метоксибензил, 4хлорбензил, фенацильна група, бензилоксикарбо 55 нілгідразид, трет-бутоксикарбонілгідразид, тритилгідразид і т.і. Гідроксильну групу серину і треоніну можна захистити, наприклад, естерифікуванням або етерифікуванням. Прикладами груп придатних для цього естерифікування є нижча (С2-4) алканоїльна група, така як ацетильна група, ароїльна група, така як бензоїльна група і т.і. і група, що є похідною від органічної кислоти. Прикладами груп придатних для етерифікування є бензильна група, тетрагідропіранільна група, трет-бутильна група, тритильна група (Trt) і т.і. Прикладами груп для захисту фенольної гідроксильної групи тирозину є Bzl, CI2-Bzl, 2нітробензил, Br-Z, трет-бутил і т.і. Прикладами груп, що використовуються для захисту імідазольного фрагменту гістидину є Tos, 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфоніл (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc і т.і. Прикладами захисних груп для гуанідиногрупи аргініну є Tos, Z, 4-метокси-2,3,6триметилбензолсульфоніл (Mtr), пметоксибензолсульфоніл (MBS), 2,2,5,7,8пентаметилхроман-6-сульфоніл (Рmс), мезителен2-сульфоніл (Mts), 2,2,4,6,7пентаметилдигідробензофуран-5-сульфоніл (Pbf), Вос, Ζ, ΝΟ2 і т.і. Прикладами захисних груп для аміногрупи бічного ланцюга лізину є Z, CI-Z, трифторацетил, Вос, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-диметил-2,6диоксоциклогексиліденеїл (Dde) і т.і. Прикладами захисних груп для індолілу триптофану є форміл (For), Z, Boc, Mts, Mtr і т.і. Захисною групою для аспарагіну і глутаміну є Trt, ксантил (Хап), 4,4'-диметоксибензгідрил (Mbh), 2,4,6-триметоксибензил (Tmob) і т.і. Прикладами активованих карбоксильних груп у вихідному матеріалі є відповідні ангідриди кислот, азиди, активовані естери [естери із спиртами (наприклад, пентахлорфенол, 2,4,5трихлорфенол, 2,4-динітрофенол, ціанометиловий спирт, п-нітрофенол, HONB, N-гідроксисукциімід, 1-гідроксибензотриазол (HOBt) або 1-гідрокси-7азабензотриазол (HOAt)] і т.і. Як амінокислота в якій аміногрупи у вихідному матеріалі є активованими, використвоуються відповідні фосфороаміди. Для видалення (зняття) захисних груп, використовують каталітичне відновлення в потоці газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як Pd-чорний або Pd-вугілля; обробка кислотою використовуючи безводний фторид водню, метансульфоновою кислотою, трифторметансульфоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою, триметилсиланбромід (TMSBr), триметилсилілу трифторметансульфонат, тетрафторборна кислота, трис(трифтор)бор, трибромід бору або їх суміші, обробка основою використовуючи діізопропілетиламін, триетиламін, піперидин, піперазин і т.і., і відновлення натрієм в рідкому аміаку. Видалення захисних груп шляхом обробки кислотою описане вище зазвичай проводять при температурі приблизно -20°С - 40°С. В обробці кислотою, доцільно додавати катіонний поглинач, такий як анізол, фенол, тіоанізол, м-крезол, п-крезол і τ і., диметилсульфід, 1,4-бутандітіол, 1,2-етандітіол і т.і. Крім то 97236 56 го, 2,4-динітрофенільну групу відому як захисна група для імідазолу гістидину видаляють шляхом обробки тіофенолом. Формільну групу, що використовується як захисна група індолу триптофану видаляють шляхом згаданої вище обробки кислотою в присутності 1,2-етандітіолу, 1,4-бутандітіолу і т.і. також як і шляхом обробки лугом, таким як розведений розчин гідроксиду натрію, розведений аміак і т.і. Захист функціональних груп, що не повинні бути втягнуті в реакцію вихідних матеріалів, захисні групи, захисні групи, що видаляються, і активування функціональних груп втягнутих в реакцію може прийнятно вибиратись з добре відомих груп і добре відомих засобів. Способами держання аміду пептиду є, наприклад, твердофазний синтез використовуючи смоли для утворення аміду пептиду. В іншому способі одержання амідів пептиду, наприклад, αкарбоксильна група карбокситермінальної амінокислоти спочатку захищається амідуванням; пептидний ланцюг надалі нарощується з боку аміногрупи до бажаної довжини. Крім того, одержується пептид в якому тільки захисна група Νтермінальної α-аміногрупи в пептидному ланцюзі видаляється з пептиду і пептид (або амінокислота) в якому тільки захисна група С-термінальної карбоксильної групи відщеплюється. Два пептиди конденсуються в суміші розчинників описаних вище. Деталі реакції конденсування є такими ж самими як описано вище. Після одержання захищеного пептиду конденсуванням його очищають, всі захисні групи видаляють за способом описаним вище одержуючи бажаний неочищений пептид. Цей неочищений пептид очищають використовуючи різні відомі засоби очищення. Ліофілізація основної фракції дає амід бажаного пептиду. Коли похідні метастину представленого винаходу існують як конфігураційний ізомер, діастереомер, конформер або їм подібні, кожен може бути видалений розділенням і очищенням використовуючи засоби описані вище, якщо бажано. На додаток, коли сполука представленого винаходу є рацемічною, вона може бути розділена на S ізомер і R ізомер використовуючи звичайні оптичнороздільні засоби. Коли похідні метастину представленого винаходу мають стеричні ізомери, представлений винахід включає як ці окремі ізомери, так і ізомери, що існують у вигляді їх сумішей. На додаток, похідні метастину представленого винаходу можуть бути гідрованими або негідрованими. Похідні метастину представленого винаходу 3 14 можуть бути мічені ізотопом (наприклад, Н, С, 35 S) і т.і. По всьому представленому опису, пептиди описуються у відповідності із звичайними правилами описання пептидів, тобто, N-кінець (амінокінець) з лівого боку і С-кінець (карбоксикінець) з правого боку. В пептидах, С-кінець зазвичай у формі аміду (-CONH2), карбоксильної групи (-СООН), карбоксилату (-СОO ), алкіламіду (-CONHR) або естеру (-COOR) і амід (-CONH2) є особливо переважним. Прикладами естеру або алкіламіду як R є 57 С1-6 алкільна група, така як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил і т.і.; С3-8 циклоалкільна група, така як циклопентил, циклогексил і т.і.; С6-12 арильна група, така як феніл, α-нафтил і т.і.; С7-14 аралкільна група, така як феніл-С1-2-алкільна група, наприклад, бензил, фенетил і т.і., або αнафтил-С1-2-алкільна група, така як αнафтилметил і т.і.; півалоїлоксиметильна група, яка широко використовується як естер для орального застосування, і їм подібні. Прикладами солі похідного метастину представленого винаходу є сіль металу,сіль з амонієм, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основної або кислої амінокислоти і їм подібні. Переважними прикладами солі металу є солі лужного металу, такі як солі натрію, солі калію і т.і.; солі лужноземельного металу, такі як солі кальцію, солі магнію, солі барію і т.і.; солі алюмінію: і їм подібні. Переважними прикладами солей з органічними основами є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лютидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, Ν,Ν'дибензилетилендіаміном і т.і. Переважними прикладами солі з неорганічними кислотами є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.і. Переважними прикладами солей з органічними кислотами є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і т.і. Переважними прикладами солей з основною амінокислотою є солі з аргініном, лізином, орнітином і т.і., і переважними прикладами солей з кислою амінокислотою є солі з аспарагіновою, глутаміновою кислотою і т.і. Серед них, переваженими є фармацевтично прийнятні солі. Наприклад, коли сполука має карбоксильну функціональну групу, переважними є неорганічні солі, такі як солі лужного металу (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль і т.і.), солі лужноземельного металу (наприклад, кальцієва сіль, магнієва сіль, барієва сіль і т.і.), амонієва сіль і т.і.. Коли сполука має основну функціональну групу, переважними є солі з неорганічними кислотами, такими як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і т.і., і солі органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота і т.і.. Пролікарська форма похідного метастину або його солі (тут далі іноді просто згадується як похідне метастину представленого винаходу) означає похідне метастину, що перетворюється у похідне метастину представленого винаходу за фізіологічних умов або завдяки дії ферменту, шлункової 97236 58 кислоти і т.і., в живому тілі. Іншими словами, пролікарська форма представленого винаходу є похідним метастину, що зазнає ферментного окислення, відновлення, гідролізу і т.і. перетворюючись у похідне метастину представленого винаходу, або похідне метастину, що зазнає гідролізу і т.і. під дією шлункової кислоти і т.і. перетворюючись у похідне метастину представленого винаходу. Прикладами проліків похідного метастину представленого винаходу є похідні метастину, в якій аміногрупа похідного метастину представленого винаходу є заміщеною ацилом, алкілом, фосфорною кислотою і т.і. (наприклад, похідні метастину, в яких аміногрупа похідного метастину представленого винаходу є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, трет-бутилом, і т.і.); похідні метастину, в яких гідроксигрупа похідного метастину представленого винаходу є заміщеною ацилом, алкілом, фосфорною кислотою, борною кислотою і т.і. (наприклад, похідні метастину, в якій гідроксигрупа похідного метастину представленого винаходу є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом, диметиламінометилкарбонілом і т.і.); і похідні метастину, в яких карбоксильна групу похідного метастину представленого винаходу є заміщеною естером, амідом і т.і. (наприклад, похідні метастину, в яких карбоксильна група похідного метастину представленого винаходу є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером, метиламідом, і т.і); і їм подібні. Ці похідні метастину можна одержати з похідного метастину представленого винаходу безпосередньо використовуючи відомі методики. Проліки похідного метастину представленого винаходу можуть бути такими, що перетворюються у похідне метастину представленого винаходу за фізіологічних умов як описано в "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), pages 163-198, що опублікована 1990 Hirokawa Publishing Co. Похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки (тут далі іноді просто згадується як сполука представленого винаходу) мають здатність пригнічувати матестази раку або пригнічувати ріст раку. Таким чином, похідні метастину є корисними для фармацевтичних агентів, таких як агенти для профілактики або лікування всіх видів раку (наприклад, рак легені, рак шлунку, рак печінки, рак підшлункової залози, колоректальний рак, ректальний рак, рак товстої кишки, рак простати, рак яєчників, раку шиї, рак грудей і т.і.). Сполуки представленого винаходу також здатні контролювати функціонування підшлункової залози і є, таким чином, корисними як агенти для профілактики або лікування різних панкреатичних 59 захворювань (наприклад, гострий або хронічний панкреатит, рак підшлункової залози і т.і.). Крім того, сполуки представленого винаходу також здатні контролювати функціонування плаценти і є, таким чином, корисними як фармацевтичні агенти для профілактики або лікування хоріокарциноми, хоріоаденоми, деструіруючої хоріоаденоми, викидню, гіпоплазії ембріону, ненормального метаболізму глюкози, ненормального метаболізму ліпідів або індукування пологів і т.і.. Крім того, сполуки представленого винаходу здатні підвищувати рівень цукру, стимулювати секретування панкреатичного глюкагону і стимулювати утворення сечі і є, таким чином, корисними як фармацевтичині агенти, такі як гіперглікемічні агенти, агенти, що стимулюють секретування панкреатичного глюкагону або агенти для стимулювання утворення сечі, які є корисними для профілактики або лікування ожиріння, гіперліпемії, цукрового діабету типу II, гіпоглікемії, гіпертензії, діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, набряку, уринарних дисфункцій, резистентності до інсуліну, нестабільного діабету, жирової атрофії, інсулінової алергії, інсуліноми, артеріосклерозу, тромботичних розладів або ліпотоксичності. На додаток, сполуки представленого винаходу також здатні стимулювати секретування гонадотропного гормону (наприклад, FSH, LH і т.і.), стимулювати секретування статевого гормону [наприклад, ірогени (наприклад, тестостерон, іростендіон і т.і.), естрогени (наприклад, естрадіол, естрон і т.і.), прогестерони і т.і.], покращувати функціонування статевих залоз і індукувати або стимулювати овуляцію, також як і статеве визрівання і т.і., і тому можуть бути використані як агенти для покращення функціонування статевих залоз, агенти для індукування або стимулювання овуляції, агенти, що стимулюють секретування гонадотропного гормону або агенти, що стимулюють секретування статевого гормону, або агенти для профілактики або лікування гормон-залежних видів раку [наприклад, рак простати, рак грудей і т.і.], безпліддя [наприклад, нерегулярна менструація, дисменорея, аменорея, втрата ваги викликана аменореєю, повторна аменорея, ановуляція, гіпооваріонізм, гіпогонадизм, спераматогенетична недостатність, гіпогонадизм (наприклад, імпотенція і ті), генітальна атрофія, тестикулярна атрофія, розлад функціонування яічків, азооспермія, гіпоандрогенемія і т.і.], ендометріоз, раннє статеве дозрівання, міома матки і т.і. Крім того, проліки похідного метастину представленого винаходу або їх солі є корисними як агенти для профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, аутизму, помірного когнітивного погіршення і т.і. Крім того, сполуки представленого винаходу мають відмінну стабільність у крові, порівняно з природним метастином, таким як метастин 54 (154) або метастин 10 (45-54). Похідні метастину представленого винаходу або їх солі або проліки є корисними як агенти для пригнічення секретування гонадотропного гормону або секретування статевого гормону; як даун 97236 60 регулюючі агенти для гонадотропного гормону (наприклад, FSH, LH) або статевого гормону [наприклад, іроген (наприклад, тестостерон, іростендіон), естроген (наприклад, естрадіол, естрон), прогестерон]; зокрема, вони корисні для пригнічення секретування гонадотропного гормону або секретування статевого гормону через даунрегуляцію гонадотропного гормону або статевого гормону (де даун-регуляція гонадотропного гормону або статевого гормону може бути пульсуючою втратою LHRH або зменшенням LHRH) або даунрегуляції ОТ7Т175 протеїну людини (метастиновий рецептор), що включає амінокислотну послідовність представлену SEQ ID NO: 9; як агенти для профілактики або лікування гормон-залежних видів раку (наприклад, рак простати, рак грудей і т.і.; зокрема, гормон-чутливий рак простати, гормон-чутливий рак простати і т.і.); агенти для профілактики або лікування ендометріозу; агенти для інгібування визрівання оваріальних фолікул; агенти, що тимчасово зупиняють менструальний цикл; агенти для лікування міоми матки; агенти для лікування раннього статевого дозрівання; або як контрацептиви і т.і. Коли похідне метастину або його сіль або пролікарська форма, метастин сам по собі, або ДНК, що кодує метастин і т.і. має нормальну агоністичну активність, ефективна доза похідного метастину достатня для пригнічення секретування гонадотропного гормону або статевого гормону, що вводиться в місце або тканину, де буде викликана терапевтична дія, так що похідне метастину присутнє в дозі більш ніж необхідна (тобто, похідне метастину вводиться в надлишку порівняно з нормальною ефективною дозою, при якій похідне метастину викликає супресію метастазу раку, супресію росту раку і т.і.; або агент, що викликає секретування гонадотропного гормону, промотує секретування статевого гормону і т.і.) проявляє супресію секретування гонадотропного гормону або секретування статевого гормону. Специфічними прикладами є тривале або безперервне введення нормальної ефективної дози (включаючи методики вивільнення з поступовим вивільненням інгредієнтів фармацевтичної композиції при болюсному введенні); і їм подібні. Крім того, коли похідне метастину або його сіль або його пролікарська форма і т.і. має достатню агоністичну активність більш ніж достатня (суперагоністична активність), стає можливим підтримувати активність більше ніж проявляється необхідною дозою в місці або тканині, де проявляється терапевтична дія. Тому достатньою є навіть нормальна ефективна доза, що призначається для пригнічення секретування гонадотропного гормону або статевого гормону, і при цьому проявляється пригнічення секретування гонадотропного гормону або секретування статевого гормону. Тобто, похідне метастину або його сіль або пролікарська форма, або метастин сам по собі, метастин-кодуюча ДНК і т.і. вводяться в ефективній дозі достатній для пригнічення секретування гонадотропного гормону або статевого гормону Відповідно, стає можливим підтримання присутності похідного метастину і т.і. в дозі більшій ніж не