Поліциклічні похідні амінокислот і їх застосування

1. Сполука формули: C2 2 (19) 1 3 де кожен А1 та А2 незалежно являє собою необов'язково заміщений циклогексил, феніл або 5членний гетероцикл, причому необов'язкове заміщення означає заміщення однією або більше групами С1-10гетероалкілу, С1-10алкілу, галогену або гідроксилу. 13. Сполука за п. 1, де X являє собою -О-, C(R3R4)O- або -OC(R3R4)-. 14. Сполука за п. 13, де R3 являє собою водень, і R4 являє собою трифторметил. 15. Сполука за п. 13, де R10 являє собою аміно. 16. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(2(трифторметил)феніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-птолілетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-циклогексил-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6метоксинафталін-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'фторбіфеніл-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3,4-дифторфеніл)2,2,2-трифторетокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'метилбіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3'метоксибіфеніл-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'фторбіфеніл-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4'фторбіфеніл-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((R)-2,2,2-трифтор-1фенілетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,3,3,3-пентафтор1-(3-фтор-4-метилфеніл)пропокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3'метоксибіфеніл-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3'(диметиламіно)біфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-5-метилбіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4'метокси-5-метилбіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота або 96936 4 (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-3-(метилсульфоніл)біфеніл-4іл)етокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота. 17. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2(циклопропілметокси)-4-фторфеніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(2(ізопентилокси)феніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4'метоксибіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3'карбамоїлбіфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4'карбамоїлбіфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(2метоксифенокси)феніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-3-(4-(6-(1-(3'-ацетамідобіфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)-2-амінопіримідин-4-іл)феніл)-2амінопропанова кислота; (2S)-3-(4-(6-(1-(4'-ацетамідобіфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)-2-амінопіримідин-4-іл)феніл)-2амінопропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4-ціанофеніл)2,2,2-трифторетокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(1метоксибіцикло[2.2.2]окт-5-ен-2іл)етокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4(циклопентилокси)феніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(3метоксифенокси)феніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4,5диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4,5-диметокси-3'метилбіфеніл-2-іл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2-(3,5дифторфенокси)феніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота або (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(4метоксифенокси)феніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота. 18. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4'-((S)-2-аміно-2карбоксіетил)біфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; 5 96936 6 (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2-біфеніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4метоксибіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4метокси-3'-метилбіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'(гідроксиметил)біфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3'-ціанобіфеніл-2іл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2(циклогексилокси)-4-метилфеніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2(циклопентилокси)-4-метилфеніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'гідроксибіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота або (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3',5'дифторбіфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота. 19. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'(метилтіо)біфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3'((диметиламіно)метил)біфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'(трифторметокси)біфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(1метил-5-феніл-1Н-піразол-4-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((R)-1-(3'(диметиламіно)біфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2(циклопентилокси)-4-фторфеніл)-2,2,2 трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(3метоксифеніл)циклогекс-1-еніл)етокси)піримідин4-іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((S)-1-(3'(диметиламіно)біфеніл-2-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота або (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4-хлор-2(метилсульфоніл)феніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота. 20. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(2(циклогексилокси)-4-фторфеніл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(1-(4метоксифеніл)циклогексил)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(2,2,2-трифтор-1-(4фтор-2-метилфеніл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((R)-1-(3'((диметиламіно)метил)біфеніл-4-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4-хлор-2фторфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(3,4-дихлорфеніл)2,2,2-трифторетокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-(4-хлор-3фторфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота; (S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((R)-1-(3'(диметиламіно)біфеніл-4-іл)-2,2,2трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропанова кислота; (2S)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(1-хлор-2,2,2-трифтор1-(4-метоксибіфеніл-2-іл)етокси)піримідин-4іл)феніл)пропанова кислота. 21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-20 і фармацевтично прийнятний наповнювач. 22. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-20 або композиції, що її містить, за п. 21 як лікарського засобу для лікування захворювання або розладу. 23. Застосування за п. 22, де захворюванням або розладом є карциноїдний синдром, блювання, діарея, закреп або синдром подразненої товстої кишки. За даною заявкою вимагається пріоритет відповідно до патентної заявки США № 60/754955, поданої 29 грудня 2005 року. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до поліциклічних сполук, до композицій, які їх містять, і до застосування зазначених сполук для лікування, профілактики і контролю захворювань і розладів. 7 Нейротрансмітер серотонін [5гідрокситриптамін (5-НТ)] втягнений у численні процеси центральної нервової системи, пов'язані з контролем настрою і регуляцією сну, страхом, алкоголізмом, зловживанням лікарськими препаратами, прийомом їжі і сексуальної поведінки. У периферичних тканинах, серотонін, за наявними відомостями, втягнений у регулювання тонусу судин, перистальтики кишечнику, первинного гемостазу й імунних клітинних відповідей. Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003). Фермент триптофангідроксилаза (ТРН) каталізує лімітуючу швидкість стадію біосинтезу серотоніну. Відомо про дві ізоформи ТРН: ТРН1, яка експресована в периферії, головним чином у шлунково-кишковому (GI) тракті; і ТРН2, яка експресована в головному мозку. Id Ізоформа ТРН1 кодується геном tph1; TPH2 кодується геном tph2. Id. Були описані миші з генетичним дефіцитом гена tph1 ("нокаут миша"). В одному випадку, як повідомляють, у миші експресують нормальні кількості серотоніну в класичних серотонінергічних ділянках головного мозку, однак є значний недолік серотоніну в периферії. Id В іншому випадку, у нокаут миші показана патологічна кардіотонічна активність, яку пов'язують з браком периферичного серотоніну. Cote, F., et al., PNAS 100(23):1352513530 (2003). Оскільки серотонін втягнений у велику кількість біологічних процесів, то дія препаратів, що впливають на рівні серотоніну, часто супроводжується несприятливими ефектами. Таким чином, існує необхідність у нових способах лікування захворювань і розладів, що пов'язані з впливом серотоніну. Док Вх №1522391 від 25 09 2008 Даний винахід належить, зокрема, до сполук формули І: і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де: А являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, арил або гетероцикл; X являє собою зв'язок (тобто, А безпосередньо зв'язаний з D), -О, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, KXR4)-, -C(R3R4), C(R4)=C(R4)-, -ОС- , -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, C(R3)NO- , -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- або S(O2)C(R3R4)-; D являє собою необов'язково заміщений арил або гетероцикл; R1 являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл, алкіларил, алкіл-гетероцикл, арил або гетероцикл; R2 являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл, алкіл-арил, алкіл-гетероцикл, арил або гетероцикл; R3 являє собою водень, алкокси, аміно, ціано, галоген, гідроксил або необов'язково заміщений алкіл; R4 являє собою водень, алкокси, аміно, ціано, галоген, гідроксил або необов'язково заміщений алкіл або арил; кожен R5 незалежно 96936 8 являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл або арил; і n дорівнює 0-3. Також винахід належить до сполук формули II: і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де: А являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, арил або гетероцикл; X являє собою зв'язок (тобто А безпосередньо зв'язаний з D), -О-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, C(R4)=C(R4)-, -ОС-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, C(R3)NO- , -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- або S(O2)C(R3R4)-; D являє собою необов'язково заміщений арил або гетероцикл; Ε являє собою необов'язково заміщений арил або гетероцикл; R1 являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл, алкіл-арил, алкіл-гетероцикл, арил або гетероцикл; R2 являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл, алкіл-арил, алкіл-гетероцикл, арил або гетероцикл; R3 являє собою водень, алкокси, аміно, ціано, галоген, гідроксил або необов'язково заміщений алкіл; R4 являє собою водень, алкокси, аміно, ціано, галоген, гідроксил або необов'язково заміщений алкіл або арил; R5 представляє собою водень або необов'язково заміщений алкіл або арил; і n дорівнює 0-3. Визначені сполуки інгібують активність ТРН (наприклад, ТРН1). Також даний винахід належить до фармацевтичних композицій і способів лікування, профілактики і терапії ряду захворювань і розладів. Аспекти винаходу можуть бути зрозумілі з посиланням на прикладену фігуру. На фігурі 1 показана дія ефективного інгібітору ТРН1 за винаходом в шлунково-кишковому тракті миші і головному мозку після перорального введення. Усі дані представлені як відсоток значення контрольної (розчин-дозованої) групи. Планки погрішності являють собою S.E.M. N = 5 на групу. Символами є *, р