Похідні 2-аміно-2-фенілалканолу, їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить

Реферат: Складноефірні похідні 2-аміно-2-фенілалканолу загальної формули (І), де: R1 утворює з R3 та атомами азоту й вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл з 4-7 членами, за необхідності заміщений в α-положенні атома азоту одним або двома Ra та Rb радикалами, що можуть незалежно один від одного означати водень або лінійний або розгалужений алкіл (14С), та R2 означає Η чи радикал -CO-O-CHR4-OCOR5, для якого R4 означає Η або лінійний чи розгалужений алкіл (1-4С), та R5 означає алкіл, за необхідності заміщений бензилоксикарбоніламіно, ациламіно або залишком амінокислоти, або означає гетероцикл, або R2 означає лінійний чи розгалужений алкіл (1-4С), алкіл (2-4С), заміщений ОН, алкокси, алкілтіо, NH2, алкіламіно, діалкіламіно, що за необхідності утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, гетероцикл з 5 чи 6 членами, причому зрозуміло, що згаданий заміщений алкільний радикал лінійний або розгалужений та містить принаймні 2С між >N-R2 та замісником, якщо тільки не зазначене інше, алкіл та ацил лінійні або розгалужені (1-7С), в їхніх R- чи S-формах або їх сумішах, а також їхні фармацевтично прийнятні солі. UA 106992 C2 (12) UA 106992 C2 R3 O OMe CO N R1 R2 OMe OMe (I) UA 106992 C2 5 Даний винахід стосується похідних 2-аміно-2-феніл-алканолу, які заміщені різними шляхами та які становлять особливий інтерес, зокрема з огляду на їхню анальгетичну дію. Даний винахід також стосується одержання цих похідних, а також фармацевтичних композицій, що їх містять. У міжнародній заявці WO 99/01417 було описано (S) 2-метиламіно-2-феніл-н.бутил 3,4,5триметокси бензоат та його застосування при лікуванні хронічного болю. У європейській заявці EP 1 110 549, описано застосування тримебутину [(2-метиламіно-2феніл)бутил 3,4,5-триметоксибензоат малеату] або його стереоізомерів при лікуванні запальних захворювань та болю. У британській заявці GB 1 434 826 описано складні ефіри аміноспиртів зі структурою: R4 R1 CH2OCOR7 R2 10 15 NR5R6 R3 де R1-R3 можуть означати, зокрема, атом водню, R4 може бути алкільним радикалом, R7 може бути арилом, за необхідністю заміщеним 1-3 алкокси-радикалами, та R5 та R6 означають атом водню, алкільний або аралкільний радикал або разом утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, гетероцикл. Продукти корисні як антиспазматичні агенти. У британській заявці також описані карбамати, для яких R7 має структуру -NH-R"7. Арилкарбамати, утворені таким чином, мають анальгетичну та протизапальну активність. Проте модифікації, введені на аміні, доволі обмежені та не можуть привести до могутніх анальгетиків. Зараз було виявлено, що складноефірні похідні 2-аміно-2-феніл-алканолу загальної формули: R3 CO OMe O (I) N 20 25 30 35 40 45 R1 OMe R2 OMe де: R1 утворює з R3 та атомами азоту та вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл, що містить 4-7 членів, за необхідністю заміщений в α-положенні атому азоту, одним або двома радикалами Ra та Rb, що можуть означати незалежно одне від одного атом водню або лінійний або розгалужений алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю, та R2 означає атом водню або означає радикал -CO-O-CHR4-OCOR5, для якого R4 означає атом водню або лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить 1-4C, та R5 означає алкільний радикал, за необхідністю заміщений бензилоксикарбоніламіно, ациламіно або залишком амінокислоти, або означає гетероциклічний радикал, або R2 означає алкільний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4C, алкільний радикал, що містить 2-4C, заміщений гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкільні частини якого можуть утворювати з атомом азоту, до якого вони приєднані, гетероцикл, що має 5 чи 6 членів, причому розуміється, що згаданий заміщений 2-4C алкільний радикал перебуває в лінійному або розгалуженому ланцюзі, та містить принаймні 2 атоми вуглецю між атомом азоту, що несе R2, та замісником; в їхніх R чи S формах або їх сумішах, а також їхні фармацевтично прийнятні солі, якщо є, мають особливо цікаву активність як анальгетики, особливо в лікуванні хронічного болю. Зараз зрозуміло, що, якщо не зазначено інше, алкільні або ацильні радикали або залишки є лінійними або розгалуженими та містять 1-7 атомів вуглецю, зокрема, ацильні радикали можуть бути ацетильними радикалами. Арильні або аралкільні радикали можуть бути моно- або біциклічними радикалами, що містять 6-10 членів, наприклад феніл, нафтил, бензил, фенетил чи нафтилалкіл. Зрозуміло, що гетероциклічні радикали можуть бути моно- або біциклічними, ароматичними або не-ароматичними радикалами, що містять 5-10 членів та містять 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту або сірки. Зокрема, їх можуть вибирати з таких: тієніл, фурил, піроліл, піролідиніл, піперидил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піперазиніл, діоксоліл, імідазоліл, імідазолініл, піразоліл, тетразоліл, піраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, оксазоліл, тіазоліл, тіазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, індолізиніл, хіноліл, нафтиридиніл радикали. 1 UA 106992 C2 5 10 Зрозуміло, що вищезазначені амінокислоти можуть бути, зокрема, вибрані з натуральних або ненатуральних амінокислот, як-от, наприклад, гліцин, аланін, лейцин, ізолейцин, пролін, валін, фенілаланін або H2NC(CH3)2CO2H, у L чи D видах, та що ці групи захищені перед реакціями синтезу, в формі амідів або карбаматів; захист та вивільнення захисних радикалів здійснюють відповідно до способів, описаних T.W.Greene та P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition ISBN 978-0-471-69754-1, December 2006. Атоми галогену вибрані з хлору, фтору, брому та йоду. Відповідно до бажаного прикладу здійснення за винаходом, алкільний або ацильний радикали є лінійними або розгалуженими та містять 1-4 атоми вуглецю. Відповідно до винаходу складноефірні похідні 2-аміно-2-феніл-алканолу загальної формули (I) одержують шляхом дії похідної загальної формули: CO OMe Z (II) OMe OMe де Z означає атом галогену, гідрокси радикал або залишок реактивного складного ефіру, на похідну 2-аміно-2-феніл-алканолу, загальної формули: R3 OH (III) N 15 R1 R2 де R1 та R3 мають вищезгадане значення, та R2 має вищезгадане значення, після чого, якщо відповідно, коли R2 означає атом водню, шляхом заміщення аміну одержаної складноефірної похідної 2-аміно-2-феніл-алканолу, загальної формули: R3 OMe CO O (IV) N R1 20 25 30 35 40 OMe H OMe де R1 та R3 мають вищезгадане значення, - або, коли необхідно одержати похідні, для яких R2 означає -CO-O-CHR4-OCOR5, шляхом дії хлороалкілхлороформату, після чого одержаний продукт уводять у реакцію з лужною сіллю відповідної кислоти R5COOH, наприклад сіллю натрію, сіллю калію або сіллю цезію R5COOCs, або також сіллю срібла або сіллю четвертинного амонію (як-от, наприклад, сіль трет-бутил амонію) цієї кислоти, - або, коли необхідно одержати похідні, для яких R2 означає алкіл, заміщений, ацилуванням галоїдангідридом або реактивним складним ефіром структури: R2-CO-Z (V) де R2 визначено як показано вище, та Z є атомом галогену або залишком реактивного складного ефіру, після чого відновлюють утворений амід до аміну. Продукт загальної формули (II) може являти собою реактивну похідну 3,4,5триметоксибензойної кислоти, як-от галоїдангідрид або реактивний складний ефір. Реакцію похідної 2-аміно-2-феніл алканолу загальної формули (III) здійснюють, переважно застосовуючи похідну, для якої R2 означає атом водню. Коли продукт загальної формули (II) являє собою реактивну похідну 3,4,5триметоксибензойної кислоти, як-от галоїдангідрид або реактивний складний ефір, реакцію похідної загальної формули (II) на похідній 2-аміно-2-феніл алканолу загальної формули (III) переважним чином здійснюють за наявності азотної основи, як-от, наприклад, триетиламін, диметиламінопіридин, діізопропілетиламін у випадку галоїдангідриду формули (II) та реакцію переважно здійснюють в органічному розчиннику, як-от хлорований розчинник (дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, наприклад), при температурі між 0 та 70 °C, переважно діючи під азотом. Та у випадку реактивного складного ефіру формули (II), за наявності метилату натрію в 2 UA 106992 C2 5 10 15 20 органічному розчиннику, як-от толуол, за наявності спирту, як-от метанол або етанол, при температурі між 25 та 150 °C. Коли Z означає атом галогену, його переважно вибирають з хлору або брому. Коли продукт загальної формули (ІІ) являє собою 3,4,5-триметоксибензойну кислоту, реакцію переважно здійснюють за наявності карбодиіміду, в галогенованому розчиннику (дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, наприклад), при температурі між 0 та 70 °C. Зрозуміло, що, коли необхідно одержати похідну загальної формули (IV) у R чи S-формі, вводять у реакцію похідну 2-аміно-2-феніл алканолу загальної формули (III) у R чи S формі. Також зрозуміло, що похідні загальної формули (IV) у R чи S формі приводять до похідних загальної формули (I) у R чи S формі. Коли необхідно одержати продукт, для якого R2 радикал означає -CO-O-CHR4-OCOR5, операцію здійснюють шляхом дії хлороалкілхлороформату на продукт загальної формули (IV), причому реакцію здійснюють в органічному розчиннику, як-от хлорований розчинник (дихлорметан, дихлоретан, наприклад), або як-от ефір (тетрагідрофуран, наприклад), при температурі між -10 та 50 °C. Після цього здійснюють реакцію одержаного продукту з лужною сіллю відповідної кислоти R5COOH, наприклад сіллю натрію, калію або цезію, сіллю срібла, або сіллю четвертинного амонію, в органічному розчиннику, як-от, наприклад, амід, як-от диметилформамід, хлорований розчинник (дихлорметан, наприклад), складний ефір (етилацетат, наприклад), ароматичний вуглеводень (наприклад, толуол), нітрил (наприклад, ацетонітрил), кетон (наприклад, ацетон, метилетилкетон), за наявності або за відсутності йодиду натрію, при температурі між 0 та 60 °C. Як приклад, у разі, коли R1 та R3 утворюють з атомом азоту кільце з 5 членами, та в разі, коли R2 означає -CO-O-C(CH3)-O-CO-CH2NHCOCH3, продукт можуть одержувати відповідно до такої схеми: O O O O O O 25 30 35 40 O Cl O O Cl Cl O O O O HN N O Cs N H O 2 O O O H N O O O N O O O O O O Коли необхідно одержати похідну загальної формули (І), для якої R 2 означає заміщений алкіл, реакцію ацилування аміну похідної загальної формули (IV) здійснюють у галогенованому розчиннику (дихлорметан, дихлоретан, наприклад), або в ефірі (тетрагідрофуран), при температурі між 0 та 70 °C. Якщо відповідно, реактивний складний ефір можуть одержувати, використовуючи гідроксибензотриазол. Відновлення здійснюють за наявності борану або алюмінію та гідриду літію, в тетрагідрофурані, при температурі між 0 та 70 °C. Похідні 3,4,5-триметоксибензойної кислоти загальної формули (II) можуть одержувати відповідно до загальних методик перетворення карбонових кислот на їхні реактивні похідні, що не змінює залишок молекули. 2-феніл-піролідин-2-карбонова кислота, попередник спирту загальної формули (III), являє собою комерційний продукт, його похідні можуть одержувати за аналогією з синтезом цього продукту. Детальніше, відповідні кислоти можуть одержувати відповідно та за аналогією до синтезу, описаного A.O. Martiryosyan, S.P. Gasparyan et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 36(4), 416-420 (2000), та особливо відповідно до наступної схеми: коли R2 означає водень, та R1 та R3 формули (III) представлені в їхній циклічній формі, що можливо має замісники Ra та Rb, 3 UA 106992 C2 чи, коли R2 відмінний від атому водню, та R1 й R3 формули (III) представлені в їхній циклічній формі, що може нести замісники Ra та Rb відповідно до діаграми: 5 10 15 20 25 30 35 Зрозуміло, що основа, застосована на першій стадії, може являти собою третинний амін, якот триетиламін або діізопропілетиламін, та сполучний агент може являти собою, наприклад, гідроксибензотриазол. Загальним чином, похідні загальної формули (III) можуть одержувати шляхом відновлення відповідної кислоти до спирту, та за аналогією зі способом, описаним у патентних заявках FR 2 765 218 або EP 510 168. Шляхом прикладу, відповідно до наступної схеми: Зрозуміло, що, коли необхідно одержати продукт загальної формули (І) у S чи R формі, вводять у реакцію похідну 2-аміно-2-феніл алканолу загальної формули (III) у S або R формі. Похідні 2-аміно-2-феніл алканолу загальної формули (III) у S чи R формі можуть одержувати відділенням відповідно до загальних методик відділення енантіомерів, які не впливають на залишок молекули або за аналогією з методом, описаним у ЕР 510,168. Коли вони наявні, фармацевтично прийнятні солі можуть являти собою солі приєднання з кислотами. Зокрема, солі з мінеральними кислотами, як-от, наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати або солі приєднання з органічними кислотами, як-от, наприклад, ацетати, малеати, фумарати, тартрати, цитрати. Похідні загальної формули (І) можуть очищуватися відповідно до загальних методик, зокрема шляхом хроматографії або кристалізації. Похідні загальної формули (I) є особливо корисними через їхню велику анальгетичну активність, зокрема щодо хронічного болю. Їхня активність була продемонстрована in vitro у досліді інгібування натрієвого каналу при 3 застосуванні методу G.B. Brown, H-batrachotoxinin-A benzoate binding to voltage-sensitive sodium channels: inhibition by the channel blockers tetrodotoxin and saxitoxin, J. Neurosci., 6, 2064 (1986). In vitro в цьому досліді, продукти за цим винаходом продемонстрували активності між 25 та 90 % інгібування для концентрацій 3.2 (мкМ). Ця активність може передбачати анти-ноцицептивний ефект та, відтак, з потенційною ефективністю для лікування вісцерального та невропатичного болю: Roman F.J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 289(3), 1391-97 (1999); V. Kayser et al., Life Sciences, 66(5), 433-39 (2000). Важлива роль натрієвих каналів у ноцицепції широко підтверджується в літературі: Wood J.N. et al., Voltage-gated sodium channels and pain pathways, J. Neurobiol., 61(1), 55-71 (2004); Cox JJ. et al., Nature; 444 (7121), 894-8 (2006); Ahmad S. et al., Hum. Mol. Genet., 16(17), 2114-21 (2007). Детальніше, терапевтичний потенціал інгібіторів натрієвого каналу в лікуванні невропатичного болю широко відомий: Devor M., Sodium channels and mechanisms of neuropathic pain., J. Pain., 7(1 Suppl 1), S3-S12 (2006). Численні сучасні синтезовані продукти демонструють, що інгібітори натрієвого каналу можуть збільшити профіль вигоди/ризику терапевтичних агентів, застосованих у лікуванні болю: Veneroni et al., Pain., 102(1-2), 17-25 (2003); Ok et al., Bioorg. Med. 4 UA 106992 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Chem. Lett., 16(5), 1358-61 (2006); Ilyin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 318(3), 1083-93 (2006); Jarvis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 104 (20), 8520-5 (2007). Більше того, продукти відповідно до винаходу не виявляють відомої токсичності. З-поміж продуктів загальної формули (I), особливо корисними є продукти, для яких: R 1 утворює з R3 та атомами азоту й вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл з 4-7 членами, необов'язково заміщений у α-положенні атома азоту одним або двома Ra та Rb радикалами, які можуть бути незалежно один від одного атомом водню або лінійним або розгалуженим алкілом та містить 1-4 атоми водню, та R2 означає атом водню, та з-поміж цих продуктів, зокрема складноефірних похідних 2-аміно-2-феніл-алканолу загальної формули (I), для яких R1 та R3 утворюють разом з атомами азоту та вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл з 4-7 членами, та R2 означає атом водню, в їхніх R чи S формах або їх суміші, а також їхні фармацевтично прийнятні солі, якщо такі є. Більша перевага надається продуктам, зазначеним нижче: 2-феніл-азетидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 4-метил-2-феніл-азетидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 4,4-диметил-2-феніл-азетидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 2-феніл-піролідин-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 5-метил-2-феніл-піролідин-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 5,5-диметил-2-феніл-піролідин-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 2-феніл-піперидин-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 6-метил-2-феніл-піперидин-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 6,6-диметил-2-феніл-піперидин-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 2-феніл-азепан-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 7-метил-2-феніл-азепан-2- ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти, 7,7-диметил-2-феніл-азепан-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти. Наступний приклад ілюструє даний винахід. У подальшому прикладі застосовані абревіатури мають наступні значення: DMF диметилформамід DMSO диметилсульфоксид THF тетрагідрофуран DIPEA N, N-діізопропілетиламін TLC тонкошарова хроматографія. ПрикладORC O O OH NH NH O O OH NH O O 45 50 55 200 мг (0.001 моль) (2-фенілпіролідин-2-іл)метанолу солюбілізують у 6 мл толуолу та 0.4 мл метанолу в тригорловій колбі з дистиляційним вигином. 0.026 г (0.00124) моль метилового складного ефіру 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти додають до реакційної суміші. Реакційну суміш підігрівають до 130 °C, тоді додають 61 мг (0.0011 моль) метилату натрію. Реакційну суміш залишать протягом ночі при 130 °C та метанол видаляють дистиляцією. Додають інші 0.0266 г метилового складного ефіру 3,4,5-триметокси-бензойної кислоти та реакційну суміш підігрівають при 130 °C протягом 3 годин. TLC на кремнії (CH2Cl2/MeOH: 95/5), означає, що реакцію завершено. Реакційну суміш очищують на кремнієвій колонці:CH2Cl2/MeOH: 99/1 для одержання 54 мг 2феніл-піролідин-2-ілметилового складного ефіру 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, у формі жовтої олії (вихід: 10 %). ЯМР 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.56-2.17 (m, 4H, CH2); 2.96-3.15 (m, 2H, CH2N); 3.763.91 (3 (s), 9H, OCH3); 4.33 (dd, 2H, CH2O); 7.08 (s, 2H, ArH); 7.24-7.35 (m, 3H, ArH); 7.43-7.55 (d, 2H, ArH). MS (ES+): [M+H]+, m/z: 372.2 5 UA 106992 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-фенілпіролідин-2-yl)метанол можуть приготувати наступним чином: 2-феніл-піролідин-2-карбонову кислоту (217.20 мг, 0.0011358 моль) солюбілізують у тетрагідрофурані (THF) (5 мл) під атмосферою азоту. 2.3 мл 1M розчину боран-THF комплексу, в розчині в THF додають по краплях. Реакційну суміш підігрівають до температури флегми протягом 3 годин, тоді охолоджують у льодовій бані. 5 мл 5M розчину NaOH додають по краплях. Водну фазу екстрагують двічі з 20 мл метиленхлориду. Одержану в результаті органічну фазу висушують над Na 2SO4, а тоді фільтрують і концентрують досуха в ротарному випарнику. В такий спосіб одержували 200.0 мг 2-фенілпіролідин-2-іл)метанолу, у формі жовтої олії (вихід: 99 %). ЯМР 1H (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) = 1.64-2.17 (m, 4H, CH2); 2.80-3.08 (m, 2H, CH2N); 3.21 (m, 1H, NH); 3.42-3.58 (m, 2H, CH2O); 3.61 (m, 1H, OH); 7.08-7.43 (m, 5H, ArH). Продукти загальної формули (I) можуть уводити оральним, парентеральним, перлінгвальним або ректальним шляхом, в аерозолях або топікальній формі. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають принаймні одну складноефірну похідну 2-аміно-2-феніл-алканолу загальної формули (I) та/або їхні солі, якщо є, в чистому стані або в формі складу з одним або більше розріджувачами або ад'ювантами, сумісними тафармацевтично прийнятними. Ці композиції можуть бути представлені в формі твердих композицій, зокрема в формі таблеток, таблеток з покриттям, пігулок, желатинових капсул, порошків для розчинення в розчині або суспензії, або гранул, або в формі рідких композицій, як-от впорскувані розчини або суспензії, питні розчини або суспензії, сиропи, емульсії, еліксири, що містять інертні розчинники, як-от вода або парафінова олія, або в формі супозиторіїв, кремів, мазей та лосьйонів, а також у формі композицій для розпилювання. Ці фармацевтичні форми готують відповідно до звичайних методів. У твердих композиціях для орального введення активний інгредієнт відповідно до винаходу змішують з одним або більше інертними розріджувачами або ад'ювантами, як-от, наприклад, цукроза, лактоза, крохмаль або його похідні, мікрокристалічна целюлоза, колоїдний кремнезем, повідон, тальк, гуміарабік. Ці композиції можуть включати речовини, відмінні від розріджувачів, наприклад змащувальну речовину, як-от стеарат магнію, або покриття, призначене для контрольованого вивільнення. Рідкі композиції для орального введення можуть містити водні або неводні носії, як-от розріджувачі, а також можуть містити інші речовини, як-от, наприклад, зволожуючі, підсолоджуючі або смакові продукти. Неводні композиції можуть містити жирні речовини тваринного або рослинного походження, парафінові похідні, гліколі, соєвий лецитин. Композиції, що можуть уводитися парентеральним шляхом, особливо, є композиціями, які можуть уводитися внутрішньом'язовим або внутрішньовенним шляхом. Композиції для парентерального введення можуть бути стерильними розчинами або емульсіями. Наступне може застосовуватися як розчинник або носій: пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, зокрема оливкова олія, впорскувані органічні складні ефіри, наприклад етилолеат. Ці композиції можуть також містити ад'юванти, зокрема зволожуючі, ізотонізуючі, емульгуючі, диспергуючі, стабілізуючі агенти та/або консерванти. Стерилізацію можуть здійснювати кількома шляхами, наприклад, застосовуючи бактеріологічний фільтр, опромінюванням або нагріванням. Композиції можуть також готуватися в формі стерильних твердих композицій, які розчиняються під час застосування в стерильній воді або будь-якому іншому впорскуваному стерильному середовищі. Композиції для ректального введення являють собою супозиторії або ректальні капсули, які містять, додатково до активного інгредієнта, наповнювачі, як-от кокосова олія, напівсинтетичні гліцериди або поліетиленгліколі. Композиції для місцевого введення можуть являти собою, наприклад, пластирі, які містять, додатково до активного інгредієнта, сумісні наповнювачі, як-от силіконове масло, парафін. Сполуки також можуть являти собою аерозолі. Для застосування в формі рідких аерозолів, композиції можуть бути стабільними стерильними розчинами або твердими композиціями, розчиненими під час застосування в апірогенній стерильній воді, в сироватці або будь-якому іншому фармацевтично прийнятному носії. Для застосування в формі сухих аерозолів, призначених для безпосередньої інгаляції, активний інгредієнт розділяється на мілкі частини та поєднується з розріджувачем або водорозчинним твердим носієм з гранулометрією 30-80 мкм, наприклад декстран, манітол або лактоза. В терапії, що стосується людей, лікар визначить дозування, яке він оцінюватиме як найвідповідніше для лікування, залежно від віку, ваги та інших факторів пацієнта, що його 6 UA 106992 C2 5 10 15 лікують. Звичайна доза, яка може варіюватися відповідно до виліковуваного пацієнта та захворювання, може бути, наприклад, від 50 мг до 2 г на день для дорослого, оральним шляхом. Наступний приклад ілюструє композицію відповідно до винаходу. Приклад Склад, який можуть вводити оральним шляхом, готують, з наступною композицією: 2-феніл-піролідин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти …. 100 мг моногідрат лактози, модифікований кукурудзяний крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій-карбоксиметил крохмаль, винна кислота, колоїдний кремнезем, стеарат магнію, макрогол 4000, діоксид титану. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Складноефірна похідна 2-аміно-2-фенілалканолу загальної формули: R3 O OMe CO N R1 R2 OMe OMe 25 30 35 40 45 50 , (I) де: R1 утворює з R3 та атомами азоту та вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл, що містить 4-7 членів, за необхідності заміщений в α-положенні атома азоту одним або двома радикалами Ra та Rb, що можуть означати незалежно одне від одного атом водню або лінійний чи розгалужений алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю, та R2 означає атом водню або означає радикал -CO-O-CHR4-OCOR5, для якого R4 означає атом водню або лінійний чи розгалужений алкільний радикал, що містить 1-4С, та R5 означає алкільний радикал, за необхідності заміщений бензилоксикарбоніламіно, ациламіно або залишком амінокислоти, або означає гетероциклічний радикал, або R2 означає алкільний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4С, алкільний радикал, що містить 2-4С, заміщений гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкільні частини якого можуть утворювати з атомом азоту, до якого вони приєднані, гетероцикл, що має 5 чи 6 членів, причому розуміється, що згаданий заміщений 2-4С алкільний радикал знаходиться в лінійному або розгалуженому ланцюзі та містить принаймні 2 атоми вуглецю між атомом азоту, що несе R2, та замісником; причому алкільний та ацильний радикали, якщо не зазначене інше, лінійні або розгалужені та містять 1-7 атомів вуглецю, в її R- чи S-формі або їх суміші, а також її фармацевтично прийнятні солі. 2. Складноефірна похідна 2-аміно-2-фенілалканолу за п. 1, де R1 утворює з R3 та атомами азоту й вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл з 4-7 членами, за необхідності заміщений у α-положенні атома азоту одним або двома радикалами Ra та Rb, що незалежно один від одного можуть означати водень або лінійний чи розгалужений алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю, та R2 означає атом водню, в її R- чи S-формах або їх сумішах, а також її фармацевтично прийнятні солі. 3. Складноефірна похідна 2-аміно-2-фенілалканолу за будь-яким з пп. 1 або 2, де R1 та R3 утворюють разом з атомами азоту та вуглецю, до яких вони відповідно приєднані, гетероцикл з 4-7 членами, та R2 означає атом водню, в її R- чи S-формах або їх сумішах, а також її фармацевтично прийнятні солі. 4. Складноефірна похідна 2-аміно-2-фенілалканолу за будь-яким з пп. 1 або 2, яка відповідає одній з наступних структур: 2-фенілазетидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 4-метил-2-фенілазетидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 7 UA 106992 C2 5 10 4,4-диметил-2-фенілазетидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 2-фенілпіролідин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 5-метил-2-фенілпіролідин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 5,5-диметил-2-фенілпіролідин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 2-фенілпіперидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 6-метил-2-фенілпіперидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 6,6-диметил-2-фенілпіперидин-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 2-фенілазепан-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 7-метил-2-фенілазепан-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 7,7-диметил-2-фенілазепан-2-ілметиловий складний ефір 3,4,5-триметоксибензойної кислоти. 5. Спосіб одержання похідної відповідно до п. 1, який відрізняється тим, що похідну загальної формули: Z OMe CO OMe OMe 15 , (II) де Ζ означає атом галогену, гідроксирадикал або залишок реактивного складного ефіру, вводять у реакцію з похідною 2-аміно-2-фенілалканолу загальної формули: R3 OH N R2 R1 20 , (III) де R1 та R3 мають значення, подані в п. 1, та R2 має вищезгадане значення, тоді, якщо, відповідно, коли R2 означає атом водню, заміщують амін одержаної складноефірної похідної 2аміно-2-фенілалканолу загальної формули: R3 O OMe CO N R1 OMe H OMe 25 30 35 , (IV) де R1 та R3 визначені, як згадано вище; або, коли необхідно одержати похідні, для яких R2 означає -CO-O-CHR4-OCOR5, піддають дії хлороалкілхлороформату, після чого здійснюють реакцію одержаного продукту з лужною сіллю відповідної кислоти R5COOH, або також сіллю срібла або сіллю четвертинного амонію цієї кислоти, або, коли необхідно одержати похідні, для яких R2 означає алкіл, заміщений ацилуванням галоїдангідридом або реактивним складним ефіром структури: R2-CO-Z, (V) де R2 має вищезгадане значення та Ζ означає атом галогену або залишок реактивного складного ефіру, після чого здійснюють відновлення амідної форми до аміну, після цього, за необхідності, перетворюють одержаний продукт на фармацевтично прийнятну сіль. 6. Фармацевтична композиція, що містить принаймні один продукт відповідно до п. 1, у чистій формі або у формі складу з одним або більше сумісними та фармацевтично прийнятними розріджувачами або ад'ювантами. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8