Спосіб синтезу 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2н-3-бензазепін-2-ону і застосування у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Спосіб синтезу сполуки формули (І): UA 107779 C2 (12) UA 107779 C2 CH3O NH CH3O O . (І) Застосування у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів. CH3O NH CH3O O UA 107779 C2 Даний винахід стосується способу синтезу 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону формули (І) і його застосування у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів: CH3O NH CH3O O . (I) 5 Сполука формули (І), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є корисною у синтезі івабрадину формули (II) OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 CH3O O 10 15 20 , (II) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-oну, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентикулярного ритму, і серцевої недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. Цей опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину, починаючи зі сполуки формули (III): CH3O N Cl CH3O O 25 , (III) і робить посилання на публікацію J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504 для приготування цієї сполуки. Методика синтезу, розкрита у публікації, сполуки формули (III) залучає реакцію алкілування сполуки формули (І): CH3O NH CH3O O . (I) 30 35 Зазначена вище публікація розкриває методику приготування сполуки формули (І) шляхом застосування як проміжної сполуки N-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)ацетаміду, одержаного, починаючи з (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти. Циклізацію одержаного фенілацетаміду проводять у присутності хлористоводневої кислоти в оцтовій кислоті для одержання сполуки формули (І) із загальним виходом 58 % по відношенню до (3,4диметоксифеніл)оцтової кислоти. Беручи до уваги промислове значення івабрадину і його солей, було обов'язково необхідним одержати сполуку 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону формули (І) ефективним промисловим способом і з хорошим виходом. Заявник виявив, несподівано, що вибір дуже специфічних умов реакції дозволяє одержати сполуку формули (І) в промисловому масштабі з виходом, більшим ніж 92 %, і з хімічною чистотою, більшою ніж 99,5 %. Більш конкретно винахід стосується способу синтезу сполуки формули (І): 1 UA 107779 C2 CH3O NH CH3O O , (I) який відрізняється тим, що (3,4-диметоксифеніл)оцтову кислоту формули (IV): CH3O O OH CH3O (IV) перетворюють у сполуку формули (V): CH3O O 10 R2 , (V) в якій групи R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою лінійні або розгалужені (С1-С6)алкоксигрупи або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, яку піддають реакції циклізації у кислотному середовищі для одержання, після виділення, сполуки формули (І). В одному з переважних втілень даного винаходу перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (V) проводять шляхом попереднього перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI): CH3O O X CH3O 15 1 N H CH3O 5 R , (VI) в якій X являє собою атом галогену або групу OCOR3, в якій R3 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, фенільну групу, бензильну групу або імідазольну групу, в органічному розчиннику, і потім сполуку формули (VI) піддають реакції конденсації зі сполукою формули (VII): R1 H2 N R2 20 , (VII) в якій групи R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою лінійні або розгалужені (С1-С6)алкоксигрупи або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, у присутності основи в органічному розчиннику, для одержання сполуки формули (V): CH3O O 1 R2 N H CH3O 25 R . (V) В іншому переважному втіленні даного винаходу перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (V) проводять шляхом реакції зі сполукою формули (VII): R1 H2 N R2 30 , (VII) в якій групи R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою лінійні або розгалужені (С1-С6)алкоксигрупи або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, 2 UA 107779 C2 у присутності зв'язувального агента в органічному розчиннику, для одержання сполуки формули (V): CH3O CH3O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 O R 1 R2 N H . (V) Серед агентів зв'язування, які можуть бути використані для реакції конденсації сполуки формули (VII) зі сполукою формули (IV), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, наступні реагенти або пари реагентів: EDCI, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, EDCI/NHS, DCC, DCC/HOBT, DCC/HOAT, DCC/NHS, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, CDI, Т3Р. Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для реакції конденсації сполуки формули (VII) зі сполукою формули (IV) у присутності агента зв'язування, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, толуол, дихлорметан, 2-метилтетрагідрофуран, хлорбензол, 1,2дихлорметан, хлороформ і діоксан. В одному з переважних втілень даного винаходу сполуку формули (V) не виділяють. В одному з переважних втілень даного винаходу сполуку формули (VI) не виділяють. Група X у сполуці формули (VI) переважно являє собою атом хлору. Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для реакції перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI) можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, толуол, дихлорметан, 2-метилтетрагідрофуран, хлорбензол, 1,2-дихлорметан, хлороформ і діоксан. Переважний органічний розчинник для реакції перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI) являє собою дихлорметан. Температура реакції перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI) переважно складає від 20 до 40 °C. Реагент, який переважно використовують для проведення перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI), в якій X являє собою атом хлору, являє собою тіоніл хлорид. Кількість тіоніл хлориду, який використовують у реакції перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI), переважно складає від 1 до 1,3 моль на моль сполуки формули (IV). Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для реакції перетворення сполуки формули (VI) у сполуку формули (VII) можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, толуол, дихлорметан, 2-метилтетрагідрофуран, хлорбензол, 1,2-дихлорметан, хлороформ і діоксан. Переважний органічний розчинник для реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) являє собою дихлорметан. Температура реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) складає переважно від 0 до 40 °C. Кількість сполуки формули (VII), яку використовують у реакції зі сполукою формули (VI), переважно складає від 1 до 1,2 моль на моль сполуки формули (VI). Кількість основи, яку використовують у реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII), переважно складає від 1 до 1,3 моль на моль сполуки формули (VI). Серед основ, які можуть бути використані для реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, піридин, DMAP і третинні аміни, наприклад, триетиламін, DIEA, N-метилпіперидин, DBU, DABCO, DBN і N-метилморфолін. Основа, яку переважно використовують для реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII), являє собою триетиламін. Серед кислот, які можуть бути застосовані для проведення циклізації сполуки формули (V) для утворення сполуки формули (І), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, концентрована сірчана кислота, поліфосфорна кислота, концентрована хлористоводнева кислота у водному розчині, концентрована хлористоводнева кислота у розчині в оцтовій кислоті, концентрована бромистоводнева кислота у розчині в оцтовій кислоті, і метансульфонова кислота. Кількість кислоти, яку використовують у реакції циклізації сполуки формули (V) для утворення сполуки формули (І), переважно складає від 5 до 15 моль на моль сполуки формули (V). Температура реакції циклізації сполуки формули (V) у кислотному середовищі складає переважно від 0 до 40 °C. Кислота, яку переважно використовують для проведення реакції циклізації сполуки формули (V) для утворення сполуки формули (І), являє собою концентровану сірчану кислоту. 3 UA 107779 C2 5 Коли проміжні сполуки реакції не виділяють в ході процесу, кількість концентрованої сірчаної кислоти, яку використовують у реакції циклізації сполуки формули (V), переважно складає від 1,5 до 3 мілілітрів на грам (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти формули (IV). Сполука формули (І), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є особливо корисною як проміжна сполука синтезу у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів. Як приклад, алкілування сполуки формули (І) зі сполукою формули (VIII): Y R4 R5 10 , (VIII) в якій R4 і R5, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове або 1,3-діоксоланове кільце, і Υ являє собою атом галогену, переважно атом брому, або тозилатну, мезилатну або трифлатну групу, дає сполуку формули (IX) CH3O R4 N CH3O O 15 R5 , (IX) каталітична гідрогенізація якої дає відповідну гідрогенізовану сполуку формули (X): CH3O R4 N CH3O O R5 , (X) в якій R4 і R5, є такими ж, як визначено для формули (VIII), зняття захисту діацетальної частини якої дає альдегід формули (XI): CH3O N CH3O O H O 20 25 30 35 40 , (XI) який піддають реакції з (7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-Nметилметанаміном в умовах відновлювального амінування для одержання івабрадину, який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнтною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. Наступні абревіатури використані: ВОР: бензотриазол-1-іл-окси-трис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат CDI: карбонілдіімідазол DABCO: 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан DBN: 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен DBU: 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен DCC: дициклогексилкарбодіімід DIEA: N, N-діізопропілетиламін DMАР: 4-диметиламінопіридин EDCI: 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодііміду гідрохлорид HATU: O-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат HBTU: O-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат HOAT: 1-гідрокси-7-азабензотриазол НОВТ: 1-гідроксибензотриазол 4 UA 107779 C2 5 10 15 20 25 NHS: N-гідроксисукцинімід NMP: N-метилпіролідон РуВОР: O-(бензотриазол-1-іл)-окситрипіролідинфосфонію гексафторфосфат TBTU: О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат Т3Р: n-пропан фосфоновий ангідрид Викладений нижче Приклад ілюструє даний винахід. Приготування 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону Стадія А: (3,4-Диметоксифеніл)оцтової кислоти хлорид В реактор завантажують 135 г (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти і 270 мл дихлорметану і потім доводять температуру реакційної суміші до температури нагрівання зі зворотним холодильником і додають краплями 90 г тіоніл хлориду. Перемішують суміш при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Одержаний розчин використовують як такий на наступній Стадії. Стадія В: N-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)ацетамід Завантажують в реактор 225 мл дихлорметану, 44,15 г 2,2-диметоксіетиламіну і 44,35 г триетиламіну і потім охолоджують суміш до 10 °C і додають краплями 237,4 г розчину, одержаного на попередній Стадії (що відповідає 75 г (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти), підтримуючи при цьому температуру маси при 10 °C. Перемішують суміш протягом 2 годин при 15 °C. Одержаний розчин використовують як такий на наступній Стадії. Стадія С: 7,8-Диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он В реактор, який містить розчин, одержаний на попередній Стадії і охолоджений до 10 °C, додають 15 мл 36N сірчаної кислоти, підтримуючи при цьому температуру нижче 20 °C. Перемішують суміш при 15-20 °C протягом 10 годин, потім дають реакційній суміші розділитись і збирають продуктвмісну фазу сірчаної кислоти. Продукт одержують осаджуванням з суміші вода/NMP (4/1), фільтруванням і висушуванням, з виходом 92,9 % по відношенню до (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти і з хімічною кислотою, більшою ніж 99,5 %. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Спосіб синтезу сполуки формули (І): CH3O NH CH3O O , (І) який відрізняється тим, що (3,4-диметоксифеніл)оцтову кислоту формули (IV): CH3O O OH CH3O 35 (IV) перетворюють у сполуку формули (V): CH3O O 1 R2 N H CH3O 40 R , (V) в якій групи R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою лінійні або розгалужені (С1-С6)алкоксигрупи або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, де перетворення здійснюють: або за допомогою попереднього перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI): CH3O CH3O O X , (VI) 5 UA 107779 C2 в якій X являє собою атом галогену або групу OCOR3, в якій R3 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, фенільну групу, бензильну групу або імідазольну групу, в органічному розчиннику, і потім сполуку формули (VI) піддають реакції конденсації зі сполукою формули (VII): R1 H2 N 5 10 R2 , (VII) в якій групи R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою лінійні або розгалужені (С1-С6)алкоксигрупи або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, у присутності основи в органічному розчиннику, з одержанням сполуки формули (V): CH3O O R 1 R2 N H CH3O , (V) або шляхом реакції сполуки формули (IV) зі сполукою формули (VII): R1 H2 N R2 15 , (VII) в якій групи R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, являють собою лінійні або розгалужені (С1-С6)алкоксигрупи або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, у присутності зв'язувального агента в органічному розчиннику, з одержанням сполуки формули (V): CH3O CH3O 20 25 30 35 40 O R 1 R2 N H (V) і сполуку формули (V) не виділяють та піддають реакції циклізації у кислотному середовищі з одержанням, після виділення, сполуки формули (І). 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (VI) не виділяють. 3. Спосіб синтезу за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що у сполуці формули (VI) X являє собою атом хлору. 4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що розчинник, який використовують для перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI), являє собою дихлорметан. 5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що температура реакції перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI) складає від 20 до 40 °C. 6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що реагент, який використовують для перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI), являє собою тіоніл хлорид. 7. Спосіб синтезу за п. 6, який відрізняється тим, що кількість тіоніл хлориду, яку використовують для перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (VI), складає від 1 до 1,3 моль на моль сполуки формули (IV). 8. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що розчинник для реакції між сполуками формул (VI) і (VII), являє собою дихлорметан. 9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що температуру реакції між сполуками формул (VI) і (VII) підтримують від 0 до 40 °C. 10. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що кількість сполуки (VII), яку використовують у реакції зі сполукою формули (VI), складає від 1 до 1,2 моль на моль сполуки формули (VI). 6 UA 107779 C2 5 10 15 20 11. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що кількість основи, яку використовують у реакції між сполуками формул (VI) і (VII), складає від 1 до 1,3 моль на моль сполуки (VI). 12. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що основа, яку використовують у реакції між сполуками формул (VI) і (VII), являє собою піридин, DMAP або третинний амін. 13. Спосіб синтезу за п. 12, який відрізняється тим, що основа, яку використовують у реакції між сполуками формул (VI) і (VII), являє собою триетиламін. 14. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що кількість кислоти, яку використовують у реакції циклізації сполуки формули (V), складає від 5 до 15 моль на моль сполуки формули (V). 15. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що температуру реакції циклізації сполуки формули (V) у кислотному середовищі підтримують від 0 до 40 °C. 16. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що кислота, яку використовують для циклізації сполуки формули (V), являє собою концентровану сірчану кислоту. 17. Спосіб синтезу за пп. 2 або 16, який відрізняється тим, що кількість концентрованої сірчаної кислоти, яку використовують у реакції циклізації сполуки формули (V), складає від 1,5 до 3 мілілітрів на грам (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти формули (IV). 18. Спосіб синтезу івабрадину і його фармацевтично прийнятних солей, в якому сполуку формули (IV) перетворюють у сполуку формули (І) відповідно до способу за п. 1 і потім сполуку формули (І) CH3O NH CH3O O алкілують зі сполукою формули (VIII): Y 25 30 R4 R5 (VIII), в якій R4 і R5, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу або, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 1,3-діоксанове або 1,3-діоксоланове кільце, і Υ являє собою атом галогену, переважно атом брому, або тозилатну, мезилатну або трифлатну групу, для одержання сполуки формули (IX) CH3O N CH3O O R4 R5 (IX), здійснюють каталітичну гідрогенізацію сполуки формули (IX) з одержанням гідрогенізованої сполуки формули (X): CH3O N CH3O O 35 R4 R5 , (X) в якій R4 і R5, є такими ж, як визначено для формули (VIII), здійснюють зняття захисту діацетальної частини в сполуці формули (X) з одержанням альдегіду формули (XI): 7 UA 107779 C2 CH3O N CH3O O H O 5 10 , (XI) який піддають реакції з (7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-Nметилметанаміном в умовах відновлювального амінування з одержанням івабрадину, який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8