Стабілізація сольватів тіотропію

Реферат: Спосіб стабілізації тонкоподрібнених або розмелених сольватів тіотропію броміду, в якому сольвати розміщують в насиченій атмосфері відповідного розчиннику на період часу, достатній для відновлення початкової кількості розчинника в сольваті. Стабільний сольват тіотропію броміду з 1,3-пропандіолом. UA 115888 C2 (12) UA 115888 C2 UA 115888 C2 5 10 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Винахід відноситься до способу стабілізації сольватів тіотропію броміду та до отриманих таким чином стабільних сольватів. Передумови створення винаходу Тіотропій бромід є активним інгредієнтом з терапевтичними перевагами при лікуванні астми або хронічної обструктивної хвороби легень (COPD), і він був вперше описаний в основному патенті EP 418716. Хімічною назвою тіотропій броміду є бромід (1α,2β,4β,7β)-7-[(гідроксиди-2тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонану та має наступну структуру Me Me N O Br O S 15 20 25 30 35 40 45 50 O OH S Тіотропій бромід виведений на ринок компанією Boehringer-Ingelheim в пристрої для інгаляції під торговою маркою Spiriva. У препаративній формі він присутній у вигляді моногідрату, який був описаний в EP 1326862. Тіотропій бромід використовується при дужу малому дозуванні; таким чином необхідно подрібнювати активний інгредієнт до або під час виготовлення препаративної форми. Тіотропій бромід відомий в багатьох поліморфних формах, наприклад безводні форми з WO 2003000265, WO 2006117299 або WO 2005042527. У літературі описані також сольвати з різними розчинниками. В процесі очищення були отримані метанол/ацетонові сольвати або дихлорметан/ацетонітрильні сольвати, як розкрито в прикладах основного патенту. Багато сольватів були згадані в WO 2006117299 та WO 2006117300. Були також одержані сольвати з етанолом, метанолом, 1,4-діоксаном 1,2пропандіолом. Документ WO 2007075858 відноситься до, наприклад, н-пропанольного сольвату. Дихлорметановий сольват був згаданий в WO 2011015883, н-бутандіольний сольват та сольвати алілового спирту - в WO 2010101538. Відповідно до попередніх документів сольвати, в основному, використовується для виділення та як вихідна речовина для інших форм фармацевтичної препаративної форми. Документи WO 2006117299 та WO 2006117300 пропонують використання сольватів в порошках або аерозолях для інгаляцій, проте в прикладах використовується тільки безводна форма; відсутні дані про стабільність препаративної форми з сольватами. Препаративна форма з сольватами та лактозою описана в WO 2010101538, проте відсутні будь-які дані про стабільність такої препаративної форми. Як вже зазначалося в документах WO 2006117299 та WO 2006117300, правильне виготовлення композицій для інгаляції, які придатні для використання для введення фармацевтично активної речовини шляхом інгаляції, обумовлено різними параметрами, які пов'язані з природою самої активної речовини. У фармацевтичних композиціях, які використовуються, наприклад тіотропій бромід, у вигляді порошків для інгаляцій або аерозолів для інгаляцій, кристалічну активну речовину використовують у тонкоподрібненій формі для приготування препаративної форми. Фармацевтична якість фармацевтичної композиції вимагає, щоб активна речовина мала ту ж саму кристалічну модифікації протягом всього терміну придатності. Стабільність та властивості кристалічної активної речовини повинні відповідати жорстким вимогам з цієї точки зору. Особливо бажано, щоб активна речовина була одержана у вигляді єдиної та чітко визначеної кристалічної модифікації. Також особливо бажано, щоб активна речовина була одержана в кристалічній формі, яка характеризується високим ступенем стабільності навіть протягом тривалого зберігання. Постійно існує потреба в стабільних формах тіотропій броміду, які є стабільними протягом тонкого подрібнення та під час терміну придатності одержаної препаративної форми. Суть винаходу Винахід стосується способу стабілізації сольватів тіотропій броміду. Сольвати тіотропій броміду, які були тонко подрібнені або розмелені, розміщують в 1 UA 115888 C2 5 10 15 20 25 насиченій атмосфері відповідного розчиннику на період часу, достатній для відновлення розчинника. Таким чином, в стабілізації відповідно за винаходом, використовують такий період часу, який є достатнім для відновлення початкової кількості розчинника в сольваті. Зазначені сольвати тіотропій броміду є сольватами нижчих C1-C4 спиртів, наприклад, метанолу, етанолу, 2-пропанолу, 1,2-пропандіолу, 1,3-пропандіолу, н-бутанолу, 1,4-бутандіолу або трет-бутанолу. Тонкоподрібнені або розмелені сольвати мають розподіл часток D50 в інтервалі 1-10 мкм, виміряний за допомогою оптичної мікроскопії або скануючої електронної мікроскопії (SEM), переважно 3-5 мкм. D50 означає, що 50% часток у зразку мають розмір нижче заданого значення. Розмір часток був визначений за допомогою оптичного оцінки декількох фотографій з оптичної мікроскопії (Nikon Eclipse E600, оснащених відеокамерою і програмним забезпеченням Archimed) або SEM (Hitachi TM-1000, зразки покриті золотом). Кювету з підходящим спиртом розміщували поруч з тонкоподрібненим зразком в закритому контейнері до досягнення насиченої атмосфери. Може бути застосований вакуум в діапазоні від 5 мбар до 100 мбар протягом декількох хвилин для прискорення процесу. Відповідний спирт є тим же самим спиртом, який включений в склад сольвату. Наприклад, для сольвату етанолу використовують етанольну атмосферу, а для сольвату 1,3-пропандіолу використовують 1,3-пропандіольну атмосферу. Час, достатній для відновлення, зазвичай складає, принаймні, від 1 години до декількох днів, переважно, від 48 до 60 годин. Стабілізацію здійснюють переважно при температурі в діапазоні від 10 до 60 °С, переважно при кімнатній температурі. Кімнатна температура означає температуру в діапазоні 20-25 °С. Кількості розчинників аналізували методом газової хроматографії (GC). Використовується колонка RTX200 або еквівалент, температура вприскування 130 °С, 0,5 мкл вприскування з розділенням 1/20°, реєстрація за допомогою FID, температура детектора 280 °С. Газ гелій при швидкості потоку 1,7 мл/год. Градієнт температури є таким, як зазначено в Таблиці 1: Таблиця 1 Градієнт температури газової хроматографії Початкова температура [°C] 35 35 90 120 160 30 35 40 45 Кінцева температура [°C] Швидкість спаду [°C/хв] Час утримання [хв] 35 90 120 160 240 Ізотермічна 15 20 40 40 3,5 0 0 1 0,83 Сольвати до стабілізації розмелювали у струменевому вихровому млині з нержавіючої сталі або тефлону, об’єкт дослідження у 5 мкм було отримано за допомогою, наприклад, наступного набору параметрів, приблизна швидкість подачі 66 г/год, тиск розмелювання 4 бар, тиск упорскування 5 бар. В іншому варіанті втілення, даний винахід відноситься до нового стабільного сольвату тіотропій броміду з 1,3-пропандіолом. Винахід відноситься до кристалічного сольвату тіотропій броміду з 1,3-пропандіолом, який має спектр дифракційної порошкової рентгенограми, що складається з основних піків (+/- 0,2° 2 тета) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0, виміряних з використанням CuК, та інших характерних піків 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8. В іншому варіанті втілення, даний винахід відноситься до способу одержання сольвату 1,3пропандіолу. Сольват може бути одержаний з будь-якої відомої форми тіотропій броміду за допомогою кристалізації з 1,3-пропандіолу. Тіотропій бромід розчиняють в чистому 1,3-пропандіолі або суміші 1,3-пропандіолу з розчинниками, що піддаються змішуванню, при температурі в діапазоні від 40 °С до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, переважно в діапазоні від 80-85 °С. Розчин може бути упарений, наприклад, під вакуумом. Потім розчин охолоджують до температури в діапазоні від 0 до 20 °C. Сольват 1,3-пропандіолу відфільтровують. Для подальшої переробки до фармацевтичної препаративної форми активний інгредієнт повинен бути тонко подрібнений. У дослідженнях попередньої препаративної форми ми 2 UA 115888 C2 5 10 15 20 25 протестували стабільність тонкоподрібненого API в тестуваннях довгострокової стабільності (25 °C/60% відносної вологості (RH)) та тестуваннях прискореної стабільності (40 °С/75% відносної вологості). Етанольний сольват був стабільним при тонкому подрібненні, як показано в Таблиці 1. Проте обидва способи визначення стабільності показали низьку поліморфну стабільність; сольват прагне перетворитися у форму моногідрату M або у безводну форму B1. Підвищення температури викликало збільшення швидкості поліморфних змін, як показано в Таблиці 2. В дослідженнях попередньої препаративної форми була протестована стабільність сольвату в суміші з лактозою, яка використовується в порошках для інгаляцій, наприклад, Lactohale LH 200. Тестування підтвердило тенденцію до поліморфних змін - порівн. в Таблицях 5 та 6. Ми несподівано виявили, що стабілізація тонкоподрібнених сольватів відповідно до винаходу вирішує проблему поліморфної нестабільності сольватів. Довгострокова та прискорена стабільність протестованих тонкоподрібнених сольватів та їх сумішей з лактозою показала, що стабілізовані сольвати мають дуже гарну поліморфну стабільність та придатні для подальшої переробки в фармацевтичні препаративні форми для інгаляцій. Контрольні експерименти були проведені для оцінки стабільності сольватної форми тіотропій броміду (етанольний сольват) під час тонкого подрібнення (або розмелення). Тонке подрібнення цієї сольватної форми здійснювали в струменевому вихровому млині з нержавіючої сталі. Об’єкт дослідження у 5 мкм може бути отриманий за допомогою низької енергії розмелювання. Отриманий шляхом тонкого подрібнення (починаючи з 50 мкм до 700 мкм для нерозмеленого зразка) розмір часток (оцінюється за допомогою SEM) був меншим, ніж 3 мкм для більшості часток та меншим, ніж 6 мкм для майже всіх часток. Слід відзначити, що тонке подрібнення сольватної форми тіотропію (сольвату) привело до невеликого зниження вмісту залишкового розчинника (Таблиця 2). Відповідно до порошкової дифракційної рентгенограми, тільки незначні відмінності присутні при 20° та 28°. Таблиця 2 Порівняння зразків етанольного сольвату після тонкого подрібнення та стабілізації Зразок нерозмелені тонкоподрібнені стабілізовані 30 35 40 Вміст етанолу [GC] TGA втрата ваги 4,6 % мас.ч. 4,2 % мас.ч. 4,5 % мас.ч. 4,9 % мас.ч. 4,3 % мас.ч. 5,1 % мас.ч. Порошкова дифракційна рентгенограма сольватна форма без змін без змін Raman сольватна форма без змін без змін В Таблиці 2 показано, що після тонкого подрібнення вміст етанолу в тонкоподрібнененому зразку зменшується (виміряно за допомогою GC). Зменшення становить приблизно 0,4% етанолу. Після стабілізації вміст етанолу, виміряний таким самим способом, повертається назад до початкового вмісту 4,5%. Така ж поведінка спостерігається і для сольвату 1,3пропандіолу. Поліморфну стабільність нестабілізованого і стабілізованого тонкоподрібнених сольватів (обох сольватів етанолу та 1,3-пропандіолу) оцінювали в умовах зберігання (загальний випадок) у двох режимах, включаючи довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) та прискорене (40 °С/75% відносної вологості) випробування, які перевіряють термічну стабільність та чутливість до вологи. Поліморфну стабільність контролювали за допомогою порошкової дифракційної рентгенограми. Результати підсумовані в Таблицях 2 та 3 та на Фігурах 1 та 2 для кожного сольвату. 3 UA 115888 C2 Таблиця 3 Сольват етанолу умови зберігання довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) прискорене (40 °С/75% відносної вологості) Часовий період (місяць) нестабілізований стабілізований 1 без змін без змін 3 без змін 1 часткове перетворення до M та F-B1 без змін М - моногідратна форма; F-В1 - безводна форма В1 5 Чітко візуально помітне часткове фазове перетворення нестабілізованого тонкоподрібненого зразка до суміші моногідратної форми та безводної форми. Стабілізований тонкоподрібнений зразок залишається без змін. Таблиця 4 Сольват 1,3-пропандіолу умови зберігання довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) прискорене (40 °С/75% відносної вологості) прискорене (40 °С/75% відносної вологості) 10 15 20 Часовий період (місяць) нестабілізований стабілізований 1 без змін без змін 3 без змін без змін 1 без змін без змін 3 часткове перетворення до M без змін М - моногідратна форма; F-В1 - безводна форма В1 Чітко візуально помітне часткове фазове перетворення нестабілізованого тонкоподрібнененого зразка моногідрату. Стабілізований тонкоподрібнений зразок залишається без змін. Обидва тонкоподрібнені сольвати (а саме сольвати етанолу та 1,3-пропандіолу), стабілізований та нестабілізований, були також піддані випробуванням поліморфної стабільності в присутності Lactohale LH 200 (як найбільш потенційний наповнювач для інгаляційної препаративної форми) при довгострокових (25 °C/60% відносної вологості) та прискорених (40 °С/75% відносної вологості) умовах зберігання. Оцінювали термічну стабільність та чутливість до вологи в присутності моногідрату лактози. Співвідношення між тіотропій бромідом та Lactohale LH 200 було вибране як 1:1 (за масою). Поліморфну стабільність контролювали за допомогою порошкової дифракційної рентгенограми. Результати наведені в Таблицях 4 і 5 для кожного сольвату. 4 UA 115888 C2 Таблиця 5 Сольват етанолу, суміш з Lactohale LH 200 умови зберігання довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) прискорене (40 °С/75% відносної вологості) Часовий період (місяць) нестабілізований стабілізований 1 без змін без змін 1 часткове перетворення до M та F-B1 без змін М - моногідратна форма; F-В1 - безводна форма В1 5 Часткове фазове перетворення нестабілізованого тонкоподрібнененого зразка до суміші моногідратної форми та безводної форми В2 присутнє в прискорених умовах зберігання. Стабілізований тонкоподрібнений зразок залишається без змін як для довгострокових, так і для прискорений умов зберігання через 1 місяць. Таблиця 6 Сольват 1,3-пропандіолу, суміш з Lactohale LH 200 умови зберігання довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) довгострокове (25 °C/60% відносної вологості) прискорене (40 °С/75% відносної вологості) прискорене (40 °С/75% відносної вологості) Часовий період (місяць) нестабілізований стабілізований 1 без змін без змін 3 без змін без змін 1 без змін без змін 3 часткове перетворення до M без змін 10 М - моногідратна форма; F-В1 - безводна форма В1 15 20 25 30 35 Нестабілізовані та стабілізовані тонкоподрібнені зразки 1,3-пропандіольного сольвату тіотропій броміду залишаються без змін як для довгострокових, так і для прискорених умов зберігання через 1 місяць. Можемо чітко прослідкувати, що осадження сольватної форми тіотропій броміду в насиченій атмосфері відповідного розчиннику після тонкого подрібнення або розмелення може підвищити її стійкість навіть у присутності моногідрату лактози. Короткий опис креслень Фігура 1. Ілюструє порошкові дифракційні рентгенограми етанольного сольвату та порівняння з моногідратною формою і безводною формою В2. На фігурі зображені, зверху до низу, порошкові дифракційні рентгенограми етанольного сольвату нестабілізованого тонкоподрібнененого зразку через 1 місяць в умовах прискореного зберігання (40 °С/75% відносної вологості) стабілізованого тонкоподрібненого зразка через 1 місяць в умовах прискореного зберігання та порошкові дифракційні рентгенограми моногідратної форми та безводної форми В2 тіотропій броміду. Фігура 2. Ілюструє порошкові дифракційні рентгенограми сольвату 1,3-пропандіолу та порівняння з моногідратною формою. На фігурі зображені, зверху до низу, порошкові дифракційні рентгенограми сольвату 1,3-пропандіолу нестабілізованого тонкоподрібненого зразку через 1 місяць в умовах прискореного зберігання (40 °С/75% відносної вологості) стабілізованого тонкоподрібненого зразка через 1 місяць в умовах прискореного зберігання та порошкові дифракційні рентгенограми моногідратної форми тіотропій броміду. Фігура 3. Порошкова дифракційна рентгенограма сольвату 1,3-пропандіолу. Приклади Порошкова дифракційна рентгенограма Пристрій та умови: Брукер D8 Advance, режим відбиття, монокристалічний носій. фрезерний Подрібнення в млині 5 UA 115888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пристрій та умови: струменевий вихровий млин з нержавіючої сталі, об’єкт дослідження у 5 мкм було отримано за допомогою, наприклад, наступного набору параметрів, приблизна швидкість подачі 66 г/год, тиск розмелювання 4 бар, тиск упорскування 5 бар. Вимірювання розмірів частинок за допомогою оптичного мікроскопа або за допомогою SEM: Пристрій та умови: скануюча електронна мікроскопія (SEM) Hitachi TM-1000, покритий золотом: розмір часток визначали за допомогою оптичної оцінки декількох фотографій з мікроскопії (Nikon Eclipse E600, оснащених відеокамерою і програмним забезпеченням Archimed) та SEM TGA Пристрій та умови: ТА інстр. Q500, старт при 25 °С та нагріванням з 10 К/хв до 280 °С. Raman Пристрій та умови: Kaiser Optical System RXN l, Phat-зонд Приклад 1 Неочищений тіотропій бромід 4,0 г розчиняли в безводному етанолі (200 мл) при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Перемішаний розчин охолоджували до 15 °С протягом 2 годин. Отриману суспензію фільтрували та тверду речовину промивали безводним етанолом. Продукт сушили при 30 °С при зниженому тиску (100 мбар) протягом 24 годин. Отримували 3,5 г форми етанольного сольвату тіотропій броміду (вихід 87%). (Порошкова дифракційна рентгенограма) сольватна форма; (DSC) Tonset1 = 154,1 °С, Tpeak1 = 159 °С основна ендотерма Tonset2 = 228,8 °С, Tpeak2 = 230,8 °С; (TGA) 5,4%. Приклад 2 Тіотропій бромід (дихлорметан/ацетонітрильний сольват) 4,0 г розчиняли в 96%-му етанолі (80 мл) при 95 °С. Перемішаний розчин охолоджували до -10 °С протягом 45 хв. Отриману суспензію перемішували протягом ще двох годин. Суспензію фільтрували та тверду речовину промивали мінімальною кількістю безводного етанолу. Продукт сушили при 50 °С при зниженому тиску (25 мбар) протягом 24 годин. Отримували 3,4 г форми етанольного сольвату тіотропій броміду (вихід 86%). (Порошкова дифракційна рентгенограма) сольватна форма. Приклад 3 В нагрітій колбі на 1 л розчиняли 100 г тіотропій броміду при від 80 до 85 °С в 600 мл 1,3пропандіолу. Приблизно 100 мл відганяли під невеликим вакуумом; перегонка може бути виконана з газом. Потім суміш охолоджували до 5 °С для кристалізації та фільтрували. Осад промивали 100 мл 1,3-пропандіолу 2 рази та сушили під вакуумом (приблизно 40 мбар) при 40 °С. Приклад 4 - Стабілізація етанольного сольвату Після струменевого вихрового помелу, відновлений продукт поміщають в планшет у вигляді тонкого шару. У нижній частині ексикатора, під перфорованою пластиною, розміщують планшет, що містить рідкий етанол, зазвичай 100 мл етанолу. Зразок 0,2 г у вигляді тонкого шару поміщають в ексикатор, на перфоровану пластину. Ексикатор потім щільно закривають та вакуумують (40 мбар) протягом 10 хвилин. Продукт витримують для стабілізації протягом 60 годин при кімнатній температурі. Потім продукт поміщають в пляшки з шліфом. Приклад 5 - Стабілізація сольвату 1,3-пропандіолу Після струменевого вихрового помелу, відновлений продукт поміщають в планшет у вигляді тонкого шару. У нижній частині ексикатора, під перфорованою пластиною, розміщують планшет, що містить рідкий 1,3-пропандіол, зазвичай 100 мл 1,3-пропандіолу. Зразок 0,2 г у вигляді тонкого шару поміщають в ексикатор, на перфоровану пластину. Ексикатор потім щільно закривають та вакуумують (40 мбар) протягом 10 хвилин. Продукт витримують для стабілізації протягом 60 годин при кімнатній температурі. Потім продукт поміщають в пляшки з шліфом. Приклад 6 - Стабілізація сольвату 1,3-пропандіолу Після струменевого вихрового помелу, відновлений продукт поміщають в планшет у вигляді тонкого шару. У нижній частині ексикатора, під перфорованою пластиною, розміщують планшет, що містить рідкий 1,3-пропандіол, зазвичай 100 мл 1,3-пропандіолу. Зразок 0,2 г у вигляді тонкого шару поміщають в ексикатор, на перфоровану пластину. Ексикатор потім щільно закривають та вакуумують (40 мбар) протягом 10 хвилин. Продукт витримують для стабілізації протягом 60 годин при температурі 40 °C. Потім продукт поміщають в пляшки з шліфом. Приклад 7 Методи випробувань стабільності сольватів з лактозою або без лактози. Підготовка зразків сольвату тіотропій броміду для природного та прискореного тестування стабільності 50 мг сольватної форми тіотропій броміду (сольват етанолу або 1,3-пропандіолу) переносили в пакет з поліетиленової плівки із зіп-застібкою. Цей пакет поміщали в інший пакет з 6 UA 115888 C2 5 10 поліетиленової плівки із зіп-застібкою та, на завершення, цей пакет упаковували в пакет з алюмінієвої фольги та запечатували. Ці пакети зберігали за відповідних умов для природної (25 °C/60% відносної вологості) або прискореної (40 °С/75% відносної вологості) стабільності. Підготовка зразків сольвату тіотропій броміду для тестування природної та прискореної стабільності з лактозою 100 мг тіотропій броміду та 100 мг Lactohale LH 200 (розмелений фармацевтичний моногідрат альфа-лактози) переносили в пакет з поліетиленової плівки із зіп-застібкою. Цей пакет поміщали в інший пакет з поліетиленової плівки із зіп-застібкою та, на завершення, цей пакет упаковували в пакет з алюмінієвої фольги та запечатували. Ці пакети зберігали за відповідних умов для природної (25 °C/60% відносної вологості) або прискореної (40 °С/75% відносної вологості) стабільності. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 1. Спосіб стабілізації тонкоподрібнених або розмелених сольватів тіотропію броміду, вибраних з сольватів з метанолом, етанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандіолом, 1,3-пропандіолом, нбутанолом, 1,4-бутандіолом та трет-бутанолом, який відрізняється тим, що сольвати розміщують в насиченій атмосфері відповідного розчиннику на період часу, достатній для відновлення розчинника, який становить від 1 години до декількох днів, переважно від 48 до 60 годин, та стабілізацію здійснюють при температурі в діапазоні від 10 до 60 °C, переважно в діапазоні від 20 до 25 °C. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені сольвати мають D50 в діапазоні 1-10 мкм. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені сольвати зберігають в закритому контейнері, який вакуумують, для досягнення насиченої атмосфери відповідного розчинника. 4. Сольват тіотропію броміду з 1,3-пропандіолом. 5. Кристалічна форма сольвату тіотропію броміду за п. 4, яка відрізняється тим, що порошкова дифракційна рентгенограма має основні піки (+/-0,2° 2-тета) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0, виміряні з використанням СuK. 6. Кристалічна форма за п. 5, яка відрізняється тим, що порошкова дифракційна рентгенограма має інші характеристичні піки (+/-0,2° 2-тета) 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8. 7. Спосіб отримання сольвату тіотропію броміду за будь-яким з пп. 4-6, який відрізняється тим, що тіотропію бромід розчиняють в 1,3-пропандіолі при температурі в діапазоні від 40 °C до температури кипіння, потім розчин охолоджують до температури в діапазоні від 0 до 10 °C та твердий сольват відфільтровують. 7 UA 115888 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8