Амінозаміщені імідазо[1,2-а]піридинкарбоксаміди і їх застосування

Реферат: Дана заявка стосується нових заміщених імідазо[1,2-а]піридин-3-карбоксамідів, способу їх одержання, їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або UA 115887 C2 (12) UA 115887 C2 профілактики захворювань, зокрема для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань. UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дана заявка відноситься до нових заміщених імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксамідів, до способу їх одержання, до їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань, а також до їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема для лікування і/або профілактики серцевосудинних захворювань. Однією з найбільш важливих клітинних систем передачі сигналу в клітинах ссавців є циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). Разом з окисом азоту (NO), який вивільняється з ендотелію і передає гормональні й механічні сигнали, він утворює систему NO/цГМФ. Гуанілатциклази каталізують біосинтез цГМФ з гуанозінтріфосфату (ГТФ). Відомі дотепер представники цього сімейства можуть бути розділені на дві групи як відповідно до структурних особливостей, так і залежно від типу лігандів: окремі гуанілатциклази, які стимулюються натрійуретичними пептидами й розчинні гуанілатциклази, які стимулюються за допомогою NO. Розчинні гуанілатциклази складаються з двох субодиниць і дуже ймовірно містять один гем на гетеродимер, який є частиною регуляторного центру. Це має ключове значення для механізму активації. NO може зв'язуватися з атомом заліза гема, і внаслідок цього значно підвищувати активність ферменту. Препарати, що не містять гем, навпаки не можуть стимулюватися за допомогою NO. Окис вуглецю (СО) також здатний зв'язуватися з центральним атомом заліза гема, причому стимуляція за допомогою СО є помітно нижчою, ніж за допомогою NO. Завдяки утворенню цГМФ і регулюванню фосфодіестераз, іонних каналів і протеїнкіназ, що з нього виходить, гуанілатциклаза відіграє вирішальну роль у різних фізіологічних процесах, зокрема, в релаксації і проліферації гладком'язових клітин, агрегації і адгезії тромбоцитів, нейрональної передачі сигналу, а також при захворюваннях, в основі яких лежать зазначені вище процеси. При патофізіологічних умовах, система NO/цГМФ може бути пригнічена, що може призвести, наприклад, до високого кров'яного тиску, активації тромбоцитів, збільшення проліферації клітин, ендотеліальної дисфункції, атеросклерозу, стенокардії, серцевої недостатності, інфаркту міокарда, тромбозу, інсульту і сексуальної дисфункції. Можливість лікування подібних захворювань, спрямована на вплив на опосередковуваний цГМФ шлях передачі сигналів в організмах незалежно від NO, є перспективним підходом з причин очікуваної високої ефективності й незначних побічних ефектів. Для терапевтичної стимуляції розчинної гуанілатциклази до теперішнього часу застосовували виключно сполуки, такі як органічні нітрати, дія яких базується на NO. Який утворюється біоконверсією й активує розчинну гуанілатциклазу шляхом захоплення центрального атома заліза гема. Поряд з побічними ефектами розвиток толерантності є одним з вирішальних недоліків цього способу лікування. В останні роки були описані деякі речовини, які стимулюють розчинну гуанілатциклазу безпосередньо, тобто без попереднього вивільнення NO, такі як наприклад 3-(5'-гідроксиметил2'-фурил)-1-бензиліндазол [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], кислоти жирного ряду [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], дифенілйодонію-гексафторфосфат [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], ізоліквіритигенін [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], а також різні заміщені похідні піразолу (WO 98/16223). В тому числі в EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [див. Chem. Abstr. 112:178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010/030538-A2, WO 2011/113606-A1 і WO 2012/165399 A1 описані різні похідні імідазо[1,2-a]піридину, які можуть бути застосовані для лікування захворювань. Задача даного винаходу полягала в тому, щоб забезпечити нові речовини, які діють як стимулятори розчинної гуанілатциклази, і як такі придатні для лікування і/або профілактики захворювань. Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) 1 UA 115887 C2 R A O R R 6 N 10 20 25 30 35 40 45 4 R 2 3 O (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу й (C 1-C4)-алкілу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C1-C4)-алкокси, дифторметокси і трифторметокси, 2 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, монофторметил, дифторметил або трифторметил, 3 R означає групу формули * 15 R N 5 R 5 1 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 1B L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 1C L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 7 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфоніл, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C1-C4)алкілсульфонілу й (C1-C4)-алкокси, 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору й (C 1-C4)-алкілу, 2 UA 115887 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)алкокси і (C1-C4)-алкілсульфонілу, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і (C 1-C4)-алкілу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють 5-7членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює карбо- або гетроцикл, 11 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси і (C 1-C4)-алкокси, 12 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, феніл або бензил, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють 4-7-членний аза-гетероцикл, де 4-7-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклу, і 2 L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 13 R означає 5-9-членний аза-гетероцикл, зв'язаний через кільцевий атом вуглецю, де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу й бензилу, і де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути конденсованим з фенільним кільцем, яке зі свого боку може бути заміщене 1-2 замісниками, вибраними з галогену, (C1-C4)-алкілу й трифторметилу, 4 R означає водень, 5 R означає водень, галоген, ціано, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, (C2-C4)-алкініл, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, 4-7членний гетероцикл або 5- або 6-членний гетероарил, 6 R означає водень, ціано або галоген, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) 3 UA 115887 C2 R A O R R 6 N 10 20 25 30 35 40 45 4 R 2 3 O (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу й (C 1-C4)-алкілу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, (C 1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкокси, дифторметокси і трифторметокси, 2 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, монофторметил, дифторметил або трифторметил, 3 R означає групу формули * 15 R N 5 R 5 1 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 1B L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 1C L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 7 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, ціано, 510-членний гетероарил, нафтил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, нітро, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-циклоалкілу, (C1-C4)алкенілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1-C4)-алкоксикарбонілу й (C1-C4)-алкокси, причому (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де феніл на 2 суміжних атомах вуглецю може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 4 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і (C 1-C4)-алкілу, 9 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, 5-10членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C 1-C4)алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, 5- або 6-членного гетероарилу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де 5- або 6-членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщений 5- або 6членним гетероарилом, де 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений (C1-C4)-алкілом або трифторметилом, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу й (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-циклоалкіл, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)алкоксикарбоніл і (C1-C4)-алкілсульфоніл, де (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де на 2 суміжних атомах вуглецю фенілу може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, бензилу і (C 1-C4)-алкілу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють 3-7членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи (C1-C4)-алкілу, фтору, гідрокси і (C1-C4)-алкокси, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює карбо- або гетроцикл, 11 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси і (C 1-C4)-алкокси, 12 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, феніл або бензил, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють 4-7-членний аза-гетероцикл, де 4-7-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкіл, гідрокси, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклу, і 2 L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 13 R означає 5-9-членний аза-гетероцикл, зв'язаний через кільцевий атом вуглецю, де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу й 5 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензилу, і де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути конденсованим з фенільним кільцем, яке зі свого боку може бути заміщене 1-2 замісниками, вибраними з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-алкокси і трифторметилу, або означає адамантил, 4 R означає водень, 5 R означає водень, галоген, ціано, монофторметил, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, (C2-C4)-алкініл, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, 4-7-членний гетероцикл або 5- або 6-членний гетероарил, 6 R означає водень, ціано або галоген, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Сполуки згідно з винаходом представляють собою сполуки формули (I) і їх солі, сольвати і сольвати солей, сполуки зазначених нижче формул, що охоплюються формулою (I) і їх солі, сольвати і сольвати солей і сполуки, зазначені нижче як приклади здійснення, що охоплюються формулою (I), і їх солі, сольвати і сольвати солей, що забезпечують зазначені нижче сполуки, що охоплюються формулою (I), вже не є солями, сольватами і сольватами солей. Як солі в контексті даного винаходу переважними є фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом. Тим не менше, також охоплені солі, які самі не є придатними для фармацевтичного застосування, але можуть бути застосовані, наприклад, для виділення або очищення сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом охоплюють кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом також охоплюють солі звичайних основ, такі як наприклад і переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію й калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію й магнію) і солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів з 1-16 атомами вуглецю, як наприклад і переважно етиламін, диетиламін, триетиламін, етилдиізопропіламін, моноетаноламін, диетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін і N-метилпіперидин. Як сольвати в контексті винаходу позначають такі форми сполук згідно з винаходом, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати представляють собою особливу форму сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольвати в контексті даного винаходу переважними є гідрати. Сполуки згідно з винаходом залежно від їх структури можуть існувати в різних стереоізомерних формах, тобто у формі конфігураційних ізомерів або за вибором також у вигляді конформаційних ізомерів (енантіомери і/або діастереомери, включаючи такі в атропоізомерах). Внаслідок цього даний винахід містить енантіомери і діастереомери і їх відповідні суміші. З таких сумішей енантиомерів і/або діастереомерів відомим чином можуть бути виділені стереоізомерно однорідні складові; для цього переважно застосовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ на ахіральній або хіральній фазі. Оскільки сполуки згідно з винаходом можуть зустрічатися в таутомерних формах, то даний винахід охоплює всі таутомерні форми. Даний винахід також містить всі придатні ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом. Ізотопний варіант сполуки згідно з винаходом у даному випадку слід розуміти як сполуку, в якій щонайменше один атом у сполуці згідно з винаходом замінюється на інший атом того ж самого атомного числа, але з атомною масою, яка відрізняється від атомної маси, що звичайно або в основному зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути вбудовані у сполуку згідно з винаходом, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 33 34 35 36 18 36 такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, C, N, N, O, O, O, S, S, S, S, F, Cl, 82 123 124 129 131 Br, I, I, I і I. Конкретні ізотопні варіанти сполуки згідно з винаходом, такі як зокрема ті, в які вбудовані один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути придатними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу діючої речовини в організмі; оскільки вони можуть бути порівняно легко одержані й виявлені, то для цього зокрема є придатними сполуки, мічені за 6 UA 115887 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14 допомогою H- або C-ізотопів. Крім того, вбудовування ізотопів, наприклад, дейтерію, може привести до деяких терапевтичних переваг в результаті більш високої метаболічної стабільності сполуки, як наприклад збільшення періоду напіврозпаду в організмі або зниження потрібності ефективної дози; тому зазначені модифікації сполук згідно з винаходом за вибором також можуть представляти собою переважний варіант здійснення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом можуть бути одержані за допомогою звичайних способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, таким чином, наприклад, описаними нижче способами і технічними умовами, наведеними в прикладах здійснення, застосовуючи відповідні ізотопні модифікації відповідних реагентів і/або вихідних сполук. До того ж даний винахід також містить проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" при цьому означає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, однак під час їх знаходження в організмі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). В контексті даного винаходу, замісники, якщо не зазначене інше, мають наступне значення: алкіл в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з кожного разу зазначеною кількістю атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, 1-метилпропіл, трет.-бутил, н-пентил, ізо-пентил, 1етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил. циклоалкіл відповідно карбоцикл в контексті винаходу означає моноциклічний, насичений алкільний залишок з кожного разу зазначеною кількістю кільцевих атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. алкеніл в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений алкенільний залишок з 2-6 атомами вуглецю і одним або двома подвійними зв'язками. Переважним є лінійний або розгалужений алкенільний залишок з 2-4 атомами вуглецю і одним подвійними зв'язком. Наприклад і переважно слід назвати: вініл, аліл, ізопропеніл і н-бут-2-ен-1-іл. алкініл в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений алкінільний залишок з 2-6 атомами вуглецю і одним потрійними зв'язком. Наприклад і переважно слід назвати: етиніл, нпроп-1-ін-1-іл, н-проп-2-ін-1-іл, н-бут-2-ін-1-іл і н-бут-3-ін-1-іл. алкандиїл в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений двовалентний алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метилен, 1,2-етилен, етан-1,1-диїл, 1,3-пропілen, пропан-1,1-диїл, пропан-1,2-диїл, пропан-2,2-диїл, 1,4-бутилен, бутан-1,2-диїл, бутан-1,3-диїл і бутан-2,3-диїл. Алкокси в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений алкоксизалишок з 1-4 атомами вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, ізо-бутокси і трет.-бутокси. Алкоксикарбоніл в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений алкоксизалишок з 1-4 атомами вуглецю і однією зв'язаною з атомом кисню карбонільною групою. Наприклад і переважно слід назвати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і трет.-бутоксикарбоніл. Алкілсульфоніл в контексті винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю, який зв'язаний через сульфонільну групу. Наприклад і переважно слід назвати: метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізо-пропілсульфоніл, нбутилсульфоніл і трет.-бутилсульфоніл. 4-7-Членний гетероцикл в контексті винаходу означає моноциклічний, насичений гетероцикл у сукупності з 4-7 кільцевими атомами, який містить один або два кільцевих гетеро атоми з ряду N, O, S, SO і/або SO2 і зв'язаний через кільцевий атом водню при необхідності кільцевий атом азоту. Наприклад слід назвати: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, гексагідроазепініл і гексагідро-1,4-діазепініл. Переважними є азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл і морфолініл. 4-7-Членний аза-гетероцикл в контексті винаходу означає моноциклічний, насичений гетероцикл у сукупності з 4-7 кільцевими атомами, який містить атом азоту і крім того може містити інший кільцевий гетероатом з ряду N, O, S, SO або SO 2 і зв'язаний через кільцевий атом азоту. Наприклад слід назвати: азетидиніл, піролідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, гексагідроазепініл і гексагідро-1,4діазепініл. 5-9-Членний аза-гетероцикл в контексті винаходу означає моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл з у сукупності 5-9 кільцевими атомами, який 7 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 містить атом азоту і крім того може містити один або два інших кільцевих гетероатомів з ряду N, O, S, SO і/або SO2 і зв'язаний через кільцевий атом водню. Наприклад слід назвати: піролідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, гексагідроазепініл, гексагідро-1,4-діазепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл і квінуклідиніл. Гетероарил в контексті винаходу означає моно- або при необхідності біциклічний ароматичний гетероцикл (гетеро ароматичні сполуки) з у сукупності 5-10 кільцевими атомами, який містить до трьох однакових або різних кільцевих гетероатомів з ряду N, O і/або S і зв'язаний через кільцевий атом водню або при необхідності через кільцевий атом азоту. Наприклад слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідaзоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, індоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл. Переважно гетероарил в контексті винаходу означає моноциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичні сполуки) у сукупності з 5 або 6 кільцевими атомами, який містить до трьох однакових або різних кільцевих гетероатомів з ряду N, O і/або S і зв'язаний через кільцевий атом водню або при необхідності через кільцевий атом азоту. Наприклад і переважно слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл і триазиніл. Галоген в контексті винаходу охоплює фтор, хлор, бром і йод. Переважними є хлор або фтор. 3 1 У формулі групи, яка може означати R відповідно R , стоїть кінцева точка лінії, у якої символ * і # означає, не тільки атом вуглецю відповідно CH 2-групу, а є складовою частиною 3 1 зв'язку з кожного разу позначуваними атомом, з яким зв'язаний R відповідно R . Якщо залишки у сполуках згідно з винаходом є заміщеними, то залишки, якщо не зазначене інше, можуть бути одно- або багаторазово заміщеними. В контексті даного винаходу є дійсним, що для всіх залишків, які зустрічаються багаторазово, значення яких є незалежним один від іншого. Перевагу надають заміщенню одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками. В контексті даного винаходу, поняття "лікування" або "лікувати" охоплює інгібування, уповільнення, зупинення, пом'якшення, послаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, блокування або виліковування хвороби, недугу, захворювання, травми або розладу здоров'я, розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Поняття "терапія" при цьому слід розуміти як синонім поняття "лікування". Поняття "запобігання", "профілактика" або "попередження" в контексті даного винаходу застосовують як синоніми і означають запобігання або зменшення ризику, хвороби, розладу, захворювання, травмування або ушкодження здоров'я, розвитку або розповсюдження таких станів і/або симптомів таких станів, які можуть з'явитися, про які можуть дізнатися, які можуть бути перенесені або можуть бути. Лікування або попередження хвороби, недугу, захворювання, ушкодження або розладу здоров'я можуть відбуватися частково або повністю. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C4-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C4-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу і метилу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метокси, дифторметилу, трифторметилу й метилу, 2 R означає водень, трифторметил, (C1-C4)-алкіл або циклопропіл, 3 R означає групу формули * 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 8 UA 115887 C2 1A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, метилен або 1,2-етандиїл, 1C L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклобутилу, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)алкокси, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метилу і трифторметилу, 8 R означає водень, метил або етил, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 9 R означає водень, 1,1,2,2-тетрафторетил, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)алкокси, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метилу і трифторметилу, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне, циклогексильне, азетидинільне, оксетанільне, піролідинільне, тетрагідрофуранільне, піперидинільне або тетрагідропіранільне кільце, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, метокси і етокси, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, циклобутил, феніл або бензил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від 9 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 іншого з групи фтору, хлору й трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне або 1,1діоксотіоморфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне і 1,1-діоксотіоморфолінільне кільце можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу, азетидинілу, піролідинілу і піперидинілу, і 2 L означає зв'язок, метилен або 1,1-етандиїл, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло-[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-аза-біцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, метил, етил або циклопропіл, 6 R означає водень або фтор, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C4-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C4-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу і метилу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, дифторметилу, трифторметилу і метилу, 2 R означає (C1-C3)-алкіл, трифторметил або циклопропіл, 3 R означає групу формули * 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R 9 L R 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок або метилен, 1C L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклобутилу, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано і трифторметилу, 8 R означає водень, метил або етил, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, 10 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 9 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано і трифторметилу, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне, циклогексильне, азетидинільне, оксетанільне, піролідинільне, тетрагідрофуранільне, піперидинільне або тетрагідропіранільне кільце, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і трифторметилу, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне або морфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне і морфолінільне кільце можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу і циклобутилу, і 2 L означає зв'язок або метилен, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-аза-біцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, або де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 8азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-азабіцикло-[3.3.1]нонаніл, 3-аза-біцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор, метил, етил або циклопропіл, 6 R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Особливо переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, R1 означає фенільну групу формули 11 UA 115887 C2 R R 14 15 R 16 # 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 причому # означає місце зв'язування з А, і 14 15 16 R , R і R незалежно один від іншого означають водень, фтор або хлор, 14 15 16 за умови, що щонайменше два із залишків R , R , R відрізняються від водню, 2 R означає метил, 3 R означає групу формули причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, 1C L означає зв'язок, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенілу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору і хлору, 8 R означає водень, метил або етил, 9 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, циклопропіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і феніл, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору і хлору, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне кільце, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне або циклогексильне кільце, 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень, 12 R означає водень, і 2 L означає зв'язок, 13 R означає піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл, де піперидин-2-іл, піперидин-3-іл і піперидин-4-іл може бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з трифторметилу і метилу, і де 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл можуть бути заміщені фтором або трифторметилом, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор або метил, 6 R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 12 UA 115887 C2 1 5 R означає феніл, причому феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, і причому феніл є заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи (C3-C6)-циклоалкілу, (C1-C4)алкокси, дифторметокси або трифторметокси, 2 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, монофторметил, дифторметил або трифторметил, 3 R означає групу формули * 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R 9 L R 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 1B L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 1C L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 7 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, ціано, 5або 10-членний гетероарил, нафтил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-сульфаніл, (C1-C4)-алкоксикарбоніл, (C1-C4)-алкілсульфоніл, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, нітро, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-циклоалкілу, (C1-C4)алкеніл, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1-C4)-алкоксикарбонілу і (C1-C4)-алкокси, причому (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де на 2 суміжних атомах вуглецю фенілу може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і (C 1-C4)-алкілу, 9 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, 5-10членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C 1-C4)алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, 5- або 6-членного гетероарилу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де 5- або 6-членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщений 5- або 6членним гетероарилом, де 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений (C1-C4)-алкілом або трифторметилом, 13 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-циклоалкілу, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонілу і (C1-C4)-алкілсульфонілу, де (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де на 2 суміжних атомах вуглецю фенілу може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, бензилу і (C 1-C4)-алкілу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють 3-7членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи (C1-C4)-алкілу, фтору, гідрокси і (C1-C4)-алкокси, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює карбо- або гетроцикл, 11 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси і (C 1-C4)-алкокси, 12 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, феніл або бензил, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють 4-7-членний аза-гетероцикл, де 4-7-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклу, і 2 L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 13 R означає 5-9-членний аза-гетероцикл, зв'язаний через кільцевий атом вуглецю, де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкілу і бензилу, і де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути конденсованим з фенільним кільцем, яке зі свого боку може бути заміщеним 1-2 замісниками, вибраними з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)алкокси і трифторметилу, або означає адамантил, 4 R означає водень, 5 R означає водень, галоген, ціано, монофторметил, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, (C2-C4)-алкініл, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, 4-7-членний гетероцикл або 5- або 6-членний гетероарил 6 R означає водень, ціано або галоген, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2 або CH(CH3), 1 R означає феніл, 14 UA 115887 C2 5 причому феніл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, (C 1-C4)алкілу, і причому феніл є заміщений замісником, вибраним з групи (C3-C6)-циклоалкілу, (C1-C2)алкокси або трифторметокси, 2 R означає водень, трифторметил, (C1-C3)-алкіл і циклопропіл, 3 R означає групу формули * 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R 9 L R 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, метилен або 1,2-етандиїл, 1C L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкіл, циклопропілу і циклобутил, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)алкокси, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, нітро, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, метил, етеніл, (C1-C4)-алкокси, і трифторметил, причому (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень, метил або етил, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 9 R означає водень, ціано, 1,1,2,2-тетрафторетил, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C 1-C4)алкокси, 5-членний гетероарил, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де 5- членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщеним 5-членним гетероарилом, де 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений (C1-C4)-алкілом або трифторметилом, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметокси, дифторметокси, (C1-C4)-алкокси і трифторметилу, де (C1-C4)-алкокси заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 15 UA 115887 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, бензилу і метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне, циклогексильне, азетидинільне, оксетанільне, піролідинільне, тетрагідрофуранільне, піперидинільне або тетрагідропіранільне кільце, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, метокси і етокси, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, циклобутил, феніл або бензил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне або 1,1діоксотіоморфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне і 1,1-діоксотіоморфолінільне кільце можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу, азетидинілу, піролідинілу і піперидинілу, і 2 L означає зв'язок, метилен або 1,1-етандиїл, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло-[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-аза-біцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, метил, етил, монофторметил, етиніл або циклопропіл, 6 R означає водень або фтор, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, 1 R означає феніл, причому феніл є заміщений за допомогою 1-2 фтору, і причому феніл є заміщений замісником, вибраним з групи циклопропілу, або метокси, 2 R означає трифторметил, метил, етил і циклопропіл, 3 R означає групу формули * 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок або метилен, 16 UA 115887 C2 1C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклобутилу, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, нітро, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, етенілу, етокси і трифторметилу, причому етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень, метил або етил, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 9 R означає водень, ціано, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметил, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, трифторметокси, дифторметокси, етокси і трифторметилу, де етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, бензилу і метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне, циклогексильне, азетидинільне, оксетанільне, піролідинільне, тетрагідрофуранільне, піперидинільне або тетрагідропіранільне кільце, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і трифторметилу, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне або морфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне і морфолінільне кільце можуть бути 17 UA 115887 C2 5 10 15 20 заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу і циклобутилу, і 2 L означає зв'язок або метилен, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-аза-біцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 8азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-азабіцикло-[3.3.1]нонаніл, 3-аза-біцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор, метил, етил, монофторметил, етиніл або циклопропіл, 6 R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, 1 R означає феніл, причому феніл є заміщений за допомогою 1-2 фтору, і причому феніл є заміщений замісником, вибраним з групи циклопропілу або метокси, 2 R означає метил, 3 R означає групу формули * 25 30 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, 1C L означає зв'язок, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенілу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, дифторметокси, трифторметокси, етенілу, етокси і хлору, причому етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень, метил або етил, 9 R означає водень, ціано, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, циклопропіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенілу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, трифторметокси, дифторметокси, етокси і хлору, де етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне кільце, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне або циклогексильне кільце, 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень, 12 R означає водень, і 18 UA 115887 C2 2 5 10 15 20 L означає зв'язок, 13 R означає піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4- іл, де піперидин-2-іл, піперидин-3-іл і піперидин-4-іл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з трифторметилу і метилу, і де 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл може бути заміщений фтором або трифторметилом, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор, монофторметил, етиніл або метил, 6 R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу й (C 1-C4)-алкілу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, (C 1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкокси, (C3-C6)-циклоалкіл, дифторметокси і трифторметокси, 2 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, монофторметил, дифторметил або трифторметил, 3 R означає групу формули * 25 30 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 1B L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 1C L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 7 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, ціано, 510-членний гетероарил, нафтил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C 1-C4)алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбоніл, (C1-C4)-алкілсульфонілу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, нітро, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-циклоалкілу, (C1-C4)алкенілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, і (C1-C4)-алкокси, причому (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де на 2 суміжних атомах вуглецю фенілу може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, 19 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і (C 1-C4)-алкілу, 9 R означає водень, ціано, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, 510-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, ціано, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфоніл, 5- або 6членного гетероарилу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де 5- або 6-членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщений 5- або 6членним гетероарилом, де 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою (C 1-C4)-алкілу або трифторметилу, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-циклоалкілу, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонілу і (C1-C4)-алкілсульфонілу, де (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де на 2 суміжних атомах вуглецю фенілу може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, бензилу і (C1-C4)-алкілу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють 3-7членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи (C1-C4)-алкілу, фтору, гідрокси і (C1-C4)-алкокси, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює карбо- або гетроцикл, 11 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси і (C 1-C4)-алкокси, 12 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, феніл або бензил, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють 4-7-членний аза-гетероцикл, де 4-7-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклу, і 2 L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 13 R означає 5-9-членний аза-гетероцикл, зв'язаний через кільцевий атом вуглецю, де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і бензилу, і 20 UA 115887 C2 5 10 15 20 де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути конденсованим з фенільним кільцем, яке зі свого боку може бути заміщеним 1-2 замісниками, вибраними з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)алкокси і трифторметилу, або означає адамантил, 4 R означає водень, 5 R означає монофторметил, дифторметил, трифторметил, (C 2-C4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл, (C3-C6)-циклоалкіл, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, 4-7-членний гетероцикл або 5- або 6-членний гетероарил 6 R означає водень, ціано або галоген, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C4-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C4-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу і метилу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метокси, етокси, дифторметилу, трифторметилу, (C 3-C6)циклоалкілу і метилу, 2 R означає водень, трифторметил, (C1-C3)-алкіл і циклопропіл, 3 R означає групу формули * 25 30 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, метилен або 1,2-етандиїл, 1C L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклобутилу, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C 1-C4)алкокси, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, нітро, метилу, етенілу, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-алкокси і трифторметилу, причому (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень, метил або етил, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 9 R означає водень, ціано, 1,1,2,2-тетрафторетил, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C 1-C4) 21 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкокси, 5-членний гетероарилу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де 5- членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщеним 5-членним гетероарилом, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси і трифторметилу, де (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, бензилу і метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне, циклогексильне, азетидинільне, оксетанільне, піролідинільне, тетрагідрофуранільне, піперидинільне або тетрагідропіранільне кільце, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, метокси і етокси, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, циклобутил, феніл або бензил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне або 1,1діоксотіоморфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне і 1,1-діоксотіоморфолінільне кільце можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу, азетидинілу, піролідинілу і піперидинілу, і 2 L означає зв'язок, метилен або 1,1-етандиїл, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло-[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-аза-біцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає монофторметил, дифторметил, трифторметил, (C 2-C4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл, (C3-C6)-циклоалкіл, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, 5-6-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарил 6 R означає водень або фтор, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій 22 UA 115887 C2 5 10 A означає CH2, 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C4-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C4-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу і метилу, і причому феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, циклопропіл, метокси і метил, 2 R означає трифторметил, метил, етил і циклопропіл, 3 R означає групу формули * 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок або метилен, 1C L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклобутилу, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, нітро, етенілу, дифторметокси, трифторметокси, -NH(CO)CH3, етокси і трифторметилу, причому етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень, метил або етил, або 7 8 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору й метилу, 9 R означає водень, ціано, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметил, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, феніл, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, дифторметокси, трифторметокси, етокси і трифторметилу, де етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути 23 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, бензилу і метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне, циклогексильне, азетидинільне, оксетанільне, піролідинільне, тетрагідрофуранільне, піперидинільне або тетрагідропіранільне кільце, 7 8 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R , R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і трифторметилу, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне або морфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне і морфолінільне кільце можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу і циклобутилу, і 2 L означає зв'язок або метилен, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-аза-біцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 8азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-азабіцикло-[3.3.1]нонаніл, 3-аза-біцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропіл, етиніл, метокси, морфоліно, 6 R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, 1 R означає фенільну групу формули R R 14 15 R 16 # 40 45 причому # означає місце зв'язування з А, і 14 15 16 R , R і R незалежно один від іншого означають водень, фтор, метокси, циклопропіл або хлор, 14 15 16 за умови, що щонайменше два із залишків R , R , R відрізняються від водню, 2 R означає метил, 3 R означає групу формули * 50 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 , причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, 24 UA 115887 C2 1C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 L означає зв'язок, 7 R означає водень, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенілу, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, етенілу, дифторметокси, трифторметокси, етокси і хлору, причому етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень, метил або етил, 9 R означає водень, ціано, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, циклопропіл або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметил, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і феніл, і де феніл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтор, дифторметокси, трифторметокси, етокси і хлору, де етокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне кільце, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 7 9 1B R і R разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, а також групою L утворюють циклопентильне або циклогексильне кільце, 9 10 7 9 за умови, що одночасно не більше ніж одна із пар залишків R і R відповідно R і R утворює зазначені вище карбо- або гетероцикли, 11 R означає водень, 12 R означає водень, і 2 L означає зв'язок, 13 R означає піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл, де піперидин-2-іл, піперидин-3-іл і піперидин-4-іл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з трифторметилу і метилу, і де 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл може бути заміщений фтором або трифторметилом, 4 R означає водень, 5 R означає монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропіл, етиніл, метокси, морфоліно, 6 R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу й (C 1-C4)-алкілу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C1-C4)-алкокси, (C3-C6)-циклоалкілу, дифторметокси і трифторметокси, 2 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, монофторметил, дифторметил або трифторметил, 3 R означає групу формули * 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 25 або * N H L 2 R 13 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 1B L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 1C L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, де (C1-C4)-алкандиїл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкіл, гідрокси і (C1-C4)алкокси, 7 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкініл, ціано або феніл, де (C1-C6)-алкіл є заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси і фенокси, де фенокси може бути заміщений 1-3 замісниками галогену, де феніл є заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, нітро, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, -NH(CO)CH3 і (C1-C4)-алкенілу, причому (C1-C4)-алкокси є заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 9 R означає водень, ціано, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл, 510-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, ціано, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонілу, (C1-C4)-алкілсульфонілу, 5- або 6членного гетероарилу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1-3 замісниками галогену або (C1-C4)-алкокси, де 5- або 6-членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщений 5- або 6членним гетероарилом, де 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою (C 1-C4)-алкілу або трифторметилу, де (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу й (C1-C4)-алкокси, і де феніл і 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену, ціано, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-циклоалкілу, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонілу і (C1-C4)-алкілсульфонілу, де (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, і де на 2 суміжних атомах вуглецю фенілу може бути заміщений дифторметилендіоксимістком, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або 4-7-членний гетероцикл, де 3-7-членний карбоцикл і 4-7-членний гетероцикл зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, бензилу і (C 1-C4)-алкілу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, 11 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси і (C 1-C4)-алкокси, 12 R означає водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, феніл або бензил, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи галогену і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють 4-7-членний аза-гетероцикл, де 4-7-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл, гідрокси, (C1-C4)-алкокси і 4-7-членного гетероциклу, 26 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 і 2 L означає зв'язок або (C1-C4)-алкандиїл, 13 R означає 5-9-членний аза-гетероцикл, зв'язаний через кільцевий атом вуглецю, де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C 1-C4)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і бензилу, і де 5-9-членний аза-гетероцикл може бути конденсованим з фенільним кільцем, яке зі свого боку може бути заміщеним 1-2 замісниками, вибраними з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)алкокси і трифторметилу, або означає адамантил, 4 R означає водень, 5 R означає водень, галоген, ціано, монофторметил, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)алкіл, (C2-C4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл, (C3-C6)-циклоалкіл, дифторметокси, трифторметокси, (C1C4)-алкокси, аміно, 4-7-членний гетероцикл або 5- або 6-членний гетероарил 6 R означає водень, ціано або галоген, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, CD2 або CH(CH3), 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C4-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C4-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу і метилу, і причому феніл може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метокси, етокси, дифторметилу, трифторметилу, (C3-C6)циклоалкілу й метилу, 2 R означає водень, трифторметил, (C1-C3)-алкіл і циклопропіл, 3 R означає групу формули * 35 40 45 50 55 N H L 1A R 7 L 8 1B R R9 R L 1C 10 N R R 11 12 або * N H L 2 R 13 причому * означає місце приєднання до карбонільної групи, 1A L означає зв'язок, 1B L означає зв'язок, метилен або 1,2-етандиїл, 1C L означає зв'язок або метилен, де метилен може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклобутилу, 7 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкініл, ціано або феніл, де (C1-C6)-алкіл є заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси і фенокси, де фенокси може бути заміщений 1-3 фтором, де феніл є заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, нітро, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси, -NH(CO)CH3 і (C1-C4)-алкенілу, причому (C1-C4)-алкокси є заміщений за допомогою гідрокси, 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 9 R означає водень, ціано, 1,1,2,2-тетрафторетил, трифторметил, (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил або феніл, де (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи ціано, фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, гідрокси, (C1-C4)алкокси, 5-членного гетероарилу, фенілу, фенокси і бензилокси, де феніл, фенокси і бензилокси зі свого боку можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з фтору і хлору, де 5- членний гетероарил може бути бензоконденсованим або заміщеним 5-членним гетероарилом, де (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу й етилу, 27 UA 115887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і де феніл і 5- або 6-членний гетероарил можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, ціано, метилу, дифторметокси, трифторметокси, (C1-C4)-алкокси і трифторметилу, де (C1-C4)-алкокси може бути заміщений за допомогою гідрокси, 10 R означає водень, метил або етил, або 9 10 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл або оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де 3-6-членний карбоцикл, а також оксетанільне, тетрагідрофуранільне, тетрагідропіранільне, азетидинільне, піролідинільне і піперидинільне кільце можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з фтору, бензилу і метилу, 7 9 за умови, що залишки R і R не обидва одночасно означають феніл, або 11 R означає водень або (C1-C3)-алкіл, де (C1-C3)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, метокси і етокси, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл, циклопропіл, циклобутил, феніл або бензил, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси і фенокси, і де феніл і бензил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору і трифторметилу, або 11 12 R і R разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне або 1,1діоксотіоморфолінільне кільце, де азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, піперазинільне, тіоморфолінільне і 1,1-діоксотіоморфолінільне кільце можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу, азетидинілу, піролідинілу і піперидинілу, і 2 L означає зв'язок, метилен або 1,1-етандиїл, 13 R означає зв'язаний через кільцевий атом водню піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9азабіцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло-[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл, де піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індолініл, 8-азабіцикло[3.2.1]октаніл, 9-аза-біцикло[3.3.1]нонаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл і хінуклідиніл можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу, метилу, етилу, циклопропілу, циклобутилу і бензилу, 4 R означає водень, 5 R означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, метил, етил, монофторметил, ; метокси, етиніл або циклопропіл, 6 R означає водень або фтор, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати N-оксидів і солей. Переважними в контексті даного винаходу є сполуки формули (I), в якій A означає CH2, 1 R означає (C4-C6)-алкіл, (C4-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C4-C6)-алкіл може бути заміщений до шести разів фтором, причому (C4-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, трифторметилу і метилу, і причому феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від іншого з групи фтору, хлору, циклопропілу, метокси і метилу, 2 R означає трифторметил, метил, етил і циклопропіл, 3 R означає групу формули 28