Фармакологічно активні похідні катехіну

Настоящее изобретение относится к новым фармакологически активным производным катехи на, имеющим формулу (I): R1O R2O R3 X где R1 и R2 не зависимо, каждый представляет водород, ацил или фенилкарбонил; Х представляет галоид, нитрогруп пу или циано; R3 представляет группу фор мулы: –СН=СR4R5 R4 представляет цианогруппу или ацил; R5 представляет циано, ацил, алкоксикарбонил или карбоксамидо, необязательно замещен ный алкилом или гидроксилалкилом. В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I получают следующим образом: альдегид формулы II: R1O R2O CHO (II) X в которой R1, R2 и Х имеют значения, определенные выше, конденсируют с помощью ката лизируемой основанием или кислотой реакции с соединением формулы III: R4 (III) CH2 R5 содержащим активную метильную или мети леновую груп пу, с по лучением соединения формулы Ia: R1O R2O R4 CH=C–R5 (Ia) X в которой R1–R5 и Х имеют значения, определенные выше, и при необходимости двойную связь восстанавливают в простую связь. Соединения формулы I могут быть использованы в качестве активных медицинских агентов. Композиции могут со держать в качестве активных агентов только соединения формулы I, или в сочетании с некоторыми другими медицинскими агентами. Так для лечения болезни Паркинсона соединения, имеющие формулу I, дают с препаратом леводопа, причем, каждое из них дают в своем собственном составе, или в виде одной композиции. Кроме того, могут содержаться ингибито ры перифе рийной допа декарбоксилазы (ДДК), та кие, как карбидопа или бензеразил, хотя они не являются обязательными в этой области те хники средств. Можно также использовать любые, приемлемые с фармацевтической точки зрения, добавки, смазочные агенты, наполнители и т. п. с тем, что бы модифицировать различные свойства различных форм доз. Катехин-О-метилтрансфе раза (СОМТ) катализирует пе ренос метильной группы от S-аденозил-Z-метионина к ряду сое динений катехи новой структуры. Этот фер мент является важным в процессе экстранейрональной инактивации катехи наминов и лекарств с катехи новыми структурами. СОМТ является одним из наиболее важных фер ментов, включенных в мета болизм катехи наминов. Она присутствует во многих тканях, как в периферической, так и в центральной нервной систе ме. Наиболее высокие активности нахо дят в печени, кишечнике и в почках. СОМТ воз можно присутствует в растворимой и в мембраносвязанной формах. Точный характер обеих форм не уста новлен. При болезни Паркинсона повреждаются дофа минергические нейроны, главным образом нигростриатальные нейроны, главным образом нигростриатальные нейроны, вы зывая дефи цит допамина в це ребральных базальных ганглиях. Этот дефи цит может быть компенсирован леводопой, которая превращается в допамин в центральной нервной системе под влиянием ДДС. В настоящее вре мя лечение леводопой почти всегда неизменно дополняется ингибито ром периферической ДДС для ингибирования слишком раннего образования допамина и увеличения в результате этого концентрации церебральной леводопы и снижения перифе рических побочных эффектов допамина. В дополнение к ДДС СОМТ метаболизирует леводопу, превращая ее в 3-О-метилдопу (3–ОМД). 3– ОМД легко проникает через барьер кровь–мозг через активную транспортную систему. Сама по себе она является терапевтически неэффективной и разрушаемой, когда конкурирует с лево допой. 3–ОМД накапливается в тканях из-за большого периода полураспада (около 15 часов) по сравнению с леводопой (около 1 часа). Высокая активность СОМТ четко коррелирует с низкой эффективностью леводопы несмотря на наличие ингибитора перифе рического ДДС. В дополнение к моноаминоксилазе (МАО) СОМТ является основным ферментом, участвующим в метаболизме аминов. При ингибировании метаболизма эндогенными аминами (допамин, норадреналин, адреналин) в мозгу ангибиторы СОМТ уменьшают разложение этих соединений. Следовательно они могут быть полезными для лечения депрессии. При эффективном ингибировании перифе рической СОМТ ингибито ры СОМТ направляют путь метаболизма левоподы в сторону де карбоксилирования, образуя тем самым больше допамина, который является важным при лечении гипертензии и сердечной недоста точности. Неожиданно было обнаружено, что соединения согласно изобрете нию являются крайне эффективными ингибиторами СОМТ. Они открывают новые, ранее неизвестные возможности для ле чения болезни Паркинсона. Кроме того, новые соединения также могут быть полезными для лечения депрессии и сердечной недоста точности, а также гипертензии. Новые ингибиторы, СОМТ, которые ингибируют образование 3–ОМД, могут снижать вредные эффекты долгосрочного использования леводопы. Кроме того, могут быть снижены дозировки леводопы. Было обнаружено, что доза леводопы может быть снижена наполовину или по одной трети от дозы, используемой без ингибитора СОМТ. Эффективность ингибирования СОМТ соединениями настояще го изобретения была изучена с использованием следующи х экспериментальных мето дик. Определение активности СОМТ in vitro Активно СОМТ in vitro оп ределялась на препаратах фер ментов, выделенных из мозга и печени самок крыс Наn:Wist, весом около 100 г. Крыс умерщвляли диоксидом углерода, и ткани удалялись и хранились при -80оС до тех пор, пока не определялась ферментативная активность. Препарат фермента приготавливался путем гомогенизации тканей в 10 мМ фосфатном буфере, рН 7,4 (1:10 г массы/мл), содержащем 0,5 мМ дитиотрейтола. Гомогенат центрифугировался при 15000xG в течение 20 минут. Супернатант повторно центрировался в течение 10 минут при 100000 х G. Все процедуры проводились при 14оС. Супернатант от последнего центрифугирования (100000хC) использовали для определения активности растворимого СОМТ фер мента. Определение ИК50 было осуществлено путем измерения СОМТ активности для нескольких концентраций лекарств в реакционной смеси, которая содержала препарат фермента, 0,4 мМ диоксибензойной кислоты (субстрат), 5 мМ хлорида магния, 0,2 мМ S-аденозил-Z-метионина и ингибитор СОМТ в 0,1 М фосфатном буфере, рН 7,4. В контроль не добавляли ингибитор СОМТ. Смесь инкубировали в течение 30 минут при 37оС, после чего реакцию останавливали хлорной кислотой и удаляли центрифугированием выпавшие в осадок белки (4000 х G1 в течение 10 минут). Активность фермента измерялась путем определения концентрации 3-метокси-4-гидроксибензойной кислоты, образовавшейся из субстрата СОМТ (диоксибензойной кислоты) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя электрохимический детектор. Хроматография проводилась путем инжектирования 20 мкл образца на колонку 4,6 мм х 150 мм Сферисорб ОД (размер частиц 5 мкм). Продукты реакции элюировали из колонки 20%-ным метанолом, содержащим 0,1 М фосфата, 20 мМ лимонной кислоты и 0,15 мМ ЭДТУК, рН 3,2, при скорости потока 1,5 мл/мин. Электрохимический детектор был установлен на 0,9 В против Ag/AgCl электрода. Концентрацию реакционного продукта, 3-метокси-4-оксибензойной кислоты, сравнивали с контрольными образцами и образцами, содержащими СОМТ ингибитор. Величина ИК50 является концентрацией, которая вызывает снижение активности СОМТ на 50%. Действие инги биторов СОМТ in vivo В эксперименте были использованы самцы крыс Han:Wist, весом 200–250 г. Контрольная группа получала 50 мг/кг карбидопы за 30 минут до леводопы (50 мг/кг). Испытуемой группе так же давали 50 мг/кг карбидопы за 30 минут до леводопы + ингибитор СОМТ. Лекарства вводили орально. Отбор образцов. Около 0,5 мл крови отбирали из хвостовой артерии. Образец оставляли коагулировать на льду. После этого образец центрифугировали и отделяли сыворотку. Сыворотку хранили при -80оС до тех пор, пока не было проведено определение концентраций леводопы и ее метаболита 3–ОМД. Определение концентраций леводопы и 3–ОМД в сы воротке. К сыворотке (примерно 100 мкл) добавляли равный объем 0,4 М хлорной кислоты, 0,1 % сульфата натрия, 0,01 % ЭДТУК, которая содержала диоксибензиламин в качестве внутреннего стандарта. Образец переме шивали и хранили на льду, после чего белки удаляли центрифугированим (4000 х G в течение 10 минут) и определяли концентрации леводопы и З–ОМД с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором. Соединения разделяли на колонки 4,6 мм х 150 мм Ультрасфер ОДS с использованием элюента, содержащего 4% ацетонитрила, 0,1 М фосфатного буфера, 20 мМ лимонной кислоты, 0,15 мМ ЭДТУК, 2 мМ октилсульфоновой кислоты и 0,2 % тетрагидрофолана, рН 2,8. Скорость потока составляет 2 мл/мин. Электрохимический детектор был установлен на +0,8 В против Ag/AgCl электрода. Концентрации испытуемых соединений определялись сравнением высоты пиков с высотой пика внутреннего стандарта . Соотношение использовалось для расчета концентраций леводопы и 3–ОМД в сыворотке у контрольных крыс и у крыс, получивших ингибитор СОМТ. Результаты. Лучшие ингибиторы СОМТ согласно изобретению имели более, чем тысячекратную активность in vitro по сравнению с лучшим наиболее мощным известным стандартным соединением U–0521 (таблица 1). Орально введенные ингибиторы СОМТ показали также, что они сильнее ингибируют образование 3–ОМД в сыворотке, чем U–0521 (таблица 2). Кроме того, стандартное соединение U–0521 проникает через барьер кровь-мозг и ингибирует активность тирозин гидроксилазы, блокируя в результате биосинтез жизненно важных катехинаминов. В противоположность этому соединения согласно изобретению являются СОМТ специфическими и они незначительно проникают через барьер кровь-мозг. Таблица 1 Результа ты in vitro Соединение примера Ингибирование СОМТ в тканях мозга (ИК50 (нМ)) 1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 13 17 18 20 30 34 35 36 38 39 40 41 42 43 44 –0521а 110 20 12 18 6 11 5 14 44 480 145 23 90 33 27 380 16 12 14 18 18 10 14 19 10 10 6000 HO a) -0521 HO CH3 CHCH CH3 Таблица 2 Результа ты in vivo Оральная доза Соединение Концентрация З-ОМД в % контроля 1 час 30 мг/кг 30 мг/кг 30 мг/кг 30 мг/кг 100 мг/кг Примера 2 Примера 3 Примера 8 Примера 5 Примера 17 – 96 – 84 – 63 – 58 – 86 5 часов – 89 – 49 – 26 – 34 – 41 100 мг/кг U–0521 – 34 – 14 Результа ты показывают, что соединения согласно изобретению более, чем в тысячу раз, являются более мощными in vitro (таблица 1), чем стандартное соединение U–0521. Орально введенные новые соединения инги бируют СОМТ также in vivo значительно лучше, чем стандартное соединение, что отражено как снижение концентрации 3–ОМД в сыво ротке (Таблица 2). Кроме того, стандартное соединение U–0521 проникает через барьер кровь-мозг и неспецифи чески ингибирует тирозин гидроксилазу, что является существенным для биосинтеза катехи наминов. Специфичность ингибирования СОМТ Новые соединения являются специфическими СОМТ-ингибиторами и неингибито рами других важных ферментов. Это показано in vitro в экспериментах, которые были проведены, как описано выше. Соединение ИК50 (нМ) СОМТ Примера 8 Примера 5 Примера 3 Примера 2 U–0521 ТН ДВН ДДС МАО-А МАО-В 5 6 12 20 6000 18000 21000 50000 21000 24000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 >50000 ТН=тирозин гидроксилаза, ДВН=допамин-b гидроксилаза, МАО– А и -В = моноамин оксилаза–А и -В. Ингибиторы СОМТ согласно изобретению являются крайне специфическими. Они эффективно ингибируют СОМТ при низких концентрациях, в то время как для ингибирования других фер ментов, вхо дящи х в метаболизм катехи наминов требуется в 1000–10000 раз более высокая концентрация. Различие между ингибированием ТН и СОМТ у стандартного соединения U–0521 является только 4-х кратным. ИК50 является концентрацией, кото рая ингибирует 50% активности фермента. Токсичность Новые СОМТ-ингибиторы являются нетоксичными. Например, ЛД50 для 3-(3,4-диокси-5-нитрофенил)1-(3,4,5-триметоксифе нил)- проп-2-ен-1-она (пример 8); приведенная для оральной суспензии для крыс, равна более 2500 мг/кг. Пример 1. 3,4-Диокси-5-w-динитростирол Раствор, содержащий 3,66 г (0,02 моля) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида, 3,66 г (0,06 моля) нитрометана и 3,31 г ацетата аммония в 10 мл абс. этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют мети ленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт промывают водой и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из изопропанола, выход 1,9 г (40%), т. пл. 258–260оС. Вычислено: С = 42,49; Н = 2,67; N = 12,39; Найдено: С = 42,71; Н = 2,87; N = 12,19. Пример 2. 3,4-Диокси-5-нитро-w, w-дицианости рол Работают по методике примера 1, используя 3,0 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 3,0 г малонодинитрила. Продукт кристаллизуют из смеси метанол-вода. Выход 1,9 г (50%), т. пл. 250–209оС. Вычислено: С = 51,96; Н = 2,18; N = 18,18 Найдено: С = 51,59; Н = 2,23; N = 18,31. Пример 3. 4-(3,4-Диокси-5-нитрофенил)-3-метилбут-3-ен-2-он Раствор, содержащий 0,5 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида в 0,2 мл бутанола, насыпают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи к раствору прибавляют эфир и фильтруют. Кристаллизуют продукт из изопропанола, выход 0,2 г (30%), т. пл. 139–141 оС. Вычислено: С= 55,59; Н = 4,67; N = 5,91. Найдено: С = 55,71; Н = 4,70; N = 5,71. Пример 4. 3-(3,4-Диокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентадион Раствор, содержащий 1,83 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 1,00 г 2,4-пентадиона в 10 мл тетрагидрофурана, насыщают га зообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи при 5оС продукт отфильтровывают и промывают эфи ром. Выход 1,2 г (50 %), т. пл. 175–178оС. Вычислено: С = 54,34; Н = 4,18; N = 5,28 Найдено: С = 54,62; Н = 4,23; N = 5,18. Пример 5. 3-(3,4-Диокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он Раствор, содержащий 0,55 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,36 г ацетофе нона в 10 мл мета нола, насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи при 5оС отфильтровывают и промывают метанолом. Выход 0,55 г (68 %) , т. пл. 192–195оС. Вычислено: C = 63,16; Н = 3,89; N = 4,91 Найдено: С = 63,35; Н = 3,93; N = 4,89. Пример 6. 3-(3,4-Диокси-5-нитрофенил)-1-4-метоксифенил)-проп-2- ен-1-он Работают по методике примера 5, используя 1,8 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 1,5 г 3',4'-метоксиацето фенона в 20 мл тетрагидрофурана. Выход 1,88 г (60 %), т. пл. 222–228оС. Вычислено: C = 60,95, Н = 4,16; N = 4,44 Найдено: C = 60,75; Н = 4,32; N = 4,49. Пример 7. 3-(3,4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(3,4-диметоксифенил)-проп-2- ен-1-он Работают по методике примера 5, используя 1,8 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 1,8 г 3',4'-ди метоксиацето фенона в 20 мл метанола. Выход 1,7 г (50 %), т. пл. 206–208оС. Вычислено: C = 59,13; Н = 4,38; N = 4,06 Найдено: C = 59,51, H = 4,52; N = 4,00. Пример 8. 3-(3,4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-проп-2- ен-1-он Работают по методике примера 5, используя 0,55 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,63 г 3,4',5'триметоксиацетофе нона. Выход 0,50 г (44 %), т. пл.213–216оС. Вычислено: C = 57,60; Н = 4,57; N = 3,73 Найдено: C = 57,38; Н = 4,71; N = 3,75. Пример 9. 3-(3,4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(2-оксифе нил)-проп-2- ен-1-он Работают по методике примера 5, используя 1,0 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,74 г 2'-оксиацетофенона. Выход 0,2 г (12 %), т. пл.231–234оС. Вычислено: C = 59,80, Н = 3,63, N = 4,65 Найдено: C = 60,01, Н = 3,81; N = 4,54. Пример 10. 3-(3,4-Диацетокси-5-нитрофе нил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он Раствор, содержащий 1,0 г продукта, полученного в примере 3, в 5,0 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения продукт отфильтровывают и промывают эфи ром. Выход 0,73 г (68 %), т. пл. 183–185оС. Вычислено: C = 61,79; Н = 4,09; N = 3,79 Найдено: C = 61,92; Н = 4,11; N = 3,81 Пример 11. 3-(3,4-Дибензоилокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он Растворяют 1,0 г продукта, полученного в примере 5 и 2,0 мл бензоилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана. Отгоняют тетрагидрофуран в значительной степени и остаток кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения к смеси добавляют эфир и отфильтровывают продукт, тщательно растирают его с этилметилкетоном. Выход 0,50 г (29 %), т. пл. 206–210 оС. Вычислено: C = 70,58; H = 3,88; N = 2,84 Найдено: C = 70,81; H = 3,92; N = 2,91. Пример 12. 3-(3,4-Пивалоилокси-4-окси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он Растворяют 1,0 г продукта, полученного в примере 5, в 5 мл тетрагидрофурана, добавляют 4,7 мл пивалоилхлорида и 16 часов кипятят смесь с обратным холодильником. Раство ритель выпаривают в ва кууме и очищают остаток на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь толуола, уксусной кислоты – диоксана (18:1:1). Продукт кристаллизуют из эфира, т. пл. 148–150оС. Вычислено: C = 65,03; H = 5,19; N = 3,79 Найдено: C = 64,96, H = 5,31; N = 3,51. Пример 13. 4-(3,4-Диокси-5-нитрофе нил)-3-метилбут-3-ен-2-ол Растворяют 1,8 г продукта, полученного в примере 3, в 20 мл 1 н раство ра NaOH и добавляют 4,0 г боргидрида натрия в незначительном количестве воды. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфи ром. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток очищают на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-уксусная кислота-диоксан (18:1:1). Продукт кристаллизуют из дихлорметанапетролейного эфи ра. Выход 0,80 г (44 %), т. пл. 102–104оС. Вычислено: C = 55,23; H = 5,48; N = 5,86 Найдено: C = 55,33; H = 5,35; N = 5,71 Пример 14. 5-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-2,4-пентадиеновая кислота К раствору, со держаще му 260 г 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида и 200 мл этилкротоната в 1200 мл N-метилпирролидона, постепенно добавляют при перемешивании и охлаждении до 0 оС 149,6 г трет.бутоксида калия. Раствор перемешивают 0,5 часа, после чего добавляют 200 мл 10 н. раство ра NaOH и перемеши вают 0,5 часа при 0оС. Реакционную смесь добавляют к смеси соляной кислоты и льда. Отделяют полутвердый продукт и используют его без очистки на следующей ста дии. Пример 15. 5-(4-Гидрокси-3-метоксифе нил)-пентановая кислота Растворяют сырой продукт, полученный в примере 14, в 500 мл N,N-диметилфор мамида и добавляют 22 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Смесь гидрируют при 60оС и нормальном давлении до тех пор, пока не поглотится теоретическое количество (3 моля) водорода. После фильтрации упаривают большую часть растворитель в ва кууме, а остаток растворяют в 1 л ди хлормета на и промывают 2 л воды. Продукт экстрагируют 1,5 л насыщенного раствора бикарбоната натрия. После подкисления водной фазы соляной кислотой продукт экстрагируют 1 л ди хлормета на. Отго няют растворитель в ва кууме и 180 г полутвердого продук та используют на следующей ста дии. Пример 16. 5-(4-Гидрокси-3-метокси-5-нитрофе нил)-пентановая кислота Растворяют 180 г полученного выше продук та в 1 л дихлорметана и постепенно добавляют 820 мл 1 молярного раствора азотной кислоты в дихлорметане при перемеши вании и охлаждении до 0–5оС. Раствор перемешивают 10 минут при температуре выше 0 оС, после чего добавляют воду. Отделяют органическую фазу и промывают водой. Раство ритель отгоняют в вакууме и полутвердый остаток используют как таковой на следующей ста дии. Пример 17. 5-(3,4-Дигидрокси-5-нитрофе нил)-пентановая кислота Растворяют продукт, полученный выше в примере 16, в смеси, содержащей 500 мл уксусной кислоты и 500 мл 48%-й бромистоводородной кислоты, и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 1 л насыщенного раствора сульфа та натрия и оставляют на ночь при 5оС. Кристаллический продукт отфильтровывают и промывают 50%-й уксусной кислотой. Этот продукт перекристаллизовывают из этилацета та. Выход 32 г (16%), т. пл. 135–138оС. Вычислено: C = 51,76; H = 5,13; N = 5,49 Найдено: С = 51,92; H = 5,31; N = 5,40. Пример 18. N-Изопропил-5-(3,4-диокси-5-нитрофенил)пента намид Раствор, содержащий 0,5 г продукта, полученного в примере 17, в 2,5 мл тионилхлорида, кипятят с обратным холодильником в течение 10 минут. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и растворяют остаток в 25 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 0,47 г изопропиламина и перемеши вают смесь в те чение часа при 20оС. Дихлорметановую фазу промывают 1 н соляной кислотой и выпаривают в ва кууме. Остаток кристаллизуют из толуо ла. Выход 0,44 г (75 %), т. пл. 113–115оС. Вычислено: C = 76,74; H = 6,80; N = 9,45 Найдено: C = 56,84, H = 6,59; N = 9,53. Пример 19. N-Ме тил-(N-пропаргил-5-(3,4-диокси-5-нитрофе нил)-пентанамид Работают по мето дике примера 18, используя 0,5 г метилпропаргиламина вместо изопропиламина. Выход 0,5 г (83 %), т. пл. 133–135оС. Вычислено: C = 58,81; H = 5,92; N = 9,15 Найдено: C = 59,02; H = 6,01; N = 9,05. Пример 20. N-(1-Ада мантил)-5-(3,4-диокси-5-нитрофе нил)пентанамид Работают по мето дике примера 18, используя 1,5 г 1-аминоадамантана вместо изопропиламина. Выход 0,61 г (80 %), т. пл. 157–160оС. Вычислено: C = 64,93; H = 7,27; N = 7,21 Найдено: C = 65,10; H = 7,41; N = 7,03. Пример 21. 5-(3,4-Диметокси-5-хлорфенил)-2,4-пентадиеновая кислота К раствору, содержаще му 10,0 г диметокси-5-хлорбензальдегида и 8,3 мл этилкрото ната в 65 мл Nметилпирролидона, добавляют 6,7 г трет.бутоксида калия при перемеши вании. Раствор перемешивают 0,5 часов при температуре выше 20оС и затем выливают раствор в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и затем экстраги руют раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и отделяют полутвердый продукт, промывают его во дой. Выход 7,3 г (55 %). Пример 22. 5-(3,5-Диметокси-5-хлорфенил)пентановая кислота Раствор, содержащий 6,2 г продукта, полученного выше в примере 21, растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и 3 мл конц. соляной кислоты. Добавляют в качестве катализатора 10%-й палладий на угле, и гидрируют смесь при нормальном давлении и комнатной температуре. После фильтрации растворители отгоняют в вакууме. Выход 3,2 г (55 %), вязкое масло. Пример 23. 5-(3,4-Диокси-5-хлорфе нил)-пентановая кислота Раствор, содержащий 3,2 г полученного вы ше продукта в 8 мл уксусной кислоты и 10 мл 48%-й бромистоводородной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор сульфа та натрия в воде. Отфильтровывают кристаллический продукт, промывают во дой и перекристаллизовывают из толуо ла, т. пл. 99–101оС. Вычислено: C = 53,99; H = 5,36; N = 14,48 Найдено: C = 54,03; H = 5,43; N = 14,30. Пример 24. 3-(3,4-Диокси-5-нитрофе нил)-1-(4-метилфенил)-проп-2-ен-1-он К раствору, содержаще му 5,49 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 5,37 г 4-мети лацетофе нона в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют каталитическое количество газообразного хло ристого водорода и 4,5 часа кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в ва кууме и кристаллизуют остаток из смеси эфи ра и петролейного эфира, получают 1,85 г (21%) продукта, т. пл. 184–186оС. Вычислено: C = 64,21, H = 4,38, N = 4,68. Найдено: C = 64,39; H = 4,50; N = 4,55. Пример 25. N-(1-Ада мантил)-3,4-диацетокси-5-нитробензамид Раствор, содержащий 0,85 г 3,4-диацетокси-5-нитробензойной кислоты и 0,32 мл тионилхлорида и каталитическое количество N,N-диметилформамида в 10 мл толуо ла, нагревают 1 час при 80оС. Растворитель выпаривают в вакууме, и растворяют остаток в 5 мл дихлорметана и добавляют к смеси, содержащей 0,56 г 1-аминоадамантана солянокислого и 0,94 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана, перемеши вают 15 минут при 0оС, а затем 15 минут при 20 оС. К реакционной смеси добавляют воду и отделяют дихлорметановую фа зу. Растворитель отгоняют в ва кууме, получают 1,2 г (100%) желто го вязкого масла. Пример 26. N-(1-Ада мантил)-3,4-диокси-5-нитробензамид Раствор, содержащий 1,2 г продукта, полученного в примере 25 и каталитическое количество серной кислоты в 10 мл метанола, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляют 20 мл воды и охлаждают, кристаллизуется 0,85 г (89,5%) целевого продукта, т. пл. 207–208оС. Вычислено: C = 61,43; H = 6,07; N = 8,43, Найдено: C = 61,39; H = 6,31; N = 8,61. Пример 27. 4-Циклогексилкарбонил-1(3,4-диацетокси-5-нитробензоил)-пиперидин Работают по мето дике примера 25, используя 0,58 г циклогексилкарбонилпиперидина и 0,38 мл 2,6лутидина вместо солянокислого 1-аминоадамантана и триэтиламина соответственно. Выход 1,2 г (87%) вязкое желтое масло. Пример 28. 4-Циклогексилкарбонил-1-(3,4-дигидрокси-5-нитробензоил)-пиперидин Работают по методике примера 26, используя 1,2 г продукта, полученного в примере 38. Выход 0,5 г (50%), т. пл. 155–165оС. Вычислено: C = 60,62; H = 6,43; N = 7,44 Найдено: C = 60,48, H = 6,31; N = 7,54. Пример 29. N-Бензил-3,4-диацетокси-5-нитробензамид Превращают 0,75 г 3,4-диацетокси-5-нитробензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты, как описано в примере 25. Его растворяют в 5 мл дихлорметана и добавляют к раствору, содержащему 0,27 мл бензиламина и 0,5 мл 2,6-лутидина в 7 мл дихлорметане. Выход 0,95 г (96%), вязкое масло. Пример 30. N-Бензил-3,4-иокси-5-нитробензамид Работают по методике примера 26, используя 0,95 г продукта, по лученного в примере 29. Выход 0,5 г (68%), т. пл. 185–189оС. Вычислено: С = 58,74; H = 3,52; N = 9,79 Найдено: C = 58,94, H = 3,59; N = 9,59. Пример 31. N-(1-Адамантил)-3,4-дигидрокси-5-хлорбензамид деацети лируют продукт примера 42 по методике примера 26. Выход 0,6 г (78%), т. пл. 244–247оС. Вычислено: C = 63,45; H = 6,26; N = 4,35 Найдено: C = 63,56; H = 6,37; N = 4,51. Пример 32. N-(1-Ада мантил)-3,4-диацетокси-5-цианобензамид Превращают 0,6 г 3,4-диацетокси-5-цианобензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид и далее работают по методике примера 25. Выход 0,75 г (88%), вязкое масло. Пример 33. 3-(3-Этоксикарбонилметилкарбамоилокси-4-гидрокси-5-нитрофе нил)-1-фенилпроп-2-ен1-он Добавляют 1,5 г этилизоцианатоацетата к раствору, содержаще му 0,54 г продук та, полученного в примере 5, в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают раствор 3 дня при 20 оС. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь толуолдиоксан-уксусная кислота (8:1:1). При кристаллизации из смеси ацето на и петролейного эфира получают 0,13 г (17%) целевого продук та, т. пл. 155–158оС. Вычислено: C = 57,97; H = 4,38; N = 6,76 Найдено: C = 58,11; H = 4,43; N = 6,59. Пример 34. 3-(3,4-Дигидрокси-5-нитрофе нил)-1-(2-карбоксифе нил) -проп-2-ен-1-он Работают по методике примера 5, используя 1,83 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 1,64 г 2-карбоксиацетофенона. Выход 0,36 г (11%), т. пл. 178–180оС. Вычислено: C = 58,36, H = 3,37, N = 7,25. Найдено: C = 58,57; H = 3,56; N = 4,11. Пример 35. 3-(3,4-Дигидрокси-5-нитрофе нил)-1-(4-нитрофе нил)-проп- 2-ен-1-он Работают по мето дике примера 5, используя 1,83 г 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 1,65 г 4'-нитроацетофенона. Выход 1,25 г (33%), т. пл. 255–256оС. Вычислено: C = 54,55; H = 3,05; N = 8,48 Найдено: С = 54,76; H = 2,95; N = 8,28. Пример 36. Этил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофе нил)-акрилат Работают по методике примера 1, используя 1,0 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 0,9 этилцианоацетата и 0,15 г ацетата аммония в 10 мл этанола. Выход 0,73 г (57%), т. пл. 205–210оС. Вычислено: C = 51,80; H = 3,62; N = 10,07, Найдено: C = 52,03; H = 3,84, N = 9,61. Пример 37. Метил-3-(3,4-дигидрокси-5-нитробензилиден)-4-кетопентаноат Раствор, содержащий 1,83 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид и 1,1 г левулиновой кислоты в 10 мл метаноле, насыщают га зообразным хлористым водородом. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, после чего добавляют воду и раствор экстрагируют эфи ром. Растворитель упаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из смеси эфир петролейный эфир. Выход 0,54 г (20%), т. пл. 142–150оС. Вычислено: C = 52,88, H = 4,44; N = 4,74. Найдено: C = 53,01, H = 4,62, N = 4,69. Пример 38. 2-Циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофе нил)-акриламид Раствор, содержащий 1,3 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 0,73 г цианоацетамида и каталитическое количество пиперидин ацетата в 40 мл сухо го эта нола, кипятят всю ночь с обратным холодильником. Растворитель упаривают в ва кууме и кристаллизуют остаток из смеси воды с ДМФ. Вы ход 0,84 г (48%), т. пл. 296–293оС. Вычислено: C = 48,20; H = 2,83; N = 16,86 Найдено: С = 48,51; H = 3,01; N = 16,53 Пример 39. N,N-Диметил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид Раствор, содержащий 1,83 г 3,4-ди гидрокси-5-нитробензальдегида, 1,2 г N,N-ди метилцианоацетамида и каталити ческое количество пиперидин ацетата в 40 мл сухо го этанола, кипятят всю ночь с обратным хо лодильником. Выход 1,1 г (40%), т. пл. 183–185оС. Вычислено: C = 51,99; H = 4,00; N = 15,16 Найдено: C = 52,11; H = 9,89; N = 15,00 Пример 40. N,N-Диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофе нил)-акриламид Работают по методике примера 39, используя 1,83 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдеги да и 1,5 г N,N-диэтилцианоацетамида. Выход 2,23 г (73%), т. пл. 153–156оС. Вычислено: C = 55,08; H = 4,95; N = 13,77, Найдено: C = 54,91; H = 5,12; N = 13,53. Пример 41. N-Изопропил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид Работают по методике примера 39, используя 1,83 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, и 1,3 г Nизопропилцианоацетамид. Выход 1,46 г (50%), т. пл. 243–245оС. Вычислено: C = 53,61; H = 4,50; N = 14,43 Найдено: C = 53,87; H = 4,61; N = 14,29. Пример 42. N'-Метил-N''-[2-циано-3-/3,4-дигидрокси-5-нитрофенил/-акрил]пиперазин Работают по методике примера 39, используя 1,83 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1,7 г N'метил-N''-цианоацетилпиперазина. Выход 2,16 г (65%), т. пл. 265оС (разл.). Вычислено: C = 54,21; H = 4,85; N = 16,86. Найдено: C = 54,50; H = 5,02; N = 17,11. Пример 43. Неопентил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофе нил)-акрилат Работают по методике примера 1, используя 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид и неопентилцианоацетат. Вы ход 67%, т. пл. 173–179оС. Вычислено: C = 56,25; H = 5,04; N = 8,75 Найдено: C = 56,45; H = 4,97; N = 8,65. Пример 44. N-(3-Гидроксипропил)-2-циано-(3,4-дигидрокси-5-нитрофе нил) -акриламид Работают по мето дике примера 39, используя N-(3-гидроксипропил)-цианоацетамид и 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид. Выход 52%, т. пл. 223–228оС. Вычислено: С = 50,81; H = 4,26; N = 13,68 Найдено: C = 51,05; H = 4,48, N = 13,50. Пример 45. 3-(4-Гидрокси-5-нитро-3-пивалоилоксибензилиден)-2,4-пентандион Смесь содержащую 2,0 г продукта, полученного согласно примеру 4, в 5 мл пивалоилхлорида, нагревают 4 часа при 100оС. Избыток пивалоилхлорида отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют эфир. Отфильтровывают продукт и промывают эфи ром. Выход 1,41 г (58%), т. пл. 143–145оС. Вычислено: C = 58,45; H = 5,48; N = 4,01 Найдено: C = 58,35, H = 5,61, N = 3,88. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03