Спосіб одержання заміщених 1-(1-фенілціклобутіл)-алкіламінів або їх фармакологічно припущених солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТ* РЕСПУБЛИК (19) SU(11, 1482522 A3 4 С 07 С 87/34, I03/38//A 6 J К 31 /) 35 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР ПАТЕНТУ К іче л ^ я ' * в ВЧР>% є я (21) (22) (31) (32) (33) (46) а 3426748/23-04, 05.04.82 8]10709; 8110710 06.04.81 G B 23.05.89. Бюл 19 (71) Дзе Бутс Компани Лимитед (GB) (72) Джеймс Эдвард Джеффри, Антонин Козлик и Эрик Чарльз Вилмшерст (GB) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, Ч. 1, М. : Мир, 1973, с. 480, 486, 497. Monoamine Oxidase (МАО) I n h i b i - ' t o r s , - Ed.~~Gilman A. C. e t a l . Drugs Used i n the Treatment of D i s o r d e r s of Mood. VI Ed, 1980, p . 427. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1 (І-ФЕНИЛЦИКЛОБУТИЛ)-АЛКИЛАМИНОБ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к получению замещенных І-(І-фенилциклобутнл)-алкиламинов общей фор-лы ( I ) НС (CH) n -NHR 2 R где, если п = 0, то К , - С t-C -апкил, С3~С 7 -циклоалкил, циклогексилметил, 3-бутенил, фенил, фторфеннл или метоксифенил и если п = 1, то Р. 1 - Н, R . - Н, метил или формил, R и Rq 2 (независимо) - Н или галоген, трифторметил, метил, изопропнл, метоксигруппа или фенил, или совместно с со*седними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное С1 или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R - Н или метил, обладающих антидепрессантным действием. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соответственно замещенного 1-(1-фенилциклобутил)алканона с формамидом и муравьиной кислотой при 160-185 С. При необходимости, полученный замещенный N-[І -(1-фенилциклобутил)-алкйл]формамид обрабатывают водным раствором НС1 для получения соединений формулы ( I ) , где F 2 ~ Н, или обрабатывают алюмогидридом лития или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом Na для получения соединений фор-лы ( I ) , где R^~ метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде сол и , в случае, если Р-і - Н или метил. 6' Табл. .1 -' .,.'. -.-.;;. -&- "• . 00 ю to 1 482522 Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1-(1-фешілциклобутил)-алкиламьнов общей формулы , i НС ( (СН)П-ШЯ2 IQ г д е , если п = 0, то Е 1 - С ,,-С^-алкил, СЭ~С 7 -циклоалкил, ц и к • логексилметил, 3 - б у т е нил, бенил, фторфенил или метоксифенил, s и если n I , то R ( - водород,К. а водород, метил или формил, Р и F 4 ( н е з а в и с и мо) - водород или г а л о г е н , трифторметил, метил , изопропил, метоксигруппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода о б р а зуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное хлором или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, или их солей в с л у ч а е , если R 1 - в о дород или метил, обладающих а н т и д е прессантным действием. Цель изобретения - выявление н о вых соединений в ряду замешенных ф е нилциклоалкиламинов, обладающих выраженными антидепрессантными с в о й с т вами и не оказывающих побочного д е й 15 20 25 30 35 ствия. П р и м е р 1. 1-[1-(3»4-Дихлор- 40 фенил)-циклобутил]этил-амина г и д р о хлорид, Раствор 3,4-дихлорбензилцианида (25 г ) и 1,3-дибромпропана (15 мл) в безводном диметилсульфоксиде (150 мл) 45 добавляют по каплям в атмосфере а з о та к перемешиваемой смеси гидрида натрия ( 7 , 5 г ) , диспергированного в минеральном масле ( 7 , 5 г ) и диметилсульфоксиде (200 мл) при ЗО-35°С. „> Смесь перемешивают при комнатной т е м пературе в течение 2 ч и добавляют по каплям пропан-2-ол (8 м л ) , а затем воду (110 м л ) . Смесь отфильтровывают через диатомовую землю ( ц е л и т ) , и „ твердый остаток промывают эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают в о дой, высушивают и выпаривают. Получают 2 1 , 7 г 1-(3,4-дихлорфеиил)-1 циклобутанкарбонитрила, т . к и п . I08— 120°С при 0,15 мм р т . с т . , который выделяют перегонкой. 1~(3,4-Дихлорфенил)-1-циклобутанкарбонитрил ( 2 1 , 7 г ) растворяют в безводном эфире (50 мл) и раствор д о бавляют в атмосфере азота к продукту реакции газообразного бромистого метила с магниевыми стружками ( 3 , 9 г ) в безводном эЛире (150 м л ) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч , а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч . Добавляют колотый л е д , а затем концентрированную соляную кислоту (100 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч . Эфирный слой отделяют, промывают водой и водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют 16,5 г 1-ацетнл-1-(3,4-дихлорфенил)циклобутлна, т . к и п . I08—110°С при 0,2 мм р т . с т . 1-Ацетил-1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутан (9,1 г ) , формамид ( 6 , 5 мл) и 98%-ную муравьиную кислоту (3 мл) нагревают при 180°С в течение 16 ч для получения Н-формил-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутилJOTRHамина. Добавляют концентрированную соляную кислоту (20 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч . Затем раствор охлаждают, промывают эфиром и добавляют раствор гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют эфиром, и эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил]этиламин, т . к и п . 112118°С при 0,2 мм р т . с т . Амин р а с т в о ряют в пропан-2-оле и концентрированной соляной кислоте и раствор упаривают досуха. Получают 2,7 г 1-[1(3,4-дихлорфенил)-циклобутил]этиламина гидрохлорида, т . . rл .iуv 185-195°С. Tпn П р и м е р 2. 1-£і~(3,4-Дихлорфенил)-циклобутил]этиламина гидрохлорид. В условиях примера 1 получают Nформил-1- [)-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил]этиламин, т . к и п . 124-125 С. Промежуточный продукт выделяют фильтрованием после охлаждения р е а к ционной смеси. Затем формамид гидролиэуют концентрированной соляной кислотой в метаноле. Получают гидрохлорид 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклобу] этиламина. 1482522 П р и м е р ы 3-6. Аналогична примеру 2 получают другие соединения, которые приведены в табл. I . течение I ч . Реакционную смесь э к с т рагируют эфиром и после промывки, высушивания и упаривания экстракта о с таток перегоняют и получают 37,1 г П р и м е р 7. К-Формил-1-£I1-бутирил-1 - (3,4-дихлорфенил)-циклобутана, т . к и п . 120-128°С при (4-хлсрфеннл)- циклобутил]бутнламин. 0,25 мм р т . с т . 1-(4-Хлорфенил)-1-циклобутанкарбонитрил (15 г ) , полученный аналогично Полученный кетон (37,0 г) и 98%1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутанкарбонуто муравьиную кислоту (9 мл) добав10 нитрилу в примере І , в безводном эфиляют к формамиду (23,5 мл) при І 70°С, ре (50 мл) добавляют к продукту р е а к и температуру поддерживают при 175ции магниевых стружек (3,18 г) и бро1 80 С в течение .5 ч . Добавляют дополмистого пропила ( І 5 , 9 9 г) в безводнительную порцию муравьиной кислоты ном эфире (50 мл). Эфир-заменяют т е т (4,5-,мл) и смесь поддерживают при рагидрофураном и смесь нагревают при 175-18О°С еще в течение 15 ч . Смесь перемешивании с обратным холодильниэкстрагируют эфиром, экстракт после ком в течение 18 ч . Смесь охлаждают упаривания дает вязкое масло, которое и добавляют л е д , а затем концентрирокристаллизуется в петролейном эфире ванную соляную кислоту (52 мл ). Полу20 ( т . к и п . 6О-8О°С). Получают 29,5 г ченную смесь перемешивают с обратным N-формнл-1-[J-(3,4-дихлорфенил)-цикхолодильником в течение 10 ч и э к с т лобутил] бутил амина, имеющего т . п л . рагируют эфиром. Эфирный экстракт 1ОЗ-105°С. упаривают, остаток перегоняют и полуП р и м е р ы 9-12. Аналогично чают 1-бутирил-1- (4-хлорфенил)-цикполучают другие соединения (табл. 2) 25 лобутан, т . к и п . ]06-108°/0,3 м м р т . с т . общей формулы Смесь кетона, полученного, как CHRiNHCHO описано выше, (21 г) и 98% муравьиной кислоты (6 мл) добавляют в течение І ч 30 мин к формамиду (15 мл) при 30 160 С. После окончания добавления П р и м е р ! 3 . Ы-Метил-1-[1температуру повышают до 180-185°С и (3,4-дихлорфенил)-циклобутил]бутилподдерживают в этих пределах в т е ч е амина гидрохлорид. ние 5 ч . Смесь охлаждают и экстраПродукт примера 7 ( 4 , 0 г) в безгируют1 хлороформом. Получают вязкую водном тетрагидрофуране (25 мл) быст35 смолу, которая при нагревании с петро добавляют к перемешанной смеси ролейным эфиром ( т . к и п . 6 0 - 8 0 ° с ) дает алюмогидрида лития (1,4 г) в безводбесцветное твердое вещество, которое ном тетрагидрофуране (25 мл) в атмосперекристаллнзоэьшают из петролейнофере а з о т а . Смесь нагревают с обратго эфира ( т . к и п . 60~80°С). Получают 40 ным холодильником в течение 5 ч> а 0,47 г N-формил-і- [І-(4-хлорфенил)затем охлаждают. Добавляют воду циклобутил]бутиламин, т . п л . 9 7 , 5 (15 м л ) , а затем 10%-ный раствор гид98,5*С. роокиси натрия (3 мл). Смесь фильтруют через диатомовую землю. Продукт П р и м е р 8. Ы-Формил-1-[1(3,4-дихлорфенил)-циклобутил ]бутил- 45 экстрагируют эфиром, затем экстрагируют 5 н, соляной кислотой, водный амин. слой подщелачивают и экстрагируют Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-1-цикэфиром. После упаривания эфирного лобутанкарбонитрила, полученного по экстракта получают масло, которое примеру 1 (35,2 г ) , в эфире (100 мл) растворяют в пропан-2-оле (5 мл) и добавляют к раствору бромистого про50 добавляют концентрированную соляную пилмагния, полученного реакцией брокислоту до рН 2. Упаривание полученмистого пропила (32 г) со стружками ного раствора дает белое твердое вемагния (6,36 г) в эфире (100 мл). щество, которое отфильтровывают, проЗіЬир заменяют безводным толуолом и мывают ацетоном и высушивают. Просмесь нагревают с обратным холодильS5 дукт представляет собой гидрохлорид ником Б течение 1 ч. Добавляют воду N-метил-1- [] -(3,4-дихлорфенил)-цик(200 м л ) , а затем концентрированную лобутил Збутиламина и имеет т . п л . 234* соляную кислоту (120 мл) и смесь на235°С. гревают с обратным холодильником в .1482522 5 П р и м е р ы 14, 15. Аналогично ный экстракт промывают рассолом и вопримеру 13 получают другие соединения дой и при выпаривании получают масло. (табл. 3) общей Формулы Масло (3,19 г ) растворяют в смеси пропан-2-ола (4 мл) и эфира (20 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту ( 1 , 5 мл). Растворитель упаривают под вакуумом. Повторное П р и м е р 16. N-Метил-І-С I - , растворение в метаноле и упаривание (3,4-дихлорфенил)-циклобутилЗбутил10 под вакуумом дает смолу, которая з а амина гидрохлорид . твердевает при нагревании под вакууПродукт примера 7 (10 г) в эфирном мом. Продукт перекристаллизовывают растворе (50 мл) добавляют к 70%-ному из петролейного эфира ( т . к и п . 100раствору бис-(2-метоксиэтокси)алюмо120°С), После кристаллизации он имегидрида натрия в толуоле (40 мл) при ет точку плавления 201-203°С. Полу25-30°С. Смесь перемешивают при этой 15 чают 2,75 г гидрохлорида l ~ [ l ~ ( 3 , 4 температуре в течение 4 ч . По каплям дихлорфенил)-циклобутилЗбутиламина. при охлаждении добавляют воду (25 мл) П р и м е р ы 32-58. Аналогично и смесь фильтруют через диатомовую описанному выше, получают другие соеземлю. Добавляют водную гидроокись 20 динения (по мере увеличения размера натрия и получают эфкрный экстракт. группы R t гидрохлориды целевых соедиЭфирный экстракт промывают водой и нений становятся менее растворимыми продукт экстрагируют 5 н. соляной в водной фазе и более растворимыми в кислотой. На поверхности раздела поорганической фазе) формупы является белое твердое вещество ( т . пл. 2 3 2 - 2 3 5 ° с ) , которое отфильтровы- 25 вают. Основание добавляют к водной фазе и осуществляют последующую эфирную экстракцию. Упаривание эфирного экстракта дает масло, которое р а с т воряют в :пропан~2-оле (5 мл) и к 30 приведенные в т а б л . 5. смеси добавляют концентрированную соАналогично описанному выше получают ляную кислоту до рН 2 . После упари2,5 г 1-[1-(4-хлоро-2-фторфенил^циквания досуха остается белое твердое лобутил ]бутиламин ( 5 6 ) , т . к и п . 99°С/ вещество ( т . п л . 233-236 С). Его п е /0,05 мм р т . с т . , гидрохлорид 1-[1рекристаллизовывают из пропан-2-ола. (2-фторфенил)-циклобутил]бутиламина 35 Получают 25 г гидрохлорида N-метил( 5 7 ) , т . п л . " 1 7 5 - 1 7 7 С С и гидрохлорид 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклрбутил ] 1-[1-(4-хлор-2-метил-циклобутил)бубутиламина, т.пл# 236-237°С. тиламина ( 5 8 ) , т . п л . 188-190°С. Аналогично примеру 16 получают другие соединения (табл. 4 ) , в случ а е , если исходный формамид был нерастворим в эфире, к перемешиваемой суспензии формамида добавляют р а с т фор восстановителя формулы П р и м е р 59. 2 - £ l - ( 4 - Х л о р ф е нил )-циклобутил1-1-метил этил амина гидрохлорид. I - [ 1- (4-Хлорфенил)-циклобутил]пропан-2-он (25 г ) и 98%-ную муравьиную кислоту (10 мл) добавляют к формамиду (22 мл) при 160°С. Температуру CHR^HMe-HCl повышают до 1 75°С и смесь выдерживают при этой температуре в течение 16 ч . Смесь охлаждают, экстрагируют и , д и хлорметаном. Экстракт промывают воП р и м е р 3 1 . Гидрохлорид 150 дой и упаривают. Получают смолу, ко[і-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил]. торую перекристаллизовывают из петроПродукт примера 8 (4 г ) , диметилолейного эфира (т»кип. 40-60°С). Полувый эфир диэтиленгликоля (25 м л ) , вочают Н-формил-2-[1-(4-*хлорфенил)-цйкду (10 мл) и концентрированную солялобутил]-!-метилэтиламин, т . п л . 7 1 ную кислоту (10 мл) смешивают и на73°С. , гревают с обратным холодильником в ГЇ-Формил-2-[і- (4-хлорфенил)-циклотечение 9 ч . Раствор промывают эфибутил ]-1-метилэтиламин (11,06 г ) , пором и перед проведением эфирной экстлученный, как описано выше, нагревают ракции добавляют водный NaOH. Эфир 1482522 с обратным холодильником в течение6 ч со смесью концентрированной соляной кислоты (34 мл), воды (34 мл) н диметилового эфира диэтиленгликоля (40 мл). Смесь охлаждают, промывают эфиром и подщелачивают раствором гид роокиси натрия. Полученный раствор экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и перегоняют. Получают 2 - [ I - ( 4 - х л о р ф е нил )-циклобутил_]-1 -метилэтиламин, т . к и п . 119-121°С при 0,8 мм р т . с т . ) . Амин (2,65 г) растворяют в пропан-2оле (15 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. До-, бавляют эфир (ПО мл) и отфильтровывают кристаллы гидрохлорида 2 - [ 1 (4-хлорфенил)-циклобутил J-1-метилэтиламина, т . к и п . 184-185 С. 8 ют орально температуру тела каждой мыши и затем вводят внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг ) в растворе в деионизованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 м г / к г j . Количество введенной жидкости составляет 10 мл/кг живого веса. Через 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измеряют температуру у мышей и исследуемое соединение, суспендированное в 0,25%-ном растворе гидроокснэтилцеллюлозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Через 3 ч у мышей снова измеряют температуру. Затем рассчитывают процент восстановления вызванного резерпином снижения • температуры тела по формуле: темпе20 ратура через 27 ч - температура ч е рез 24 ч к 100 , температура через 5 ч - температура через 24 ч . П р и м е р 60. Л-Метил-2-[1( 4-хлорфенил)-циклобутил]~1-метилэтил амина гидрохлорид. 70%-ный раствор бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле 25 (35 мл) добавляют по каплям к р а с т вору И-формил-2-[I-(4-хлорфенил)-циклобутил] -1-метилэтиламина, полученного по примеру 31 (5 г ) , в безводном эфире (ПО мл) при охлаждении, чтобы поддерживать температуру ниже 10 с С. Температуру поднимают примерно до 25°С, а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч Реакционную смесь выливают в смесь колотого льда и концентрированной со - 3 5 ляной кислоты. Полученную смесь промывают эфиром, подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и э к страгируют эфиром. Эфирный экстракт промывают рассолом, высушивают и вы- 40 паривают. Получают жидкость, которую растворяют в петролейном эфире ( т . кип. 40-60°с}. Через раствор барботируют газообразный хлористый водород, чтобы осадить твердое вещество, 45 которое перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают гидрохлорид N-метил~2-[1-(4-хлорфенил }-циклобутил J1-метилэтиламина, т . п л . 192-194°С. Для каждой группы из пяти мышей рассчитывают значение средней дозы, которая вызывает 50%-ное восстановление (EDy e ). Результаты экспериментов приведены в табл. 6. Предлагаемые соединения являются малотоксичными. В указанных дозах они проявляют выраженное антидепрессантное действие, не вызывая ингибирования моноаминооксидазы, в отличие от наиболее близкого известного структурного аналога - 1-фенил-2аминоциклопропана. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения замещенных 1-(1фенилциклобутил)-алкиламинов общей формулы It R^.— г д е , если п = 0 , то R, - С^-С^-алкил, Сі-С 7 -циклоалкил, цик50 логексилметил, 3-бутеАнтидепрессантную активность преднил, фенил, фторфенил лагаемых соединений определяют по или метоксифенил способности соединений обращать гипои если п - 1, то R, - водород, R a термический эффект резерпина (известводород, метил или фор55 ным способом). Самцов мышей штамма мил, R 3 и R 4 - (незавиЧарльз Ривер весом I8-30 г разделяют симо) водород или галона группы (по пять мышей) и им дают г е н , трифторметил, медосыта корм и воду. Через 5 ч измерятил , иэопропил, меток 1482522 9 сигруппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное хлором или заместителями, о б разующими другое бензольное кольцо, Ї0 или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R t -. водород или метил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что замещенный 1-(1-фенилцнклобутил)-алканон общей формулы 15 (И) 20 10 3 г д е , е с л и т п = О , т о Rj R, и е с л и m = 1 , т о R 5 - метил и водород, a и R+ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с формамидом и муравьиной кислотой при 160— 185°С, после чего при необходимости полученный замещенный N-[ І - О - ф е н и л циклобутшОалкилЗформамид обрабатыва 1 ют водным раствором соляной кислоты для получения соединений общей форму т-ы ( I ) , где R - водород, или обра~ батывают алюмогидридом лития или бис(2-метокснэтокси)алюмогидридом натрия для получения соединений общей формулы ( I ) , где R$ - метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, е с ли R2 ~ атом водорода или метил. Т а б л и ц а Температура (свобод, основ. ) р °С/мм р т . с т . Пример Метил н-Бутил Метил Температура Условия хлористово- гидродородной лиза соли гидрохлорида f °С 107/1,2 С1 С1 J 138-139 205-207 А в. С Количество, г исход- свободно- ИС1 .сого амина ного кетома 31,3 15,0 14,1 20,1 Метил С1 216-217 СТ. D 0,86 И 4,1 (иэ 5 г амина) * 6 ! 2.85 1,2 П р и м е ч а н и е . А - водная RC1 в метаноле; В - І-валерил-1-(4-хлорфенил)-циклобутан получают в тетрагидрофуране, гидролиз проводят, используя концентрированную НС1 в метаноле; С - концентрированная HClf диметнловый эфир диэтиленгликоля; D - концентрированная НС1 в мета ноле , "* Т а б л и ц а 2 Т.пл., *С При 9 10 11 12 Изобутил Пропил Фенил Пропил Количество, г исходного формакетона мида СІ СІ СІ н н F н н 110-112 115-116 94-96 98-102 55,6 53,9 4,2 22,9 23,75 5,0 5,7 482522 11 1 12 Т а б л и ц а 3 Количество, г Пример формамида — 4,4 6,23 0,88 2,9 275-278 223-228 Фенил Пропил 15 амина г т а б л и ца 4 Е5 R fc Количество, г формами- амина * да • Т.пл. , °С * Іример -.-.-. 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 С1 С1 С1 С1 С1 С1 С1 С1 С1 ~(СН=СН" С1 Me ОМе Фенил Иэопропил Вторичный бутил Изобутил Циклопентил н-Гексил 4-Метокснфенил З-Метоксифенил 2-Метоксифенил Циклогексил Изобутил Циклогексил Изобутил Пропил Метил Н Н н н н н н и н С1 Me н н і І 17 18 19 257-259 209-212 225-233 252-256 117-118 264-266 254-255 149-153 170-172 0,2 1,5 2,78 0,05 1,32 3,0 1,0 0,6 2,7 ' 5,0 7,2 1,37 . 15*8 6,4 5,0 6,0 0,7 2,5 0,73 173-175 8,0 1,2 5,0 Л6-П8 10,0 0,39** 4,5 , 4,65 256-259 223-224 . 0,75 0,6 Т.кип. свободного основания превышает 150*С при 1,0 мм р т . с т . виде свободного основания. Т а б л и ц а Пример Р Т. п л . , °С 5 Количество . г • • 5 • . формамида1 амина 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Иэопропил Вторичный бутил Изобутил Циклопентил Фенил 4-Метоксифенил Циклогексил Изобутил Циклопропил Пропил Пропил СІ СІ СІ СІ сі СІ СІ н СІ C/Hj Me '• Пропил Цкклогеггтил. Циклогексил Метил Пропил -(сн^сн). : " , сі ОМе ; - * . Н'І ' СІ СІ ' • • • >' • • • • • ••• н н н н н н н н н к СІ II СІ F н 200-202 І 78-1 79 163-165 185-210 271-276 214-219 . 206-210 210-212 204-2Э6 235-236 214-217 157-159 Ї56-162 215 215-217 178-179 2,4 0,74 2,0 8,7 0,05 7,2 13,6 10,5 4,2 13,1 2,7 І*,2 2,1 -- 2,35 2,2 "^9,0 7.5 0,6 3,0 15,5 0,4 3,3 0,4 1,77 2,06 0,11 ' 0, 12 0,4 1,55 2,0 (из 2,5 г своб. амина) J482522 13 14 Продолжение табл.5 Т,ші», в С Пример Количество, г 3 формамида Іамзша 48 С1 Пропил Пропил Циклогексилметил З-Еутенил Пропил 49 50 51 52 F 186-188 1 74-1 75 сі н С1 148-150 н С1 184-185 н =СН-СС1=СНа -сн 3,5 9,0 2,0 6,6 3,1 7,0 1,0 0,6 (из 1 своб. амина) 2,0 53 54 55 Н С1 Пропил 4-Фторфенил Метил —Р=гС—СН= СН 126-128 279 248-262 н 6,84 3,8 (своб. амин) 1,02 1,7 1,55 СН сн-сн П р и м е ч а н и е , Соединение по примеру 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 мг/кг а температура кипения свободного основания 168°С/ /0,05 мм р т . с т . Диметиловый эфир диэтиленгликоля заменяют на диметиловый эфир этиленгликоля Т а б л и ц а 6 Соединения Соединения 5 о> по примеру мг/кг по примеру мг/кг 3-Ю 3-Ю 10-30 * 3-10 3-10 10-30 " " 10-30 10-30 3-10 10-30 3-Ю 3-Ю 3 3-Ю 3-Ю Редактор О,Головач 16 І7 18 19 • 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 3 3-Ю 10-30 3-Ю 3-Ю 30 30 10-30 3 3-10 3-Ю 10-30 3-Ю 10-30 30 Соединения по примеру 31 32 33 3 46 34 35 36 3 47 48 49 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Составитель Л.Иоффе Техред Л.Сердюкова Ю-30 3-10 10-30 10-30 10-30 50 51 3 53 10-30 3-Ю 54* 55 3 56 57 58 3-Ю 3 30 3-Ю 52 мг/кг 10-30 30 10-30 3 10-30 3-10 3-10 30 30 10-30 3-Ю 10-30 10-30 59 3 60 3-Ю Корректор С.Черни Заказ 2703/58 Тираж 352 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент". г.Ужгород, ул. Гагарина,101