Піридил-або піримідилвмісні похідні піперазину або 1,4-діазациклогептану, або їх фармакологічно активні кислотно-адитивні солі, що мають психотропну дію

Изобретение относится к новым биологически активным пиридил- или пиримидилсодержащим производным пиперазина или 1,4-диазациклогептана, или их фармакологически активным кислотно-аддитивным солям, обладающим психотропным действием. В области лечения психических расстройств существует насущная потребность в эффективных лекарственных препаратах, которые являются более эффективными и которые проявляют меньше побочных эффектов, чем лекарства, которые находят клиническое применение в настоящее время. Антипсихотропные лекарства, используемые в настоящее время, дают ряд мучительных экстрапирамидальных расстройств движения (например, острые дистонические реакции и позднюю дискинезию) и являются неудовлетворительными в отношение улучшения негативных симптомов (например, ограниченное или притупленное эмоциональное возбуждение) шизофрении. Основным недостатком антидепрессантов является то, что они не смягчают депрессию у 30 - 40% пациентов. Транквилизаторы или анксиолитики обычно ассоциируются со свойствами наркомании или алкоголизма. В технике известны различные производные пиридил- и пиримидилпиперазина фармакологически активные в отношении для центральной нервной системы (1 2). Могут быть упомянуты некоторые характерные примеры их представителей. Азаперон; нейтролептическое лекарство бутирофенонового ряда, является седативным препаратом для свиней. Анксиолитиком является буспирон. Считается, что анксиолитический эффект является промежуточным звеном или проявляется через воздействия на 5HT-рецепторы. Пиридили пиримидилпиперазины, замещенные в 4-положении пиперазинового кольца фенилбутильной или феноксипропильной группой, как было неожиданно найдено, проявляют фармакологические свойства, превосходящие свойства соединений, известных в данной области техники. Согласно изобретению предлагаются новые соединения, имеющие общую формулу I где R1 представляет собой водород или фтор, X является кислородом, серой или метиленом, n равно 2 или 3, A представляет собой пиридильную или пиримидильную группу формул (II) или (III): где R2 означает водород или хлор, R3 - водород, низший алкил, хлор, гидрокси, низший алкокси, нитро, трифторметил, карбамоил, N - метилкарбамоил, морфолинокарбонильная или пиперидинокарбонильная группа, причем когда A представляет собой пиримидильную группу, X является кислородом или метиленом и n равно 2. Соединения формулы I обладают основными свойствами, и, соответственно, они могут превращаться в их терапевтически активные кислотно-аддитивные соли с помощью обработки неорганической кислотой, или органическими кислотами, такими как уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, яблочная, щавелевая, янтарная, фурамовая, винная, лимонная и памовая кислота. Солевая форма, наоборот, может превращаться в форму сводобного основания с помощью обработки щелочью. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, что делает их полезными для лечения психических расстройств, таких как психозы, депрессия и чувства тревоги и беспокойства. С их помощью можно также лечить стрессы и беспокойства у животных. Соединения настоящего изобретения проявляют психотропные свойства. Например, они обнаруживают сродство с 5-HT2 и Д2 связующим участкам в головном мозге. В испытаниях на поведение на моделях данные соединения проявляют конечностный профиль действия, т.е. они обнаруживают сильный эффект в испытаниях на исследовательское или эксплоративное поведение, например, в испытании на феномен лестницы. Соединения с объединенным 5-HT2/Д2 сродством, например, клозапин, оказывают антипсихотический эффект с низкой степенью экстрапирамидальных побочных эффектов. Кроме того, было найдено, что соединения со сродством к 5HT2 связующим участком воздействуют на депрессивные болезни, а также на состояния беспокойства. Для терапевтических целей эффективные количества любого из описываемых выше фармакологически активных соединений формулы I могут назначаться для приема согласно обычным способам назначения и в обычных формах, таких как оральные способы назначения в виде растворов, эмульсий, суспензий, пилюль, таблеток и капсул, в фармацевтически приемлемых носителях, и парэнтерально, в форме стерильных растворов. Для парэнтерального способа назначения активного вещества носителем эксципиента может быть стерильная парэнтерально приемлемая жидкость, например, вода, или парэнтерально приемлемое масло, например, арахисовое масло. Хотя эффективными являются очень небольшие количества активных материалов настоящего изобретения, когда речь идет о незначительном или второстепенном лечении или в случаях назначения субъектам с относительно низким весом тела, дозированные единицы обычно составляют от 2мг и выше, предпочтительно 10, 25 или 50мг или даже выше, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, и возраста и веса пациентов, а также от ответной реакции на принимаемое лекарство. Стандартная доза может составлять от 0,1 до 100мг, предпочтительно от 10 до 50мг. Дневная или суточная доза предварительно колеблется от 10мг до 200мг. Точные индивидуальные дозировки, а также суточные дозы, конечно, определяются в соответствии со стандартными медицинскими принципами по указанию врача или ветеринара. Соединения формулы I могут быть получены с помощью обычных способов. Способ 1 Соединение формулы II, в которой R1 и X имеют значения, указанные ранее, и Y представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген и алкилили арилсульфонат, подвергается взаимодействию с соединением формулы (III), в которой A и n имеют значения, определенные выше. Реакции могут осуществляться с использованием стандартных приемов N-алкилирования. Способ 2 Соединение формулы IV, в котором R1, X и n имеют значения, определенные ранее, подвергают взаимодействию с соединением формулы V или VI, где R2 и R3 имеют значения, определенные выше, и Z представляет собой удаляемую группу, например, галоген. Изобретение иллюстрируют следующие примеры, в которых полученные соединения обозначены кодовыми номерами, a : b, где a означает номер примера, в котором описывается получение соединения, о котором идет речь, и в относится к порядковому номеру соединения, о котором идет речь, получаемого согласно данному примеру. Так, соединение 1 : 2 означает второе соединение, полученное согласно примеру 1. Структуры соединений подтверждаются с помощью анализа ЯМР, массспектров и элементного анализа. Когда даются точки плавления, они являются нескорректированными. Пример 1. 4-/4-(n-фторфенил)бутил/-1-(2-пиридил)пиперазин-фумарат. 6,0г (0,0323моль) 4-/n-фторфенил) бутилхлорида, 5,3г (0,0323моль) пиридилпиперазина, 5,2г карбоната натрия и 0,1г иона нагревают вместе с 25мл ксилола при 150°C (температура масляной бани) в течение 20ч. После охлаждения реакционной смеси до приблизительно 100°C, добавляют 50мл толуола, и смесь фильтруют. К фильтрату добавляют 25мл простого эфира. Органический раствор промывают три раза 25мг воды, и наконец один раз 25мл насыщенного раствора хлористого натрия. Упаривание растворителей дает неочищенное основание, которое кристаллизуют с использованием циклогексана. Точка плавления полученного свободного основания составляет 57 - 58°C. Свободное основание затем растворяют в смеси этанол/простой эфир, и с помощью избытка фумаровой кислоты в этаноле осаждался фумарат. Перекристаллизация из этанола давала 4,8г целевого соединения (1 : 1) т.пл. 160 - 161°C. Пример 2. Дихлоргидрат 4-/4-(n-фторфенил)бутил/-1-/2-(3-карбомоилпиридил)/пиперазина. 5,9г (0,025моль) 1-/4-(n-фторфенил) бутил/пиперазина, 3,9г (0,025моль) амида 2-хлорникотиновой кислоты и 3,1г карбоната натрия нагревают с обратным холодильником вместе с 20мл толуола в течение 20ч. После охлаждения получают твердую смесь, которую растворяют в этилацетате и воде. Толуол/этилацетатную фазу отделяют, а затем промывают водой и раствором хлористого натрия, а затем сушат сульфатом натрия. Выпаривание растворителей дает неочищенное свободное основание, которое перекристаллизовывают из толуола. Полученное свободное основание плавилось при 135 - 136°C. 5г свободного основания растворяют в этаноле, и избытком соляной кислоты в этаноле осаждают дихлоргидрат. Перекристаллизация дает 3,0г целевого соединения (2 : 1), т.пл. 210 - 213°C. При использовании в основном той же процедуры получают следующие соединения (выделенные и очищенные с помощью мгновенной хроматографии в виде чистого основания или в виде соответствующих солей) из соответствующих исходных материалов. 2 : 2 4-/3-(n-фторфенокси)пропил/1-/6-хлор-2-пиридил/пиперазин-хлоргидрат, т.пл. 185 - 186°C. 2 : 3 полугидрат хлоргидрата 4-/3-(n-фторфенокси)пропил/-1-/2-пиримидил/ пиперазина, т.пл. 208 - 210°C. 2 : 4 дихлоргидрат 4-/3-(n-фторфенокси) пропил/-1-/2-пиридил/пиперазина, т.пл. 233 - 235°C. 2 : 5 дихлоргидрат 4-/3-(n-фторфенокси)пропил)-1-/3-карбамоил-2-пиридил/ пиперазина, т.пл. 240 - 242°C. 2 : 6 хлоргидрат 4-/4-(n-фторфенил) бутил/-1-/2-пиримидил/пиперазина, т.пл. 197 - 198°C. 2 : 7 фумарат 4-/4-(n-фторфенил)бутил/-1-/2-пиридил/пиперазина, т.пл. 160 161°C. 2 : 8 хлоргидрат 4-/3-(n-фторфенокси) пропил/-1-/3-нитро-2пиридил/пиперазина, т.пл. 182 - 183°C. 2 : 9 хлоргидрат 4-/4-(n-фторфенил) бутил/-1-(6-хлор-2-пиридил/пиперазина, т.пл. 150 - 151°C. 2 : 10 фумарат 4-/3-(n-фторфенокси) пропил/-1-/6-метокси-2пиридил/пиперазина, т.пл. 185 - 186°C. 2 : 11 оксалат 4-/3-(n-фторфенокси) пропил/-1-/3-карбамил-2-2-пиридил/-/1,4диазациклогептана/, т.пл. 148 - 150°C основание, т.пл. 140 - 141°C. 2 : 12 полуизопропанол-полугидрат дихлоргидрата4-/4-(n-фторфенил)-бутил/-1/3-этокси-2-пиридил/пиперазина, т.пл. 168 - 169°C. 2 : 13 фумарат 4-/4-(n-фторфенил) бутил/-1-/6-метил-2-пиридил/пиперазина, т.пл. 172 - 173°C. 2 : 14 дихлоргидрат 4-/3-(3,4-дифторфенокси)пропил/-1-/6-метил-2-пиридил/ пиперазина, разд. 230°C. 2 : 15 1,5 хлоргидрат 4-/3-(3,4-дифторфенокси)пропил/-1-/3-N-метилкарбамоил/2-пиридил/пиперазина, т.пл. 211 - 213°C. 2 : 16 дихлоргидрат 4-/3-(n-фторфенокси)пропил/-1-/3-гидрокси-2пиридил/пиперазина, т.пл. 240°C (основание т.пл. 105°C). 2 : 17 хлоргидрат 4-/3-(n-фторфенокси) пропил/-1-/3-трифторметил-6-хлор-2пиридил/пиперазина, т.пл. 190°C. 2 : 18 дихлоргидрат 4-/3-(n-фтортиофенокси)пропил/-1-/3-карбамоил-2пиридил/пиперазина, т.пл. 205°C. 2 : 19 дихлоргидрат 4-/3-(n-фтортиофенокси)пропил/-1-/2-пиридил/ пиперазина, т.пл. 150°C. 2 : 20 4-/3-(n-фторфенокси)пропил/-1-/5-морфолинокарбонил-2пиридил/пиперазин, т.пл. 230 - 232°C. 2 : 21 4-/4-(n-фторфенил)бутил/-1-/3-пиперидинокарбонил-2пиридил/пиперазин, т.пл. 160 - 162°C. Пример 3. Средство к 5-HT2 рецепторам. Анализ связывания осуществляется в основном, как описано авторами (21, 301 - 14, 1982), с использованием 3H-кетансерина в качестве лиганда. Результаты испытаний приведены в таблице. Соединение-аналог по структуре формулы где X CHOH, Y = F не обладает значительным сродством к рецепторам 5-HT2. Как показывает опыт длительной работы изобретателей с соединениями сходной структуры, у них нет оснований предполагать возникновение каких-либо серьезных проблем, связанных с токсикологией, и в испытанных дозах, эффективных в фармакологическом отношении, соединения не обнаруживали каких-либо признаков токсичности. Пример 4. Следующие ниже препаративные формы являются характерными представителями для всех фармакологически активных соединений данного изобретения. Пример подходящей капсульной препаративной формы: На капсулу, мг Активный ингредиент в виде соли 10 Лактоза 250 Крахмал 120 Стеарат магния 5 Всего 385 В случае большего количества активных ингредиентов количество лактозы может быть снижено. Пример подходящей препаративной формы в виде таблеток: На капсулу, мг Активный ингредиент в виде соли 10 Картофельный крахмал 90 Коллоидная двуокись кремния 10 Тальк 20 Стеарат магния 2 5% - ный водный раствор желатина 25 Всего 157 Растворы для парентерального применения с помощью инъекции могут приготавливаться в водном растворе растворимой в воде фармацевтически приемлемой соли активного вещества предпочтительно в концентрации примерно от 0,5 до 5вес.%. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферирующие агенты и могут удобно представляться в различных дозированных ампулах.