Солі похідного індолу проти мігрені, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 Кристаллическая гидробромидная соль в альфа-полиморфной форме 3-(ІЧ-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Ниндола формулы (I) характеризующаяся тем, что в нуджоле имеет инфракрасный спектр, который показывает значительные полосы поглощения при v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 и 399 с м 1 2 Соединение по п 1, которое дополнительно характеризуется тем, что порошковая рентгенограмма, полученная с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовым монохроматором (Я, = 0,15405 нм), показывает главные пики при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 и 29,4 градусов 26 3 Кристаллическая гидробромидная соль в бетаполиморфной форме 3- (І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола формулы (I) характеризующаяся тем, что в виде пасты в нуджоле имеет инфракрасный спектр, который показывает значительные полосы поглощения при ^ = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 и 401 с м 1 4 Соединение по п 3, которое дополнительно характеризуется тем, что порошковая рентгенограмма, полученная с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовым монохроматором (Я,= 0,15405 нм), показывает главные пики при 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 и 24,8 градусов 26 5 Соединение по одному из пп 1-2 в качестве средства, обладающего избирательной агонистической активностью по отношению к 5-НТІ рецептору 6 Соединение по одному из пп 1-2 для получения медикамента для лечебного или профилактического воздействия на состояние, при котором показан избирательный агонист5-НТІ рецепторов 7 Соединение по одному из пп 1-2 для получения медикамента для лечебного или профилактического воздействия на состояния, которые выбраны из мигрени или "гистаминовой" головной боли, или хронической пароксизмальной гемикрании, или головной боли, связанной с сосудистым нарушением 8 Способ получения кристаллической гидробромидной соли в альфа-полиморфной форме формулы (I) ,so? сн 3 .N. характеризуемой в виде пасты в нуждоле инфракрасным спектром, который показывает значи О о 00 ю 45980 что он включает обработку соединения формулы тельные полосы поглощения при v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 и 399 см \ отличающийся тем, что осуществляют обработку соединения формулы (II) NH сн 3 в ацетоне 62%-ным масс /масс водным раствором бромистого водорода при температуре от 0 до 5°С, а затем суспендирование реакционной смеси, возможно, с последующим нагреванием с обратNH ным холодильником, охлаждением и дальнейшим суспендированием в ацетоне 49%-ным масс /масс водным раствором бромистого водорода при температуре от 20 до 11 Способ по одному из пп 8-10, отличающийся 25°С с последующей кристаллизацией выделентем, что альфа-полиморфная форма соединения ного сырого масла из 2-пропанола формулы (I) также характеризуется порошковой 9 Способ получения кристаллической гидроброрентгенограммой, полученной с использованием мидной соли альфа-полиморфной формы соедиизлучения меди, отфильтрованного графитовым нения формулы (I) монохроматором (Я, = 0,15405 нм), которая показывает главные пики при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 и 29,4 градусов 26 , и бета-полиморфная форма также характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовым монохроматором (Я, = 0,15405 нм), которая показывает характеризуемой в виде пасты в нуджоле инфраглавные пики при 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, красным спектром, который показывает значи23,6 и 24,8 градусов 26 тельные полосы поглощения при ^ = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 12 Способ получения кристаллической бета-по1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, лиморфной формы соединения формулы (I) по 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, одному из пп 3-4, отличающийся тем, что рас443, 428, 422, 414 и 399 см \ отличающийся тем, твор соединения формулы (II) в 1,2-диметоксичто он включает кристаллизацию полученной этане обрабатывают 49%-ным масс/масс водным бета-полиморфной формы соединения формулы раствором бромистого водорода при температуре (I), характеризуемой в виде пасты в нуджоле инот 0 до 10°С фракрасным спектром, который показывает зна13 Фармацевтическая композиция, обладающая чительные полосы поглощения при v = 3239, 2672, избирательной агонистической активностью по 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, отношению к 5-НТІ рецептору, содержащая тера1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, певтически эффективное количество соединения 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 по одному из пп 1-2 вместе с фармацевтически и 401 см \ из водного ацетона с последующим приемлемым разбавителем или носителем суспендированием полученной смеси 14 Фармацевтическая композиция по п 13 в 10 Способ получения кристаллической гидроброформе твердой лекарственной формы мидной соли альфа-полиморфной формы соеди15 Способ лечения или предупреждения состоянения формулы (I) ния, при котором показан избирательный агонист 5-НТІ рецептора, путем введения эффективного количества соединения по любому из пп 1-2 или фармацевтической композиции по любому из пп 13-14 16 Способ по п 15, отличающийся тем, что состоянием, при котором показан избирательный характеризуемой в виде пасты в нуджоле инфраагонист 5-НТІ рецептора, является мигрень, "гискрасным спектром, который показывает значитаминовая" головная боль, пароксизмальная гетельные полосы поглощения при v = 3371, 3293, микрания или головная боль, связанная с сосуди2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, стым нарушением 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 и 399 см \ отличающийся тем, Настоящее изобретение относится к гидробромид ным солям 3-(І\І-метил-2(Р)-пирролиди нилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)~1Н-индола, имеющим формулу (I) 45980 даря новой альфа-форме гидробромидной соли формулы (I), которая отвечает вышеуказанным требованиям настолько, что она в высшей степени пригодна для получения фармацевтических препаратов в твердой лекарственной форме, в частности, для орального, защечного и подъязычного Предпочтительно изобретение относится к спевведения цифической полиморфной форме, упоминаемой в дальнейшем как альфа-форма вышеуказанной Первым шагом в поисках разрешения прогидробромидной соли Кроме того, оно относится к блемы было получение аддитивной соли с кислопромежуточной полиморфной форме, упоминаетой монокислого основания 3-(І\І-метил-2(Р)-пирмой в дальнейшем как бета-форма указанной гидролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Нробромидной соли, к способам получения альфаиндола, которая и является кристаллической, и и бета-форм, к фармацевтическим препаратам, имеет досаточно высокую температуру плавления содержащим альфа-форму, и к применению (> около 130°С), что необходимо для фармацевальфа-формы в медицине тической переработки при производстве и прессовании твердой лекарственной формы WO-A-92/06973 относится к ряду 3,5-замещенныхиндолов и их фармацевтически приемлемых соБыли сделаны попытки получить подходящую лей, которые пригодны для лечения мигрени и форму следующих солей гидрохлорида, гидродругих расстройств Приведенными в этом источбромида, гемисульфата, бисульфата, нитрата, нике примерами таких солей являются гидрохлокислого фосфата, фосфата, м етан сул ьфоната, рид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат бензолсульфоната, п-толуол сул ьфоната, (+)-камили бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацефорсульфоната, ацетата, бензоата, цитрата, гетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат мифумарата, фумарата, гемималеата, малеата, или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюкогемисукцината, сукцината, геми-І_-тартрата, L-тарнат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат трата, геми-О-тартрата, D-тартрата, L-лактата, Конкретно, в нем описаны 3-(1Ч--метил-2(Р)-пирро(Р)-(-)-манделата, гиппурата, гемифталата, фталидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Нлата и гемитерефталата индол и его соль гемисукцинат, последняя харакИз этих тридцати возможных солей только четеризуется как некристаллическая пена Дальтыре могли быть получены как кристаллические нейшие исследования подтвердили, что эта соль твердые вещества, а именно гемисульфат, гидронепригодна для фармацевтических композиций, хлорид, гидробромид и бензосульфонат, остальтак как многочисленные попытки получить ее в ные были, получены как некристаллические/низко форме, которая имела бы свойства, необходимые или не резко плавящиеся/липкие твердые ведля препарата, оказались безуспешными щества, камеди, стекла, пены, смолы или масла Проблема, которую ставит перед собой настояБолее того, из четырех кристаллических солей щее изобретение, - это обеспечение фармацевтибензосульфонат оказался имеющим недостаточно чески приемлемой соли 3-(1Ч--метил-2(Р)-пирровысокую температуру плавления 74 - 75°С Тольлидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Нко гемисульфатная, гидрохлоридная и гидроброиндола, которая могла бы быть эффективно перемидная соли были подвергнуты более детальным работана для получения стабильных и эффективисследованиям ных лекарственных препаратов, в частности тверГемисульфатная соль дых и прессуемых лекарственных форм К таким Первоначально выделенная гемисульфатная лекарственным формам относятся оральные табсоль (т пл 145 - 147°С), обозначенная как беталетки с обычным выделением полезного вещеформа, не показала четкой эндотермы единого ства, таблетки (матрицы) с регулируемым выдеплавления при исследовании дифференциальной лением, быстрорастворимые таблетки (например, сканирующей калориметрией (ДСК), но дала комлиофилизованные), таблетки, закладываемые под плексную линию, показательную для полиморфязык или за щеку, заполненные порошком или ного перехода Действительно, эта бета-форма гранулами оральные капсулы, порошки для восочень гидроскопична при относительных влажностанавливаемых суспензий, системы из множестях (ОВ) выше 50%, и при определенных услоства частиц с обычным или регулируемым выдевиях впитывание воды может вызвать полиморфлением, заключенных в капсулы или спрессованное превращение в альтернативную форму, обоных в таблетки, пастилки, драже, суппозитории, значенную как альфа-форма, с т пл 185° С или пессарии, твердые имплантанты, лиофильные даже разложение Более того, бета-форма изметампоны, наночастицы и микрочастицы и порошок няетцвет при сжатии и вызывает образование для суспензии и введения через нос, а также супленки на пуансоне при таблетировании и, таким хие системы для ингаляции образом, по разным причинам ее физико-химические свойства оказываются непригодными для Наряду с другими критериями, которые разработки твердых лекарственных форм Хотя должны быть удовлетворены, важным является альфа-форма гемисульфатнои соли не проявляет то, что выбранная соль должна быть кристалличенестабильности твердого состояния, связанной с ской, должна иметь подходящую температуру впитыванием воды, однако, она исключительно плавления, должна быть негигроскопичной, пригигроскопична и поэтому также непригодна для годной для прессования и устойчивой в твердом создания новых материалов вследствие трудносостоянии в сочетании с достаточной растворимостей, вызванных изменениями свойств текучести, стью и свойствами в растворенном состоянии и нестабильностью лекарственной формы, такие Эта проблема неожиданно разрешена благо 45980 изменения, среди прочего, препятствуют точному установлению аісгивности лекарства Гидрохлоридная соль В зависимости от растворителя, используемого как реакционная среда и для кристаллизации, может быть получена любая из двух форм гидрохлорид ной соли Первая из них, которая была выделена и охарактеризована, обозначенная как бета-форма с т пл 125 - 129°С (широкая эндотерма при 135°С при скорости сканирования 20°С/мин при ДСК, но не выявлено эндотерм дегидрации) имела, как было обнаружено Karl Fisher титрометрическим анализом (КФТА), содержание воды 4,42% (1,08моль) Однако, хотя исследование гигроскопичности показало, что бета-форма не проявляет нестабильности твердого состояния, она была исключена из дальнейшей работы, из-за ее поведения при изучении сжатия, при котором наблюдались плавление и прилипание диска к пуансонам, что усиливает потребность в более высоко плавящемся твердом веществе Альтернативная гидрохлоридная соль, обозначенная как альфа-форма показала главную четкую эндотерму при 165°С при ДСК (скорости сканирования 20°С/мин) Определение профиля ее гигроскопичности показало, что после семи дней при температуре (Т) 40°С и ОВ 75%, в отличие от бета-формы, значительное количество воды было впитано Обнаружено, что такое поглощение воды связано с изменениями кривой ДСК, которые показывают, что по крайней мере в этих условиях влажности, безводная альфаформа превращается в гидратированную бетаформу Таким образом, фармацевтическая переработка альфа-формы также ограничена из-за неадекватной физической устойчивости Гидробромидная соль Гидробромидная соль также может быть выделена в одной из двух форм в зависимости от условий ее получения Обнаружено, что форма с более низкой температурой плавления, обозначенная как бета-форма, не может быть выбрана для разработки твердой лекарственной формы, потому что, когда предпринимаются попытки улучшить ее качество, она подвергается полиморфному превращению в форму с более высокой температурой плавления, обозначенную как альфа-форма Однако, напротив, обнаружено, что новая альфа-форма гидробромидной соли формулы (I) является уникальной, благодаря неожиданному сочетанию свойств, необходимых для осуществления эффективной разработки твердых лекарственных форм, а именно кристалличностью, достаточно высокой т пл , отсутствием гигросопичности, устойчивостью в твердом состоянии, прессуемостью и отсутствием полиморфного превращения, наряду с удовлетворительной растворимостью и профилями скорости растворения Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной альфа-форме гидробромидной соли формулы (I), инфракрасный (ИК) спектр которой как пасты в нуджоле (очищенном парафиновом масле) показывает значительные полосы поглощения при у = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 8 1008, 999, 922, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414, и 399 с м 1 Альфа-форма характеризуется также порошковой рентгенограммой (дебаеграммой), полученной с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовым монохроматором (лямбда = 0,15405 нм), которая показывает главные пики при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7 27,6 и 29,4 градуса угла 28 Альфа-форма характеризуется также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которая показывает четкую эндотерму при 176,5°С при скорости сканирования 20°С/мин Изобретение также обеспечивает кристаллическую полиморфную бета-форму гидробромидной соли формулы (I), которая может быть использована как промежуточное вещество при получении альфа-формы Ее ИК спектр как пасты в нуджоле показывает значительные полосы поглощения при у = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 и 401 см 1 Бета-форма далее характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с использованием излучения меди, отфильтрованного графитовым монохроматором (лямбда = 0,15405 нм), которая показывает главные пики при 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 и 24,8 градуса угла 20 Кроме того, бета-форма характеризуется кривой ДСК, которая показывает резкую эндотерму при 154,8°С и скорости сканирования 20°С/мин Изобретение также относится к способам получения альфа-формы соединения формулы (I), как проиллюстрировано далее (А) Обработка раствора 3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Ниндола в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетоне, при комнатной температуре водным раствором бромистоводородной кислоты с последующей кристаллизацией выделенного сырого масла из подходящего растворителя, предпочтительно 2-пропанола, дает альфа-форму требуемой гидробромидной соли (Б) Обработка раствора 3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Ниндола в подходящем растворителе, предпочтительно ацетоне, либо в простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, более предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при температуре от 0° до 10°С водным раствором бромистоводородной кислоты дает бетаформу требуемой гидробромидной соли Кристаллизация бета-формы из подходящего растворителя, предпочтительно водного ацетона, с последующим суспендированием полученной смеси дает желаемую альфа-форму (В) Обработка раствора 3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5~(2-фенилсульфонилэтил)-1Ниндола в подходящем растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 0° до 5°С 45980 водным раствором бромистоводородной кислоты, а затем суспендирование реакционной смеси, возможно, с последующим нагреванием с возвращением флегмы, охлаждением и следующим суспендированием обеспечивает требуемую альфаформу Как было упомянуто ранее, WO-A-92/06973 описывает 3-(М-метил-2(Р)-пирролидинилметил)5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индол и его фармацевтически приемлемые соли для лечения мигрени и других расстройств (указано в виде ссылки) Настоящее изобретение также относится к фармоцевтическим композициям, содержащим альфа-форму его гидробромидной соли, применениям альфа-формы как лекарственного средства и для получения лекарственного средства для лечения мигрени и других расстройств, способу лечения альфа-формой млекопитающего, страдающего мигренью или каким-либо из других указанных расстройств Оценка in vitro периферической агонистической активности альфа-формы по отношению к 5Н1 рецептору может быть проведена тестированием того, до какой степени она имитирует суматриптан при сокращении изолированной полоски подкожной вены ноги собаки (Р Р A Humprey et al , Brit J Pharmacol, 1988, 94, 1123) Этот эффект может быть блокирован метиотепином, известным 5-НТ антагонистом Известно, что суматриптан полезен при лечении мигрени и вызывает избирательное повышение каротидного сосудистого сопротивления у анестезированной собаки и последующее снижение аротидного артериального потока крови Предполагается (W Femuketal , Brit J & Pharmacol , 1989, 96, 83), что это является основанием для его эффективности Цетральная 5-НТ1 агонистическая активность альфа-формы может быть измерена in vitro анализами связывания рецептора, как описано для 5НТ1А рецептора, с использованием коры головного мозга крысы, как источника рецептора, и [3H]8-OH-DPAT, как радиолиганда (D Hoyer et al , Europ J Pharmacol , 1985, 118, 13), и, как описано для 5-HT1D рецептора, с использованием бычьего хвоста, как источника рецептора, и [ЗН]5-НТ, как радиолиганда (R E Heurmg and s J Peroutka, J Neuroscience, 1987, 7 834) Активность заявляемых солей абсолютно аналогична таковой свободного основания Свободное основание представляет собой избирательный агонист 5-НТ, который необходим человеку для лечения мигреней и при которых он эффективен благодаря его констрикторному воздействию на церебральную мышцу и его возможности предотвращения нейрогенного воспаления твердой мозговой оболочки При испытаниях m vitro, на выделенной изолированной подкожной вене ноги собаки ЕП50 составляет 239пМ, в то время как на ее деэндотелизированной коронарной артерии ЕС50 равен 547пМ Т о заявленное соединение демонстрирует в 2 раза большую селективность для констрикции некоронарной мышцы На анестезированной собаке доза соединения снижает поток каротиднои крови при ЕД50 13 цг/кг в/в, тогда как ЕД50 для коронарной конструкции 10 ЕД50 70 цг/кг в/в Т о in vivo, соединение проявляет 5-разовую избирательность по отношению к коронарному эффекту Это означает, что заявленное соединение избирательно для ингибирования потока крови сонной артерии, а не коронарной Кроме того, соединение активно в модели Moskowitz нейрогенного воспаления при 10 цг/кг в/в В терапии альфа-форма гидробромидной соли формулы (I) может вводиться как таковая, но в основном лучше вводить ее в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, включая вещества, улучшающие скольжение, диспергаторы и смазки, которые выбирают, принимая во внимание способ введения и обычную фор-мацевтическую практику В частности, ее можно вводить орально в форме таблеток, драже или пастилок, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, ячейках или имплантатах как одну, так и в смеси с наполнителями За щеку или под язык она может быть введена в форме таблеток, драже или пастилок, которые могут быть приготовлены обычным способом Для введения пациентам через рот, за щеку или под язык суточная доза альфа-формы соли формулы (I) должна быть от 0,01мг до 20мг/кг (в одной или нескольких дозах) Такие таблетки или капсулы должны содержать от 0,5мг до 0,5г активного соединения для введения один раз, два или более раз за назначенное время Врач в каждом случае должен определять полезную дозу, которая наиболее подходит для каждого пациента и которая может изменяться с учетом возраста, массы и реакции этого пациента Вышеуказанные дозировки являются примерными для усредненного случая, могут быть, конечно, индивидуальные случаи, когда оправданы более низкие или более высокие дозировки Таким образом, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, содержащий альфаформу соединения формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, а также ее применение в качестве лекарственного средства Кроме того, изобретение включает в себя применение альфа-формы соединения формулы (I) или ее фармацевтической композиции как для производства лекарственного средства для лечебного или профилактического воздействия на мигрень или связанное с ней состояние, такое как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания или головная боль, связанная с сосудистым нарушением, или депрессия, беспокойное состояние, нарушение питания, ожирение, лекарственная зависимость, гипертензия или рвота, так и для производства лекарственного средства для лечения или профилактики медицинского состояния, для которого показаны избирательный агонист 5-НТ1 рецепторов, С другой стороны, изобретение обеспечивает как способ лечения или профилактики человека от мигрени или связанного с ней состояния, такого как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания или головная боль, связанная с сосудистым нарушением, или депрессия, беспокойное состояние, нарушение питания, 11 45980 12 ожирение, лекарственная зависимость, гипертен(б) зия или рвота, так и способ лечения или профиПеремешиваемую смесь предыдущего пролактики у человека такого медицинского состоядукта (20г), ацетона (140мл) и воды (6мл) кипятят ния, для которого показан избирательный агонист с обратным холодильником до полного растворе5-НТ1 рецепторов, эти способы предусматривают ния бета-формы Раствору позволяют остыть до введение указанному человеку эффективного кокомнатной температуры, перемешивают в течение личества альфа-формы соединения формулы (I) 1 часа, а затем к полученной суспензии добавили ее фармацевтической композиции ляют ацетон (460мл) После 1 часа суспензию охлаждают до 0 - 5°С и перемешивание продолПолучение альфа-формы гидробромид ной жают в течение до 18 часов Бесцветное кристалсоли формулы (I) и ее фармацевтических комполическое твердое вещество собирают фильтровазиций иллюстрируется следующими примерами нием, промывают ацетоном и сушат в вакууме до Комнатная температура обозначает 20 - 25°С, получения названного соединения (13,22г), котои т пл обозначает температуру плавления рое идентично соединению из примера 1 ИК обозначает инфракрасный, ПРД - порошковую рентгеновскую диффракцию, ДСК обознаПример 3 чает дифференциальную сканирующую калори3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-феметрию, Т обозначает температуру, 0В обознанилсульфонилэтил)-1Н-индол гидробромид альчает относительную влажность, ВЭЖХ обозначает фа-форма 62%-ную масс/масс бромистоводоровысокоэффективную жидкостную хроматографию, дную кислоту (1,706г, 13,07ммоль) добавляют в КФТА обозначает Karl Fisher титрометрический течение 1 часа к перемешиваемому раствору 3-(Nанализ метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфо-нилэтил)-1Н-индола (5,0г, 13,07ммоль) в Пример 1 ацетоне (112мл) при 0 - 5°С После суспендирова3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фения реакционной смеси при 0 - 5°С в течение 3 нилсульфонилэтил)-1Н-индол гидробромид, альчасов осуществляют ее нагревание с обратным фа-форма холодильником в течение 2 часов с последующим 49%-ную масс/масс бромистоводородную киохлаждением до 0 - 5°С и еще суспендируют в теслоту (432мг, 0,3мл, 2,6ммоля) добавляют к перечение 1 часа при этой температуре Фильтрование мешиваемому раствору 3-(N-Me-THn-2(R)-nnppoс последующим промыванием ацетоном и высулидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Ншиванием в вакууме позволяет получить указаниндола, (1,0г, 2,6ммоля) в ацетоне (10мл) при ное соединение (5,18г), которое иденично соедикомнатной температуре Через 15 мин реакционнению из примера 1 ную смесь испаряют при пониженном давлении с получением желтой жидкости, остаточную воду В примерах 4 - 6 "активный ингредиент" обоазеотропно удаляют с использованием 2-пропазначает альфа-форму гидробромидной соли нола Полученное мутное желтоватое масло Пример 4 (1,55г) титруют с простым эфиром, а затем расТаблетки для орального введения творяют в горячем 2-пропаноле (25мл), этот расА Непосредственное прессование твор при охлаждении дает названное соединение мг^абдля 50 (1,1 Зг) как бледно-желтое кристаллическое тверлетка г смеси дое вещество после фильтрования, промывания 6,06 г Активный ингредиент 12,12 2-пропанолом и высушивания в вакууме, которое Микрокристаллическая имеет т пл 165 - 170°С Определено С 56,67, Н целлюлоза Ph Eur 25,00 12,50 г 5,78, N 5,82 С22Н28, N2O2S, НВг требует С 57,02, Лактоза Ph Eur 60,88 30,44 г Н 5,87, N 6,04% Натриевая соль Пример 2 кроскармеллозы NF 1,00 0,50 г 3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-феСтеарат магния Ph Eur 6,00 0,50 г нилсульфонилэтил)-1Н-индол гидробромид, Активный ингредиент просеивают и смешиальфа-форма вают с другими компонентами Полученную смесь 3-(І\І-метил-2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фепрессуют в таблетки, используя вращательный нилсульфонилэтил)-1Н-индол гидробромид, бетатаблеточный пресс (Manesty Betapress), снабженформа ный 6 мм нормально вогнутыми пуансонами Полученные таблетки могут быть покрыты пленкой 49%-ную масс/масс бромистоводородную кииз подходящего пленкообразующего материала слоту (27,86 мл, 0,25 ммоль) добавляют в течение 1 часа к перемешиваемому раствору 3-(ІЧ-метилБ Влажное гранулирование 2(Р)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэмг^аб- для 50 тил)-1Н-индола, (92,86г, 0,24моль) в 1,2-диметоклетка г смеси сиэтане (2,08л) при около 5°С, Охлаждающую Активный ингредиент 1,21 0.,76 г ванну удаляют, а полученной суспензии позвоЛактоза Ph Eur 56,03 35.,02 г ляют гранулироваться при перемешивании при Кукурузный крахмал Ph Eur 18,68 1 1,67 г комнатной температуре в течение 18 часов Поливинилпирролидон Фильтрование, с последующим промыванием 1,2(2% масс/об, р-р) 1,60 1,,00 г диметоксиэтаном и высушиванием позволяет поКоллоидальный безводный лучить требуемый продукт (97,9г) как твердое ведиоксид кремния Ph Eur 0,08 0,,05 г щество с т пл 150 - 151 °С Определено С 56,77, Натриевая соль кроскарН 5,87, N 5,85 C22H26N2O2S, НВг требует С меллозы NF 1,60 1.,00 г 57,02, Н 5,87, N 6,04% Стеарат магния Ph Eur 0,80 0,,50 г 14 13 45980 Поливинилпирролидон растворяют в очищентовым монохроматором (лямбда = 0,15405нм), и ной воде до подходящей концентрации Активный сцинтилляционного счетчика-детектора Для кажингредиент просеивают и смешивают со всеми дой формы интенсивность пучка как функцию угла остальными компонентами, за исключением стеа26 регистрируют в пределах 2° - 45° 26, используя рата магния Подходящие объемы раствора полишаговый сканирующий режим счета за шесть севинилпирролидона добавляют и порошки гранукунд при шаговых интервалах 0,003° 26 Что касалируют После высушивания гранулы просеивают ется идентификации главных пиков (градусы 26), и смешивают со стеаратом магния Затем гранулы наблюдаемых на каждой из рентгенограмм, предпрессуют в таблетки, используя пуансоны подхоставленных на фиг 2А и 2В, см выше дящего диаметра (в) ДСК Таблетки с другими прочностями могут быть Образцы (около 5 мг) каждой формы анализиприготовлены путем изменения отношения активруют с помощью Perkm Elmer 7 Series thermal ного ингредиента к наполнителям или прессуюanalyser при скорости сканирования 20°С в мищей нагрузки и использования соответствующих нуту Что касается идентификации соответствуюштампов щих нэтдотерм, показанных на типичных ДСК термограммах фиг ЗА и ЗВ, см выше Пример 5 Капсулы Исследования гигроскопичности/устойчивости твердого состояния мг/капОбразцы (около 10мг) просеивают сула (250мкм) и затем хранят при каждом из следуюАктивный ингредиент 18,18 щих условий температуры (Т) и относительной Лактоза Ph Eur 208,89 влажности (0В) до 4 недель Кукурузный крахмал Ph Eur 69,63 Коллоидальный безводный 30°С при 75 и 90% 0В и 40°С при 75 и 90% 0В, диоксид кремния Ph Eur 0,30 требуемые величины влажности обеспечивают, используя подходящий насыщенный солевой расСтеарат магния Ph Eur 3,00 твор в эксикаторе Измерения изменений содерОбщая масса 300,00 жания воды проводят весовым анализом с исАктивный ингредиент просеивают и смешипользованием микровесов и Karl Fisher титрометвают с остальными компонентами Смесь набирическим анализом (КФТА) и оценку химической и вают в твердые желатиновые капсулы размером физической устойчивости проводят высокоэффекNo 2 с помощью подходящего оборудования Друтивной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) и гие дозы могут быть приготовлены изменением ДСК массы набивки и, если необходимо, соответствующим изменением размера капсулы ВЭЖХ анализы проводят на LDC изократной системе при следующих условиях Пример 6 Подъязычные таблетки колонка - Novopak C18, 5мкм, 15см, подвижмг^абдля 50 ная фаза - рН 6,0, 60 40об/об 0,02 М КН2РО4 летка г смеси (0,5% триэтиламин) метанол, определение УФ(254нм), скорость потока - 1,0мл/мин, вводимый Активный ингредиент 1,2 0,750 г объем - 20мл, образец 0,1 мг/мл в подвижной Лактоза Ph Eur 25,0 15,625 г фазе Кукурузный крахмал Ph КФТА проводят с использованием гигрометра Eur 25,0 15,625 г фирмы Mitsubishi и около 10мг каждого образца Маннит Ph Eur 25,0 15,625 г Таблица 1 показывает результаты по гигроНптриевая соль кроскарскопичности для альфа-формы гидробромидной меллозы NF 3,0 1,875 г соли и альфа- и бета-форм гемисульфатной соли, Стеарат магния Ph Eur 0,8' 0,500 г выраженные как изменения влаги, определенные Активный ингредиент просеивают через подпо изменению массы в процентах при различных ходящее сито, смешивают с наполнителями и Т(°С) и ОВ(%) прессуют»используя подходящие штампы Таблетки других прочностей могут быть получены Как видно из таблицы 1, альфа-форма гидропутем изменения отношения активных ингредиенбромидной соли имеет относительную стабильтов к наполнителям или прессующей нагрузки и ность массы в течение всего курса исследования с использованием соответствующих штампов небольшой потерей влаги при низкой (11%) 0В, которую наблюдают как при 30°, так и при 40°С, а Характеристика альфа- и бета-форм гидроэти результаты подтверждаются результатами, бромидной соли ИК, ПРД и ДСК анализом получаемыми при КФТА анализе Особо заслужи(а) ИК спектроскопия вает внимания то, что при 0В 75% в ней отмечают ИК спектр определен при волновом числе () в небольшое изменение содержание влаги по сравпределах 4000 - 400см 1 как паст в нуджоле (очинению со значительным впитыванием, наблюдаещенном парафиновом масле) с помощью Nicolet мым при 40°С, характерным для бета-формы и, 800 FT-IR спектрометра и представлен фигурами особенно альфа-формы гемисульфатной соли 1А и 1В Что касается идентификации волнового Более того, впитывание воды бета-формой гемичисла значительных полос поглащения, см выше сульфатной соли сопровождается изменением (б) ПРД цвета образца от кремового до желтого, хотя Порошковые рентгенограммы получают с исальфа-форма гемисульфатной соли адсорбирует пользованием Siemens D500 дифрактометра, ководу даже более быстро, чем бета-форма, никаторый работает при 40кВ/30мА, и с использовакого сопутствующего изменения цвета не наблюнием излучения меди, отфильтрованного графи 16 15 45980 дается Как упоминалось ранее, гигроскопичность вают изменение цвета и случай плавления Дальбета-формы гемисульфатной соли приводит к понейший анализ (ДСК и ВЭЖХ) проводят после лиморфному превращению в альфа-форму и, растирания уплотненного образца в ступке с песокончательно, к разложению тиком Для образцов альфа-формы гидробромидной Для альфа-формы гидробромидной соли соли при Т = 40°С/ОВ = 90% не выявлено никакого никаких изменений на термограмме ни в отношеизменения кривой ДСК, в то же время ВЭЖХ анании температуры плавления, ни энтальпии плавлиз подтверждает их устойчивость при всех экспеления, ни после прессования, ни после растирариментальных условиях ния не наблюдается Кроме того, не было случая изменения внешнего вида образца или образоваТаблица 2 показывает результаты по гигрония пленки на пуансоне при уплотнении скопичности для альфа- и бета-форм гидрохлридной соли, выраженные как изменения влаги, опреКак упоминалось выше, бета-форма гемиделенные по изменению массы в процентах при Т сульфатной соли изменяет цвет при прессовании, = 40°С/ОВ = 75% ОВ(%) а также вызывает образование пленки на пуансоне при уплотнении, в то время как бета-форма Бета-форма признана негигроскопичной как на гидрохлоридной соли плавится и вызывает прилиосновании результатов, представленных в табпание диска к пуансонам при прессовании, такое лице 2, так и близко сравнимых результатов, поповедение объясняется значительно более низкой лученных при КФТА анализе в течение 4 недель, т пл последней Альфа-форма гидрохлоридной когда нестабильности твердого состояния не было соли не плавится при уплотнении обнаружено Хотя при этом исследовании альфаформу инкубировали только в течение 1 недели, Полиморфное превращение очевидно, что она поглащает значительное колиДСК используют для определения полиморфчество влаги даже за это короткое время, и это ных превращений бета-форм гидробромидной и поглощение воды связано с изменениями кривой гемисульфатной солей в их соответствующие ДСК, что выявляет превращение альфа-формы в альфа-формы, а также превращение альфабета-форму в таких условиях формы гидрохлоридной формы в ее бета-форму, которое, как полагают, является ангидрат-гидрат Исследование прессования переходом Образцы (200мг) прессуют на ступенчатом IR прессе (Graseby Specac Model 115 011) при 5 тонНикаких полиморфных превращений альфанах в течение 1 минуты с использованием комформы гидробромидной соли не наблюдалось в плекта из 13мм пуансона и формы, затем оцениусловиях исследования ТАЕЯНІІАІ ФОРМА СОЛИ T/RH а-%НзвО4 Недкш 2 Неделя 3 Неделя 4 30/II 30/75 30/90 40/11 4005 40/90 •0.45 +0.08 +0.53 -0.48 +0.06 +0.87 -0.51 +0.01 +0.46 40.58 +0.23 +L27 40,20 +0.17 +0.50 -0.51 0.00 +1.16 +0.09 +0.25 +0.49 -0.49 +ЕХ1І +1.23 40/75 а-НВг Недели 1 нзз +а79 +3.38 +Ш9 40/75 +8.0 +4.85 +5.46 +4.04 ТАШТШТА 2 (T/RH = 40П5) ФОРМА СОЛИ День 5 6-HCI ND а-НС! +0.56 N D - не определено Неделя 1 0 +0.79 Неделя 3 Неделя 4 +0.27 +0.23 +0.19 ND ND ND Неделя 2 R H * относительная влажность 17 45980 Фиг. 1А Фиг.1В Фиг. 2А ДВА ТЭТА (ГРАДУСЫ) Фиг. 2В 18 19 45980 Фиг. ЗА Фиг. ЗВ ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 20