Фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція для лікування мігрені, спосіб лікування мігрені

Номер патенту: 44320

Опубліковано: 15.02.2002

Автор: УІТЕС Мартін Джеймс

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фумарат (R)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(N-метилшролідин-2-ілметил)-1Н-індолу.

2. Фармацевтична композиція для лікування мігрені, що включає активний агент та фармацевтичне придатний розчинник або носій, яка відрізняється тим, що вона містить як активний агент ефективну кількість фумарату за п. 1.

3. Фумарат за п. 1, як засіб для лікування мігрені.

4. Спосіб одержання фумарату (R)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(N-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-індолу, який відрізняється тим, що піддають взаємодії (R)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(N-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-індол з фумаровою кислотою.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що фумарову кислоту використовують у кількості 1 еквівалента.

6. Спосіб лікування мігрені у людини, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість фумарату або фармацевтичної композиції, відповідно, за п.1 або п.2.

Текст

1 Фумарат (Р)-5-(метиламшосульфонілметил)-3-(І\І-метилшролідин-2-ілметил)-1Н-індолу 2 Фармацевтична композиція для лікування мігре ні, що включає активний агент та фармацевтичне придатний розчинник або носій, яка відрізняється тим, що вона містить як активний агент ефективну КІЛЬКІСТЬ фумарату за п 1 3 Фумарат за п 1, як засіб для лікування мігрені 4 Спосіб одержання фумарату (Р)-5-(метиламшосул ьфонілметил)-3-(І\І-метил пірол ід ин-2-ілметил)1Н-індолу, який відрізняється тим, що піддають взаємодії (Р)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(І\Іметилпіролідин-2-ілметил)-1Н-шдол з фумаровою кислотою 5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що фумарову кислоту використовують у КІЛЬКОСТІ 1 еквівалента 6 Спосіб лікування мігрені у людини, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ фумарату або фармацевтичної композиції, ВІДПОВІДНО, за п 1 або п 2 О Даний винахід стосується солі фумарової кислоти (Р)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(І\Іметилпірролідін-2-ілметил)-1Н-шдолу формули (1) СН, CH 3 NHSO 2 N. Сполука (1) у вигляді вільної основи описана у Прикладі 5А міжнародної публікації WO-A92/06973 Сіль фумарової кислоти сполуки (1) раніше не була описана, хоча у загальних рисах фумарати вказані у переліку належних фармацевтично придатних солей приєднання кислоти, котрі наведені у WO-A-92/06973 Авторами встановлено, що сіль фумарової кислоти сполуки (1) неочікувано проявляє СТІЙКІСТЬ до окислювального розкладання Крім того, та також неочікувано, винайдено, що вона має прекрасну розчиненість, СТІЙКІСТЬ у твердому стані та непдроскопічність ВІДПОВІДНО, даний винахід відноситься до фумарату (Р)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(І\Іметилпірролідін-2-ілметил)-1Н-шдолу, що містить його фармацевтичну композицію для його використання для лікування мігрені Вказану сіль одержують шляхом взаємодії сполуки (1) з фумаровою кислотою, звичайно узятою у КІЛЬКОСТІ 1 еквіваленту, у належному органічному розчиннику або суміші розчинників, що ілюструється наступними прикладами З заявленої солі можливо одержати лікарську форму для введення хворому, що потерпає від мігрені, а також у випадку інших показників, що описані у заявці WO-A-92/06973, котра у даний опис включена у вигляді посилання Приклад (Р)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(І\І-метилпірролідін-2-ілметил)-1Н-шдол До суспензії (Р)-5-(метиламшосульфонілметил)-3-(г\І-метилпірролідін-2-ілметил)-1Н-шдолу (16,25г, 0,0506моль) у метанолі (81,25мл) за один О со 44320 прийом додають фумарову кислоту (5,87г, 0,0506моль) при температурі навколишнього середовища, одержуючи тонкодисперсійну суспензію, котру потім фільтрують та промивають метанолом (16мл) Перемішуємі рідини нагрівають до температури утворення флегми та розбавляють ацетонітрілом (50мл) Розчинник відгонюють при атмосферному тиску та замінюють ацетонггрілом, контролюючи заміну до температури парів (80°С) Під час відгонки у розчин вносять зацькування у вигляді (Р)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(І\Іметил-пірролідін-2-ілметил)-1Н-шдолфумарат, одержуючи відповідну суспензію Суспензію охолоджують до температури навколишнього середовища та потім гранулюють при 0°С на протязі години Фільтрація дає продукт (21,45г, 97%) у вигляді білявих кристалів з темп плав 159°С, що визначається методом ДСК (діференціальної сканируючої калориметрії), Rf 0,2 (вдоокис кремнію, суміш діетиловий ефір / етилацетат / діетаноламін (ДЄА) / метанол у відношенні (10 10 1 1) т а [ а ] 0 + 13,7° (с = 1, Н2О) Винайдено С 54,94, Н 6,35, N 9,60% Вирахувано до C16H23N3O2S, С 4 Н 4 О 4 С 54,91, Н 6,22, N 9,60% 1Н-ЯМР (ЗООМгц, ДМСО-De) 5 = 1,50 - 1,90 (т, 4Н), 2,50 - 2,54 (d, ЗН), 2?54 - 2?60 (s, ЗН), 2,62 - 2,74 (т, 1Н), 2,82 - 2,96 (т, 1Н), 3,08 (dd, 1Н), 3,20 - 3,30 ( т , 1Н), 4,28 4,36 (s, 2H), 6,48 - 6,54 (s, 2H), 6,70 - 6,80 (q, 1H), 7,16 - 7,22 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (d, 1H), 7,48 - 7,56 (s, 1H), 10,86-10,94 (s, 1H) Примітка d - дублет, dd - подвійний дублет, s - сінглет, q - квардуплет Насичена розчиненність вільної основи та фумарату сполуки (1) Як для вільної основи, так і для солі фумарової кислоти приблизно 50мг твердого насипного продукту точно зважують у пластмасову трубку Єппендорфу (Sigma) МІСТКІСТЮ 1,5, куди додають 0,3мл води (MilliQ) Зміст перемішують у завірюшному режимі з швидкістю 13 - об/хвил (встановлення LKB) при кімнатній температурі на протязі 16 годин Верхню верству відовремлюють з швидкістю 13000об/хвил на протязі 20 хвилин (втановлення Heraeus Biofug 13), розбавляють та аналізують на зміст хроматографії (ВЄЖХ) Рухлива фаза ацеторітріл (20%), вода (80%) та трифтороцетна кислоти (0,1%), колонка - Zorbax SB CN розміром 150 х 4,2мм, температура 40°С, детектор ультрафіолетовий з довжиною хвилі 220нм Одержані результати наведені нище Гід роскопічн їсть Приблизно Юмг кожного з продуктів, враховуючи вільну основу з різноманггною відносною вологістю (Rhs) від 0 до 94% при температурі 30°С на мікровісах фірми Сурфайс Міешуремент Сістемз ЛТД Зразкам дають можливість досягнути рівноваги при кожному з цих позначень вологості та розраховують зміни у фазі від його початкової величини, коли зразок був вперше покладений на ваги Одержанні дані використовують з метою будівництва ізотерм сорбції вологи для цих продуктів Гідроскопічність продуктів порівнюють шляхом вирахування поглинання вологи при 90%-оі відносної вологи Дані наведені у Таблиці Нефасована форма Вільна основа Фумарат Розчиненість в мг/мл 0,12 Гігроскопічність при 30° С та 90% від вологи, % ваг 0,2 67,5 0,2 Збільшена розчиненість солі фуранової кислоти у воді спрощує приготування водорозчинених фармацевтичних композицій та сприяє розчиненню твердих лікарських форм При цьому збільшена розчиненість фумарату не супроводжується збільшенням пдроскопічності речовини (котра потенційно могла призвести до зниження стабільності основного матеріалу) Окислювальна стабільність сполуки (1) М'які желатинові капсули становлять собою зручні засоби для доставки сполуки (1), так як вони покращують розчинення in vivo та однорідність вмісту під час виготовлення капсул Можливо приготувати лікарський засіб на основі сполуки (1) у вигляді м'якої желатинової капсули з рідким наповненням Але, окислюване розкладання часто обмежує строк зберігання таких лікарських форм Поліетиленгліколь (ПЕГ) 400 (PEG 400) є типовим розбавителем, що використовується з цією метою Для того, щоби визначити, відбувається чи окислювальне розкладання у сполуки (1), що присутній у такій формі, та забезпечує чи сіль фумарової кислоти захист від такого розкладання, були проведені наступні дослідження Розчини сполук (1) з концентрацією 1 мг/мл у вигляді вільної основи, сполуки (1) у вигляді хлороводяної солі та сполуки (1) у вигляді фумарату готують у суміші з 90% поліетиленгліколю 400 (BDH) та 10% води (Milh-Q) Воду у КІЛЬКОСТІ 10% додають до одержаних композицій для імітації доступу води з оболонки м'якої желатинової капсули Вільну основу недостатньо добре розчинено у композиції, що є перешкодою для подальшого вивчення цього продукту Таким чином, для полегшення приготування розчину замість нього використовують хлороводяну сіль З метою створення окислювального навантаження до композиції додають перелік водню (BDH) з концентрацією 0,3% ваг У дослідженні бере участь також холоста спроба (вищесказана композиція у відсутності перекису водню) По 1мл кожної композиції запаюють в ампули для ВЄЖХ на 2мл ("Cromacol"), розміщують у термостат при 40°С Спроби відбирають для аналізу через 1,5 та 3 доби та зберігають до аналізу у замороженому стані (20°С) Далі їх розбавляють та аналізують вищезгаданим методом ВЄЖХ Ступінь розкладання наводять у вигляді відсоткового вмісту сполуки, що залишилася (1) Стабільність сполуки (1) у 90% ПЕГ 400 у присутності або у відсутності окислювального навантаження (серед, значення ± СКО, п = 3) Вивчення стабільності доводить, що обидві солеві форми сполуки (1) демонструють відносну стабільність у композиції з ПЕГ 400 у відсутності окислювального навантаження Але, в умовах окислення, котре обумовлено присутністю перекису водню, спостерігається значне збільшення розкладання Це говорить про те, що окислювальне розкладання може відбуватися у лікарських формах, то містять сполуку (1) та приготованих у вигляді м'яких гелей, причому воно впливає на строк зберігання Таким чином, нерасфасовані форми з покращеною стабільністю у окислювальному середовищі будуть сприяти приготуванню лікарських форм на основі описаної вище композиції у вигляді м'яких желатинових капсул Ступінь розкладання солі фумарової кислоти значно нище (згідно дисперсійному аналізу при достовірній ймовірності р < 0,001), ніж хлористоводяної солі за той же період часу Антиоксидантні властивості фумарату здійснюють важливий захист проти його розкладання у композиції на його основі у вигляді м'яких желатинових капсул Як відомо авторам винаходу, у лггературі відсутні ВІДОМОСТІ, що стосуються прекрасної окислювальної стабільності солей фумарової кислоти Стабільність у твердому стані Приблизно 1мг кожного з продуктів, що включають вільну основу, хлористоводяну сіль, бромистоводяну сіль та фумарат сполуки (1) точно зважують у маленькі скляні ампули Ампули зберігають на протязі 9 тижнів в умовах вологи навколишнього середовища при температурах 4°С, 40°С та 50°С та й середовищі з відносною вологістю 75% при 40°С Зразки далі аналізують методом ВЄЖХ у наступних умовах Рухливу фазу, що містить 0.05М розчину діпдроортофосфату калію, доведеного до рН 2 за допомогою фосфорної кислоти (90%), та ацетонітрілу (дальня УФ) (10%) прокачували через колонку "Zorbax SB-CM" розміром 150 х 4,6мм (40°С) з швидкістю Імл/хвил (реєстрація УФ-детектором при довжині хвилі 225нм) Всі спроби, крім вільної основи, готують шляхом розчинення їх рухливої фази у мірній склянці на 25мл Вільну основу перед розбавленням рухливою фазою розчиняють у декількох краплях метанолу Стабільність спроб визначають КІЛЬКІСНО ДО проявли нових шпилів на хроматограмі спроб після зберігання, вимірюючи збільшення шпилів, що присутні у порівнянні з контрольними спробами, котрі зберігалися при температурі 4°С Ступінь розкладання, що виражена таким чином для вільної основи, котрі зберігалися при 50°С, ілюструється у наведеній нище таблиці Аналогічні тенденції спостерігаються при більш низьких температурах зберігання 3 одержаних даних можливо побачити, що фумарат не розкладається зовсім через 9 тижнів зберігання при 50°С, тоді як вільна основа демонструє розкладання, що піддається кількісному вимірюванню при появі 4-х нових шпилів, що відносяться до досліджуємої лікарської речовини Таким чином, фумарат, є найбільш стабільним у твердому стані та з тривалим строком зберігання нефасованої форми, належним для наступного приготування фармацевтичних препаратів Таблиця Сполука (1) дані стабільності маси речовини через 9 тижнів при 50°С Розкладання, % (площа шпиля, % при 50°Ста при 4°С) Відносний час утримування 0,40 0,59 0,60 0,64 0,77 0,85 0,91 1,00 1,35 1,66 1,93 Загальний ріст ПЛОЩІ ШПИЛЯ, % Вільна основа 0,05 0,01 0,02 0,02 Основна смуга сполуки (1) 0,02 0,17 0,03 0,32 Фурамант гВ0,00 0,00 0,00 0,00 Примітка - відсутність шпилів при даному відносному часі утримування, 7 44320 8 - виділена та підкреслена цифра вказує на охолоджують Хпороводяну сіль одержують після появу нового шпиля видалення розчинника у вакуумі та перекристаліХлористоводяну та бромістоводяну солі готузацм залишку з абсолютного етанолу ють за стандартними методиками, наприклад для Бромістоводяну сіль у основному одержують одержання хлористо водяної солі розчин сполуки аналогічно за виключенням того, що при обробці (1) у етанолі оброблюють при 65°С приблизно 1 використовують 48% Hbr еквівалентом концентрованої соляної кислоти та ДП "Український інститут промислової власності "(Укрпатент) Україна, 04119, Киів-119, вул сім'ї Хохлових, 15 (044) 456-20-90

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/40, A61P 25/04, A61P 25/06, C07D 403/06, A61K 31/4045

Мітки: спосіб, мігрені, одержання, фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, фармацевтична, лікування, композиція

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/4-44320-fumaratr-metilaminosulfonilmetil-3-n-metilpirolidin-2-ilmetil-1n-indolu-sposib-jjogo-oderzhannya-farmacevtichna-kompoziciya-dlya-likuvannya-migreni-sposib-likuvannya-migreni.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція для лікування мігрені, спосіб лікування мігрені</a>

Подібні патенти