Спосіб одержання похідних 2-оксазолідинолу в одному реакторі

1 Спосіб одержання (S)-4-{[3-[2(диметиламіно)-етил]-1Н-індол-5-іл]метал}-2оксазолідинону формули І, який включає такі стадії а) утворення карбамату з метил-4-нпро-(І_)фенілапанінату пдрохлориду формули (II) d) замикання кільця в сполуці формули (V) з одержанням (5)-4-{4-амінобензил)-2оксазолідинону формули (VI) о NH (VI), є) отримання солі діазонію з сполуки формули (VI) з подальшим відновленням та одержанням гідразину (5)-4-(4-пдразинобензил)-2оксазол іди нону пдрохлориду формули (VII) (VII), 1 f) реакцію Фішера сполуки формули одержанням сполуки формули (І) (VII) з ЖСН}) HC1H,N' шляхом додання карбонату або гідрокарбонату натрію та н-бутилхлорформіату та одержання в результаті реакції метил-(Б)-N-бутоксикарбоніл-4нітрофенілаланінату формули (III) NO, (НІ), со,сн. b) відновлення сполуки формули (III) з одержанням м етил-(5)-М-бутокси карбоні л-4амінофенілаланінату формули (IV) C 4 H 9 O_CHV (IV), CO CH, c) відновлення складноефірної метальної групи СО2СН3 в сполуці формули (IV) з одержанням (S)Ы-бутоксикарбон1л-4-ам1нофен1лалан1нолу формули (V) (V) 2 Спосіб за п 1, де одну чи кілька стадій а) - f) способу здійснюють в одному реакторі 3 Спосіб за пп 1 або 2, де спочатку в одному реакторі здійснюють стадП а) - d) з подальшим виділенням сполуки формули (VI), а потім також в одному реакторі здійснюють стадії e)-f) 4 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 3, де стадію а) здійснюють в присутності водного розчину етилацетату з використанням карбонату натрію 5 Спосіб за п 4, де додання карбонату натрію на стадії а) здійснюють при температурі близько 20°С а додання N-бутилхлорформіату здійснюють при температурі близько 30"С 6 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 5, де стадія Ь) являє собою реакцію гідрогенізації 7 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 6 де стадію відновлення с) здійснюють з використанням боропдриду натрію 8 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 7, де стадію d) здійснюють на сухому бутанольному розчині сполуки формули (V) 9 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 8, де реакцію замикання циклу здійснюють з використанням 30%-ого розчину метилату натрію в метанолі при температурі, яка знаходиться в інтервалі 50 120Х О ю CM со со З 53625 .NO, 10. Спосіб за будь-яким з пп.1 - 9, де стадію є) здійснюють (Н) і) взаємодією сполуки формули (VI) з нітритом натрію та іі) відновленням солі діазонію, що утворюється в НСІ H,N со.сн, реакції і), за допомогою сульфіту натрію. з карбонатом натрію та н-бутилхлорформіатом. 11. Спосіб за будь-яким з пп.1 - 10, де реакцію 19. Спосіб одержання сполуки формули (IV) Фішера стадії f) здійснюють при відносно високому NH, розведенні. (IV), 12. Спосіб очищення (S)-4-{[3-[2(диметиламіно)етил]-1Н-індол-5-іл]-метил}-2оксазол іди нону, що включає такі стадії СО,СН, a) розчинення сирого (S)-4-{[3-[2(диметиламіно)етил]-1Н-індол-5-іл]-метил}-2який включає відновлення сполуки формули (III) NO, оксазолідинону в суміші етанолу в етилацетаті при температурі утворення флегми і подальше фільтрування гарячого розчину, (Ш). b) повільне охолодження відфільтрованого розчину до температури близько 5°С, c) центрифугування продукту зі стадії' Ь), 20. Спосіб одержання сполуки формули (V) промивання етилацетатом та подальше сушіння; і NH, d) обробка ацетоном для вилучення сольватованого етилацетату (V), 13. Несольватований очищений (S)-4-{[3-[2(диметиламіно)-етил)-1Н-індол-5-іл]-метил}-2оксазолідинон. C H O CHN 14. Проміжна сполука формули (III) ,NO який включає відновлення сполуки формули (IV) 4 9 2 2 NH., (ПІ). (IV) C 4 H 9 O 2 CHN 15 Проміжна сполука формули (IV) ,NH, C4H9O2CHN со,сн„ 21. Споаб одержання сполуки формули (VI) (IV) NH NH, (VI), 16. Проміжна сполука формули (V) ,NH, який включає реакцію замикання кільця в сполуці формули (V) ,NH, (V). 17. Проміжна сполука формули (VI) О -NH (VI). 18. Спосіб одержання сполуки формули (III) (Ш), C4H9O?CHN CO 2 CH, який включає взаємодію сполуки формули (II) (V) 22 Проміжна сполука за п.14, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині. 23. Проміжна сполука за п.15, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині. 24. Проміжна сполука за п.16, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині. 25 Проміжна сполука за п.17, яку застосовують для одержання композиції для використання в медицині 26. Проміжна сполука за будь-яким з пп.22 - 25, в якому композиція призначена для використання при лікуванні й профілактиці мігрені. в 53625 Цей винахід стосується вдосконаленого способу отримання заміщених похідних індолу, корисних при лікуванні й профілактиці мігрені Більш ТОЧНО, цей винахід забезпечує вдосконалений спосіб одержання (S)-4-{[3-[2(диметиламіно)етил]-1Нчндол-5-іл]метил}-2оксазол іди нону, агоніста 5-НТі-подібних рецепторів, які, як відомо, ефективно використовуються при лікуванні мігрені Відомо, ЩО селективні агоністи 5-НТУподібних рецепторів є корисними терапевтичними агентами Такий рецептор медіює звуження кровоносних судин і так змінює кровоток в каротидному судинному ложі В Європейському патенті 0313397 описано клас специфічних агоністів б-НТї-подібних рецепторів, корисних для лікування й профілактики захворювань, які характеризуються як такі, що призводять до звуження кровоносних судин в каротидному судинному руслі, наприклад, мігрені (стану, пов'язаного з надмірною дилатацією каротидної судинної мережі) В Міжнародній заявці WO 91/18897 описано ще один клас сполук, що мають виключну агоністичну активність щодо "5-НТ!-подібних" рецепторів та дуже добре усмоктування після орального прийому Ці властивості роблять сполуки, описані в Міжнародній заявці WO 91/18897, вельми корисними для деяких медичних показань, особливо для лікування й профілактики мігрені, "пстамінового" головного болю та головного болю, пов'язаного з судинними захворюваннями, які далі отримали в цьому описі збірну назву "мігрень" Одна особливо більш прийнятна сполука, описана в Міжнародній заявці WO 91/18897, являє собою (S)-N,N-flHMeTHn-2-[5(2-ОКСО-1,3-оксазол іди н-4-іл-м етил )-1 Н-індол-3іл]етиламін, який також відомий як (S)-4-{(3-[2(диметиламіно)етил]-1Н-індол-5нл]метил}-2оксазолідинон і його може бути представлено формулою (І) змогу уникнути необхідності у використанні таких небезпечних реагентів, як фосген, чи реагентів, що становлять небезпеку для довкілля, наприклад, хлориду олова Згідно З першим аспектом цього винаходу запропоновано спосіб одержання (S)-4-{(3-[2{диметиламіно)етил]-1Н-індол-5-іл]метил}-2оксазо-лщинону, що включає такі стадії а) утворення карбамату з метил-4-нпро-(І_)фенілаланінату пдрохлориду формули (II) шляхом додання карбонату або гідрокарбонату натрію та н-бутилхлорформіату та одержання в результаті реакції MeTnn-(S)-Nбутокси карбон іл-4-нітрофен талан інату формули (III) COjCH, b) відновлення сполуки формули (111) з одержанням метил-(5)-Ы-бутоксикарбонт-4амінофенілаланінату формули (IV) с) відновлення склади оефірн оі метальної групи -СО2СН3 в сполуці формули (IV) з одержанням (S)-N-6yTOKCH карбон іл-4амінофенілаланшолу формули (V) Сполука формули (І) може існувати у вигляді Я (S)- або (К)-енантіомеру, і приклад його одержання описано в Міжнародній заявці WO 91/18897 В цій заявці також пропонується цілий ряд можливих реакційних маршрутів для отримання сполуки формули (І) Авторами винаходу розроблено новий спосіб одержання сполуки формули (І) Запропонований спосіб має перевагу, порівняно з процесом, описаним в заявці WO 91/18897, яка полягає в тому, що дає змогу отримати чистий кінцевий продукт з високим виходом на промисловій установці завдяки здійсненню процесу в одному реакторі, уникнувши завдяки цьому необхідності у проведенні тривалого й дорогого виділення проміжних продуктів. Крім того, новий спосіб дає d) замикання кільця в сполуці формули (V) з одержанням (5)-4-(4-амінобензил)-2оксазолідинону формули (VI) (VI) є) отримання солі діазонію з сполуки формули 8 53625 (V!) з подальшим відновленням та одержанням Відновлення більш прийнятно проводять з використанням боропдриду натрію і як правило в гід рази ну (S )-4-(4-гід раз и н обензи л )-2умовах неекстремальних температур в інтервалі оксазолідинону іїдрохлориду формули (VII) 20 - 40°С. Більш прийнятно відновлення здійснюють за дві фази: першу фазу проводять в атмосфері азоту при температурі близько 25°С, а другу фазу проводять при температурі близько 30°С. Отриманий розчин сполуки формули (V) в нбутанолі після цього сушать в присутності соляної кислоти та аміаку Сухий н-бутанольний розчин f) реакцію Фішера сполуки формули (VII) з можна використовувати безпосередньо на стадії d) одержанням сполуки формули (І). як продукт відповідної частини технологічного Належним чином здійснюють одну чи кілька процесу, який проводять в одному реакторі. стадій a)-f) за методикою, що передбачає Стадію d) більш прийнятно проводять в проведення реакції в одній реакційній посудині. сухому розчині, наприклад, в сухому бутанольному Спочатку в одному реакторі більш прийнятно розчині сполуки формули (V). Такий сухий здійснюють стадії a)-d) з подальшим виділенням бутанольний розчин може бути з успіхом сполуки (фор мули (VI), а потім також в одному приготований шляхом висушування нреакторі здійснюють стадії є) та f). бутанольного розчину, який одержують на стадії Стадію а) як правило здійснюють в присутності с). Сухий н-бутанольний розчин більш прийнятно розчинника, наприклад, водного етилацетату або знебарвлюють за допомогою вугілля перед діоксану, причому водний етилацетат є більш здійсненням реакції замикання циклу. Замикання прийнятним. Порівняно з гідрокарбонатом натрію, циклу зручно проводити з використанням використання карбонату натрію є ще більш метоксиду натрію в підхожому спиртовому прийнятним, причому його додання здійснюють до розчиннику, наприклад метанолі. Найбільш введення н-бутилхлорформіату. Реакцію прийнятним є здійснення реакції замикання циклу проводять як правило при неекстремальних з використанням 30%-ого розчину метилату натрію температурах, причому підхожим інтервалом є в метанолі. Реакцію більш прийнятно проводять за температура 5 - 60Х. Більш прийнятний інтервал підвищеної температури, ПІДХОЖІ значення якої температур для проведення реакції становить 15 знаходяться в інтервалі 50 - 120°С. Більш 35°С. В найбільш прийнятному прикладі втілення прийнятна температура реакцм становить близько винаходу додання карбонату натрію здійснюють 85°С Одержану сполуку формули (VI) потім при температурі близько 20"С, а додання нвиділяють стандартними методами бутилхлорформіату - при температурі близько ЗОХ. центрифугування, фільтрування й сушіння Стадію є) здійснюють із застосуванням Стадію відновлення Ь) здійснюють в виділеної сполуки (VI). Виділення може присутності органічного розчинника, наприклад, досягатись, наприклад, при використанні добре етилацетату або етанолу. Більш прийнятне стадію відомих методів центрифугування, фільтрування й Ь) здійснюють в одному реакторі з використанням сушіння. Отримання солі діазонію проводять за етилацетатиого розчину сполуки формули (III), допомогою водного розчину нітриту натрію за одержаної на стадії а). Стадія Ь) являє собою пониженої температури, більш прийнятно в реакцію гідрогенізації, яку більш прийнятно присутності концентрованої соляної кислоти. проводять в присутності каталізатора, такого як Більш прийнятно солеутворення проводять за паладоване вугілля Реакцію можна провести в пониженої температури, наприклад в інтервалі 0 атмосфері азоту з використанням водню за 5°С Гідразин одержують з солі діазонію з нормального атмосферного тиску та при кімнатній використанням сульфіту натрію як відновника. температурі Більш прийнятні умови проведення Сульфіт натрію, що використовується, перебуває у гідрогенізації включають тиск водню близько вигляді водного розчину. Відновлення вигідно 1,4Kr/cM2(20psi) та підвищену температуру, проводити за дві фази перша фаза включає наприклад, в інтервалі ЗО - 50°С. Одержаний додання сульфіту натрію, друга фаза - додання розчин сполуки формули (IV) в етилацетаті більш соляної кислоти. Першу фазу більш прийнятно прийнятно переводять у бутанольний розчин, який проводять при температурі нижче 10°С, а другу можна використовувати безпосередньо на стадії с) за підвищеної температури, наприклад в інтервалі як продукт відповідної частини технологічного 55 - 60°С процесу, що його проводять в одному реакторі. Це перетворення зручно здійснювати шляхом Розчин сполуки формули (VII) з стадГ( є) більш часткової перегонки етилацетати ого розчину з прийнятно використовують безпосередньо на подальшим доданням бутанолу та стадії' f), яка проводиться в одному реакторі. Стадія f) являє собою реакцію Фішера фракціонуванням для вилучення етилацетату. Встановлено, що и вигідно проводити при відносно Стадію с) відновлення складного метилового високому розбавленні для того, щоб максимально ефіру як правило проводять в присутності збільшити чистоту кінцевого продукту Тому розчинника, наприклад SVM або н-бутанолу розчин, який одержують з стадії є), більш Більш прийнятне стадію с) здійснюють як частину прийнятно розбавляють водою, а потім проводять технологічного процесу, що його проводять в реакцію Фішера шляхом додання 4 4-д1етокси-М,Ыодному реакторі, одержуючи з розчину сполуки диметилбутиламіну в атмосфері азоту. Більш формули (IV) в етилацетаті н-бутанольний розчин, прийнятним є те, щоб при доданні 4,4-дІетоксиякий далі безпосередньо відновлюють. 9 53625 М,г^-диметилбутиламіну розбавлений розчин знаходився в умовах підвищеної температури. Підхожа температура реакції знаходиться в інтервалі 75 - 105°С, а ЇЇ більш прийнятне значення становить близько 90°С. Більш прийнятно реакція протікає при температурі утворення флегми. По закінченні реакції сполуку формули (І) екстрагують стандартними методами. Отриманий після перегонки продукт реакції охолоджують, доводять його рН до 7 за допомогою, наприклад, гідроокису натрію і потім екстрагують етилацетатом. Водний шар відділяють та доводять його рНдо 10 за допомогою гідроокису натрію. Після цього продукт знову екстрагують приблизно при температурі 50°С з подальшими стандартними операціями знебарвлення, фільтрування, перегонки, центрифугування й сушіння. Найбільш прийнятна схема реакції одержання сполуки формули (І) має такий вигляд: (ЗІ-И-бтоксикврбоніл-і-іиіиофчі (S)-4-