Протисудомний лікарський засіб на основі карбамазепіну та тіотриазоліну

1. Комбінований противосудомний засіб на основі карбамазепіну, який відрізняється тим, що додатково містить тіотриазолін . 2. Комбінований протисудомний засіб за п. 1, який відрізняє ться тим, що містить карбамазепін у співвідношенні з тіотриазоліном 2:(4-5). 3. Комбінований протисудомний засіб за п. 1, який відрізняє ться тим, що містить карбамазепін у співвідношенні з тіотриазоліном 3:(1-2). 4. Комбінований протисудомний засіб за п. 1, який відрізняє ться тим, що містить карбамазепін у співвідношенні з тіотриазоліном 4:(1-2). 5. Комбінований протисудомний засіб за п. 1, який відрізняє ться тим, що додатково виявляє нейропротективну дію. 6. Комбінований протисудомний засіб за п. 1, який відрізняє ться тим, що додатково має ноотропну, анальгетичну, антидепресивну та антиоксидантну активності. Винахід відноситься до медицини і фармації, зокрема, до лікарських засобів, що використовуються для лікування епілепсії та невропатичного болю, у вигляді таблеток, порошків та капсул. Відомий лікарський засіб «Карбамазепін» [1]. Карбамазепін є одним з головних протиепілептичних препаратів, частота використання якого складає від 16 до 55% препаратів першого та другого вибору при парціальних та генералізованих формах епілепсії. Він призначається у мототерапії або ініціальній терапії для лікування складних фокальних та тоніко-клонічних нападів. За своєю ефективністю препарат не поступається іншим препаратам, скорочуючи частоту нападів на 50-100% у 75% хворих. Карбамазепін може бути використаний при мототерапії парціальних нападів - простих (без змін свідомості) та складних (із змінами свідомості), характерних для симптоматичної та криптогенної епілепсії. Він найбільш ефективний при локалізації вогнища у скроневій області скроневій епілепсії, яка часто супроводжується розвитком психічного дефекту. Препарат має достатньо виражену аналгетичну активність, що дозволяє використовувати його також для лікування невропатичного болю (тригемінальна невралгія, діабетична нейропатія, фантомнобольовий синдром). Недоліками карбамазепіну є його нейротоксична дія, а саме: здатність визивати запаморочення, головний біль, атаксію, седацію, м'язову слабкість, відчуття втоми, шум у вуха х, порушення концентрації уваги, уповільнення реакційної здатності, у великих дозах - сонливість, галюцинації. Крім того, при використанні карбамазепіну мають місце порушення функції печінки, порушення ритму серця. У комплексному лікуванні епілепсії [2] та больового синдрома [3,4] треба враховувати роль оксидативного стресу, який протікає на фоні пригнічення антиоксидантної системи, та має важливе значення у патогенезі UA (11) 81739 (13) (21) a200710610 (22) 24.09.2007 (24) 25.01.2008 (72) ОПРИШКО ВАЛЕНТИНА ІВАНІВН А, U A, МАМЧУР ВІТАЛІЙ ЙОСИПОВИЧ, UA, МАЗУР ІВАН АНТОНОВИЧ, U A, БЄЛЕНІЧЕВ ІГОР ФЕДОРОВИЧ, UA, МАРЦЕНЮК ВАСИЛЬ ПЕТРОВИЧ, UA, ГРОШОВИЙ ТАРАС АНДРІЙОВИЧ, U A, ЗЛЄНКО ОЛЕНА ТИМОФІЇВН А, UA, КУНИК АННА ВОЛОДИМИРІВН А, UA, ХОМЯК ОЛЕНА ВАЛЕРІЇВН А, UA, КРАВЧЕНКО КСЕНІЯ ОЛЕКСАНДРІВН А, U A (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "Н АУКОВО-ВИРОБНИЧЕ ОБ`ЄДНАННЯ "ФАРМАТРОН", UA (56) RU 2 189 225 C1, 20.09.2002 RU 2 157 212 C1, 10.10.2000 RU 2 150 941 C1, 20.06.2000 RU 2 210 367 C2, 20.04.2003 EP 1 044 681 A2, 18.10.2000 EP 1 157 690 A1, 28.11.2001 C2 2 (19) 1 3 81739 даних захворювань. Встановлено, що активація вільно-радикального окислення призводить до посилення судомної готовності, зменшення латентного періоду судомного нападу, підвищення тривалості клонічних та тонічних судом. Вищевикладене обґрунтовує доцільність створення препарату, що поєднує проти судомні, аналгетичні та антиоксидантні, ноотропні, нейропротективні якості. Антиоксиданти не тільки мають позитивний вплив на картину судомного нападу, але й посилюють дію проти судомних препаратів та дозволяють використовувати їх у менших дозах. Карбамазепін має незначні антиоксидантні властивості. Клінікоекспериментальними дослідженнями встановлено, що на висоті судомного нападу має місце масова загибель нейронів кори головного мозку і, як наслідок, у більш віддалені строки - розвиток когнітивного дефіциту: погіршення процесів навчання, пам'яті, уваги. Все це припускає доцільність створення препаратів з комплексною проти судомною, ноотропною та нейропротективною дією. Карбамазепін не має ні ноотропної, ні нейропротективної дії. Відомий лікарський засіб тіотриазолін [5,6] має виражені антиоксидантні якості реактивує такі антиоксидантні ферменти, як супероксиддисмутазу та каталазу, знижує ступінь окислювальної модифікації білку та ліпопероксидації, знижує утворення супероксидрадікалу та пероксінітрату. Крім того, тіотріазолін має виражений енерготропний ефект, що обумовлює покращання метаболічних процесів тканин головного мозку та підвищення резистентності нейронів до несприятливих зовнішніх та внутрішні х впливів, а також гепатопротекторну, кардіопротекторну дію, він також не токсичний. Враховуючи широке використання карбамазепіну у якості проти судомного засобу нами він прийнятий як прототип. В основу винаходу покладена задача розробити лікарський засіб з широким спектром фармакологічної дії, що переважає дію прототипу і аналог за досягаємими протисудомним та аналгетичним ефектами. Рішення поставленої задачі забезпечує комбінований проти судомний, нейропротективний, ноотропний, аналгетичний, антидепресивний, актопротективний та антиоксидантний засіб, що містить у якості активної основи карбамазепін, за рахунок того, що активна основа додатково містить тіотріазолін у співвідношеннях карбамазепіну до тіотриазоліну 2: (4-5), 3: (1-2), 4: (1-2). Приймаючи будь-яку кількість карбамазепіну за одиницю при виготовленні комбінованого засобу, співвідношення його до тіотриазоліну обмежене-1: (0,25-2,5) Фармакологічний ефект від використання винаходу Використання комбінації карбамазепін + тіотріазолін призводило до посилення антиконвульсивних властивостей останнього. У тварин не тільки скорочувалася тривалість 4 конвульсій, а й підвищувалася стійкість до судомогенного фактору, вони швидше і легше виходили з стану нерухомості у постпароксизмальному періоді, зменшувалася смертність тварин. У результаті скринінгових досліджень вдалося виявити, що найбільш вдалою комбінацією є використання препаратів карбамазепін + тіотриазолін антиконвульсантантиоксидант у співвідношенні 2:5, 3:2, 4:1, коли у всієї групи тварин мала місце повна відсутність судомних проявів (Табл. 1). Використання запропонованого лікарського засобу в терапевтичній дозі, згідно наведеного нижче опису, дозволить підвищити протисудомну активність в порівнянні з карбамазепином, що може бути зумовлене нормалізацією метаболічних зсувів у центральній нервовій системі, спричинених епілептичним процесом, покращанням електрогенезу головного мозку, пригніченням вогнищ у лімбіко-ретикулярних та серединно-стовбурових стр уктурах, зменшенням вірогідності вторинної генералізації нападів. Для реалізації цієї задачі мають значення інтенсифікація кисень-залежної продукції енергії у нейронах, зниження утворення активних форм кисню, реактивація антиоксидантної системи та активація процесів адаптації нейронів в умовах гіпоксії, а також церебропротекторна та ноотропна дія, властива тіотриазоліну в умовах патології ЦНС (6), що підтверджується нашими даними з вивчення ПОЛ (табл..8). Призначення комбінації карбамазепін + тіотриазолін тваринам з підвищеною судомною готовністю, згідно винаходу, призводило до значного гальмування ільно-радикальних процесів (за зниженням вмісту МДА) та реактивувало ферменти СОД та каталазу у структурах головного мозку , особливо, у гіпокампі - ведучій епілептогенній структурі мозку. За силою антиоксидантного ефекту пропонована комбінація перевищує як карбамазепін, так і тіотріазолін (табл.8). Використання комбінації карбамазепін + тіотриазолін, згідно винаходу, потенціювало аналгетичні властивості карбамазепіну, більш значно знижуючи поріг больової чутливості у тесті електро-, та термоподразнення хвоста, тесті оцтовокислих корчів у порівнянні з карбамазепіном (табл. 2, 3). Введення комбінації карбамазепін + тіотріазолін тваринам з підвищеною судомною готовністю (ПСГ), згідно винаходу, потенціювало антидепресивні ефекти карбамазепіну. Так, за тестом примусового плавання, у тварин, що отримували запропоновану комбінацію, тривалість стану імобілізації під час стресу скорочувалася на 20,3% (Р