Комбінації, що містять антимускаринові агенти та інгібітори pde4

1. Комбінація, що містить (а) інгібітор PDE4 та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, який являє собою (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан, у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно- або полівалентної кислоти. 2. Комбінація згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній зазначений антагоніст М3 мускаринового рецептора (b) являє собою (3R)-1-фенетил-3-(9Нксантен-9-карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. 2 (19) 1 3 89182 4 складається із (а) 2-агоністів та (b) кортикостероїдів. 10. Застосування (а) інгібітора PDE4, як вказано в будь-якому із пп. 1 і 3-6, та (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів, як визначено у пп. 1 або 2, для виготовлення ліків для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторної хвороби, яка реагує на М3 антагонізм у пацієнта. 11. Застосування згідно із п. 10 яке відрізняється тим, що вказане респіраторне захворювання являє собою астму або хронічну обструктивну хворобу легень (COPD). 12. Продукт, що включає (а) інгібітор PDE4, як вказано в будь-якому пп. 1 і 3-6, та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як вказано у п. 1 або 2, як комбінований препарат для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пацієнта, який страждає від або є схильним до респіраторної хвороби, як вказано в пп. 10-11. 13. Продукт за п. 12, який відрізняється тим, що додатково містить як активний компаунд (с), як вказано в пп. 8 або 9. 14. Набір компонентів, що включає (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як вказано у пп. 1 або 2, сумісно з інструкціями для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування у комбінації з (а) інгібітором PDE4, як визначено у будь-якому із пп. 1 та 3-6, для лікування пацієнта, який страждає від або є схильним до респіраторної хвороби, як вказано у пп. 10-11. 15. Набір компонентів за п. 14, який відрізняється тим, що додатково містить активну сполуку (с), як вказано в пп. 8 або 9. 16. Упаковка, яка включає (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як вказано у пп. 1 або 2, та (а) інгібітор PDE4, як вказано в будь-якому пп. 1 і 3-6, для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторної хвороби, як вказано у пп. 10-11. 17. Упаковка за п. 16, яка відрізняється тим, що додатково містить активну сполуку (с), як вказано в пп. 8 або 9. 18. 3астосування (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів, як вказано у пп. 1 або 2, для виготовлення ліків для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування у комбінації з (а) інгібітором PDE4, як вказано в будь-якому пп. 1 і 3-6, для лікування респіраторної хвороби, як вказано у пп. 10-11. 19. Застосування (а) інгібітора PDE4, як вказано в будь-якому пп. 1 і 3-6, для виготовлення ліків для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування у комбінації з (b) антагоністом М3 мускаринових рецепторів, як вказано у пп. 1 або 2, для лікування респіраторної хвороби, як вказано у пп. 10-11. Даний винахід стосується нових комбінацій деяких антимускаринових агентів з інгібіторами PDE4 та їх використання при лікуванні респіраторних захворювань. Інгібітори PDE4 та антимускаринові агенти, зокрема, антагоністи МЗ мускаринових рецепторів, являють собою два класи ліків, що корисні при лікуванні респіраторних розладів, таких як астма або хронічне обструктивне захворювання легень (COPD). Хоча інгібітори PDE4 та антимускаринові агенти можуть бути ефективними терапевтичними засобами, є клінічна потреба у сильнодіючих та селективних препаратах для лікування астми та COPD, що мають сприятливий профіль дії. Відомо, що обидва класи даних ліків можуть застосовуватись у комбінації. Відомо, що комбінації ліків, в яких активні інгредієнти діють через різні фізіологічні шляхи, терапевтично корисні. Часто терапевтична користь зумовлена тим, що дана комбінація може дати терапевтично корисний ефект з використанням менших концентрацій кожного активного компонента. Це дозволяє мінімізувати побічні ефекти даного лікування. Так, дана комбінація може бути складена у такий спосіб, що кожний активний інгредієнт присутній у концентрації, що є субклінічною щодо клітин, відмінних від хворих клітинмішеней. Проте, дана комбінація терапевтично ефективна у клітинах-мішенях, які реагують на обидва інгредієнти. Як не дивно, неочікуваний сприятливий терапевтичний ефект може спостерігатись при лікуванні запальних або обструктивних хвороб респіраторного тракту, якщо антимускаринову сполуку формули (І) використовувати з одним або кількома інгібіторами PDE4. З урахуванням цього ефекту фармацевтичні комбінації згідно з даним винаходом можуть застосовуватись у менших дозах, ніж у випадку окремих компонентів, які використовуються у монотерапії у звичайний спосіб. Це знижує небажані побічні ефекти, такі як ті, що можуть мати місце, коли інгібітори PDE4 або антимускаринові сполуки формули (І) призначаються окремо. Відповідно, даний винахід запроваджує комбінацію, яка включає (а) інгібітор PDE4 та (b) антагоніст МЗ мускаринових рецепторів, який являє собою (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан, у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно або полівалентної кислоти. Прикладами фармацевтично прийнятних аніонів моно або полівалентних кислот є аніони, що одержані із неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, або органічних кислот, таких як метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота або малеїнова кислота. Крім того, можуть бути використані суміші вищевказаних кислот. Звичайно, антагоніст МЗ мускаринових рецепторів| являє собою 5 (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. Звичайно, дана комбінація містить активні інгредієнти (а) та (b), що формують частину окремої фармацевтичної композиції. Для виключення будь-яких сумнівів член (3R)1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан, як мається на думці, охоплює всі солі у дисоційованій, частково дисоційованій або недисоційованій формі, наприклад, у водному розчині. Різні солі даної сполуки можуть існувати у формі сольватів, тобто у формі гідратів, і усі ці форми також підпадають під обсяг даного винаходу. Крім того, різні солі та сольвати даної сполуки можуть існувати в аморфній формі або у формі різних поліморфів в обсязі даного винаходу. Крім того, згідно із винаходом передбачається продукт, який включає (а) інгібітор PDE4 та (b) антагоніст МЗ, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні людського пацієнта або тварини. Звичайно, даний продукт призначений для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторної хвороби| такої як астма, гострий або хронічний бронхіт, емфізему, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), бронхіальну гіперреактивність або риніт. Даний винахід також передбачає застосування (а) інгібітора PDE4 та (b) антагоніста МЗ для приготування ліків для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні вказаної респіраторної хвороби у пацієнта людини або тварини. Крім того, даний винахід передбачає застосування (b) антагоніста МЗ для виготовлення ліків для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування у комбінації з (а) інгібітором PDE4 для лікування вказаної респіраторної хвороби у пацієнта людини або тварини. Крім того, передбачено застосування (а) інгібітора PDE4 для виготовлення вказаних ліків для використання при лікуванні вказаної респіраторної хвороби, у пацієнта людини або тварини шляхом одночасного, паралельного, роздільного або послідовного сумісного застосування з (b) антагоністом МЗ згідно винаходу. Звичайно, вказане респіраторне захворювання є астма або хронічне обструктивне захворювання легень (COPD). Краще, коли зазначений пацієнт є людиною. Передбачена, згідно із винаходом, фармацевтична композиція, що містить (а) інгібітор PDE4; і (b) антагоніст МЗ сумісно з (с) фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Даний винахід також передбачає набір компонентів, що включає (b) антагоніст МЗ сумісно з інструкціями для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування у комбінації з (а) інгібітором PDE4 для лікування пацієнта людини або тварини, які потерпають або схильні до вказаної респіраторної хвороби. Крім того, згідно із винаходом, передбачена упаковка, що містить (b) антагоніст МЗ та (а) інгібітор PDE4 для одночасного, паралельного, розді 89182 6 льного або послідовного застосування при лікуванні вказаної респіраторної хвороби. Передбачено також комбінація, продукт, набір компонентів або упаковка, як описано вище, де така комбінація, продукт, набір компонентів або упаковка додатково включає (с) ще одну активну сполуку, яка вибирається із: (а) β2 агоніста, (b) кортикостероїдів, (с) лейкотриєн D4 антагоністів, (d) інгібіторів egfr-кінази, (e) інгібіторів р38 кінази та (f) NK1 рецепторних агоністів для одночасного, роздільного або послідовного застосування. Звичайно, зазначена додаткова активна сполука (с) вибирається із групи, яка складається із (а) β2 агоністів та (b) кортикостероїдів. Одним із варіантів даного винаходу є те, що комбінація, продукт, набір компонентів або упаковка включають (b) антагоніст МЗ та (а) інгібітор PDE4(b) як єдині активні сполуки. Крім того, варіантом даного винаходу також є використання (b) антагоніста МЗ та (а) інгібітора PDE4 без будь-яких інших активних сполук для виготовлення ліків для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторної хвороби, яка реагує на МЗ антагонізм, у пацієнта людини або тварини. Приклади інгібіторів PDE4, що мають використовуватись у комбінаціях даного винаходу, вибираються із групи, яка включає теофілін, дротаверину гідрохлорид, циломіласт, рофлуміласт, денбуфілін, роліпрам, тетоміласт, енпрофілін, арофілін, ципамфілін, тофіміласт, філамінаст, пікламіласт, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)-2-фенілетил]піридин, мезопрам, N(3,5-дихлоро-4-піридиніл)-2-[1-(4-фторобензил)-5гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2-оксоацетамід, CDC-801 (прикл. Celgene), СС-1088 (прикл. Celgene), ліриміласт, ONO-6126 (прикл. Ono), CC-10004 (прикл. Celgene), MN-001 (прикл. Kyorin), KW-4490 (прикл. Kyowa Hakko), бенафентрину дималеат, зардаверин, толафентрин, 3-[3-(циклопентилокси)-4метоксибензил]-6-(етиламіно)-8-ізопропіл-3Нпурину гідрохлорид, N-(3,5-дихлоро-4-піридиніл)-8метоксихінолін-5-карбоксамід, 4-(3-хлорофеніл)1,7-діетилпіридо[2,3-d]піримідин-2(1Н)-он, N-[9метил-4-оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіроло[3,2,1-jk][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]піридин-4карбоксамід, 3,5-дихлоро-4-[8-метокси-2(трифторометил)хінолін-5-іл]карбоксамідо]піридин1-оксид, NIK-616 (прикл. Nikken Chemicals), CDC998 (прикл. Celgene), проект PDE 4 (прикл. Celltech), EHT-0202 (прикл. ExonHit Therapeutics), 5(S)-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-3(S)-(3метилбензил)піперидин-2-он, ND-1251 (прикл. Neuro3d), GRC-3886 (прикл. Glenmark Pharmaceuticals), атизорам, пумафентрин, 4-[6,7діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)нафталін-1-іл]-1-(2метоксиетил)піридин-2(1Н)-он, 2-[4-[6,7-діетокси2,3-біс(гідроксиметил)нафталін-1-іл]піридин-2-іл]4-(3-піридил)фталазин-1(2Н)-ону гідрохлорид, 1етил-8-метокси-3-метил-5-пропілімідазо[1,5а]піридо[3,2-е]піразин-4(5Н)-он, 4-(3-бромофеніл)1-етил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, N-[9аміно-4-оксо-1-феніл]-3,4,6,7-тетрагідропіроло[3,2,1-jk][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]піридин-3карбоксамід, гідроксипумафентрин та сполуки, 7 приклади яких наведені у РСТ патентних заявках за номерами WO 2003/097613, WO 2004/058729 та WO 2005/. Інгібітори PDE4, яким віддається перевага, наступні: теофілін, дротаверину гідрохлорид, циломіласт, рофлуміласт, денбуфілін, роліпрам, тетоміласт, енпрофілін, арофілін, ципамфілін, тофіміласт, філамінаст, пікламіласт, (R)-(+)-4-[2-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2фенілетил]піридин, мезопрам, N-(3,5-дихлоро-4піридиніл)-2-[1-(4-фторобензил)-5-гідрокси-1Ніндол-3-іл]-2-оксоацетамід, CDC-801 (прикл. Celgene), CC-1088 (прикл. Celgene), ліриміласт, ONO-6126 (прикл. Ono), CC-10004 (прикл. Celgene), MN-001 (прикл. Kуоrіn) та сполуки, приклади яких наведені у РСТ патентних заявках за номерами WO 2003/097613, WO 2004/058729 та WO 2005/. Інгібітори PDE4, яким віддається ще більша перевага, наступні: теофілін, дротаверину гідрохлорид, циломіласт, рофлуміласт, денбуфілін, роліпрам, тетоміласт, N-(3,5-дихлоро-4-піридиніл)-2[1-(4-фторобензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетамід, енпрофілін, арофілін та сполуки, приклади яких наведені у РСТ патентних заявках за номерами WO 2003/097613, WO 2004/058729 та WO 2005/. Найбільша перевага віддається таким інгібіторам PDE4: циломіласт, рофлуміласт, денбуфілін, тетоміласт та сполукам, приклади яких наведені у РСТ патентних заявках за номерами WO 2003/097613, WO 2004/058729 та WO 2005/, із циломіласту, рофлуміласту, денбуфіліну та тетоміласту найбільша перевага віддається рофлуміласту та циломіласту. Фармацевтично прийнятні сольові форми комбінацій сполук даного винаходу одержуються у більшості за допомогою звичайних способів. Якщо дана компонентна сполука містить групу карбонової кислоти, її придатна сіль може бути одержана шляхом реакції даної сполуки з відповідною основою з утворенням відповідної основної солі приєднання. Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію та гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид барію та гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, калій етанолат та натрій етанолат, і різні органічні основи, такі як піперидин, діетаноламін, та Nметилглутамін. Також включені алюмінієві солі компонентних сполук даного винаходу. Для деяких компонентних сполук кислі солі приєднання можуть бути одержані шляхом обробки зазначених сполук фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами, наприклад, галоїдоводнями, такими як хлористий водень, бромистий водень, йодистий водень; іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат, фосфат і т.д., та моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат та бензолсульфонат; та іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат і т.д. Відповідно, фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання компонентних сполук даного ви 89182 8 находу включають, проте не обмежуючись цим: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоате, бензолсульфонат (бесилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлоробензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (із слизової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізо-бутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, ортофосфат, 2нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, та фталат. Прикладами фармакологічно прийнятних кислих солей приєднання інгібіторів PDE4, яким віддається особлива перевага, є фармакологічно прийнятні солі, які вибираються із солей хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, 1-гідрокси-2нафталінкарбонової кислоти, або малеїнової кислоти. При потребі, для одержання солей інгібіторів PDE4 можуть також використовуватись суміші вищевказаних кислот. У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом інгібітори PDE4 можуть бути присутніми у формі їх рацематів, енантіомерів або їх сумішей. Виділення даних енантіомерів із рацематів може проводитись з використанням методів, що відомі у даній галузі (наприклад, методом хроматографії на хіральних фазах, і т.д.). Варіантом даного винаходу, якому віддається перевага, є комбінація антагоніста МЗ з інгібітором PDE4, який вибирається із циломіласту, рофлуміласту, денбуфіліну та тетоміласту. Навіть більша перевага віддається комбінації із МЗ антагонізму згідно винаходу з циломіластом, та комбінації із МЗ антагонізму, згідно із винаходом, з рофлуміластом. Ще одним варіантом даного винаходу є комбінація МЗ антагоніста, яким є (3R)-1-фенетил-3(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду з інгібітором PDE4, який вибирається із циломіласту, рофлуміласту, денбуфіліну та тетоміласту. Згідно з одним варіантом даного винаходу інгібітором PDE4 є рофлуміласт. Згідно з іншим варіантом даного винаходу інгібітором PDE4 є циломіласт. Комбінації даного винаходу можуть, при потребі, включати одну або кілька додаткових активних речовин, які, як відомо, корисні при лікуванні респіраторних розладів, таких як β2 агоністи, кортикостероїди або глюкокортикоїди, лейкотриєн D4 інгібітори, інгібітори egfr-кінази, інгібітори р38 кінази та/або ΝΚ1 рецепторні антагоністи. 9 β2-агоністи, що мають використовуватись у комбінаціях даного винаходу, яким віддається перевага, наступні: арфомотерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотерол, гексопренолін, ібутерол, ізоетарін, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломірол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутанол, салмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно]-5,6,7,8тетрагідро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамід гідрохлорид моногідрат, кармотерол, QAB-149 та 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксиетил]-8гідрокси-1Н-хінолін-2-он, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]2(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фторо-4-гідроксифеніл)2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2бутиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2[3-(4-n-бутилоксифеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)1,2,4-триазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2Н1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-аміно-3-хлоро-5трифторометилфеніл)-2-трет-бутиламіно)етанол та 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5фторофеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, при потребі, у формі їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів та сумішей, і, при потребі, їх фармацевтично сумісні кислі солі приєднання. Прикладами придатних кортикостероїдів та глюкокортикоїдів, що можуть бути скомбіновані з МЗ-антагоністами та інгібіторами PDE4, є преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазокорт, галопредону ацетат, будезонід, беклометазону дипропіонат, гідрокортизон, триамцинолону ацетонід, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, клокортолону півалат, метилпреднізолону ацепонат, дексаметазону пальмітоат, типредан, гідрокортизону ацепонат, преднікарбат, альклометазону дипропіонат, галометазон, метил преднізолону сулепланат, мометазону фуорат, римексолон, преднізолону фарнезилат, циклезонід, депродону пропіонат, флутіказону пропіонат, галобетазолу пропіонат, лотепреднолу етабонат, бетаметазону бутират пропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазону натрій фосфат, триамцинолон, бетаметазону 17-валерат, бетаметазон, бетаметазону дипропіонат, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону натрій сукцинат, преднізолону натрій фосфат та гідрокортизону пробутат. Прикладами придатних LTD4 антагоністів, що можуть бути скомбіновані з МЗ антагоністами та інгібіторами PDE4, є томелукаст, ібудиласт, побі 89182 10 лукаст, пранлукасту гідрат, зафірлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, іралукаст натрій, монтелукаст натрій, 4-[4-[3-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфенокси)пропілсульфоніл]феніл]4-оксомасляна кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфенокси)пропіл]тіо]-1,3,4тіадіазол-2-іл]тіо]оцтова кислота, 9-[(4-ацетил-3гідрокси-2-n-пропілфенокси)метил]-3-(1Нтетразол-5-іл)-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-он, 5-[3[2-(7-хлорохінолін-2-іл)вініл]феніл]-8-(N,Nдиметилкарбамоїл)-4,6-дитіаоктанової кислоти натрієва сіль; 3-[1-[3-[2-(7-хлорохінолін-2іл)вініл]феніл]-1-[3-(диметиламіно)-3оксопропілсульфаніл]метилсульфаніл]пропіонової кислоти натрієва сіль, 6-(2-циклогексилетил)[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]-1,2,3-триазоло[4,5d]піримідин-9(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфенілтіо)пропокси]-2пропілфенокси]масляна кислота, (R)-3-метокси-4[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторобутил)карбамоїл]індол-3-ілметил]-N-(2-метилфенілсульфоніл)бензамід, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2метилфенілсульфоніл)карбамоїл]бензил]-1-метилN-(4,4,4-трифторо-2-метилбутилі)індол-5карбоксамід, (+)-4(S)-(4-карбоксифенілтіо)-7-[4-(4феноксибутокси)феніл]-5(Z)-гептенова кислота та сполуки, що заявлені у РСТ патентній заявці за номером РСТ/ЕР03/12581. Прикладами придатних інгібіторів egfr-кінази, що можуть бути скомбіновані з МЗ антагоністами та інгібіторами PDE4, є паліфермін, цетуксимаб, гефітиніб, репифермін, ерлотинібу гідрохлорид, цанертинібу дигідрохлорид, лапатиніб, та N-[4-(3хлоро-4-фторофеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-6-іл]-4-(диметиламіно)-2(Е)-бутенамід. Прикладами придатних інгібіторів р38 кінази, що можуть бути скомбіновані з МЗ антагоністами та інгібіторами PDE4, є хлорметіазолу едизилат, дорамапімод, 5-(2,6-дихлорофеніл)-2-(2,4дифторофенілсульфаніл)-6Н-піримідо[3,4b]піридазин-6-он, 4-ацетамідо-N-(третбутил)бензамід, SCIO-469 (описаний у Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst РІІ-7, та VX-702, описаний у Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882. Прикладами придатних NK1-рецепторних антагоністів, що можуть бути скомбіновані з МЗ антагоністами та інгібіторами PDE4, є нолпітантію безилат, дапітант, ланепітант, вофопітанту гідрохлорид, апрепітант, езлопітант, N-[3-(2пентилфеніл)пропіоніл]-треоніл-N-метил-2,3дегідротирозил-лейцил-D-фенілаланіл-алотреоніл-аспарагініл-серин С-1.7-O-3.1 лактон, 1метиліндол-3-ілкарбоніл-[4(R)-гідрокси]-L-проліл[3-(2-нафтил)]-L-аланін N-бензил-N-метиламід, (+)(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторометокси)бензиламіно]-2-фенілпіперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5біс(трифторометил)бензоїл]-2-(4-хлоробензил)піперидин-4-іл]хінолін-4-карбоксамід, 3-[2(R)-[1(R)[3,5-біс(трифторометил)феніл]етокси]-3(S)-(4фторофеніл)морфолін-4-ілметил]-5-оксо-4,5дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-фосфінової кислоти біс(N-метил-D-глюкамінова) сіль; [3-[2(R)-[1(R)[3,5-біс(трифторометил)феніл]етокси]-3(S)-(4фторофеніл)-4-морфолінілметил]-2,5-дигідро-5 11 оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-іл]фосфонової кислоти 1деокси-1-(метиламіно)-D-глюцитолова (1:2) сіль, 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорофеніл)-4-(3,4,5триметоксибензоїл)морфолін-2-іл]етил]спіро[бензо[с]тіофен-1(3Н)-4'-піперидин] 2(S)-оксиду гідрохлорид та сполука CS-003, що описана у Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst P2664. Активні сполуки у даній комбінації, тобто МЗ антагоніст даного винаходу, інгібітори PDE4 та будь-які інші додаткові активні сполуки можуть застосовуватись сумісно у тій самій фармацевтичній композиції або у різних композиціях, які призначені для окремого, одночасного, супутнього або послідовного застосування з використанням тієї самої або відмінної схеми. В іншому варіанті даний винахід пропонує упаковку, що містить антагоніст МЗ мускаринових рецепторів формули (І) та інгібітор PDE4 для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування у комбінації з інгібітором PDE4 для лікування респіраторної хвороби, яка реагує на МЗ антагонізм. В іншому варіанті даний винахід складається із упаковки, що містить антагоніст МЗ мускаринових рецепторів формули (І), і, зокрема, антагоніст МЗ мускаринових рецепторів, який являє собою (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан, у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно або полівалентної кислоти (зокрема, (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), та інгібітор PDE4, для одночасного, паралельного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні респіраторної хвороби, яка реагує на МЗ антагонізм. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, активні сполуки у даній комбінації застосовуються шляхом інгаляції через звичайний пристрій доставки, де вони можуть бути складені у вигляді однієї або різних фармацевтичних композицій. У варіанті, якому віддається найбільша перевага, МЗ антагоніст даного винаходу та інгібітор PDE4 присутні обидва у тій самій фармацевтичній композиції, і застосовуються шляхом інгаляції через звичайний пристрій доставки. В одному аспекті даний винахід запроваджує комбінацію, як визначено уданому тексті, яка характеризується тим, що дані активні інгредієнти (а) та (b) складають частину окремої фармацевтичної композиції. Вказана фармацевтична композиція , згідно із винаходом, може бути виготовлена шляхом змішування та обробки антагоніста МЗ, згідно із винаходом, з інгібітором PDE4 та, при необхідності, інших добавок та/або носів з використанням відомих методів. Активні сполуки у даній комбінації, тобто МЗ антагоніст даного винаходу, інгібітор PDE4 та будь-які інші додаткові активні сполуки можуть застосовуватись за будь-якою придатною схемою, у залежності від природи розладу, який має лікуватись, наприклад, перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, лозенге, препаратів контрольо 89182 12 ваного виділення, препаратів швидкого розчинення, лозенге, і т.д.); місцево (як креми, мазі, лосьйони, назальні спреї або аерозолі, і т.д.); шляхом ін'єкції (підшкірної, інтрадермальної, внутрішньом'язової, внутрішньовенної, і т.д.) або шляхом інгаляції (як сухого порошку, розчину, дисперсії, і т.д.). Дані фармацевтичні препарати можуть бути з легкістю представлені у стандартній лікарській формі і можуть бути виготовлені з використанням будь-яких методів, що добре відомі у галузі фармації. Усі методи включають стадію поєднання активного інгредієнта(ів) з носієм. Загалом, дані препарати виготовляють шляхом однорідного та ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко розмеленими твердими носіями, або з тим і іншим, і потім, при потребі, формування даного продукту у потрібний препарат. Препарати даного винаходу, що придатні для перорального застосування, можуть бути представлені як дискретні одиниці, такі як капсули, каше або таблетки, кожна із яких містить попередньо визначену кількість даного активного інгредієнта; як порошок або гранули; як розчин або суспензія у водній рідині або неводній рідині; або як рідка емульсія типу масло-у-воді або рідка емульсія типу вода-у-маслі. Даний активний інгредієнт може бути також представлений у вигляді болюсу, електуарію або пасти. Препарат у вигляді сиропу, загалом, складається із суспензії або розчину даної сполуки або солі у рідкому носії, наприклад, етанолі, природних, синтетичних або напівсинтетичних оліях, таких як арахісова олія та оливкова олія, гліцерин або вода з ароматизатором, підсоложувачем та/або барвником. Коли дана композиція є у формі таблетки, може бути використаний будь-який фармацевтичний носій, що звичайно застосовується для одержання твердих препаратів. Приклади таких носіїв включають целюлози, стеарати, такі як магній стеарат або стеаринова кислота, тальк, желатин, гуміарабік, крохмалі, лактоза та цукроза. Таблетка може бути виготовлена шляхом пресування або формування, при потребі, з одним або кількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані шляхом пресування у відповідній машині активного інгредієнта у сипучій формі, такій як порошок або гранули, при потребі, змішаній зі зв'язувальними речовинами, мастилами, інертними розріджувачами, мастильними, поверхнево-активними або диспергуючими агентами. Формовані таблетки можуть бути одержані шляхом формування у придатній машині порошкової суміші, що містить активні сполуки, зволожені інертним рідким розріджувачем та, при потребі, висушені і просіяні. Дані таблетки можуть бути, при потребі, виготовлені з покриттям або з серцевиною, і можуть бути складені у такий спосіб, щоб запровадити модифіковане (тобто повільне або контрольоване) виділення даного активного інгредієнта. Коли дана композиція є у формі капсули, придатне будь-яке звичайне капсулювання, напри 13 клад, з використанням вищевказаних носіїв у твердій желатиновій капсулі. Коли дана композиція є у формі м'якої желатинової капсули, може розглядатись будь-який фармацевтичний носій, що звичайно використовується для виготовлення дисперсій або суспензій, наприклад, водні смоли, целюлози, силікати або олії, що введені у м'яку желатинову капсулу. Сухі порошкові композиції для місцевої доставки до легень шляхом інгаляції можуть, наприклад, бути представлені у різних первинних пакувальних системах (таких як капсули та картриджі із, наприклад, желатини або блістери із, наприклад, ламінованої алюмінієвої фольги) для використання в інгаляторі або вдувачі. Упаковка даного препарату може бути придатною для доставки стандартної дози або багатодозової доставки. У випадку багатодозової доставки даний препарат може бути підданий попередньому дозуванню або дозуванню при застосуванні. Так, інгалятори сухого порошку класифікують на три групи: (а) однодозові пристрої, (b) пристрої для доставки множини стандартних доз та (с) багатодозові пристрої. Препарати звичайно містять порошкову суміш для інгаляції сполук даного винаходу та придатну порошкову основу (речовину-носій), таку як лактоза або крохмаль. Перевага віддається використанню лактози. Кожна капсула або картридж можуть, загалом, містити від 2мкг до 400мкг кожного терапевтично активного інгредієнта. Як альтернатива, даний активний інгредієнт(и) може бути присутнім без наповнювачів. Для однодозових інгаляторів першого типу окремі дози відважуються виробником у невеликі контейнери, які у своїй більшості є твердими желатиновими капсулами. Капсула має братись із окремої коробки або контейнера і вводитись у приймальну ділянку інгалятора. Потім дана капсула має бути відкрита або перфорована за допомогою булавок або різальних лез, щоб дати можливість частині потоку повітря, що вдихається, проходити через дану капсулу для захоплення порошку або для вивантаження порошку із капсули через зазначені перфорації за допомогою відцентрової сили підчас інгаляції. Після інгаляції спорожнена капсула має знов бути вилучена із інгалятора. У більшості випадків, разбірка інгалятора потрібна для введення та вилучення даної капсули, що є операцією, яка може бути важкою та обтяжливою для деяких пацієнтів. Іншими недоліками, що пов'язані з використанням твердих желатинових капсул для інгаляції порошків, є (а) слабкий захист від захоплення вологи із навколишнього повітря, (b) проблеми з відкриванням або перфоруванням після попередньої експозиції даних капсул щодо екстремальної відносної вологості, що спричиняє фрагментацію або надрізування, і (с) можлива інгаляція фрагментів капсули. Крім того, для ряду капсульних інгаляторів спостерігається неповне видування (наприклад, Nielsen et al, 1997). Деякі капсульні інгалятори мають магазин, із якого окремі капсули можуть переноситись до приймальної камери, де відбувається перфорування та спорожнення, як описано у WO 92/03175. 89182 14 Інші капсульні інгалятори мають револьверні магазини з капсульними камерами, які можуть розташовуватись на одній лінії з повітропроводом для вивантаження дози (наприклад, WO91/02558 та GB 2242134). Вони включають інгалятори для доставки множини стандартних доз та блістерні інгалятори, які мають обмежену кількість стандартних доз на диску або на стрічці. Блістерні інгалятори запроваджують кращий захист ліків від вологи, ніж капсульні інгалятори. Доступ до порошку забезпечується шляхом перфорування покриття, так само як і блістерної фольги, або зняття покривної фольги. Коли замість диску використовується блістерна стрічка, кількість доз може бути збільшена, але для пацієнта незручно замінювати порожню стрічку. Тому такі пристрої часто використовуються разом з уведеною дозувальною системою, включаючи засоби, що використовувались для транспортування даної стрічки та відкривання блістерних кишень. Багатодозові інгалятори не містять попередньо відмірених кількостей даного порошкового препарату. Вони складаються із відносно великого контейнера та пристрою для відмірювання дози, з яким має працювати пацієнт. Даний контейнер містить множинні дози, які виділяються окремо із об'єму порошку шляхом об'ємного витіснення. Існують різні мірні пристрої, включаючи обертові мембрани (наприклад, ЕР0069715) або диски (наприклад, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 та ЕР 0674533), обертові циліндри (наприклад, ЕР 0166294; GB 2165159 та WO 92/09322) і обертові конуси (наприклад, WO 92/00771), усі мають порожнини, які повинні заповнюватись порошком із контейнера. Інші багатодозові пристрої мають мірні повзунки (наприклад, US 5201308 та WO 97/00703) або мірні плунжери з локальним або периферичним заглибленням для витіснення деякого об'єму порошку із контейнера до приймальної камери або повітропроводу, наприклад, ЕР 0505321, WO 92/04068 та WO 92/04928. Однією із головних проблем для багатодозових інгаляторних пристроїв є відтворювальне відмірювання доз. Даний порошковий препарат має виявляти добрі та стабільні плинні властивості, оскільки заповнення мірних чашок або порожнин здійснюється, головним чином, під впливом сили тяжіння. Для однодозових інгаляторів та інгаляторів для доставки множини стандартних доз з перевантаженням точність відмірювання дози та відтворюваність можуть гарантуватись виробником. Багатодозові інгалятори, з іншого боку, можуть містити набагато більшу кількість доз, тоді як кількість маніпуляцій для складання дози, загалом, менше. Оскільки потік дихального повітря у багатодозових пристроях часто проходить прямо через порожнину для вимірювання дози, і оскільки масивні та жорсткі системи вимірювання дози багатодозових інгаляторів не можуть струшуватись зазначеним потоком дихального повітря, порошкова маса просто виноситься із даної порожнини, і підчас вивантаження має місце деяка деагломерація. 15 Отже, потрібні деякі окремі засоби дезінтеграції. Проте, на практиці, вони не завжди складають частину конструкції даного інгалятора. Через значну кількість доз у багатодозових пристроях адгезія порошку на внутрішніх стінках повітропроводів та засоби де-агломерації мають бути зведені до мінімуму, і/або має бути можливою регулярна очистка даних деталей, без впливу на залишкові дози у даному пристрої. Деякі багатодозові інгалятори мають одноразові контейнери для ліків, що можуть замінюватись після взяття визначеної кількості доз (наприклад, WO 97/000703). Для таких напівпостійних багатодозових інгаляторів з одноразовими контейнерами для ліків вимоги щодо запобігання накопиченню ліків навіть ще більш жорсткі. Окрім застосувань, пов'язаних з інгаляторами сухих порошків, композиції даного винаходу можуть застосовуватись у вигляді аерозолів, які продукуються за допомогою газів-пропелентів або так званих атомізаторів, за допомогою яких розчини фармакологічно-активних речовин можуть розпилюватись під високим тиском, так що утворюється туман частинок, який вдихається. Перевага цих атомізаторів полягає у тому, що можна цілком відмовитись від застосування газів-пропелентів. Такі атомізатори описані, наприклад, у РСТ патентній заявці No.WO 91/14468 та міжнародній патентній заявці No.WO 97/12687, на які у даному тексті зроблено посилання. Спреєві композиції для місцевої доставки до легень шляхом інгаляції можуть, наприклад, бути складені як водні розчини або суспензії, або як аерозолі, що доставляються із герметизованих посудин з надлишковим тиском, таких як інгалятор з відміреною дозою, з використанням придатного зрідженого пропеленту. Аерозольні композиції, що придатні для інгаляції, можуть бути або суспензією або розчином і містять, загалом, активний інгредієнт(и) та придатний пропелент, такий як фторовуглець або хлорофторовуглець з вмістом водню, або їх суміші, зокрема, гідрофтороалкани, наприклад, дихлородифторометан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороетан, особливо 1,1, 1,2тетрафтороетан, 1,1, 1,2, 3,3, 3-гептафторо-nпропан або їх суміш. Як пропелент може використовуватись також діоксид вуглецю або інший придатний газ. Дана аерозольна композиція може й не містити наповнювачів, інших, ніж даний пропелент, або може, при потребі, містити додаткові препаратні наповнювачі, що добре відомі у даній галузі, такі як поверхнево-активні сполуки, наприклад, олеїнова кислоти або лецитин, та со-розчинники, наприклад, етанол. Дані препарати зберігаються, загалом, у контейнері (наприклад, алюмінієвому контейнері), який обладнаний клапаном (наприклад, дозуючим клапаном) і вставлений у пневмопристрій, що споряджений мундштуком. Медикаменти для застосування шляхом інгаляції мають, бажано, контрольований розмір частинок. Оптимальний розмір частинок для інгаляції у бронхіальну систему звичайно складає 1-10мкм, краще, 2-5мкм. Частинки з розміром вище 20мкм, загалом, надто великі, щоб досягнути при вдиханні малих повітряних шляхів. Для досягнення зазначених розмірів частинки активного інгредієнта, у 89182 16 тому вигляді як вони одержані, можуть бути зменшені з використанням звичайних методів, наприклад, шляхом мікронізації або за методом суперкритичної рідини. Потрібна фракція може бути відокремлена шляхом повітряної класифікації або просівання. Краще, коли дані частинки є кристалічними. Досягнення високого ступеня відтворення дози при використанні мікронізованих порошків утруднено через їх низьку плинність та надзвичайно високу тенденцію до агломерації. Для поліпшення ефективності сухих порошкових композицій дані частинки мають бути великими, коли вони знаходяться в інгаляторі, але малими, коли вони надходять до респіраторного тракту. Так, загалом, використовуються такі наповнювачі як лактоза, маніт або глюкоза. Розмір частинок даного наповнювача звичайно набагато більший, ніж частинок медикаментів, що вдихаються. Коли даним наповнювачем є лактоза, звичайно, вона присутня як розмелена лактоза, краще, моногідрат кристалічної альфа лактози. Герметизованими аерозольними композиціями, загалом, заповнюють контейнери, що обладнані клапаном, особливо дозувальним клапаном. Такі контейнери можуть, при потребі, покриватись пластиком, наприклад, фторовуглецевим полімером, як описано у WO 96/32150. Контейнери вставляють у пневмопристрій, що адаптований для букальної доставки. Типові композиції для назальної доставки включають ті, що розглянуті вище для інгаляції, і додатково включають негерметизовані композиції у формі розчину або суспензії в інертному наповнювачі, такому як вода, при потребі, у комбінації зі звичайними наповнювачами, такими як буфери, протимікробні засоби, мукоадгезивні агенти, агенти, що модифікують тонус, та агенти, що модифікують в'язкість, які можуть застосовуватись за допомогою назальної помпи. Типові дермальні та трансдермальні препарати включають звичайний водний або неводний наповнювач, наприклад, крем, мазь, лосьйон або пасту, або є у формі медичного пластиру, петча чи мембрани. Пропорції, в яких (а) інгібітор PDE4 та (b) антагоніст МЗ мускаринових рецепторів можуть бути використані згідно з даним винаходом, є змінними. Активні речовини (а) та (b) можуть, вірогідно, бути присутніми у формі своїх сольватів або гідратів. У залежності від вибору сполук (а) та (b), вагові відношення, які можуть бути використані у межах обсягу даного винаходу, змінюються на основі різної молекулярної ваги різних сольових форм. Дані фармацевтичні комбінації, згідно з даним винаходом, можуть містити (а) та (b), загалом, у відношенні за вагою (b):(а), що варіює від 1:5 до 500:1, краще, від 1:10 до 400:1. Вагові відношення, що визначені нижче, основані на сполуці (b), яка виражена як (3R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід, та інгібіторах PDE4, рофлуміласті та циломіласті, яким віддається особлива перевага згідно з даним винаходом. 17 Фармацевтичні композиції, згідно з даним винаходом, можуть містити (а) та (b) у випадку рофлуміласту, наприклад, у ваговому відношенні (b):(а), що варіює від 1:10 до 300:1, краще, від 1:5 до 200:1, краще, від 1:3 до 150:1, ще краще, від 1:2 до 100:1. Фармацевтичні композиції, згідно з даним винаходом, що містять комбінації (а) та (b), застосовуються звичайно у такий спосіб, що (3R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та рофлуміласт присутні разом у дозах від 0,5 до 5000мкг, краще, від 1 до 2000мкг, ще краще, від 5 до 1000мкг, ще краще, від 10 до 800мкг на окрему дозу. Наприклад, і без обмеження обсягу даного винаходу комбінаціями, в яких (3R)-1-фенетил-3-(9Нксантен-9-карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід використовується як (b), і рофлуміласт використовується як (а), композиції згідно з даним винаходом можуть містити, наприклад, від 20 до 1000мкг (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду та від 5 до 500мкг рофлуміласту. Наприклад, комбінації активних речовин, згідно з даним винаходом, можуть містити (3R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід і (а) у випадку циломіласту, у ваговому відношенні (b):(а) у межах від приблизно 1:30 до 400:1, краще, від 1:25 до 200:1, краще, від 1:20 до 100:1, ще краще, від 1:15 до 50:1. Фармацевтичні композиції, згідно з даним винаходом, що містять комбінації (а) та (b), звичайно застосовуються у такий спосіб, що (3R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та циломіласт присутні разом у дозах від 1 до 10000мкг, краще, від 5 до 5000мкг, ще краще, від 10 до 2000мкг, навіть ще краще, від 20 до 800мкг на окрему дозу. Наприклад, і без обмеження обсягу даного винаходу комбінаціями, в яких (3R)-1-фенетил-3-(9Нксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід використовується як (b), і циломіласт використовується як (а), композиції згідно з даним винаходом можуть містити, наприклад, від 5 до 5000мкг (3R)-1-фенетил-3-(9Нксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду та від 15 до 300мкг циломіласту. Вищезазначені приклади можливих доз, які можуть застосовуватись для комбінацій згідно з даним винаходом, слід розуміти як такі, що стосуються доз на одне застосування. Проте, ці приклади не слід розуміти як такі, що виключають можливість застосування цих комбінацій згідно з даним винаходом багато разів. У залежності від медичних потреб, пацієнти можуть отримувати також множинні інгаляційні аплікації. Як приклад, пацієнти можуть отримувати комбінації згідно з даним винаходом, наприклад, два або три рази 89182 18 (наприклад, дві або три інгаляції за допомогою порошкового інгалятора, MDI і т.д.) вранці кожної доби лікування. Оскільки вищезазначені дозові приклади слід розуміти лише як приклади доз на окреме застосування (тобто на одну інгаляцію), множинне застосування комбінацій згідно з даним винаходом приводить до множинних доз вищевказаних прикладів. Застосування комбінацій згідно з даним винаходом може бути, наприклад, раз на добу, або, у залежності від тривалості дії антихолінергічного агента, двічі на добу, або раз на кожні 2 або 3 доби. Краще, коли дана композиція знаходиться у вигляді стандартної лікарської форми, наприклад, таблетки, капсули або відміреної аерозольної дози, так що даний пацієнт може застосовувати окрему дозу. Кожна дозова одиниця містить, звичайно, від 20мкг до 1000мкг і, краще, від 50мкг до 300мкг МЗ антагоніста згідно з даним винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль, та від 1мкг до 300мкг, і краще, від 5мкг до 100мкг інгібітора PDE4 згідно з даним винаходом. Кількість кожного активного компонента, яка потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, буде, певна річ, варіювати у залежності від конкретного активного компонента, схеми застосування, суб'єкта, який піддається лікуванню, та конкретного розладу або хвороби, що піддається лікуванню. Активні інгредієнти можуть застосовуватись від 1 до 6 разів на добу, що достатньо для виявлення потрібної активності. Краще, коли дані активні інгредієнти застосовуються один раз або два рази на добу. Передбачається, що всі активні агенти будуть застосовуватись одночасно або дуже близько у часі. Як альтернатива, один або два активних агенти можуть уживатись вранці, а інший(і) пізніше цієї доби. Або за іншим сценарієм, один або два активних агенти можуть уживатись два рази на добу, а інший(і) один раз на добу, або у той самий час, що й один із уживаних двічі на добу, або окремо. Краще, коли принаймні два, і ще краще, усі активні агенти будуть уживатись разом у той самий час. Краще, коли принаймні два, і ще краще, усі активні агенти застосовуються як суміш. Активні композиції, згідно з даним винаходом, застосовуються, краще, у формі композицій для інгаляції, що доставляються за допомогою інгаляторів, особливо інгаляторів для сухих порошків, проте, можлива будь-яка інша форма або парентеральна чи пероральна аплікація. У даному разі, формою застосування, якій віддається перевага, є інгаляція композицій даного винаходу, особливо у терапії обструктивних легеневих захворювань або для лікування астми. Як приклади, цитуються наступні форми препаратів: 19 89182 20 Приклад 1 Приклад 5 Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Рофлуміласт Лактоза Кількість, мкг 100 5 2,500 Кількість, мкг Інгредієнт (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гідрокси2-тієн-2-ілацетокси]-2-феноксиетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Рофлуміласт Лактоза Приклад 2 100 5 2,500 Приклад 7 Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Циломіласт Лактоза Кількість, мкг 100 100 2,500 Приклад 3 Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Рофлуміласт Лактоза Кількість, мкг 100 5 2,500 Приклад 4 Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Циломіласт Лактоза Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Кількість, мкг 100 100 2,500 Кількість, мкг Інгредієнт (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гідрокси2-тієн-2-ілацетокси]-1-(2-феноксиетил)1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Циломіласт Лактоза 100 100 2,500 Фармакологічна активність Як не дивно, неочікуваний сприятливий терапевтичний ефект може спостерігатись при лікуванні запальних або обструктивних хвороб респіраторного тракту, якщо антимускаринову сполуку згідно із винаходом використовувати з одним або кількома інгібіторами PDE4. З урахуванням цього ефекту фармацевтичні комбінації згідно з даним винаходом можуть застосовуватись у менших дозах, ніж у випадку окремих компонентів, які використовуються у монотерапії у звичайний спосіб. Це знижує небажані побічні ефекти, такі як ті, що можуть мати місце, коли інгібітори PDE4, наприклад, призначаються окремо. Отже, комбінації даного винаходу мають терапевтично сприятливі властивості, які роблять їх особливо придатними для лікування респіраторних захворювань у пацієнтів усіх видів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601