Композиція антагоніста vegf і антипроліферативного засобу

1. Застосування поєднання антагоніста фактора росту ендотелію судин (VEGF) і антипроліферативного засобу, призначеного для лікування злоякісної пухлини, для приготування лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, вибрану з VEGFR1R2-Fc∆C1(a) і Flt1D2.Flk1D3.Fc∆C1(a), при цьому антипроліферативний засіб являє собою засіб, який стабілізує мікротрубочки, вибраний з групи, яка включає паклітаксел, доцетаксел або їх суміш, або антипроліферативний засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб на основі платини, вибраний з групи, яка включає цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. 2. Застосування за п. 1, де антагоніст VEGF являє собою VEGFR1R2-Fc∆C1(a), і антипроліферативний засіб являє собою паклітаксел або доцетаксел. 3. Застосування за п. 1 або 2, де індивідуумом є людина. 4. Застосування поєднання антагоніста VEGF і антипроліферативного засобу для приготування лікарського засобу, що зменшує ріст пухлини в індивідуума, де антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, вибрану з VEGFR1R2-Fc∆C1(a) і Flt1D2.Flk1D3.Fc∆C1(a), при цьому антипроліферативний засіб являє собою засіб, який стабілізує мікротрубочки, вибраний з групи, яка включає паклітаксел, доцетаксел або їх суміш, або антипроліферативний засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб на основі платини, вибраний з групи, яка включає цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. 5. Спосіб інгібування або зменшення росту пухлини у потребуючого цього індивідуума, який включає введення індивідууму антагоніста фактора росту ендотелію судин (VEGF), у поєднанні з антипроліферативним засобом, інгібуючи ріст пухли UA (21) a200601970 (22) 23.07.2004 (24) 25.05.2010 (86) PCT/US2004/023815, 23.07.2004 (31) 60/490,002 (32) 25.07.2003 (33) US (31) 60/493,971 (32) 08.08.2003 (33) US (46) 25.05.2010, Бюл.№ 10, 2010 р. (72) ХОУЛАШ ДЖОСЛІН, US, ДЖАФФ РОБЕРТ, US, ХУ ЛІМІНЬ, US, ЯНКОПУЛОС ДЖОРДЖ Д., US (73) РІДЖЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ, ІНК., US, ДЗЕ РІДЖЕНТС ОФ ДЗЕ ЮНІВЕРСІТІ ОФ КАЛІФОРНІЯ, US (56) US 6342219 B1, 29.01.2002 KABBINAVAR FAIROOZ ET AL: "Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer." JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY : OFFICIAL JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY. 1 JAN 2003, vol. 21, no. 1, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 60-65 FERRARA NAPOLEONE ET AL: "The biology of VEGF and its receptors." NATURE MEDICINE, vol. 9, no. 6, June 2003 (2003-06), pages 669-676 WO 00/75319 A1, 14.12.2000 HOLASH JOCELYN ET AL: "VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects" PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE. WASHINGTON, US, vol. 99, no. 17, 20 August 2002 (2002-08-20), pages 11393-11398 HUANG JIANZHONG ET AL: "Regression of established tumors and metastases by potent vascular endothelial growth factor blockade." PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 100, no. 13, 24 June 2003 (2003-0624), pages 7785-7790 2 (19) 1 3 90658 4 ни, де антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, вибрану з VEGFR1R2-Fc∆C1(a) і Flt1D2.Flk1D3.Fc∆C1(a), при цьому антипроліферативний засіб вибирають з групи, яка включає паклітаксел, доцетаксел або суміш паклітакселу і хіміотерапевтичного засобу на основі платини, вибраного з групи, яка включає цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. 6. Фармацевтична композиція, яка містить антагоніст фактора росту ендотелію судин (VEGF), антипроліферативний засіб і фармацевтично прийнятний носій, у якому антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, вибрану з VEGFR1R2-Fc∆C1(a) і Flt1D2.Flk1D3.Fc∆C1(a), при цьому антипроліферативний засіб являє собою засіб, який стабілізує мікротрубочки, вибраний з групи, яка включає паклітаксел, доцетаксел або їх суміш, або антипроліферативний засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб на основі платини, вибраний з групи, яка включає цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. 7. Застосування поєднання антагоніста VEGF і хіміотерапевтичного засобу для лікування злоякісної пухлини, де поєднання знижує кількість хіміотерапевтичного засобу, необхідну для досягнення бажаного ефекту, для приготування лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, вибрану з VEGFR1R2-Fc∆C1(a) і Flt1D2.Flk1D3.Fc∆C1(a), при цьому антипроліферативний засіб являє собою засіб, який стабілізує мікротрубочки, вибраний з групи, яка включає паклітаксел, доцетаксел або їх суміш, або антипроліферативний засіб являє со бою хіміотерапевтичний засіб на основі платини, вибраний з групи, яка включає цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. 8. Застосування за п. 7, де необхідна для досягнення бажаного терапевтичного ефекту кількість хіміотерапевтичного засобу знижена щонайменше на 20 %. 9. Застосування за п. 8, де необхідна для досягнення бажаного терапевтичного ефекту кількість хіміотерапевтичного засобу знижена приблизно на 30-50 %. 10. Набір для лікування злоякісної пухлини, який містить: (a) пакувальний матеріал; і (b) фармацевтичний засіб, який міститься в пакувальному матеріалі, де фармацевтичний засіб містить щонайменше одну дозу пастки фактора росту ендотелію судин (VEGF) і щонайменше один антипроліферативний засіб, і де на пакувальному матеріалі вказано, що антагоніст VEGF і антипроліферативний засіб можна застосовувати для лікування злоякісної пухлини або зменшення росту пухлини, при цьому антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, вибрану з VEGFR1R2-Fc∆C1(a) і Flt1D2.Flk1D3.Fc∆C1(a), і антипроліферативний засіб являє собою засіб, який стабілізує мікротрубочки, вибраний з групи, яка включає паклітаксел, доцетаксел або їх суміш, або антипроліферативний засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб на основі платини, вибраний з групи, яка включає цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. Галузь техніки, якої стосується винахід Галузь винаходу стосується способів лікування злоякісних пухлин у ссавців із застосуванням антагоніста фактора росту ендотелію судин (VEGF) в поєднанні з антипроліферативним засобом, і фармацевтичних композицій, що містять антагоніст VEGF і антипроліферативний засіб. Рівень техніки Фактор росту ендотелію судин визнаний найважливішим фактором, що стимулює ангіогенез при патологічних станах. Підходи до способів блокування VEGF включають застосування розчинних конструктів рецептора, антисмислових молекул, аптамерів РНК і антитіл. Для опису пастки на основі антагоністів рецептора VEGF див., наприклад, РСТ WO/0075319. Для лікування злоякісних пухлин широко застосовують протипухлинні засоби, як окремо, так і в поєднанні з хірургічним втручанням і/або променевою терапією. Відомі способи комбінованого лікування (див., наприклад, США 6342219), із застосуванням антитіла проти VEGF і хіміотерапевтичних засобів, таких як паклітаксел (Таксол™). Розкриття винаходу В одному з аспектів винахід стосується способу лікування злоякісних пухлин в індивідуума, потребуючого такого лікування, який включає введення індивідууму антагоніста фактора росту ендотелію судин (VEGF) в поєднанні з антипроліферативним засобом, здійснюючи лікування злоя кісної пухлини. Хоча індивідуум, якому проводять лікування, може відноситися до будь-якого виду ссавців, переважно, потребуючим індивідуумом є людина, що страждає злоякісною пухлиною. В окремому здійсненні антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, здатну до високоафінного зв'язування з VEGF. Більш конкретно, пастка VEGF являє собою FltlD2.FlklD3.Fc C1(a) (SEQ ID NO:1-2) або VEGFR1R2-Fc C1(a) (SEQ ID NO:3-4). В окремому здійсненні антипроліферативний засіб являє собою засіб, що стабілізує мікротрубочки, такий як паклітаксел або таке його похідне, аналог, як доцетаксел (Таксотер®), або їх суміш; такі хіміотерапевтичні сполуки на основі платини, як цисплатин, карбоплатин, іпроплатин і споріднені сполуки; або інші загальноприйняті цитотоксичні сполуки. Таксол™ (Bristol-Myers Squibb) являє собою одну з доступних торгових форм паклітакселу. У другому аспекті винахід стосується способу зменшення, сповільнення або інгібування росту пухлини, у потребуючого цього індивідуума, який включає введення індивідууму антагоніста фактора росту ендотелію судин (VEGF) в поєднанні з антипроліферативним засобом, здійснюючи зменшення, сповільнення або інгібування росту злоякісної пухлини. У третьому аспекті винахід стосується способу зменшення кількості хіміотерапевтичного засобу, необхідного для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, що включає введення хіміотерапев 5 тичного засобу з антагоністом VEGF. Більш конкретно, хіміотерапевтичний засіб являє собою такий антипроліферативний засіб, як паклітаксел або його похідне, аналог, або їх суміш; такі хіміотерапевтичні сполуки на основі платини, як цисплатин, карбоплатин, іпроплатин і споріднені сполуки; або інші загальноприйняті цитотоксичні сполуки; і антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF. В одному з варіантів здійснення кількість хіміотерапевтичного засобу, необхідна для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, такого як, наприклад, інгібування росту пухлини, знижена щонайменше на 20% при спільному введенні з пасткою VEGF. У більш окремому здійсненні необхідна кількість хіміотерапевтичного засобу знижена приблизно на 40-50% в присутності пастки VEGF. У четвертому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить антагоніст фактора росту ендотелію судин (VEGF), антипроліферативний засіб і фармацевтично прийнятний носій. У більш конкретному здійсненні антагоніст VEGF являє собою пастку VEGF, здатну до високоафінного зв'язування з VEGF, і антипроліферативний засіб являє собою засіб, що стабілізує мікротрубочки, такий як паклітаксел або його похідне, аналог, або їх суміш. Ще більш конкретно, пастка VEGF являє собою FltlD2.FlklDS.Fc Cl(a) (SEQ ID NO:1-2), VEGFR1R2-FC Cl(a) (SEQ ID NO:3-4) або їх функціональний еквівалент. У переважному здійсненні фармацевтична композиція являє собою VEGFR1R2-Fc Cl(a) (SEQ ID NO:3-4) і паклітаксел. Інші задачі і переваги будуть очевидні з огляду подальшого детального опису. Короткий опис малюнків Фігури 1-2 являють собою гістограми, на яких показане зменшення пухлини (фіг. 1) і об'єм асцитичної рідини (фіг. 2) у тварин, яким проводили лікування тільки індиферентною речовиною (плацебо) (як контроль), тільки пасткою VEGF, тільки Таксолом™ або пасткою VEGF разом з ТМ Таксолом. Детальний опис Перед описом даних способів і композицій необхідно розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними способами і описаними експериментальними станами, оскільки такі способи і стани можуть змінюватися. Також необхідно розуміти, що термінологія, яка використовується в даному описі представлена тільки з метою опису конкретних здійснень і не має на увазі обмежень об'єму даного винаходу, який обмежується тільки прикладеною формулою винаходу. Як використано в даному описі і прикладеній формулі винаходу, форма однини термінів "деякий" і "цей" також стосується і множини, доти, поки в контексті явно не вказане інше. Таким чином, наприклад, посилання на "спосіб" включає один або більше способів, і/або стадій способу, вказаного і/або очевидного для фахівців в даній галузі після прочитування цієї інформації і т. д. Як використовується в даному описі, всі технічні і наукові терміни, доти, поки не визначені інакше, мають те ж значення, в якому їх, як правило, розуміє фахівець в галузі, якої стосується даний 90658 6 винахід. Цим описують переважні способи і речовини, хоча для практичного використання або перевірки даного винаходу можна застосовувати будь-які способи і речовини, що являють собою еквіваленти або подібні до тих, які описані в даному описі. Всі публікації, що цитуються включені в даний опис як посилання для опису способів і/або речовин, в зв'язку з якими цитовані вказані публікації. Загальний опис Винахід оснований на відкриттях, що поєднане введення антагоніста VEGF, наприклад, пастки VEGF VEGFR1R2-Fc Cl(a), разом з антипроліферативним засобом, наприклад, таксолом, приводить в результаті до значного інгібування росту пухлини. Несподівано; взаємопосилювальна дія поєднання пастки VEGF і паклітаксела (Таксол™) на ріст пухлини забезпечує багатообіцяючий терапевтичний підхід до лікування злоякісних пухлин у людини. Для опису пасток VEGF на основі антагоніста рецептора VEGF FltlD2.FlklD3.Fc Cl(a) (SEQ ID NO:1-2) і VEGFR1R2-FC Cl(a) (SEQ ID NO:3-4) див. PCT WO/0075319, зміст якого повністю приведений в даному описі як посилання. Паклітаксел являє собою дитерпенову протипухлинну сполуку, спочатку отриману з кори дерева Taxus brevifolia (тихоокеанський тис) (Wani et al. (1971) J. Am. Chem. Soc. 93:2325-2327). Таксол™ являє собою доступну торгову форму паклітакселу. Інші хіміотерапевтичні сполуки, що застосовуються за способом винаходу в поєднанні з антагоністом VEGF, включають, але не обмежуються ними, доцетаксел (Таксотер®; Aventis Antony, Франція); нітрозосечовину, циклофосфамід, доксорубіцин, епірубіцин, 5-фторурацил, топотекан і іринотекан, кармустин і естрамустин. Переважні хіміотерапевтичні засоби включають такі сполуки на основі платини, як цисплатин, карбоплатин і іпроплатин. Інші, подібні загальноприйняті цитотоксичні хімічні сполуки описані Wiemann et al. (1985) в Medical Oncology (Calabresi et al., eds.), розділ 10, McMillan Publishing. Способи введення Винахід надає способи лікування, що включають введення індивідууму ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить такий антагоніст VEGF, як пастка VEGF, і такий антипроліферативний засіб, як паклітаксел. Відомі різні системи доставки, які можна застосовувати для введення композиції за винаходом, наприклад, інкапсулювання в ліпосоми, мікрочастинки, мікрокапсули, рекомбінантні клітини, здатні експресувати сполуку, опосередкований рецептором ендоцитоз (див., наприклад, Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432), конструкцію нуклеїнової кислоти як частину ретровірусного або іншого вектора і т. д. Способи введення можуть бути ентеральними або парентеральними і включають, але не обмежуються ними, внутрішньошкірні, внутрішньом'язові, внутрішньочеревинні, внутрішньовенні, підшкірні, інтраназальні, внутрішньоочні і пероральні способи введення. Сполуки можна вводити разом з іншими біологічно активними речовинами і будь-яким зручним способом, наприклад, за допомогою інфузії або болюсної ін'єкції, всмоктування 7 через епітеліальну або шкірно-слизову оболонки (наприклад, слизову оболонку порожнини рота, слизову оболонку кишечнику, включаючи пряму кишку і т. д.). Введення може бути системним або місцевим. Введення може бути однократним або тривалим (наприклад, щодобовим, щотижневим, щомісячним і т. д.), або в поєднанні з іншими засобами. Також можна застосовувати інгаляційне введення, наприклад, використовуючи інгалятор або розпилювачі і препарат з аерозольним засобом. В іншому здійсненні активну речовину можна доставляти у везикулі, особливо в ліпосомі, в системах з контрольованим вивільненням або в насосі. В іншому здійсненні, де активна речовина за винаходом являє собою нуклеїнову кислоту, що кодує білок, нуклеїнову кислоту для забезпечення експресії білка, що кодується нею, можна вводити in vivo за допомогою конструювання її як частини відповідної нуклеїнової кислоти вектора експресії і введення її таким чином, щоб вона попала всередину клітини, наприклад, застосовуючи ретровірусний вектор (див., наприклад, патент США №4980286), прямою ін'єкцією, або застосовуючи бомбардування мікрочастинками, або покриття ліпідами або рецепторами клітинної поверхні, або засобами для трансфекції, або введенням її, пов'язаної з гомеобокс-подібним пептидом, для якого відомо, що він проникає в ядро (див., наприклад, Joliot et al, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:18641868) і т. д. Альтернативно, для експресії нуклеїнову кислоту можна вводити внутрішньоклітинно і включати за допомогою гомологічної рекомбінації в ДНК клітини хазяїна. В окремому здійсненні може бути бажане місцеве введення фармацевтичних композицій за винаходом в необхідну для лікування ділянку; цього можна досягнути, і не шляхом обмеження, наприклад, місцевою інфузією протягом хірургічного втручання, місцевим застосуванням, наприклад, ін'єкцією за допомогою катетера або за допомогою імплантату, де імплантат складається з пористої, непористої або гелеподібної речовини, включаючи мембрани, такі як мембрани з силіконової гуми, волокна або комерційні замісники шкіри. Композиція, придатна для практичного здійснення способів за винаходом, може являти собою рідину, що містить в розчині, в суспензії або в них обох засіб за винаходом. Термін "розчин/суспензія" стосується рідкої композиції, де перша порція активної речовини знаходиться в розчині, а друга порція активної речовини знаходиться у вигляді частинок, в суспензії рідкого розчину. Рідка композиція також включає гель. Рідка композиція може бути водною або у вигляді мазі. Водна суспензія або розчин/суспензія, придатна для практичного застосування способів за винаходом, можуть містити як суспендуючі засоби один або більше полімери. Придатні полімери включають такі водорозчинні полімери, як полімери целюлози, і такі водонерозчинні полімери, як карбоксилвмісні полімери з поперечними зшивками. Водна суспензія або розчин/суспензія згідно з даним винаходом переважно є в'язкими або муко 90658 8 адгезивними або, ще більш переважно, і в'язкими, і мукоадгезивними. Метрономна хіміотерапія Метрономна хіміотерапія розвивається як поліпшений спосіб проведення хіміотерапії. Традиційну хіміотерапію проводили разовими дозами або короткими курсами лікування, застосовуючи максимально можливу за відсутності досягнення загрозливого для життя рівня токсичності дозу, наприклад, максимально переносиму дозу (МПД). Лікування МПД вимагає тривалих пауз тривалістю 2-3 тижні між наступними один за іншим циклами лікування. Незважаючи на численне проведення такої хіміотерапії і велику кількість клінічних випробувань, зроблених для її перевірки, був досягнутий незначний, з точки зору лікування або значного продовження життя пацієнтів зі злоякісною пухлиною, прогрес (Kerbel & Kamen (2004) Nature Reviews Cancer 4: 423-436). Метрономна хіміотерапія стосується частого, навіть щодобового, проведення хіміотерапії в дозах, значно нижчих за МПД, без тривалих пауз за відсутності лікарського засобу. Крім зниження разової токсичності, уявляється, що ефективність метрономної хіміотерапії підвищується при застосуванні в поєднанні з такими специфічними протиангіогенними лікарськими засобами, як інгібітори VEGF (Kerbel & Kramen (2004), вище). Відповідно, даний винахід відноситься до метрономної хіміотерапії для лікування злоякісних пухлин у індивідуума, потребуючого такого лікування, що включає введення індивідууму антагоніста фактора росту ендотелію судин (VEGF) в поєднанні з антипроліферативним засобом, здійснюючи лікування злоякісної пухлини. У цьому варіанті здійснення винаходу антагоніст VEGF і антипроліферативний засіб можна вводити разом або послідовно, через відносно короткий проміжок часу, наприклад, 1-12 тижнів, з подальшим регулярним введенням антипроліферативного засобу протягом тривалого періоду часу, наприклад, 6-24 місяців. Фармацевтичні композиції Даний винахід надає фармацевтичні композиції, що містять антагоніст VEGF, антипроліферативний засіб і фармацевтично прийнятний носій. Термін "фармацевтично прийнятний" означає затверджений контрольними органами федерального уряду або уряду штату, або вказаний в фармакопеї США або іншій загальновизнаній фармакопеї, для застосування для тварин і, більш конкретно, для людини. Термін "носій" стосується розчинника, допоміжного лікарського засобу, ексципієнта або індиферентної речовини, з якою вводять лікарський засіб. Такі фармацевтичні носії можуть являти собою стерильні рідини, такі як вода і масла, що включає масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральне масло, кунжутна олія і подібні до них. Прийнятні фармацевтичні ексципієнти включають крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, борошно, крейду, силікагель, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, тальк, хлорид натрію, сухе збиране молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол і подібні до них. За бажання, композиція 9 може також містити незначні кількості зволожувачів або емульгаторів, або рН буферних речовин. Ці композиції можуть бути у вигляді розчинів, суспензій, емульсії, таблеток, драже, капсул, порошків, препаратів тривалого вивільнення і подібних до них. Приклади прийнятних фармацевтичних носіїв описані в "Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W. Martin. Композиція за винаходом може бути отримана у вигляді нейтральної речовини або у вигляді солі. Фармацевтично прийнятні солі включають такі утворені вільними аміногрупами солі, як похідні хлористоводневої, фосфорної, оцтової, щавлевої, винної кислот і т. д., і такі утворені вільними карбоксильними групами солі, як похідні ізопропіламіну, триетиламіну, 2-етиламіноетанолу, гістидину, прокаїну, гідроксидів натрію, калію, амонію, кальцію, заліза і т. д. Ефективну для передбачуваного застосування в лікувальних цілях кількість композиції за винаходом можна визначати стандартними клінічними способами на основі даного опису. Крім того, для визначення оптимальних діапазонів доз можна, не обов'язково, застосовувати аналізи in vitro. Загалом, прийнятні для внутрішньовенного введення діапазони доз, як правило, приблизно становлять 20-500 мікрограм активної сполуки на кілограм маси тіла. Як правило, прийнятні для інтраназального введення діапазони доз складають приблизно від 0,01 пг/кг маси тіла до 1 мг/кг маси тіла. Величини ефективних доз можна отримати екстраполяцією кривих доза-відповідь, отриманих in vitro або з систем перевірки на тваринних моделях. Терапевтично ефективну дозу для системного введення спочатку можна оцінювати, основуючись на аналізах in vitro. Наприклад, дозу для досягнення діапазону циркулюючих концентрацій, яка включаєу ІС50, визначену на культурі клітин, можна складати на тваринних моделях. Таку інформацію можна застосовувати для більш точного визначення придатних для людини доз. Також первинні дози можна оцінювати на основі даних, отриманих in vivo, наприклад, на тваринних моделях, застосовуючи добре відомі в даній галузі способи. Основуючись на даних тваринних моделей, фахівець в даній галузі може легко підібрати оптимальне введення лікарського засобу людині. Щоб забезпечити достатній для підтримки терапевтичного ефекту рівень сполук в плазмі, кількість дози і інтервал між ними можна визначати індивідуально. У випадках місцевого введення або виборчого засвоєння ефективна місцева концентрація сполук може не співвідноситься з концентрацією в плазмі. Фахівець в даній галузі може без зайвих експериментів визначити оптимальні терапевтично ефективні місцеві дози. Кількість сполуки, що вводиться, звичайно, залежить від індивідуума, якому проводять лікування, від маси індивідуума, тяжкості захворювання, способу введення і оцінки призначаючого лікування терапевта. Лікування можна періодично повторювати, поки симптоми виявляють або навіть коли їх не виявляють. Лікування можна проводити окремо або в поєднанні з іншими лікарськими засобами. 90658 10 Набори Також винахід надає набір, що включає пакувальний матеріал і фармацевтичний засіб, що міститься в пакувальному матеріалі, де фармацевтичний засіб містить щонайменше один антагоніст VEGF і щонайменше один антипроліферативний засіб, і де пакувальний матеріал містить ярлик або листок-вкладиш, в якому вказано, що антагоніст VEGF і антипроліферативний засіб можна застосовувати для лікування злоякісних пухлин або зниження росту пухлини. Конкретні варіанти здійснення Як вказано в прикладі 1, для мишей, яким вводили інокуляцією клітини OVCAR3, проводили лікування тільки індиферентною речовиною (як контроль), тільки пасткою VEGF, тільки Таксолом™ або пасткою VEGF разом з Таксолом™. З результатів виходило, що у мишей, які отримували пастку VEGF окремо або в поєднанні з Таксолом, був відсутній доступний для спостереження асцит. Поєднання пастки VEGF з Таксолом приводило до підвищення придушення пухлини на 97%, і миші, яким проводили комбіноване лікування, виглядали такими ж здоровими і вільними від побічних ефектів, як звичайні, не маючі пухлини тварини. Також в цьому експерименті було виявлено, що додання пастки VEGF веде до зменшення необхідної для досягнення інгібування росту пухлини кількості антипроліферативного засобу. Крім того, як описано в прикладі 2, три з п'яти тварин, яким проводили комбінування лікування (60%), залишаються живими і здоровими на цей момент часу, після завершення періоду лікування. Інші ознаки винаходу будуть очевидні в ході подальших описів прикладів здійснень, що ілюструють винахід і не мають на увазі його обмеження. ПРИКЛАДИ Наступний приклад приведений для надання фахівцям в даній галузі повної інформації і опису здійснення і застосування способів і композицій за винаходом і не має на увазі обмеження об'єму того, що автори розглядають як свій винахід. Вживали заходів для забезпечення точності відносно чисел, що використовуються (наприклад, кількостей, температури і т. д.), але потрібно брати до уваги деякі експериментальні помилки і відхилення. Частки являють собою масові частки, молекулярна маса являє собою середню молекулярну масу, температура являє собою температуру по стоградусній шкалі Цельсію, і тиск являє собою атмосферний або близький до нього. Приклад 1. Лікування пухлини із застосуванням пастки VEGF з Таксолом™ і без нього. Схема експерименту. Два експерименти, кожний з 4 групами безтимусних самиць голих мишей (5-7 тижнів, 20 миша/експеримент, загальне п=40), яким інокуляцією внутрішньочеревинно вводили клітини OVCAR3. Через два тижні після інокуляції 1 групі, протягом 4 тижнів, вводили підшкірно пастку VEGF, два рази на тиждень, і внутрішньочеревинно паклітаксел, три рази на тиждень. Другій групі вводили тільки пастку VEGF. Третій групі вводили тільки паклітаксел. Групі, що залишилася, вводили індиферентну речовину. У кінці експериментів мишей піддавали евтаназії, вимірювали 11 об'єм асцитичної рідини і видаляли і зважували всю видиму пухлину. Контроль росту пухлини. У порівнянні з контрольними зразками при застосуванні пастки VEGF з паклітакселом виявлене достовірне зменшення пухлинної маси на 97,7% (р