[(1н-індол-5-іл)-гетероарилоксі]-(1-азабіцикло[3.3.1]нонани, як холінергічні ліганди n-achr , призначені для лікування психотичних та нейродегенеративних розладів

1. Сполука формули (І) H 3 F 94725 Y X N PG , (XII) у якій X та Y є такими, як визначено вище, та PG являє собою прийнятну захисну групу, іі) наступне видалення захисної групи з отриманої в такий спосіб сполуки та ііі) виділення отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. 10. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування як фармацевтичний засіб. 11. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування для попередження, лікування та/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних розладів. 12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою разом з фармацевтичним носієм або розріджувачем. 13. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою як фармацевтичного засобу, призначеного для попередження та лікування психотичних та нейродегенеративних розладів. 14. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою для одержання лікарського Даний винахід відноситься до нових похідних 1-азабіциклононану, до способів їх одержання, до їх застосування як фармацевтичні засоби та до фармацевтичних композицій, що містять їх. Перший варіант здійснення даного винаходу більш переважно відноситься до сполуки формули (І) у якій X являє собою водень або гідроксигрупу та Y являє собою одну з наступних груп: у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. Кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4S,5R)-4-[5-(1H-індол-5-іл)-піримідин 4 засобу, призначеного для попередження, лікування та/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних розладів. 15. Спосіб попередження, лікування та/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних розладів у суб'єкта, що потребує такого лікування, що включає введення такому суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою. 16. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування для попередження, лікування та/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR 7 або він бере участь. 17. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою як фармацевтичного засобу, призначеного для попередження, лікування та/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR 7 або він бере участь. 18. Спосіб лікування або попередження захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR 7 або він бере участь, у суб'єкта, що потребує такого лікування, що включає введення такому суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою. 2-ілокси]-1-азабіцикло[3.3.1]нонан, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою в даному винаході, є 5-{2-[(4S,5R)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)окси]-піримідин-5-іл}-1,3дигідроіндол-2-он, що має наведену нижче формулу. 5 Іншою кращою сполукою, запропонованою в даному винаході, є (4S,5R)-4-[6-(1H-індол-5-іл)піридин-3-ілокси]-1-азабіцикло[3.3.1]нонан, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою в даному винаході, є (4S,5R)-4-[5-(1H-індол-5-іл)піридин-2-ілокси]-1-азабіцикло[3.3.1]нонан, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою в даному винаході, є (4S,5R)-4-[6-(1H-індол-5-іл)піридазин-3-ілокси]-1-азабіцикло[3.3.1]нонан, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою в даному винаході, є 5-{6-[(4S,5R)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)окси]-піридазин-3-іл}-1,3дигідроіндол-2-он, що має наведену нижче формулу. 94725 6 використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (якщо це прийнятно, то у формі фармацевтичних препаратів) та тому вони є кращими. Сполуки формули (І) можуть існувати у формі різних ізомерів, наприклад, кето-енольних таутомерів. У даному описі, якщо не зазначено інше, вираз "сполуки формули (І)" слід розуміти, як сполуки, що включають сполуки в будь-якій формі, наприклад, у кето-формі або в енольній формі або у формі будь-якої їх суміші. Якщо сполуки, солі, тощо, зазначенів множині, це також означає одну сполуку, сіль, тощо. Інший варіант здійснення даного винаходу також відноситься до способів одержання сполук формули (І). Перший спосіб включає стадії і) реакції сполуки формули (IX) у якій Y є таким, як визначено вище, та z являє собою відхідну групу, таку як СІ, Вг, І, тозилат, зі сполукою формули (X) у якій R являє собою Н, С1-С4ШІКІЛ або обидва RO разом з атомом В, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічний фрагмент, X є таким, як визначено вище, та іі) виділення отриманої у такий спосіб сполуки формули (І). Другий спосіб включає стадії і) реакції сполуки формули (XI) зі сполукою формули XII Сполуки формули (І) існують у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. У даному описі, якщо не зазначене інше, вираз "сполуки формули (І)" слід розуміти, як сполуки, що включають сполуки в будь-якій формі, наприклад, у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. Також включені солі, які є непридатними для використання у фармацевтиці, але які можна використовувати, наприклад, для виділення або очищення вільних сполук формули (І), такі як пікрати або перхлорати. Для терапевтичних цілей у якій X та Y є такими, як визначено вище, та PG являє собою прийнятну захисну групу, іі) наступне видалення захисної групи з отриманої в такий спосіб сполуки та ііі) виділення отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. Цей спосіб є особливо придатним, якщо Y являє собою 3-піридильний фрагмент. 7 Вихідні речовини є відомими або можуть бути отримані за відомими методиками. Синтез вихідних речовин описаний, наприклад, в GB 123456, що включений у даний винахід як посилання. До описаних вище окремих стадій реакцій можуть відноситися наступні положення: а) Одну або більшу кількість функціональних груп, наприклад, карбоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу або меркаптогрупу, у вихідних речовинах може знадобитися захистити. Захисні групи, що використовуються, можуть уже міститися у попередниках та захищати відповідні функціональні групи від небажаних вторинних реакцій, таких як ацилювання, утворення простих ефірів, утворення складних ефірів, окислювання, сольволіз та аналогічні реакції. Самі захисні групи відрізняються тим, що вони видаляються легко, тобто без небажаних вторинних реакцій, звичайно шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або при впливі ферментів, наприклад, за умов, аналогічних фізіологічним умовам, та тим, що вони не містяться в кінцевих продуктах. Фахівець знає або легко може встановити, які захисні групи є придатними для реакцій, зазначених вище та нижче в даному винаході. Захист таких функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції їх видалення описані, наприклад, у стандартних довідкових посібниках, таких як J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, у Т. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, у "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, у "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, у H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, та у Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. b) Солі приєднання з кислотами можна одержати з вільних основ за відомими методиками, та навпаки. Альтернативно можна використати оптично чисті вихідні речовини. Солі приєднання з кислотами, що підходять для застосування в контексті даного винаходу, включають, наприклад, гідрохлориди. c) Суміші стереоізомерів, наприклад, суміші діастереоізомерів, можна розділити на відповідні ізомери за методиками, які самі по собі відомі. Наприклад, суміші діастереоізомерів, можна розділити на окремі діастереоізомери за допомогою фракційної кристалізації, хроматографії, розподілу між розчинниками та за допомогою аналогічних методик. Це розділення можна виконати для вихідних сполук або для самих сполук формули І. Енантіомери можна розділити шляхом утворення солей діастереоізомерів, наприклад, шляхом утворення солі з енантіомерно чистою хіральною кислотою або за допомогою хроматографії, наприклад, ВЕРХ, з використанням хроматографічних 94725 8 субстратів з хіральними лігандами. Альтернативно можна використати оптично чисті вихідні речовини. d) Розріджувачами, що підходять для проведення описаних вище процедур, переважно є інертні органічні розчинники. Вони, зокрема, включають, аліфатичні, аліциклічні та ароматичні, необов'язково галогеновані вуглеводні, такі як, наприклад, бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейний ефір, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран та диметиловий ефір етиленгліколя та діетиловий ефір етиленгліколя; кетони, такі як, ацетон, бутанон та метилізопропілкетон; нітрили, такі як, ацетонітрил, пропіонітрил та бутиронітрил; аміди, такі як N,N-диметилформамід, N-диметилацетамід, Nметилформамідин, N-метилпіролідон та триамід гексаметилфосфорної кислоти; складні ефіри, такі як метилацетат та етилацетат; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, спирти, такі як метанол, етанол н- та ізопропанол, монометиловий ефір етиленгліколя, моноетиловий ефір етиленгліколя, монометиловий ефір діетиленгліколя, моноетиловий ефір діетиленгліколя. Крім того, можна використовувати суміші розріджувачів. Залежно від вихідних речовин, умов проведення реакції та допоміжних речовин можуть бути придатними вода або розріджувачі, що містять воду. Крім того, як розріджувач одночасно можна використовувати вихідну речовину. e) Температуру проведення реакції можна міняти у відносно широкому діапазоні. Звичайно способи здійснюють при температурах від 0 до 150°С, переважно - від 10 до 120°С. Умови проведення реакцій депротонування можна міняти у відносно широкому діапазоні. Звичайно способи здійснюють при температурах від -150 до +50°С, переважно -від -75 до 0°С. f) Реакції звичайно проводять при атмосферному тиску. Однак способи, запропоновані в даному винаході, також можна здійснювати при підвищеному або зниженому тиску - звичайно від 0,1 до 10 бар. g) Вихідні речовини звичайно використовуються приблизно в еквімолярних кількостях. Однак також можна використовувати відносно великий надлишок одного з компонентів. Реакцію звичайно проводять у придатному розріджувачі в присутності допоміжної речовини для проведення реакції та реакційну суміш звичайно перемішують при підвищеній температурі протягом декількох годин. h) Обробку реакційних сумішей відповідно до зазначених вище способів та очищення отриманих у такий спосіб сполук можна проводити за відомими методиками (див. приклади одержання). Сполуки, запропоновані в даному винаході, за даними досліджень in vitro та на тваринах мають цінні фармакологічні характеристики та тому застосовні як фармацевтичні засоби. Таким чином, виявлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є холінергічними лігандами nAChR. Крім того, кращі сполуки, запропоновані в даному винаході, проявляють селективну 9 активність по відношенню до 7-nAChR. Зокрема, може виявитися, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є агоністами, частковими агоністами, антагоністами або алостеричними модуляторами цього рецептору. Завдяки своїм фармакологічним профілям передбачається, що сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування різних захворювань або патологічних станів, включаючи захворювання, пов'язані зі ЦНС (центральна нервова система), захворювання, пов'язані із ПНС (периферична нервова система), захворювання, пов'язані із запаленням, болем та симптомами відміни, викликаними токсикоманією. Захворювання або розлади, пов'язані зі ЦНС, включають генералізовані тривожні розлади, розлади пізнавальної здатності, недостатність та розлади здатності до навчання та пам'яті, хворобу Альцгеймера (ХА), продромальну ХА, слабкий розлад пізнавальної здатності у літніх людей (СРП), амнестичний СРП, порушення пам'яті, пов'язане з віком, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона, БАС (бічний аміотрофічний склероз), пріонні нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Крейтцфельда - Якоба та хворобу куру, хворобу Туретта, психоз, депресію та депресивні розлади, манію, маніакальну депресію, шизофренію, недостатність пізнавальної здатності при шизофренії, обсесивно-компульсивні розлади, панічні розлади, розлади харчування, нарколепсію, ноцицепцію, викликане СНІДом слабоумство, старече слабоумство, слабке порушення пізнавальної здатності, пов'язане з віком, аутизм, дислексію, пізню дискінезію, епілепсію та судомні синдроми, післятравматичні стресові розлади, тимчасову аноксію, несправжнє слабоумство, передменструальний синдром, синдром пізньої фази лютеїнізації, синдром хронічної втоми та десинхроноз, що розвивається при польотах на реактивних літаках. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування ендокринних порушень, таких як тиреотоксикоз, феохромоцитома, гіпертензії та аритмії, а також стенокардії, гіперкінези, передчасної еякуляції та ускладнення ерекції. На додаток до цього сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування запальних розладів (Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113), порушень або патологічних станів, включаючи запальні шкірні розлади, ревматоїдний артрит, післяопераційну кишкову непрохідність, хворобу Крона, запальну хворобу кишечнику, виразковий коліт, сепсис, фіброміалгію, панкреатит та діарею. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати для лікування симптомів відміни, викликаним припиненням вживання речовин, що створюють залежність, таких як героїн, кокаїн, тютюн, нікотин, опіоїди, бензодіазепіни та алкоголь. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування болю, наприклад, викликаного мігренню, післяопераційного болю, фантомного болю в ампутованих кінцівках або болю, пов'язаного з раком. Біль може являти собою запальний або невропа 94725 10 тичний біль, центральний біль, хронічний головний біль, біль, обумовлений діабетичною невропатією, післятерапевтичною невралгією або ураженням периферичного нерву. Крім того, дегенеративні очні захворювання, які можна лікувати, включають очні захворювання, які прямо або побічно можуть включати дегенерацію клітин сітківки, включаючи ішемічні ретинопатії в цілому, внутрішню ішемічну невропатію зорового нерву, всі форми невриту зорового нерву, вікову дегенерацію жовтої плями (ВДП) у її сухих формах (суха ВДП) та мокрих формах (мокра ВДП), діабетичну ретинопатію, кистовидний набряк жовтої плями (ШКІР), відшарування сітківки, пігментну дегенерацію сітківки, дегенерацію жовтої плями Штаргардта, жовточноформну дегенерацію жовтої плями Беста, вроджений амавроз Лебера та інші типи спадкоємної дегенерації сітківки, патологічну міопію, ретролетальну фіброплазію та спадкоємну невропатію зорового нерву Лебера. Виявлено, що вплив комбінації, що включає щонайменше один агоніст нікотинового альфа-7 рецептору та щонайменше одну сполуку, що вибирають із групи, що включає (а) звичайні антипсихотичні засоби та (b) атипові антипсихотичні засоби, при лікуванні психічних розладів більше адитивного ефекту об'єднаних лікарських засобів. Зокрема, комбінації, розкриті в даному винаході, можна використовувати для лікування шизофренії, що є стійкою відносно монотерапії з використанням тільки одного з компонентів комбінації. Тому даний винахід відноситься до комбінації, такої як комбінований препарат або фармацевтична композиція, що включає щонайменше один агоніст нікотинового альфа-7 рецептору та щонайменше одну сполуку, що вибирають із групи, що включає (а) звичайні антипсихотичні засоби та (b) атипові антипсихотичні засоби, у якій активні інгредієнти містяться в кожному випадку у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, що призначена для одночасного, роздільного або послідовного застосування. Термін "психічні розлади" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, шизофренію, тривожні розлади, депресію та біполярні розлади. Переважно, якщо психічним розладом, що піддається лікуванню комбінацією, розкритою в даному винаході, є шизофренія, більш переважно - шизофренія, що є стійкою стосовно монотерапії з використанням тільки одного з компонентів комбінації. Термін "звичайні антипсихотичні засоби" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, галоперидол, флуфеназин, тіотиксен та флупентиксол. Термін "атипові антипсихотичні засоби" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, клозарил, рисперидон, оланзапін, кветіапін, зипрасидон та арипіпразол. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовують як діагностичні засоби та/або ліганди для ПЕТ, наприклад, для ідентифікації та локалізації нікотинових 11 рецепторів у різних тканинах. Відповідним чином мічені ізотопами агенти, запропоновані в даному винаході, мають цінні характеристики при використанні як агенти для мічення зразків для гістопатологічних досліджень, візуалізуючих агентів та/або біомаркерів, що далі називають "маркерами" для селективного мічення nAChR. Агенти, запропоновані в даному винаході, більш краще застосовувати як маркери для альфа-7 nAChR рецепторів in vitro або in vivo. Зокрема, сполуки, запропоновані в даному винаході, відповідним чином мічені ізотопами, застосовні як маркери для ПЕТ. Такі маркери для ПЕТ позначені одним або більшою кількіс11 тю атомів, що вибирають із групи, що включає С, 13 15 18 N, O, F. Тому агенти, запропоновані в даному винаході, застосовні, наприклад, для визначення ступеня зайнятості рецептору лікарським засобом, що діє на nAChR, або в діагностичних цілях при досліджень захворювань, обумовлених дисбалансом або порушенням функції nAChR, та для моніторингу ефективності медикаментозного лікування таких захворювань. Відповідно до зазначеного вище даний винахід відноситься до агенту, запропонованого в даному винаході, призначеного для застосування як маркер для візуалізації при нейродослідженнях. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до композиції для мічення структур головного мозку та периферичної нервової системи, що містить nAChR, in vivo та in vitro, що включає агент, запропонований у даному винаході. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу мічення структур головного мозку та периферичної нервової системи, що містить nAChR, in vivo та in vitro, що включає взаємодію тканини головного мозку з агентом, запропонованим у даному винаході. Спосіб, запропонований у даному винаході, може включати додаткову стадію, призначену для встановлення того, чи здійснилося мічення цільової структури агентом, запропонованим у даному винаході. Цю додаткову стадію можна провести шляхом вивчення цільової структури за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ) або однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ), або будь-якого іншого пристрою, що дозволяє реєструвати радіоактивне випромінювання. Зокрема, агенти, запропоновані в даному винаході, є агоністами нікотинового ацетилхолінового рецептору 7 (nAChR 7). При функціональних аналізах агенти, запропоновані в даному винаході, виявляють високу спорідненість по відношенню до 7 nAChR, про що свідчать зазначені нижче дослідження: a) Функціональний аналіз спорідненості до 7 nAChR проводять із використанням лінії клітин гіпофізу щурів, що стабільно експресує 7 nAChR. Коротко, методика полягає в наступному: Клітини GH3, що рекомбінантно експресують nAChR a7, за 72 год. до експерименту висівають у чорні 96лункові планшети та інкубують при 37° у зволоженій атмосфері (5 % СО2/95 % повітря). У день проведення експерименту середовище видаляють шляхом струшування планшетів та заміняють на 94725 12 100 мкл середовища для вирощування, що містить чутливий до кальцію флуоресцентний барвник, у присутності 2,5 мМ пробеніциду (Sigma). Клітини інкубують при 37° у зволоженій атмосфері (5 % СО2/95 % повітря) протягом 1 год. Планшети струшують для видалення надлишку Fluo-4, двічі промивають забуференим за допомогою Hepes (]М-2-гідроксиетилпіперазин-Н-2-етансульфонова кислота) сольовим розчином (у мМ: NaCl - 130, КСl - 5,4, СаСl2 - 2, MgSO4 - 0,8, Na2PO4 - 0,9, глюкоза - 25, Hepes - 20, р - 7,4; ЗРХ (збалансований сольовий розчин Хенкса)) та в них поміщають 100 мкл ЗРХ, що, за необхідності, містить антагоніст. Інкубування у присутності антагоністу проводять протягом 3-5 хвил. Потім планшети поміщають у візуалізуючий пристрій зчитування планшетів та реєструють сигнал флуоресценції. У цьому аналізі сполуки, запропоновані в даному винаході, мають значення рЕСго, рівні від приблизно 5 до приблизно 9. У цьому дослідженні кращими є часткові та активні агоністи. b) Для оцінки антагоністичної активності сполук, запропонованих у даному винаході, по відношенню до нейронального nAChR 42 людини проводять аналогічний функціональний аналіз із використанням лінії епітеліальних клітин людини, що стабільно експресує підтип 42 людини (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). При цьому аналізі кращі сполуки, запропоновані в даному винаході, виявляють селективність по відношенню до підтипу 7 nAChR. c) Для оцінки антагоністичної активності сполук, запропонованих у даному винаході, по відношенню до "гангліозного підтипу" (34), нікотинового рецептору м'язового типу (11) та рецептору 5-НТ3, проводять функціональні аналізи, аналогічні описаним вище в розділі а), з використанням лінії епітеліальних клітин людини, що стабільно експресують гангліозний підтип людини, лінії клітин, що ендогенно експресує нікотинові рецептори м'язового типу, або лінії клітин, що ендогенно експресує мишачий рецептор 5-НТ3 (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Сполуки, які виявляють невелику активність або не виявляють активності по відношенню до 34 nAChR, до нікотинового рецептору м'язового підтипу, а також до рецептору 5-НТ3, є особливо кращими. В експериментах на мишах, що характеризуються недостатньою здатністю нервової системи модулювати свою чутливість по відношенню до сигналів, що поступають (миші DBA/2), описаних у публікації S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), сполуки, запропоновані в даному винаході, значно стимулюють цю здатність при концентраціях, рівних від приблизно 10 до приблизно 40 мкм. Можна показати, що сполуки, запропоновані в даному винаході, поліпшують увагу при дослідженні уваги на гризунах (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), а саме в 5-позиційному дослідженні часу реакції (5CSRTT). У цьому дослідженні щури повинні дивитися на стінку, що містить 5 отворів. Якщо на один 13 з них направляється світловий імпульс, то щур протягом 5 секунд повинен торкнутися носом цього отвору і тоді як нагороду він одержує шматочок їжі, що надходить із годівниці, що знаходиться в протилежній стінці. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть поліпшувати здатність до навчання/пам'ять при дослідженні групової поведінки мишей та щурів (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59). Тому сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для попередження та лікування (включаючи ослаблення та попередження) різних розладів, переважно -зазначених вище. Застосовність агоністів (7 nAChR у випадку нейродегенерації описана в літературі, наприклад, у публікації Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000). Зрозуміло, при лікуванні зазначених вище та інших розладів прийнятна доза сполуки (активного інгредієнта), запропонованого в даному винаході, буде змінюватися в залежності, наприклад, від суб'єкта, шляху введення та характеру та важкості патологічного стану, що піддається лікуванню, а також від відносної активності конкретного засобу, що використовується, запропонованого в даному винаході. Наприклад, необхідну кількість активного засобу можна встановити за допомогою відомих методик дослідження in vitro та in vivo шляхом визначення того, як довго концентрація активного засобу в плазмі крові зберігається при значенні, прийнятному для забезпечення лікувального ефекту. Звичайно вказують, що для тварин задовільні результати досягаються при добових дозах, рівних від приблизно 0,01 до приблизно 30,0 мг/кг при пероральному введенні. Для людей призначувана добова доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,7 до приблизно 1400 мг/добу при пероральному введенні, наприклад, від приблизно 50 до 200 мг (для людини масою 70 кг), що звичайно вводять одноразово або у вигляді розділених доз до 4 разів на добу, або у формі з уповільненим вивільненням засобу. Дозовані форми для перорального введення переважно включають від приблизно 1,75 або 2,0 до приблизно 700 або 1400 мг сполуки, запропонованої в даному винаході, у суміші із відповідним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції містять, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 99,9 %, переважно - від приблизно 20 до приблизно 60 % активного інгредієнту (інгредієнтів). Приклади композицій, що містять сполуку, запропоновану в даному винаході, включають, наприклад, тверду дисперсію, водний розчин, наприклад, що містить солюбілізуючий агент, мікроемульсію та суспензію, наприклад, солі сполуки формули і або вільну основу сполуки формули І, у діапазоні від 0,1 до 1 %, наприклад, 0,5 %. За допомогою прийнятної буферної добавки значення рН композиції може бути встановлене в діапазоні, наприклад, від 3,5 до 9,5, наприклад, 4,5. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також використовуються як хімікати для наукових досліджень. 94725 14 У випадку застосування в контексті даного винаходу сполуку формули І та/або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити у вигляді одного активного засобу або в комбінації з одним або більшою кількістю інших активних засобів формули І та/або їх фармацевтично прийнятних солей або, переважно, інших активних засобів, що звичайно спеціально застосовуються для лікування розладів, зазначених у даному винаході, або додаткових інших розладів, будь-яким звичайним чином, наприклад, перорально, наприклад, в вигляді таблеток, капсул або назальних аерозолів, або парентерально, наприклад, у вигляді розчинів або суспензій для ін'єкцій. Такі інші активні засоби, що застосовуються в таких комбінаціях, переважно вибирають із групи, що включає бензодіазепіни, селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (СІПС), селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну та норепінефрину (СІПН), звичайні антипсихотичні засоби, атипові антипсихотичні засоби, буспірон, карбамазепін, окскарбазепін, габапентин та прегабалін. СІПС, придатний для застосування в даному винаході, переважно вибирають із групи, що включає флуоксетин, флувоксамін, сертралін, пароксетин, циталопрам та есциталопрам. СІПН, придатний для застосування в даному винаході, переважно вибирають із групи, що включає венлафаксин та дулоксетин. Термін "бензодіазепіни" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, клоназепам, діазепам та лоразепам. Термін "звичайні антипсихотичні засоби" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, галоперидол, флуфеназин, тіотиксен та флупентиксол. Термін "атипові антипсихотичні засоби" при використанні в даному винаході означає клозарил, рисперидон, оланзапін, кветіапін, зипразидон або арипіпразол. Буспірон можна вводити у вигляді вільної основи або солі, наприклад, у вигляді його гідрохлориду, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою буспар™ або беспар™. Його можна одержати та вводити, наприклад, як це описано в US 3717634. Флуоксетин можна вводити, наприклад, у вигляді його гідрохлориду, у якому він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою прозак™. Його можна одержати та вводити, наприклад, як це описано в СА 2002182. Паркосетин ((3S,4R)-3-[(1,3бензодіоксол-5-ілокси)метил]-4-(4фторфеніл)піперидин) можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою паксил™. Його можна одержати та вводити, наприклад, як це описано в US 3912743. Сертралін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою золофт™. Його можна одержати та вводити, наприклад, як це описано в US 4536518. Клоназепам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою антелепсин™. Діазепам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою діазепам десиніт™. Лоразепам можна вводити, 15 наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою тавор™. Циталопрам можна вводити у вигляді вільної основи або солі, наприклад, у вигляді його гідроброміду, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою ципраміл™. Есциталопрам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою ципралекс™. Його можна одержати та вводити, наприклад, як це описано в AU623144. Венлафаксин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою тревилор™. Дулоксетин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою цимбалта™. Його можна одержати та вводити, наприклад, як це описано в СА 1302421. Карбамазепін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою тегретал™ або тегретол™. Окскарбазепін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою трилептал™. Окскарбазепін добре відомий з літератури [див. наприклад, Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Габапентин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою нейронтин™. Галоперидол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою галоперидол СТАДА™. Флуфеназин можна вводити, наприклад, у вигляді його дигідрохлориду, у якому він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою проліксин™. Тіотиксен можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою наван™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в US 3310553. Флупентиксол можна вводити, наприклад, у вигляді його дигідрохлориду, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою емергіл™ або у вигляді його деканоату, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою депіксол™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в ВР 925538. Клозарил можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою лепонекс™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в US 3539573. Рисперидон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою риспердал™. Оланзапін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою зипрекса™. Кветіапін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою сероквел™. Зипразидон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажу, наприклад, під торговельною назвою геодон™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в GB 281309. Арипіпразол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він с у продажу, наприклад, під торговельною назвою абіліфі™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в US 5006528. 94725 16 Структура активних інгредієнтів, позначуваних кодовими номерами, родовими або торговельними назвами, наведена в останньому виданні стандартного довідника "The Merck Index" або в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Відповідний їх зміст включений у дану заявку як посилання. Будь-який фахівець у даній галузі техніки повністю може ідентифікувати активні агенти та на підставі цих посилань також може виготовити та досліджувати фармацевтичні показання та характеристики за допомогою стандартних моделей, як in vitro, так і in vivo. У випадку комбінації фармацевтичні композиції, призначені для роздільного введення компонентів комбінації та/або призначені для введення компонентів у фіксованій комбінації, тобто однієї галенової композиції, що включає щонайменше 2 компоненти комбінації, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методикою, що сама по собі відома, і вони придатні для ентерального, такого як пероральне, або ректального та парентерального введення ссавцем, включаючи людину, та містять терапевтично ефективну кількість щонайменше одного фармакологічно активного компоненту комбінації окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, що особливо підходять для ентерального або парентерального введення. Якщо компоненти комбінації, що застосовуються, вводять у тому вигляді, у якому вони є у продажу, у вигляді окремих лікарських засобів, то, якщо в даному винаході не зазначене інше, для забезпечення описаного в даному винаході сприятливого ефекту їхнє дозування та шлях введення можуть бути такими, як це зазначено в інформації, наведеній в листку-вкладиші відповідного наявного у продажу лікарського засобу. Фармацевтичними препаратами для комбінованої терапії при ентеральному або парентеральному введенні є, наприклад, препарати у вигляді разових дозованих форм, таких як таблетки, покриті цукром, таблетки, капсули або супозиторії, а також ампули. Якщо не зазначене інше, то їх одержують за методиками, які самі по собі відомі, наприклад, за допомогою звичайних методик змішування, гранулювання, нанесення покриття із цукру, розчинення або ліофілізації. Слід розуміти, що разова кількість компоненту комбінації, що міститься в окремій дозі кожної дозованої форми, сама по собі не повинна бути ефективною кількістю, оскільки необхідна ефективна кількість може бути забезпечена шляхом введення не тільки однієї дозованої форми, але і двох або більшої кількості дозованих форм. Зокрема, терапевтично ефективну кількість кожного компоненту комбінації можна вводити одночасно або послідовно та у будь-якому порядку та компоненти можна вводити окремо (наприклад, послідовно через постійні або змінні проміжки часу) або у вигляді фіксованої комбінації. Наприклад, спосіб лікування (включаючи ослаблення) розладу в контексті даного винаходу може включати (і) введення компоненту комбінації (а) (сполуки, запропонованої в даному винаході) у формі вільної 17 основи або фармацевтично прийнятної солі та (іі) введення компоненту комбінації (b) (наприклад, іншої сполуки, запропонованої в даному винаході, або активного інгредієнта, описуваного іншою формулою) у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі одночасно або послідовно у будь-якому порядку, у кількостях, які разом є терапевтично ефективними, переважно - у синергетично ефективних кількостях, наприклад, у вигляді добових доз, що містять кількості, описані в даному винаході. Окремі компоненти комбінації можна вводити окремо в різні моменти часу протягом курсу лікування або одночасно у вигляді розділених або разових комбінованих форм. Крім того, термін "введення" також включає застосування проліків компоненту комбінації, що in vivo перетворюється в сам компонент комбінації. Тому слід розуміти, що даний винахід включає всі такі режими одночасного та/або почергового лікування та термін "введення" слід інтерпретувати відповідним чином. Ефективна доза компонентів комбінації, що використовується, може змінюватися, наприклад, залежно від конкретної сполуки, що застосовується, або фармацевтичної композиції, шляху введення, розладу, що піддається лікуванню, та/або важкості розладу, що піддається лікуванню. Утакий спосіб дозувальний режим вибирається залежно від багатьох факторів, включаючи шлях введення, метаболізм сполуки в нирках та печінці пацієнта. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою в даній галузі техніки може легко визначити та призначити ефективну кількість одного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, ослаблення, протидії або пригнічення розладу. Оптимальна точність при встановленні концентрацій активних інгредієнтів у діапазоні, у якому забезпечується ефективність без прояви токсичності, вимагає вибору режиму на підставі кінетики надходження активного інгредієнта в необхідні області організму. Відповідно до зазначеного вище даний винахід також відноситься до: (1) Сполуки формули І та/або її солі, призначеної для застосування з метою діагностики або терапевтичного лікування ссавця, переважно людини; переважно - для застосування як агоніст альфа-7 рецептору, наприклад, для застосування з метою лікування (включаючи ослаблення) будьякого одного або більшої кількості розладів, переважно - будь-якого одного або більшої кількості конкретних розладів, зазначених вище та нижче в даному винаході. (2) Фармацевтичної композиції, що включає як активний інгредієнт сполуку формули І та/або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. (2) Фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або попередження розладу, при лікуванні якого відіграє роль активація альфа-7 рецептору або він бере участь та/або в якому проявляється активність альфа-7 рецептору, переважно - будь-якого одного або більшої кількості розладів, зазначених вище та нижче в даному винаході, що включає сполуку формули І та/або її 94725 18 фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. (3) Способу лікування розладу, переважно будь-якого одного або більшої кількості конкретних розладів, зазначених вище в даному винаході, у суб'єкта, що потребує такого лікування, що включає введення фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. (3) Способу лікування або попередження розладу, при лікуванні якого відіграє роль активація альфа-7 рецептору або він бере участь та/або в якому проявляється активність альфа-7 рецептору, що включає введення ссавцеві, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І та/або її фармацевтично прийнятної солі. (4) Застосування сполуки формули І та/або її фармацевтично прийнятної солі, для готування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, при лікуванні якого відіграє роль активація альфа-7 рецептору або він бере участь та/або в якому проявляється активність альфа-7 рецептору, переважно - одного або більшої кількості розладів, зазначених вище. (5) Способу, описаному вище, що включає спільне введення, наприклад, одночасне або послідовне, терапевтично ефективної кількості альфа-7 агоніста формули І та/або його фармацевтично прийнятної солі та другої фармацевтично активної сполуки та/або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена друга фармацевтично активна сполука та/або її сіль є особливо прийнятною для застосування при лікуванні будь-якого одного або більшої кількості розладів, зазначених вище та нижче в даному винаході. (6) Комбінації, що включає терапевтично ефективну кількість альфа-7 агоніста формули І та/або його фармацевтично прийнятної солі та другої фармацевтично активної сполуки та/або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена друга фармацевтично активна сполука є особливо прийнятною для застосування при лікуванні будь-якого одного або більшої кількості конкретних розладів, зазначених вище в даному винаході. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без накладення обмежень на його обсяг. Використовуються наступні абревіатури: AcOEt етилацетат EtOH етанол ФХ флеш-хроматографія ВВ високий вакуум МеОН МеОН т. пл. температура плавлення МТБЕ метил-трет-бутиловий ефір NHMDS гексаметилдисилазанат натрію КТ кімнатна температура ТГФ тетрагідрофуран Температуру вимірюють у градусах Цельсію. Якщо не зазначено інше, то реакції проводять при кімнатній температурі. Структуру кінцевих продуктів, проміжних продуктів та вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних методик 19 94725 аналізу, наприклад, мікроаналізу, та спектроскопічних характеристик (наприклад, МС (масспектрометрія), 14 (інфрачервона спектроскопія), ЯМР (ядерний магнітнийрезонанс)). Приклад 1 (4S,5R)-4-[5-(1Н-індол-5-іл)піримідин-2-ілокси]-1-азабіцикло[3.3.1]нонан 1-Азабіцикло[3.3.1]нонан-4-он (11,92 г, 85,6 ммоль) розчиняють в 160 мл МеОН та охолоджують до -10°С. Порціями додають NaBH4 (1,69 г, 42,9 ммоль), таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 0°С. Реакційну суміш перемішують при -10°С протягом 1 год. Додають воду та розчинники випарюють. Тверду речовину, що залишилася, розчиняють у суміші МТБЕ/МеОН, фільтрують через Hyflo та фільтрат випарюють та одержують 19,28 г неочищеного продукту, що очищають за допомогою хроматографії на оксиді алюмінію (400 г, елюент: МТБЕ/МеОН від 95:5 до 80:20) та одержують 10,96 г (91%) (4SR,5RS)-1азабіцикло[3.3.1]нонан-4-олу. До оцтового ангідриду (150 мл) при охолодженні порціями додають (4SR,5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нонан-4-ол (21,34 г, 151 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 120°С протягом 2,5 год., випарюють та екстрагують сумішшю ТГФ/насичений розчин К2СО3. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ТГФ. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Na2SC4, фільтрують та випарюють. Неочищений продукт очищають за допомогою перегонки з колби в колбу (ВВ, 90°С) та одержують 24,07 г (87%) 1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-ілового ефіру (4SR,5RS)-оцтової кислоти. 1-Азабіцикло[3.3.1]нон-4-іловий ефір оцтової кислоти (120,0 г, 655 ммоль) розчиняють в 200 мл абсолютного EtOH та 50 мл води. Додають L(+)винну кислоту (98,3 г, 655 ммоль) та суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 хвил. Суміш охолоджують до КТ, потім до 4°С. Осад відфільтровують, промивають за допомогою EtOH, та тричі перекристалізують із суміші EtOH/Н2О 4:1 КТ та одержують 41,16 г тартрату ([]D = -14,72° (с=0,265, МеОН)), що після обробки насиченим розчином Na2СО3 дає 22,6 г (123 ммоль, 19%) 1азабіцикло[3.3.1]нон-4-ілового ефіру (4S,5R)оцтової кислоти у вигляді вільної основи. Ще 10,7 г (32.1 ммоль, 5%) тартрату можна одержати з маткових розчинів за допомогою ще 3 перекристалізації із суміші EtOH/Н2О 4:1. 1-Азабіцикло[3.3.1]нон-4-іловий ефір оцтової кислоти (5,45 г, 29.7 ммоль) розчиняють в 10% водному розчині NaOH та перемішують протягом 1 год. при 50°С. Після охолодження до КТ суміш екстрагують сумішшю ТГФ/сольовий розчин. Органічний шар сушать над Na2SO4, фільтрують та фільтрат випарюють та одержують 3,83 г (91%) Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 20 (4S,5R)-1-aзaбiциклo[3.3.1]нoнaн-4-oлy, що розчиняють в 50 мл ТГФ та охолоджують до 0°С. По краплях додають NHMDS (35 мл 1 М розчину в ТГФ), реакційну суміш перемішують при КТ протягом 0,5 год. та потім додають до попередньо охолодженого (-15°С) розчину 5-бром-2хлорпіримідину (5,89 г, 30,5 ммоль) у ТГФ. Суміш перемішують протягом 15 год. при КТ потім розбавляють за допомогою ТГФ та екстрагують ЇМ водним розчином NaOH та сольовим розчином. Водні шари двічі повторно екстрагують за допомогою ТГФ, об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, фільтрують та фільтрат випарюють. Отриманий неочищений продукт (10,15 г) перекристалізують із суміші CH3CN/MeOH та одержують 5,21 г (65%) (4S,5R)-4-(5-бромпіримідин-2-ілокси)-1азабіцикло[3.3.1 ]нонану. 5,19 г (17,4 ммоль) (4S,5R)-4-(5бромпіримідин-2-ілокси)-1-азабіцикло[3.3.1]нонану розчиняють в 200 мл суміші толуолу/ЕtOН 9:1. Додають 5-індолілборну кислоту (3,47 г, 21,6 ммоль), Рd(РРh3)4 (1,04 г, 0,873 ммоль) та розчин Na2СО3 (7,38 г, 69,6 ммоль) в 35 мл Н2О. Реакційну суміш перемішують при 90°С протягом 15 год. Після охолодження до КТ суміш фільтрують через Hyflo, фільтрат екстрагують водою та сольовим розчином. Водні шари повторно екстрагують за допомогою AcOEt та об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, фільтрують та фільтрат випарюють. Отриманий неочищений продукт очищають за допомогою ФХ (255 г силікагелю, елюент AcOEt/MeOH/Et3N 70:27:3) та перекристалізують з ЕtOН та одержують 3,87 г (67%) (4S,5R)-4-[5-(1Ніндол-5-іл)-піримідин-2-ілокси]-1+ азабіцикло[3.3.1]нонану. МС (ЕР (іонізація елект+ ророзпиленням)): m/е = 335 (МН ), т. пл. 195 199°С. Одержання попередника, 1азабіцикло[3.3.1]нонан-4-ону, проводять відповідно до публікації М. G. Kim et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 2216. Приклад 2 (Виготовлення м'яких капсул) 5000 Капсул з м'якого желатину, кожна з яких як активний інгредієнт містить 0,05 г однієї зі сполук формули (І), зазначених у попередніх прикладах, готують у такий спосіб: 250 г подрібненого в порошок активного інгредієнту суспендують у 2 л Lauroglykol® (лаурат пропіленгліколя, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) та розмелюють у пристрої для мокрого розмелу з одержанням часток розміром приблизно від 1 до 3 мкм. Потім за допомогою машини для наповнення капсул порції суміші по 0,419г поміщаю гь у капсули з м'якого желатину. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601