Похідні тіадіазолу як протидіабетичні засоби

1. Сполука формули R3 R2 Q O O R4 S HN N R 2 (19) 1 3 94724 4 3. Сполука за п. 2 формули R3 R2 O HN O O S O R4 N R1 R2 HN R5 O , (IA) у якій R1 позначає водень, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфонал, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (С1-С8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членне конденсоване кільце; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за п. 3, у якій R4 і R5 позначають водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за п. 4 формули O R3 O S N R1 O (IB) у якій R1 позначає водень, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2 і R3 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково замішену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (С1-С8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за п. 5, у якій R2 позначає -Y-(CH2)nCR10R11-(CH2)m-X, де Y позначає кисень або S(O)q, де q дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; або Y позначає транс-СН=СН; або Y відсутній; n є цілим числом, рівним від 1 до 6; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; або R10 і R11 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце; m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; X позначає гідроксигрупу, алкоксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або ете 5 94724 рифіковану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука за п. 5 або п. 6, у якій R3 позначає водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука за будь-яким з пп. 5-7, у якій n є цілим числом, рівним 2 або 3; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука за будь-яким з пп. 5-8, у якій Y відсутній; або її фармацевтично прийнятна сіль. 10. Сполука за будь-яким з пп. 5-9, у якій n дорівнює 3; R10 і R11 позначають нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, ціаногрупу або вільну або етерифіковану карбоксигрупу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Сполука за будь-яким з пп. 5-10, у якій R10 і R11 позначають метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука за будь-яким з пп. 5-11, у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 13. Сполука за п. 2 формули R3 R2 O HN O p O S ксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (С1-С8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членне конденсоване кільце; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне спіроциклічне кільце; p дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 14. Сполука за п. 13, у якій R4 і R5 позначають водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 15. Сполука за п. 13 або 14, у якій R2 і R3 незалежно один від одного позначають водень, галоген або (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном; або її фармацевтично прийнятна сіль. 16. Сполука за будь-яким з пп. 13-15, у якій р дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 17. Сполука за п. 16 формули R2 R3 R4 N R1 6 R5 O , (IC) у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерифіковану карбо O HN O O S R4 N R1 R5 O , (ID) у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; 7 R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, вибрані із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксіалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне спіроциклічне кільце; або її фармацевтично прийнятна сіль. 18. Сполука за п. 17, у якій R4 і R5 позначають водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 19. Сполука за п. 17 або 18, у якій R2 і R3 незалежно один від одного позначають водень, галоген або (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном; або її фармацевтично прийнятна сіль. 20. Сполука за п. 19, у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 21. Сполука за п. 17 або 18, у якій R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-членне спіроциклічне кільце; або її фармацевтично прийнятна сіль. 22. Сполука за п. 21, у якій R1 позначає водень або -С(О)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 23. Сполука за п. 17 або 18, у якій R2 позначає -Y-(CH2)n-CR10R11-(CH2)m-X, де Y позначає кисень або S(O)q, де q дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; або Y позначає транс-СН=СН; або Y відсутній; n є цілим числом, рівним від 1 до 6; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; або R10 і R11 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце; m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; X позначає гідроксигрупу, алкоксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 24. Сполука за п. 23, у якій R3 позначає водень; 94724 8 або її фармацевтично прийнятна сіль. 25. Сполука за будь-яким з пп. 23, 24, у якій n є цілим числом, рівним 2 або 3; R10 i R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерифіковану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 26. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, у якій Y відсутній; або її фармацевтично прийнятна сіль. 27. Сполука за будь-яким з пп. 23-26, у якій n дорівнює 3; R10 і R11 позначають нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, ціаногрупу або вільну або етерифіковану карбоксигрупу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 28. Сполука за будь-яким з пп. 23-27, у якій R10 і R11 позначають метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 29. Сполука за будь-яким з пп. 23-28, у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 30. Сполука за п. 1, що вибрана із групи, яка включає: 5-(3,6-дигідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; калієву сіль 5-(3,7-дигідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону; 5-(7-бром-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-етил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідрокси-7-[2-(4-метоксифеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідрокси-7-[2-(4-трифторметилфеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідрокси-7-[2-(3-метоксифеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(4-метилпентил)-нафталін-2-іл]-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; {3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин2-іл)нафталін-2-іл]-феніл}-оцтову кислоту; 5-{3-гідрокси-7-фенілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-бензойну кислоту; 5-[3-гідрокси-7-(3-трифторметоксифеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; {3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}ацетонітрил; 5-[3-гідрокси-7-(3-гідроксиметилфеніл)-нафталіи-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 3-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксотіадіазолідин-2-іл)нафталін-2-іл]-феніл}-пропіонову кислоту; 6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-карбонітрил; 3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-бензонітрил; 5-[7-(3,3-диметилбутил)-3-гідроксинафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 9 5-[3-гідрокси-7-(3-трифторметилфеніл)-нафталін2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; етиловий ефір 3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бензойної кислоти; 5-[3-гідрокси-7-(3-метансульфонілфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 3-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}пропіонітрил; 5-[3-гідрокси-7-(3-метоксиметилфеніл)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-фуран-3-іл-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; N-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}метансульфонамід; 5-[7-(2-фторфеніл)-3-гідроксинафталін-2-іл]-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7-о-толілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7-пентилнафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7-пропілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(тетрагідрофуран-3-іл)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; етиловий ефір {3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}-оцтової кислоти; етиловий ефір 3-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}пропіонової кислоти; етиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пентанової кислоти; 4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-2,2-диметилмасляну кислоту; 5-[3-гідрокси-7-((S)-4-гідроксипентил)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-2-метилбутиронітрил; етиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпентанової кислоти; 5-[3-гідрокси-7-(3-метилбутил)-нафталін-2-іл]-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-2,2-диметилпентаннітрил; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-пентанову кислоту; 5-[3-гідрокси-7-(5-гідроксипентил)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 2-гідрокси-6-{2-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-ілокси]-етокси}-N,Nдиметилбензамід; 2-гідрокси-6-{4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бутокси}-N,Nдиметилбензамід; 5-{3-гідрокси-7-[3-(2-гідроксіетокси)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідрокси-7-[2-(2-метоксифеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідроксі-7-(5-оксогексил)-нафталін-2-іл]-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 94724 10 5-{7-[3-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-пропіл]-3гідроксинафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідроксі-7-[3-(2-оксоциклогексил)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідрокси-7-[4-гідрокси-4-(тетрагідрофуран-2іл)-бутил]-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідроксі-7-[1-(2-оксопіролідин-1-іл)етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он; 5-[3-гідрокси-7-(3-фенілпропіл)-нафталін-2-іл]-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(3-пентафторфенілпропіл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 2-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]пропіл}бензонітрил; 5-[3-гідрокси-7-((R)-4-гідроксипентил)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(4-гідроксипентил)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(4-гідрокси-3-метилбутил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[7-(4-етил-4-гідроксигексил)-3-гідроксинафталін2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(4-гідроксигептил)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-гідрокси-7-[3-(1-гідроксициклогексил)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-2,2-диметилпентанову кислоту; 5-{3-гідрокси-7-[2-((1S,2R)-2-гідроксициклопентил)етил]-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-пентаннітрил; 5-{3-гідрокси-7-[3-(2-гідроксициклогексил)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; метиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2,2диметилпентанової кислоти; 5-[3-гідрокси-7-(5,5,5-трифтор-4-гідрокси-4метилпентил)-нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,3тіадіазолідин-3-он; 4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-2-метилбутиловий ефір оцтової кислоти; 5-[3-гідрокси-7-(5,5,5-трифтор-4-гідроксипентил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(4-гідрокси-4-метилпентил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-циклопентил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-циклогексил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-(3-метилсульфанілфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-((E)-4-гідрокси-4-метилпент-1-eніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-тіофен-2-карбонітрил; метиловий ефір {3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бензил}карбамінової кислоти; 11 (E)-5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пент-4-еннітрил; етиловий ефір (E)-5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпент-4-енової кислоти; (Е)-5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)нафталін-2-іл]-2-метилпент-4енова кислота; (E)-5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пент-4-енова кислота; ізопропіловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пентанової кислоти; метиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпентанової кислоти; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іл]-2-метилпентанову кислоту; 5-[7-(4,5-дигідрокси-4,5-диметилгекс-1-еніл)-3гідроксинафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-[7-(4,5-дигідрокси-4,5-диметилгексил)-3гідроксинафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідии-3-он; 5-[7-(4,4-диметилпентил)-3-гідроксинафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2,2диметилпропіонової кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір пропіонової кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2етилмасляної кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір гексанової кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2ацетоксибензойної кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір пентанової кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір оцтової кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 3метилбензойної кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2метилбензойної кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 4бутилбензойної кислоти; 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір циклогексанкарбонової кислоти; 94724 12 6-(3-ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 4-третбутилбензойної кислоти; 6-(3-ціанофеніл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2,2диметилпропіонової кислоти; 6-(4-етоксикарбонілбутил)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-(3-мeтилбутил)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-((E)-4-гідрокси-4-метилпент-1-еніл)-3-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-метил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-(5-гідрокси-4,4-диметилпентил)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 5-[3-гідрокси-7-(5-гідрокси-4,4-диметилпентил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3,6-дигідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-6-метокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6-етокси-3-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7-трифторметил-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідроксі-7-ізопропіл-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(7-етил-3-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7,7-діетил-3-гідрокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7,7-дипропіл-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6'-гідрокси-3',4'-дигідро-1'H-спіро[циклопентан1,2'-нафталін]-7'-іл)-1,2,5-тіадіазолідин-3-он-1,1діоксид; 5-((S)-7-етил-3-гідрокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; метиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іл]-2,2-диметилпентанової кислоти; 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл-2,2диметилпентанову кислоту; 5-(6-гідрокси-2-метил-2,3-дигідробензо[b]тіофен-5іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 13 5-(6-гідроксііндан-5-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6-гідрокси-2,2-диметиліндан-5-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(6-гідрокси-2-метиліндан-5-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 6,6-димeтил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; (S)-6-етил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-етил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6,6-діетил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 2,2-димeтил-6-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-індан-5-іловий ефір бензойної кислоти; 5-(3-алілокси-6-гідроксибензо[d]ізоксазол-5-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; калієва сіль етилового ефіру 5-гідрокси-6-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1H-індол-2карбонової кислоти; 3-метилбутиловий ефір 5-гідрокси-6-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1H-індол-2карбонової кислоти; ізобутиловий ефір 5-гідрокси-6-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1H-індол-2-карбонової кислоти; 5-гідрокси-6-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-1H-індол-2-карбонову кислоту; 5-(7-гідрокси-3-метоксі-2-оксо-2H-хромен-6-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-гідрокси-7-((Е)-пропеніл)-нафталін-2-іл]-1,1діоксо-[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; 5-(3-гідрокси-7-вінілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; метиловий ефір 4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо[1,2,5]тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-масляної кислоти; 5-{3-гідрокси-7-[3-(2,2,2-трифторетокси)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; 4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-[1,2,5]тіадіазолідин2-іл)-нафталін-2-іл]-масляну кислоту; 5-[3-гідрокси-7-(3-фенілпропіл)-нафталін-2-іл]-1,1діоксо-[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; 3-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксотіадіазолідин-2-іл)нафталін-2-іл]-феніл}-пропіонову кислоту; або її фармацевтично прийнятна сіль. 31. Спосіб інгібування активності ПТФази, що включає введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 32. Спосіб лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази, що включає введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 33. Спосіб за п. 32, що включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації зазначеної сполуки і протидіабетичного засобу, гіполіпідемічного засобу, засобу проти ожиріння або гіпотензивного засобу. 34. Спосіб лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФ-1В, у ссавців, що 94724 14 включає введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 35. Спосіб модулювання рівнів глюкози в ссавців, що включає введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 36. Спосіб лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, діабету типу 2, ниркової недостатності (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичної нефропатії, громерулонефриту, громерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, діабетичної ретинопатії, ожиріння, всіх типів серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункції лівого шлуночка і гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, надшлуночкових і шлуночкових аритмій, фібриляції передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензії, первинної і вторинної легеневої гіпертензії, ниркової судинної гіпертензії, дисліпідемії, атеросклерозу, ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, стенокардії (стабільної і нестабільної), інфаркту міокарда і його ускладнень, ішемічного/реперфузіонного ушкодження, пошкоджуючого ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, раку, остеопорозу, розсіяного склерозу, удару, ураження спинною мозку, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушень, пов'язаних з поліглутаміном, таких як хвороба Гентінгтона і спінально-церебелярна атаксія, інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи, і захворювань, що включають м'язову дегенерацію, що включає введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 37. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп. 1-30 у комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв. 38. Фармацевтична композиція за п. 37, призначена для лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, діабету типу 2, ниркової недостатності (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичної нефропатії, громерулонефриту, громерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, діабетичної ретинопатії, ожиріння, всіх типів серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункції лівого шлуночка і гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, надшлуночкових і шлуночкових аритмій, фібриляції передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензії, первинної і вторинної легеневої гіпертензії, ниркової судинної гіпертензії, дисліпідемії, атеросклерозу, ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, стенокардії (стабільної і нестабільної), інфаркту міокарда і його ускладнень, ішемічного/реперфузіонного ушкодження, пошкоджуючого ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включа 15 ючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, раку, остеопорозу, розсіяного склерозу, удару, ураження спинного мозку, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушень, пов'язаних з поліглутаміном, таких як хвороба Хантінгтона та спінально-церебелярна атаксія, інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи, і захворювань, що включають м'язову дегенерацію. 39. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп. 1-30 у комбінації із протидіабетичним засобом, гіполіпідемічним засобом, засобом проти ожиріння або гіпотензивним засобом. 40. Фармацевтична композиція за п. 39, призначена для лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, діабету типу 2, ниркової недостатності (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичної нефропатії, громерулонефриту, громерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, діабетичної ретинопатії, ожиріння, всіх типів серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункції лівого шлуночка і гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, надшлуночкових і шлуночкових аритмій, фібриляції передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензії, первинної і вторинної легеневої гіпертензії, ниркової судинної гіпертензії, дисліпідемії, атеросклерозу, ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, стенокардії (стабільної і нестабільної), інфаркту міокарда і його ускладнень, ішемічного/реперфузіонного ушкодження, пошкоджуючого ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, раку, остеопорозу, розсіяного склерозу, удару, ураження спинного мозку, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушень, пов'язаних з поліглутаміном, таких як хвороба Хантінгтона і спінально-церебелярна атаксія, інфекційних захворювань і захворювань, що включають Даний винахід відноситься до похідних тіадіазолідинону, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, до способів їх одержання і до способів лікування патологічних станів, опосередковуваних протеїнтірозинфосфатазами, шляхом використання таких сполук. Відповідно, даний винахід відноситься до сполук формули 94724 16 запалення, і захворювань імунної системи, і захворювань, що включають м'язову дегенерацію. 41. Фармацевтична композиція за п. 37 або 39, призначена для застосування як лікарський засіб. 42. Застосування фармацевтичної композиції за п. 37 або 39 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази. 43. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 для готування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази. 44. Застосування за п. 42 або 43, у якому патологічний стан, опосередковуваний активністю ПТФази, вибраний із групи, що включає резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози, діабет типу 2, ниркову недостатність (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичну нефропатію, громерулонефрит, громерулярний склероз, протеїнурію при первинному захворюванні нирок, діабетичну ретинопатію, ожиріння, всі типи серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка і гіпертрофічну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, надшлуночкові і шлуночкові аритмії, фібриляцію передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензію, первинну і вторинну легеневу гіпертензію, ниркову судинну гіпертензію, дисліпідемію, атеросклероз, ішемічні захворювання великих і дрібних кровоносних судин, стенокардію (стабільну і нестабільну), інфаркт міокарда і його ускладнення, ішемічне/реперфузіонне ушкодження, пошкоджуючого ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдром подразненої товстої кишки, панкреатит, рак, остеопороз, розсіяний склероз, удар, ураження спинного мозку, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушення, пов'язані з поліглутаміном, такі як хвороба Хантінгтона та спінально-церебелярна атаксія, інфекційні захворювання і захворювання, що включають запалення, і захворювання імунної системи, і захворювання, що включають м'язову дегенерацію. 45. Сполука за будь-яким з пп. 1-30, призначена для застосування як лікарський засіб. R3 R2 O R4 O S HN O Q R5 N R1 (I) O у якій Q разом з атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює ароматичне або частково або 17 повністю насичене неароматичне 5- – 8-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце; R1 позначає водень, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісника, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісника, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісника, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне конденсоване кільце; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне спіроциклічне кільце; або до їх фармацевтично прийнятної солі. Сполуки, запропоновані у даному винаході, є інгібіторами протеїнтирозинфосфатаз (ПТФаз), зокрема, сполуки формули (I) інгібують ПТФазу-1B (ПТФ-1B) і Т-клітинну ПТФазу (ТК ПТФ) і в такий спосіб їх можна використовувати для лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази. Відповідно, сполуки формули (I) можна використовувати для лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, ожиріння, цукрового діабету, гіпертензії та ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, патологічних станів, що супроводжують діабет типу 2, включаючи дисліпідемію, наприклад, гіперліпідемію та гіпертригліцеридемію, атеросклерозу, рестеноза сосудів, синдрому роздратованої товстої кишки, панкреатиту, пухлин адипоцитів і карцином, таких як ліпосаркома, дисліпідемії та інших патологічних станів, при яких виявляється резистентність до інсуліну. Крім того, сполуки, запропо 94724 18 новані у даному винаході, можна використовувати для лікування раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, нейродегенеративних та інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи. Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (I) можна використовувати для лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, діабету типу 2, ниркової недостатності (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичної нефропатії, громерулонефриту, громерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, діабетичної ретинопатії, ожиріння, усіх типів серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункції лівого шлуночка та гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, надшлуночкових і шлуночкових аритмій, фібриляції передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензії, первинної і вторинної легеневої гіпертензії, ниркової судинної гіпертензії, дисліпідемії, атеросклерозу, ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, стенокардії (стабільної і нестабільної), інфаркту міокарда і його ускладнень, ішемічного/реперфузіонного ушкодження, що ушкоджує ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, розсіяного склерозу, удару, ураження спинного мозку, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушень, пов'язаних з поліглутаміном, таких як хвороба Гентінгтона і спинальноцеребелярна атаксія, інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи, і захворювань, що включають м'язову дегенерацію. Нижче наведені визначення різних термінів, що використовуються для опису сполук, запропонованих у даному винаході. Ці визначення відносяться до термінів, що використовується у всьому описі, коли вони використовуються окремо або у якості частини більшої групи, якщо на них не накладені обмеження в особливих випадках. Звичайно при вказанні алкілу у якості частини структури також мається на увазі і необов'язково заміщений алкіл. Відповідно, термін "необов'язково заміщений алкіл" означає незаміщені або заміщені вуглеводневі групи, що мають лінійні або розгалужені ланцюги, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю, краще - від 1 до атомів вуглецю. Типові незаміщені алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил і т.п. Заміщені алкільні групи включають, але не обмежуються тільки ними, алкільні групи, що містять у якості замісників одну або більшу кількість наступних груп: галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, алканоїлоксигрупу, 19 аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу, включаючи індоліл, імідазоліл, фурил, тіеніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил, піперидил, морфолініл і т.п. Термін "нижч. алкіл" означає одну з описаних вище алкільних груп, що містять від 1 до 7, краще від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "алкеніл" означає одну із зазначених вище алкільних груп, що містять не менше 2 атомів вуглецю і що містять у положенні приєднання вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Групи, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю, є кращими. Термін "алкініл" означає одну із зазначених вище алкільних груп, що містять не менше 2 атомів вуглецю і що містять у положенні приєднання вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Групи, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю, є кращими. Термін "алкілен" означає місток, що має лінійний ланцюг, з 1-6 атомів вуглецю, з'єднаних ординарними зв'язками, наприклад, -(CH2)x-, де x дорівнює 1-6, що може включати один або більшу кількість гетероатомів, обраних із групи, що включає O, S, S(O), S(O)2 і NR", де R" може позначати водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл, ацил, карбамоїл, сульфоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або арилалкоксикарбоніл і т.п.; і алкілен може додатково містити один або більшу кількість замісників, обраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісника, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл, гетероциклілоксигрупу і т. п. Термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщені моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять від 3 до 12 атомів вуглецю, кожна з яких може містити один або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупа, гідроксигрупа, алкоксигрупа, алканоїл, ациламіногрупа, карбамоїл, алкіламіногрупа, диалкіламіногрупа, тіогрупа, алкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа, карбоксиалкіл, алкоксикарбоніл, сульфоніл, сульфоніламідогрупа, сульфамоїл, гетероцикліл і т. п. 94724 20 Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил і циклогексеніл і т.п. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбіцикло[3.1.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил і т.п. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил і т.п. Термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-. Термін "алканоїл" означає алкіл-C(O)-. Термін "алканоїлоксигрупа" означає алкілC(O)-O-. Терміни "алкіламіногрупа" і "диалкіламіногрупа" означають алкіл-NH- і (алкіл)2N- відповідно. Термін "алканоїламіногрупа" означає алкілC(O)-NH-. Термін "алкілтіогрупа" означає алкіл-S-. Термін "алкіламінотиокарбоніл" означає алкілNHC(S)-. Термін "триалкілсиліл" означає (алкіл)3Si-. Термін "триалкілсилілоксигрупа" означає (алкіл)3SiO-. Термін "алкілтіоногрупа" означає алкіл-S(O)-. Термін "алкілсульфоніл" означає алкіл-S(O)2-. Термін "алкоксикарбоніл" означає алкіл-OC(O)-. Термін "алкоксикарбонілоксигрупа" означає алкіл-O-C(O)O-. Термін "карбоксикарбоніл" означає HOC(O)C(O)-. Термін "карбамоїл" означає H2NC(O)-, алкілNHC(O)-, (алкіл)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкіл(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(O)-, алкіл(гетероарил)-NC(O)-, арилалкіл-NHC(O)-, алкіл(арилалкіл)-NC(O)- і т.п. Термін "сульфамоїл" означає H2NS(O)2-, алкілNHS(O)2-, (алкіл)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкіл(арил)-NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарилNHS(O)2-, арилалкіл-NHS(O)2-, гетероарилалкілNHS(O)2- і т.п. Термін "сульфонамідогрупа" означає алкілS(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкіл-S(O)2-NH-, гетероарил-S(O)2-NH-, гетероарилалкіл-S(O)2-NH-, алкіл-S(O)2-N(алкіл)-, арил-S(O)2-N(алкіл)-, арилалкіл-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарил-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарилалкіл-S(O)2-N(алкіл)- і т.п. Термін "сульфоніл" означає алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, гетероарилалкілсульфоніл і т.п. Термін "сульфонат" або "сульфонілоксигрупа" означає алкіл-S(O)2-O-, арил-S(O)2-O-, арилалкілS(O)2-O-, гетероарил-S(O)2-O-, гетероарилалкілS(O)2-O- і т.п. Термін "необов'язково заміщена аміногрупа" означає первинну або вторинну аміногрупу, що необов'язково може містити заступники, такі як ацил, сульфоніл, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, гетероарилалкоксикарбоніл, карбоксикарбоніл, карбамоїл, 21 алкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл і т.п. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять у кільцевій частині від 6 до 12 атомів вуглецю, такі як фенільна, нафтильна, тетрагідронафтильна, біфенільна та дифенільна групи, кожна з яких необов'язково може містити 1-5 замісників, таких як алкіл, трифторметил, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алканоїлоксигрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, карбоксиалкіл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфонат, гетероцикліл і т.п. Термін "моноциклічний арил" означає необов'язково заміщений феніл, описаний у розділі "арил". Термін "арилалкіл" означає арильную групу, безпосередньо пов'язану з алкільною групою, такою як бензил. Термін "арилалканоїл" означає арилалкілC(O)-. Термін "арилалкілтіогрупа" означає арилалкілS-. Термін "арилалкоксигрупа" означає арильну групу, безпосередньо пов'язану з алкоксигрупою. Термін "арилсульфоніл" означає арил-S(O)2-. Термін "арилтіогрупа" означає арил-S-. Термін "ароїл" означає арил-C(O)-. Термін "ароїламіногрупа" означає арил-C(O)NH-. Термін "арилоксикарбоніл" означає арил-OC(O)-. Термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" означає необов'язково заміщену ароматичну або частково або повністю насичену неароматичну циклічну групу, наприклад, що являє собою 4- – 7-членну моноциклічну, 7- – 12-членну біциклічну або 10- – 15-членну трициклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один гетероатом щонайменше в одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2 або 3 гетероатоми, обраних із групи, що включає атоми азоту, атоми кисню і атоми сірки, де гетероатоми азоту і сірки також необов'язково можуть бути окислені. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатома або атома вуглецю. Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тіеніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1діоксотіеніл, 1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл і т.п. Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, дигідроіндоліл, бензотіазоліл, бензок 94724 22 сазиніл, бензоксазоліл, бензотіеніл, бензотіазиніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, декагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідроізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, бензодіазепініл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]-піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, 1,3діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), фталазиніл і т.п. Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, дибензоазепініл, дитіеноазепініл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, ксантеніл, карболініл і т.п. Термін "гетероцикліл" включає заміщені гетероциклічні групи. Заміщені гетероциклічні групи означають гетероциклічні групи, які містять 1, 2 або 3 замісника, обраних із групи, що включає наступні: (a) необов'язково заміщений алкіл; (b) гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); (c) галоген; (d) оксогрупу, тобто =O; (e) необов'язково заміщену аміногрупу, алкіламіногрупу та диалкіламіногрупу; (f) алкоксигрупу; (g) циклоалкіл; (h) карбоксигрупу; (i) гетероциклооксигрупу; (j) алкоксикарбоніл, такий як незаміщений низч. алкоксикарбоніл; (k) меркаптогрупу; (l) нітрогрупу; (m) ціаногрупу; (n) сульфамоїл і сульфонамідогрупу; (o) алкілкарбонілоксигрупу; (p) арилкарбонілоксигрупу; (q) арилтіогрупу; (r) арилоксигрупу; (s) алкілтіогрупу; (t) форміл; (u) карбамоїл; (v) арилалкіл; і (w) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкоксигрупою, гідроксигрупою, аміногрупою, ациламіногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або галогеном. Термін "гетероциклілоксигрупа" означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток. Термін "гетероарил" означає ароматичний гетероцикл, наприклад, моноциклічний або біциклічний арил, такий як піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, фурил, тіеніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотіеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензофурил і т.п., необов'язково заміщений, наприклад, нижч. алкілом, нижч.алкоксигрупою або галогеном. Термін "гетероарилсульфоніл" означає гетероарил-S(O)2-. Термін "гетероароїл" означає гетероарил 23 C(O)-. Термін "гетероароїламіногрупа" означає гетероарил-C(O)NH-. Термін "гетероарилалкіл" означає гетероарильну групу, приєднану через алкільную групу. Термін "гетероалканоїл" означає гетероарилалкіл-C(O)-. Термін "гетероарилалканоїламіногрупа" означає гетероарилалкіл-C(O)NH-. Термін "ацил" означає алканоїл, циклоалканоїл, ароїл, гетероароїл, арилалканоїл, гетероарилалканоїл і т.п. Термін "ацилоксигрупа" означає алканоїлоксигрупу, циклоалканоїлоксигрупу, ароїлоксигрупу, гетероароїлоксигрупу, arалканоїлоксигрупу, гетероарилалканоїлоксигрупу і т.п. Термін "ациламіногрупа" означає алканоїламіногрупу, циклоалканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, гетероароїламіногрупу, арилалканоїламіногрупу, гетероарилалканоїламіногрупу і т.п. Термін "етерифіційована карбоксигрупа" означає необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, гетероциклоалкоксикарбоніл і т.п. Фармацевтично прийнятні солі будь-якої сполуки, що пропонується у даному винаході, означають солі, утворені з основами, а саме, солі катіонів, такі як солі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також солі амонію, такі як солі амонію, триметиламонію, диетиламонію та трис(гідроксиметил)метиламонію, і солі з амінокислотами. Аналогічним чином, солі приєднання з кислотами, такі як утворені з неорганічними кислотами, органічними карбоновими кислотами і органічними сульфоновими кислотами, наприклад, із хлористоводневою кислотою, малеїновою кислотою і метансульфоновою кислотою, є можливими, якщо частиною структури є основна група, така як піридильна. Як описано вище у даному винаході, даний винахід відноситься до похідних 1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-ону формули (I), фармацевтичним композиціям, що містить їх, до способів одержання таких сполук і до способів лікування і/або попередження патологічних станів, пов'язаних з активністю ПТФази, краще - з активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки, що пропонується у даному винаході, або фармацевтичної композиції, що її містить. Кращими є сполуки формули (I), позначені, як група A, у якій Q разом з атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворить ароматичне або частково або повністю насичене 5- – 6-членне карбоциклічне кільце; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки групи A, що мають формулу 94724 24 R3 R2 O R4 O S HN O R5 N R1 (IA) O у якій R1 позначає водень, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- – 7-членне конденсоване кільце; або або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки формули (IA), у якій R4 і R5 позначають водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Також кращими є сполуки формули (IA), що мають формулу 25 94724 R2 O R3 O S HN O N R1 (IB) O у якій R1 позначає водень, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2 і R3 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки формули (IB), у яких R2 позначає -Y-(CH2)n-CR10R11-(CH2)m-X, де Y позначає кисень або S(O)q, де q дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; або Y позначає транс-CH=CH; або Y відсутній; n є цілим числом, рівним від 1 до 6; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; або R10 і R11 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне кільце; m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; X позначає гідроксигрупу, алкоксигрупу, цик 26 лоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Також кращими є сполуки формули (IB), у яких R3 позначає водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Також кращими також є сполуки формули (IB), у яких n є цілим числом, рівним 2 або 3; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Більш кращими є сполуки формули (IB), у яких Y відсутній; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Ще більш кращими є сполуки формули (IB), у яких n дорівнює 3; R10 і R11 позначають нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, ціаногрупу або вільну або етерефіційовану карбоксигрупу; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Найбільш кращими є сполуки формули (IB), у яких R10 і R11 позначають метил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Особливо кращими є сполуки формули (IB), у яких R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими також є сполуки групи A, що мають формулу R3 R2 O O ( )p R4 S HN O R5 N R1 (IC) O у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або -C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають 27 94724 циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне конденсоване кільце; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне спіроциклічне кільце; p дорівнює 0 або 1; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки формули (IC), у яких R4 і R5 позначають водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими також є сполуки формули (IC), у яких R2 і R3 незалежно один від одного позначають водень, галоген або (C1-C4)алкіл, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими також є сполуки формули (IC), у яких p дорівнює 1; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Також кращими є сполуки формули (IC), що мають формулу R2 R3 R4 O O S HN O R5 N R1 (ID) O у якій R1 позначає водень або -C(O)R6, -C(O)NR7R8 або -C(O)OR9, де R6 і R7 незалежно один від одного позначають водень, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, 28 гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R8 і R9 незалежно один від одного позначають циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл або алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, арил, арилоксигрупу та гетероцикліл; R2, R3, R4 і R5 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, карбамоїл, сульфамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або (C1-C8)алкіл, що необов'язково містить 1-4 замісники, обраних із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, алкоксигрупу, алкілоксиалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, диалкіламіногрупу, ациламіногрупу, карбамоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоногрупу, сульфоніл, сульфонамідогрупу, сульфамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, арил, арилоксигрупу, арилтіогрупу, алкеніл, алкініл, арилалкоксигрупу, гетероарилалкоксигрупу, гетероцикліл і гетероциклілоксигрупу; або R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне спіроциклічне кільце; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки формули (ID), у яких R4 і R5 позначають водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими також є сполуки формули (ID), позначені, як група B, у якій R2 і R3 незалежно один від одного позначають водень, галоген або (C1-C4)алкіл, необов'язково заміщений щонайменше одним галогеном; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки групи B, у яких R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими також є сполуки формули (ID), позначені, як група C, у яких R2 і R3 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 5-членне спіроциклічне кільце; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки групи C, у яких R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими також є сполуки формули (ID), позначені, як група D, у яких R2 позначає -Y-(CH2)n-CR10R11-(CH2)m-X, де Y позначає кисень або S(O)q, де q дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; або 29 Y позначає транс-CH=CH; або Y відсутній; n є цілим числом, рівним від 1 до 6; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; або R10 і R11 спільно позначають алкілен, що спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 7-членне кільце; m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним 1 або 2; X позначає гідроксигрупу, алкоксигрупу, циклоалкіл, циклоалкоксигрупу, ацил, ацилоксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими є сполуки групи D, у яких R3 позначає водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Також кращими є сполуки групи D, у яких n є цілим числом, рівним 2 або 3; R10 і R11 незалежно один від одного позначають водень або нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, карбамоїл, ціаногрупу, трифторметил, вільну або етерефіційовану карбоксигрупу, моноциклічний арил або гетероцикліл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Більш кращими є сполуки групи D, у яких Y відсутній; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Ще більш кращими є сполуки групи D, у яких n дорівнює 3; R10 і R11 позначають нижч. алкіл; m дорівнює 0 або 1; X позначає гідроксигрупу, ціаногрупу або вільну або етерефіційовану карбоксигрупу; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Найбільш кращими є сполуки групи D, у яких R10 і R11 позначають метил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Особливо кращими є сполуки групи D, у яких R1 позначає водень або -C(O)R6, де R6 позначає моноциклічний арил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Кращими варіантами здійснення даного винаходу є: 5-(3,6-Дигідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; Калієва сіль 5-(3,7-дигідроксинафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону; 5-(7-Бром-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-Етил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[2-(4-метоксифеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[2-(4-трифторметилфеніл)етил]-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[2-(3-метоксифеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(4-метилпентил)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 94724 30 {3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)нафталін-2-іл]-феніл}-оцтова кислота; 5-(3-Гідрокси-7-фенілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бензойна кислота; 5-[3-Гідрокси-7-(3-трифторметоксифеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; {3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]феніл}ацетонітрил; 5-[3-Гідрокси-7-(3-гідроксиметилфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 3-{3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксотіадіазолідин2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}-пропіонова кислота; 6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин2-іл)-нафталін-2-карбонітрил; 3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бензонітрил; 5-[7-(3,3-Диметилбутил)-3-гідроксинафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(3-трифторметилфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; Етиловий ефір 3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бензойної кислоти; 5-[3-Гідрокси-7-(3-метансульфонілфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 3-{3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}пропіонітрил; 5-[3-Гідрокси-7-(3-метоксиметилфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-Фуран-3-іл-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; N-{3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}метансульфонамід; 5-[7-(2-Фторфеніл)-3-гідроксинафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7-o-толілнафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7-пентилнафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7-пропілнафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(тетрагідрофуран-3-іл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; Етиловий ефір {3-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}оцтової кислоти; Етиловий ефір 3-{3-[6-гідрокси-7-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]феніл}-пропіонової кислоти; Етиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пентанової кислоти; 4-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2,2диметилмасляна кислота; 5-[3-Гідрокси-7-((S)-4-гідроксипентил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 4-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5 31 тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилбутиронітрил; Етиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпентанової кислоти; 5-[3-Гідрокси-7-(3-метилбутил)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2,2диметилпентаннітрил; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пентанова кислота; 5-[3-Гідрокси-7-(5-гідроксипентил)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 2-Гідрокси-6-{2-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-ілокси]етокси}-N,N-диметилбензамід; 2-Гідрокси-6-{4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-бутокси}N,N-диметилбензамід; 5-{3-Гідрокси-7-[3-(2-гідроксиетокси)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[2-(2-метоксифеніл)-етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(5-оксогексил)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{7-[3-(3,5-Диметилпіразол-1-іл)-пропіл]-3гідрокси-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[3-(2-оксоциклогексил)-пропіл]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[4-гідрокси-4-(тетрагідрофуран2-іл)-бутил]-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[1-(2-оксопірролідин-1-іл)етил]нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(3-фенілпропіл)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(3-пентафторфенілпропіл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 2-{3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]пропіл}бензонітрил; 5-[3-Гідрокси-7-((R)-4-гідроксипентил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(4-гідроксипентил)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(4-гідрокси-3-метилбутил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[7-(4-Етил-4-гідроксигексил)-3гідроксинафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(4-гідроксигептил)-нафталін-2іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-{3-Гідрокси-7-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-нафталін-2-іл}-1,1-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2,2диметилпентанова кислота; 5-{3-Гідрокси-7-[2-((1S,2R)-2гідроксициклопентил)-етил]-нафталін-2-іл}-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5 94724 32 тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пентаннітрил; 5-{3-Гідрокси-7-[3-(2-гідроксициклогексил)пропіл]-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; Метиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2,2диметилпентанової кислоти; 5-[3-Гідрокси-7-(5,5,5-трифтор-4-гідрокси-4метилпентил)-нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 4-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилбутиловий ефір оцтової кислоти; 5-[3-Гідрокси-7-(5,5,5-трифтор-4гідроксипентил)-нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(4-гідрокси-4-метилпентил)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-Циклопентил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(7-Циклогексил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-(3-метилсульфанілфеніл)нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-((E)-4-гідрокси-4-метилпент-1еніл)-нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-тіофен-2карбонітрил; Метиловий ефір {3-[6-гідрокси-7-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]бензил}-карбамінової кислоти; (E)-5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пент-4-еннітрил; Етиловий ефір (E)-5-[6-гідрокси-7-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпент-4-енової кислоти; (E)-5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)нафталін-2-іл]-2-метилпент-4енова кислота; (E)-5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-пент-4-енова кислота; Ізопропіловий ефір 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]пентанової кислоти; Метиловий ефір 5-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпентанової кислоти; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-2метилпентанова кислота; 5-[7-(4,5-Дигідрокси-4,5-диметилгекс-1-еніл)-3гідроксинафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-[7-(4,5-Дигідрокси-4,5-диметилгексил)-3гідроксинафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-[7-(4,4-Диметилпентил)-3-гідроксинафталін2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо 33 1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір пропіонової кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2етилмасляної кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір гексанової кислоти; 6-(3Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2ацетоксибензойної кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір пентанової кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір оцтової кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 3метилбензойної кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір2метилбензойної кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 4бутилбензойної кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір циклогексанкарбонової кислоти; 6-(3-Ціано-3-метилпропіл)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 4трет-бутилбензойної кислоти; 6-(3-Ціанофеніл)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір 2,2диметилпропіонової кислоти; 6-(4-Етоксикарбонілбутил)-3-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-(3-Метилбутил)-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-((E)-4-Гідрокси-4-метилпент-1-еніл)-3-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-Метил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-(5-Гідрокси-4,4-диметилпентил)-3-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 5-[3-Гідрокси-7-(5-гідрокси-4,4диметилпентил)-нафталін-2-іл]-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3,6-Дигідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-6-метокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6-Етокси-3-гідрокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 94724 34 5-(3-Гідрокси-7-метил-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7-трифторметил-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7-ізопропіл-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(7-Етил-3-гідрокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(7,7-Диетил-3-гідрокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7,7-дипропіл-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6'-Гідрокси-3',4'-дигідро-1'Hспіро[циклопентан-1,2'-нафталін]-7'-іл)1,2,5тіадіазолідин-3-он-1,1-діоксид; 5-((S)-7-Етил-3-гідрокси-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; Метиловий ефір 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іл]-2,2-диметилпентанової кислоти; 5-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іл]-2,2-диметилпентанова кислота; 5-(6-Гідрокси-2-метил-2,3дигідробензо[b]тіофен-5-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6-Гідроксиіндан-5-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-он; 5-(6-Гідрокси-2,2-диметиліндан-5-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-(6-Гідрокси-2-метиліндан-5-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 6,6-Диметил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іловий ефір бензойної кислоти; (S)-6-Етил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин2-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6-Етил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іловий ефір бензойної кислоти; 6,6-Диетил-3-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іловий ефір бензойної кислоти; 2,2-Диметил-6-(1,1,4-триоксо-1,2,5тіадіазолідин-2-іл)-індан-5-іловий ефір бензойної кислоти; 5-(3-Алілокси-6-гідроксибензо[d]ізоксазол-5іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; Калієва сіль етилового ефіру 5-Гідрокси-6(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1H-індол-2карбонової кислоти; 3-Метилбутиловий ефір 5-гідрокси-6-(1,1,4триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1H-індол-2 35 94724 карбонової кислоти; Ізобутиловий ефір 5-гідрокси-6-(1,1,4-триоксо1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1H-індол-2-карбонової кислоти; 5-Гідрокси-6-(1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин2-іл)-1H-індол-2-карбонова кислота; і 5-(7-Гідрокси-3-метокси-2-оксо-2H-хромен-6іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он; 5-[3-Гідрокси-7-((E)-пропеніл)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; 5-(3-Гідрокси-7-вінілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; Метиловий ефір 4-[6-гідрокси-7-(1,1,4-триоксо[1,2,5]тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-масляної кислоти; 5-{3-Гідрокси-7-[3-(2,2,2-трифторетокси)пропіл]-нафталін-2-іл}-1,1-діоксо[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; 4-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксо[1,2,5]тіадіазолідин-2-іл)-нафталін-2-іл]-масляна кислота; 5-[3-Гідрокси-7-(3-фенілпропіл)-нафталін-2-іл]1,1-діоксо-[1,2,5]тіадіазолідин-3-он; 3-{3-[6-Гідрокси-7-(1,1,4-триоксотіадіазолідин2-іл)-нафталін-2-іл]-феніл}-пропіонова кислота; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Сполуки, запропоновані у даному винаході, залежно від природи замісників можуть містити один або більшу кількість асиметричних центрів. Відповідні діастереоізомери, енантіомери і геометричні ізомери входять в об'єм даного винаходу. Сполуки формули (I) можна одержати починаючи, наприклад, із циклізації сполук формули O Pg O OR12 S N H (II) N H O у якій Pg є придатною захисною групою атома N, такою як 4-метоксибензил, 2,4диметоксибензил або 2-триметилсилілетил, і R12 позначає водень і одержати сполуки формули O Pg O 36 R12 позначає алкільну групу, за методиками, добре відомим у даній області техніки, наприклад, сполуки формули (II), у якій R12 позначає метил або етил, можна обробити водяним розчином основи, такої як гідроксид натрію або калію, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, 1,4-діоксан, метанол (MeOH) або етанол (EtOH), і одержати сполуки формули (II), у якій R12 позначає водень, або сполуки формули (II), у якій R12 позначає трет-бутил, можна обробити кислотою, такою як хлористоводнева кислота (HCl) або трифтороцтова кислота (ТФО) в органічному розчиннику, такому як ДХМ або етилацетат (EtOAc), і одержати сполуки формули (II), у якій R12 позначає водень. Сполуки формули (II), у якій R12 позначає алкільну групу, таку як метил, етил або трет-бутил і т. п., можна одержати за методикою, аналогічною описаній в публікації Ducry et al. in Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432. Отримані сполуки формули (III) у якій Pg має значення, визначене у даному винаході, потім можна ввести в реакцію сполучення з похідними боронової кислоти формули R3' Q R2' R4' RO R5' B R'O O R1' у якій R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, і R і R’ позначають водень або нижч. алкіл, або R і R’ спільно позначають алкілен, що спільно з атомом бору та атомами кисню утворюють 5- або 6-членне кільце, у присутності мідного каталізатора, такого як ацетат міді(II), і основи, такої як карбонат цезію(I) (Cs2CO3) або ТЕА в органічному розчиннику, такому як ТГФ, 1,4-діоксан або ДХМ, і одержати сполуки формули S N NH (IV) R 3' (III) R 2' O O у якій Pg має значення, визначене у даному винаході, шляхом обробки реагентом сполучення, таким як диізопропілкарбодиімід (ДІК) або 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)карбодиімідгідрохлорид (ЕДКХ) у присутності основи, такої як триетиламін (ТЕА) або N-метилморфолін (NMM), в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), N,Nдиметилформамід (ДМФ) або дихлорметан (ДХМ). Реакцію можна проводити в присутності добавки, такої як гідроксибензотриазол (HOBt). Сполуки формули (II), у якій R12 позначає водень можна одержати зі сполук формули (II), у якій Pg R 4' O S N O Q R 5' N R1' (V) O у якій Pg, R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно. Альтернативно, сполуки формули (III) можна ввести в реакцію сполучення з похідним бороксину, що відповідають похідній боронової кислоти формули (IV), як це описано, наприклад, у публікації Chan et al. in Tet. Lett. 2003, 44, 3863. 37 94724 Сполуки формули (IV) є відомими або, якщо вони є новими, їх можна одержати за методиками, добре відомим у даній області техніки, або як це показано у даному винаході в прикладах, або за допомогою їх модифікацій. Альтернативно, сполуки формули (V), у якій R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, можна одержати по реакції сполуки формули (III) у якій Pg має значення, визначене у даному винаході, зі сполуками формули R3' Q R2' R4' R5' Lg (VI) 38 тодиками, добре відомим у даній області техніки, наприклад, зокрема, коли Pg позначає 4метоксибензильну або 2,4-диметоксибензильну групу, за допомогою водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у полярному органічному розчиннику, такому як MeOH або EtOAc, або шляхом обробки кислотою, такою як ТФК, в органічному розчиннику, такому як ДХМ, краще - у присутності добавки, такої як третбутилдиметилсілан або триетилсілан, або, краще, якщо Pg позначає триметилсилілетильну групу, з використанням реагенту, що містить фтор, такого як тетра-н-бутиламонійфторид, в органічному розчиннику, такому як ТГФ або 1,4-діоксан. Крім того, сполуки формули (I’), у якій R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, можна одержати за допомогою конденсації сполук формули R3' O R1' Q R2' у якій Lg позначає групу, що відщіплюється, таку як галогенідну або трифторметансульфонатну, краще фторидну або хлоридну, і R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, з використанням умов, добре відомих у даній області техніки, або з використанням методик, описаних у даному винаході, або за допомогою їхніх модифікацій, наприклад, сполуку формули (III) спочатку можна обробити основою, такою як Cs2CO3 або біс(триметилсиліл)амід натрію, літію або калію, в інертному органічному розчиннику, такому як ТГФ або 1,4-діоксан, з наступною реакцією зі сполукою формули (VI) при температурі в діапазоні від кімнатної температури o (КТ) до 110 C. Сполуки формули (VI) є відомими або, якщо вони є новими,їх можна одержати за методиками, добре відомим у даній області техніки, або як це показано у даному винаході в прикладах, або за допомогою їхніх модифікацій. Сполуки формули (V), у якій Pg, R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, можна перетворити в сполуки формули R4' R12O R5' N H O R1' (VII) O у якій R12 має значення, визначене у даному винаході, з аналогами сульфамоїлхлориду формули ClS(O)2NHR13 (VIII) у якій R13 позначає водень або алкоксикарбоніл, такий як трет-бутоксикарбоніл або 2триметилсилілетоксикарбоніл, у присутності основи, такої як ТЕА або NMM, в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил (MeCN), ДХМ або ТГФ, і одержати сполуки формули R3' Q R2' R4' R12O R5' N O HN S O O R13 (IX) O R1' R3' R2' O R4' O S HN O Q R5' N R1' (I') O шляхом видалення захисної групи атома N за ме у якій R12 і R13 мають значення, визначені у даному винаході, і R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно. Сполуки формули (VIII), у якій R13 позначає алкоксикарбоніл, можна одержати по реакції хлорсульфонілізоцианату з придатним спиртом в органічному розчиннику, такому як MeCN, ДХМ або ТГФ. 39 94724 Сполуки формули (VII) можна одержати за методиками, добре відомим у даній області техніки, або за методиками, описаними у даному винаході або за допомогою їхніх модифікацій, наприклад, в умовах відновлювального амінування, або за методикою, описаною в публікації Tohru Fukuyama et al. in Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831; або по реакції амінів формули R3' R2' Q 40 Альтернативно, сполуки формули (IX), у якій R12 має значення, визначене у даному винаході; R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно; і R13 позначає водень, можна одержати шляхом проведеної спочатку конденсації амінів формули (X) із сульфамідом у водяному розчині і у присутності основи, такої як бікарбонат натрію (NaHCO3), при підвищеній температурі, краще - при температурі кипіння розчину, і одержати сполуки формули R4' R5' H2 N R1' R3' (X) R2' O O у якій R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, з ацетатом формули Lg'-CH2-C(O)-O-R12 (XI) у якій Lg’ і R12 мають значення, визначені у даному винаході, у присутності основи, такої як ТЕА або NMM, в інертному розчиннику, такому як ТГФ або 1, 4-діоксан. Аміни формули (X) є відомими або, якщо вони є новими, їх можна одержати за методиками, добре відомим у даній області техніки, або як це описано у даному винаході в ілюстративних прикладах, або за допомогою їхніх модифікацій. Сполуки формули (IX), у якій R12 має значення, визначене у даному винаході, і R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, і R13 позначає алкоксикарбоніл, можна перетворити в сполуки формули (IX), у якій R13 позначає водень, за методиками, відомим у даній області техніки, або з використанням методик, описаних у даному винаході, або за допомогою їхніх модифікацій, наприклад, сполуки формули (IX), у якій R13 позначає трет-бутоксикарбоніл, можна обробити кислотою, такою як ТФК, нерозбавленою або в додатковому органічному розчиннику, такому як ДХМ, або сполуки формули (IX), у якій R13 позначає 2-триметилсилілетоксикарбоніл, можна обробити реагентом, що містить фтор, таким як тетра-н-бутиламонійфторид, в органічному розчиннику, такому як ТГФ або 1,4-діоксан, і одержати сполуки формули (IX), у якій R13 позначає водень. Сполуки формули (IX), у якій R12 має значення, визначене у даному винаході, і R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно, і R13 позначає водень, можна циклізувати і одержати сполуки формули (I’) з використанням методик і умов, добре відомих у даній області техніки, або як це показано у даному винаході в прикладах, або за допомогою їхніх модифікацій. H2N Q R4' O S R5' N H R1' (XII) O у якій R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ мають значення, визначені у даному винаході для R1, R2, R3, R4 і R5, або R1’, R2’, R3’, R4’ і R5’ є групами, здатними перетворюватися в R1, R2, R3, R4 і R5 відповідно. Сполуку формули (XII) потім можна перетворити в сполуку формули (IX), у якій R13 позначає водень, по реакції з ацетатами формули (XI) у присутності основи, такої як гідрид натрію в інертному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФ. У вихідних сполуках і проміжних продуктах, які перетворюють у сполуки, запропоновані у даному винаході, за методиками, описаними у даному винаході, містяться функціональні групи, такі як аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи та гідроксигрупи, які необов'язково захищені за допомогою звичайних захисних груп, які типові для препаративної органічної хімії. Захищеними аміногрупами, тіогрупами, карбоксигрупами та гідроксигрупами є такі, які в м'яких умовах можна перетворити у вільні аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи та гідроксигрупи без руйнування структури молекули і протікання інших небажаних побічних реакцій. Завданням введення захисних груп є захист функціональних груп від небажаних реакцій з реакційноздатними компонентами за умов, що використовуються для проведення хімічних перетворень. Необхідність і вибір захисних груп для конкретної реакції відомі фахівцям у даній області техніки і залежать від характеру функціональної групи, що захищається (гідроксигрупи, аміногрупи і т.п.), структури і стабільності молекули, частиною якої є замісник, і умов проведення реакції. Добре відомі захисні групи, які відповідають цим умовам, і їхнє введення та видалення описані, наприклад, у публікаціях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973); і Greene і Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc, New York (1999). Зазначені вище реакції проводять за стандартними методиками у присутності або при відсутно 41 сті розріджувача, краще, такого як інертний стосовно реагентів і його розчинників, каталізаторів, що конденсують або зазначених інших реагентів відповідно і/або в інертній атмосфері, при низькій температурі, кімнатній температурі або підвищеній температурі (краще - при температурі кипіння розчинників, що використовуються, або близькій до неї температурі), при атмосферному або більшому, ніж атмосферний, тиску. Кращі розчинники, каталізатори та умови проведення реакцій зазначені в ілюстративних прикладах, що додаються. Даний винахід додатково включає будь-який варіант описаних способів, у якому проміжних продукт, одержуваний на будь-якій стадії, використовують у якості вихідної речовини, і проводять наступні стадії, або в якому вихідна речовина утвориться in situ при проведенні реакції, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді солей або оптично чистих антиподів. Сполуки, запропоновані у даному винаході, і проміжні продукти також можна перетворити один в одного за методиками, які є загальновідомими. Даний винахід також відноситься до будь-яких нових вихідних речовин, проміжних продуктів і способів їх одержання. Залежно від вибору вихідних речовин і методик нові сполуки можуть перебувати у формі одного з можливих ізомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричні (цисабо транс-) ізомерів, оптичних ізомерів (енантіомерів, антиподів), рацематів або їх сумішей. Зазначені можливі ізомери або їх суміші входять в об'єм даного винаходу. Будь-які суміші ізомерів, що утворилися, на підставі різних фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії і/або фракційної кристалізації. Будь-які рацемати кінцевих продуктів, що утворилися, або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом поділу їх діастереоізомерних солей, отриманих за допомогою оптично активної кислоти або основи, і одержати оптично активну кислоту або основу. У такий спосіб проміжні продукти у вигляді карбонових кислот можна розділити на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солей з D- або L(альфа-метилбензиламіном, цинхонідином, цинхоніном, хініном, ефедрином, дегідроабиетиламіном, бруцином або стрихніном). Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії з використанням хірального сорбенту. Нарешті, сполуки, запропоновані у даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді їх солей, якщо містяться солеутворюючі групи, або у вигляді їх пролікарських похідних. Зокрема, групу NH 1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-онового фрагменту можна перетворити в солі з фармацевтично прийнятними основами. Солі можна одержати за допомогою звичайних методик, краще в присутності простого 94724 42 ефіру або спирту, такого як нижчий алканол, у якості розчинника. Із цих розчинів солі можна осадити простими ефірами, наприклад, етиловим ефіром. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки шляхом обробки кислотами. Ці та інші солі також можна використовувати для очищення отриманих сполук. Сполуки, запропоновані у даному винаході, що містять основні групи, можна перетворити в солі приєднання з кислотами, краще - у фармацевтично прийнятні солі. Вони утворюються, наприклад, з неорганічними кислотами, наприклад, сірчаною кислотою, фосфорною або галогенводневою кислотою, або з органічними карбоновими кислотами, такими як (C1-C4)алкаркарбонові кислоти, які, наприклад, є незаміщеними або заміщені галогеном, наприклад, оцтовою кислотою, такими як насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, наприклад, щавлева, бурштинова, малеїнова або фумарова кислота, такими як гідроксикарбонові кислоти, наприклад, гліколева, молочна, яблучна, винна або лимонна кислота, такими як амінокислоти, наприклад, аспарагінова або глутамінова кислота, або з органічними сульфоновими кислотами, такими як (C1-C4)алкілсульфонові кислоти (наприклад, метансульфонова кислота) або арилсульфоновими кислотами, які можуть бути незаміщеними або заміщеними (наприклад, галогеном). Кращими є солі, утворені із хлористоводневою кислотою, метансульфоновою кислотою та малеїновою кислотою. Пролікарськими похідними будь-якої сполуки, що пропонується у даному винаході, є похідні зазначених сполук, які після введення вивільняють вихідну сполуку in vivo за допомогою деяких хімічних або фізіологічних процесів, наприклад, при потраплянні в середовище з фізіологічним значенням pH або при впливі ферменту проліки перетворюється у вихідну сполуку. Типовими пролікарськими похідними є, наприклад, ефіри вільних карбонових кислот і S-ацил- і O-ацилпохідні тіолів, спиртів і фенолів, у яких ацил має значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складноефірні похідні, які шляхом сольволізу при фізіологічних умовах перетворюються у вихідні карбонові кислоти, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як - (аміно, моно- або динижч. алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, -(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як пивалоілоксиметиловий ефір і т.п., що звичайно застосовуються в даній області техніки. Через близьке споріднення між вільними сполуками, пролікарськими похідними й сполуками у формі їхніх солей будь-яке зазначення на сполуку в цьому контексті варто розуміти і як зазначення на пролікарську похідну і на відповідну сіль, якщо за даних обставин це є придатним і доцільним. Сполуки, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їхніх гідратів або з включенням інших розчинників, що використовувалися для їхньої 43 кристалізації. Як описано вище у даному винаході, сполуки, запропоновані у даному винаході, є інгібіторами ПТФаз і в такий спосіб їх можна використовувати для лікування патологічних станів, опосередковуваних ПТФазами. Відповідно, сполуки формули (I) можна використовувати для лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, ожиріння, цукрового діабету, гіпертензії та ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, патологічних станів, що супроводжують діабет типу 2, включаючи дисліпідемію, наприклад, гіперліпідемію та гіпертригліцеридемію, атеросклерозу, рестенозу судин, синдрому подразнення товстої кишки, панкреатиту, пухлин адипоцитів і карцином, таких як ліпосаркома, дисліпідемії та інших патологічних станів, при яких виявляється резистентність до інсуліну. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна використовувати для лікування раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, нейродегенеративних і інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи. Відповідно, сполуки формули (I) можна використовувати для лікування резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, діабету типу 2, ниркової недостатності (дрифтера і недрифтера етіології), діабетичної нефропатії, громерулонефриту, громерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, діабетичної ретинопатії, ожиріння, всіх типів серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункції лівого шлуночка і гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, надшлуночкових і шлуночкових аритмій, фібриляції передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензії, первинної і вторинної легеневої гіпертензії, ниркової судинної гіпертензії, дисліпідемії, атеросклерозу, ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, стенокардії (стабільної і нестабільної), інфаркту міокарда і його ускладнень, ішемічного/реперфузіонного ушкодження, що ушкоджує ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, розсіяного склерозу, удару, ураження спинного мозку, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушень, пов'язаних з поліглутаміном, таких як хвороба Гентінгтона і спинальноцеребелярна атаксія, інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи, і захворювань, що включають м'язову дегенерацію. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають терапевтично ефективну кількість фармакологічно активної сполуки, що пропонується у даному винаході, одної або в комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв. Фармацевтичними композиціями, запропоно 94724 44 ваними у даному винаході, є такі, які придатні для ентерального, такого як пероральне або ректальне, трансдермального і парентерального введення ссавцям, включаючи людину, для лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази, краще - активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ. Такі патологічні стани включають, наприклад, резистентність до інсуліну, нестерпність глюкози, ожиріння, цукрового діабету, гіпертензії та ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, патологічних станів, що супроводжують діабет типу 2, включаючи дисліпідемію, наприклад, гіперліпідемію і гіпертригліцеридемію, атеросклерозу, рестенозу судин, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, пухлин адипоцитів і карцином, таких як ліпосаркома, дисліпідемії та інших патологічних станів, при яких виявляється резистентність до інсуліну. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна використовувати для лікування раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, нейродегенеративних і інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи. Таким чином, фармакологічно активні сполуки, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати при виготовленні фармацевтичних композицій, що включають їх ефективну кількість спільно або в суміші з інертними наповнювачами або носіями, придатними для ентерального або парентерального застосування. Кращими є таблетки і желатинові капсули, що включають активний інгредієнт разом з: a) розріджувачами, наприклад, лактозою, декстрозою, сахарозою, манітом, сорбітом, целюлозою і/або гліцином; b) речовинами, що змазують, наприклад, діоксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, її магнієвою або кальцієвою сіллю і/або поліетиленгліколем; для таблеток також зі c) сполучними, наприклад, алюмосилікатом магнію, пастою крохмалю, желатином, трагакантовою камеддю, метилцелюлозою, натрієвою сіллю карбоксиметилцелюлози і/або полівінілпіролідоном; при необхідності з d) речовинами, що забезпечують розпад, наприклад, крохмалями, агар-агаром, альгіновою кислотою або її сіллю, або шипучими сумішами; і/або e) поглиначами, барвниками, ароматизаторами і підсолоджувачами. Композиції для ін'єкцій краще являють собою водні ізотонічні розчини або суспензії, і з емульсій або суспензій на жировій основі з успіхом готують супозиторії. Зазначені композиції можуть бути стерилізовані і/або містити допоміжні речовини, такі як, консервуючі, стабілізуючі або емульгуючи агенти, що сприяють розчиненню речовини, солі для регулювання осмотичного тиску і/або буфери. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично корисні речовини. Зазначені композиції одержують за допомогою звичайних методик змішування, гранулювання або нанесення покриттів відповідно і містять приблизно 0,1-75%, краще - приблизно 150% активного інгредієнта. 45 Композиції, що підходять для трансдермального введення, включають терапевтично ефективну кількість сполуки, що пропонується у даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що усмоктуються, призначені для сприяння проходженню через шкіру пацієнта. Звичайно трансдермальні пристрої являють собою пов'язку, що включає виворітний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єрний елемент, що регулює швидкість, для доставки сполуки в шкіру пацієнта з регульованою і заздалегідь заданою швидкістю протягом тривалого періоду часу та засоби для закріплення пристрою на шкірі. Відповідно даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, описаних вище, призначених для лікування патологічних станів, опосередковуваних ПТФазами, краще - резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, ожиріння, цукрового діабету, гіпертензії та ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, патологічних станів, що супроводжують діабет типу 2, включаючи дисліпідемію, наприклад, гіперліпідемію та гіпертригліцеридемію, атеросклерозу, рестенозу судин, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, пухлин адипоцитів і карцином, таких як ліпосаркома, дисліпідемії та інших патологічних станів, при яких виявляється резистентність до інсуліну. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна використовувати для лікування раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, нейродегенеративних і інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи. Відповідно, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, описаних вище, призначених для лікування патологічних станів, опосередковуваних ПТФазами, краще - резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, діабету типу 2, ниркової недостатності (дрифтера і недрифтера етіології), діабетичної нефропатії, громерулонефриту, громерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, діабетичної ретинопатії, ожиріння, всіх типів серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункції лівого шлуночка та гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, надшлуночкових і шлуночкових аритмій, фібриляції передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензії, первинної і вторинної легеневої гіпертензії, ниркової судинної гіпертензії, дисліпідемії, атеросклерозу, ішемічних захворювань великих і дрібних кровоносних судин, стенокардії (стабільної і нестабільної), інфаркту міокарда і його ускладнень, ішемічного/реперфузіонного ушкодження, що ушкоджує ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороби Рейно, синдрому подразненої товстої кишки, панкреатиту, раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, розсіяного склерозу, удару, ураження спинного мозку, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Па 94724 46 ркінсона, і порушень, пов'язаних з поліглутаміном, таких як хвороба Гентінгтона і спинальноцеребелярна атаксія, інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи, і захворювань, що включають м'язову дегенерацію. Фармацевтичні композиції можуть містити терапевтично ефективну кількість сполуки, що пропонується у даному винаході, описаної вище, одної або в комбінації з іншим терапевтичним засобом, наприклад, що містять кожне з них у терапевтично ефективній дозі, як це вказують у даній області техніки. Такі терапевтичні засоби включають: a) протидіабетичні засоби, такі як інсулін, похідні і міметики інсуліну; засоби, що підсилюють секрецію інсуліну, такі як сульфонілмочевини, наприклад, гліпізид, глібурид і амарил; ліганди інсулінотропного сульфонілмочевинного рецептора, такі як меглитидини, наприклад, натеглінід і репаглинид; похідні тіазолидону, такі як глітазони, наприклад, піоглітазон і розиглітазон; активатори глюкокінази; інгібітори GSK3 (глікогенсинтазакінази-3), такі як SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 і NN-57-05445; ліганди RXR, такі як GW-0791 і AGN-194204; інгібітори натрійзалежного спільного носія глюкози, такі як T-1095; інгібітори глікогенфосфорилази A, такі як BAY R3401; бігуаніди, такі як метформін; інгібітори альфаглюкозидази, такі як акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1), аналоги GLP-1, такі як ексендин-4, і міметики GLP-1; модулятори АРПП (активованих рецепторів проліферації пероксисом), наприклад, агоністи АРПП неглітазонового типу, такі як аналоги N-(2-бензоілфеніл)-L-тірозину, наприклад, GI-262570 і JTT501; інгібітори ДППIV (дипептиділпептидази IV), такі як LAF237, MK-0431, саксагліптин і GSK23A; інгібітори SCD-1 (стеароїлCoA десатурази-1); інгібітори DGAT1 і DGAT2 (діацилгліцеринацилтрансферази 1 і 2); інгібітори ACC2 (ацетил-CoA-карбоксилази 2); і засоби, що руйнують КПГ (кінцеві продукти глікування); b) гіполіпідемічні засоби, такі як інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту A (HMG-CoA), наприклад, ловастатин, пітавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, росувастатин і ривастатин; сполуки, що підвищують вміст ЛВП (ліпопротеїнів високої щільності), такі як інгібітори білка переносу складного ефіру холестерину (БПСХ), наприклад, JTT705; аналоги та міметики Apo-A1; інгібітори скваленсинтази; ліганди FXR (фарнезоїдного рецептора X) і LXR (рецептора X печінки); холестирамін; фібрати; нікотинова кислота та аспірин; c) засоби проти ожиріння, такі як фентермін, лептин, бромокріптин, дексамфетамін, амфетамін, фенфлурамін, дексфенфлурамін, сибутрамін, орлістат, дексфенфлурамін, мазиндол, фентермін, фендиметразин, диетилпропіон, флуоксетин, бупропіон, топірамат, диетилпропіон, бензфетамін, фенілпропаноламін, екопіпам, ефедрин і псевдоефедрин; модулятори усмоктування холестерину, такі як ZETIA® і KT6-971; і антагоністи канабіноїдного рецептора, такі як какрімонабант; і 47 d) гіпотензивні засоби, наприклад, петлеві діуретики, такі як етакрінова кислота, фуросемід і торсемід; інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ), такі як беназеприл, каптоприл, еналаприл, фосиноприл, лісиноприл, моексіприл, перинодоприл, квинаприл, раміприл і трандолаприл; інгібітори мембранного насосу Na-K-АТФази, такі як дігоксин; інгібітори нейтральної ендопептидази (НЕП); інгібітори АКФ/НЕП, такі як омапатрилат, сампатрилат і фасидотрил; антагоністи ангіотензину II, такі кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан і валсартан, краще - валсартан; інгібітори реніну, такі як дитекірен, занкірен, терлакірен, аліскірен, RO 66-1132 і RO-66-1168; блокатори -адренергічного рецептора, такі як ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол і тімолол; інотропні засоби, такі як дігоксин, добутамін і мілринон; блокатори кальцієвих каналів, такі як амлодипін, бепридил, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, німодипін, ніфедипін, нісолдипін і верапаміл; антагоністи альдостеронового рецептора, такі як еплеренон; і інгібітори альдостеронсинтази, такі як анастразол і фадразол. Інші специфічні протидіабетичні сполуки описані в публікації Patel Mona в Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, на фіг. 1-7, які включені в даний винахід у якості посилання. Сполуку, запропоновану у даному винаході, можна вводити одночасно, до або після активного інгредієнта, окремо по одному або різних шляхах введення або спільно в одній фармацевтичній композиції. Структура терапевтичних засобів, у яких є кодові номери, родові або торговельні назви, наведена в останньому виданні довідника "The Merck Index" і в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Відповідний їхній зміст включений у даний винахід у якості посилання. Відповідно даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають терапевтично ефективну кількість сполуки, що пропонується у даному винаході, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю іншого терапевтичного засобу, краще - обраного із групи, що включає протидіабетичні засоби, гіполіпідемічні засоби, засоби проти ожиріння і гіпотензивні засоби, найбільш краще - із групи, що включає протидіабетичні засоби і засоби проти ожиріння, описані вище. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, описаних вище, призначених для застосування у якості лікарського засобу. Даний винахід також відноситься до застосування фармацевтичних композицій або комбінацій, описаних вище, для готування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази, краще активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ. Такі патологічні стани включають резистентність до інсуліну, нестерпність глюкози, ожиріння, цукровий діабет, гіпертензію та ішемічні захворювання великих і дрібних кровоносних судин, патологічні стани, що супроводжують діабет типу 2, включаючи дисліпідемію, наприклад, гіперліпідемію та гіпертригліцериде 94724 48 мію, атеросклероз, рестеноз судин, синдром подразненої товстої кишки, панкреатит, пухлини адипоцитів і карциноми, таких як ліпосаркома, дисліпідемію та інші патологічні стани, при яких виявляється резистентність до інсуліну. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна використовувати для лікування раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, нейродегенеративних і інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи. Такі патологічні стани також включають резистентність до інсуліну, нестерпність глюкози, діабет типу 2, ниркову недостатність (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичну нефропатію, громерулонефрит, громерулярний склероз, протеїнурію при первинному захворюванні нирок, діабетичну ретинопатію, ожиріння, всі типи серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка і гіпертрофічну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, надшлуночкові і шлуночкові аритмії, фібриляцію передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензію, первинну і вторинну легеневу гіпертензію, ниркову судинну гіпертензію, дисліпідемію, атеросклероз, ішемічні захворювання великих і дрібних кровоносних судин, стенокардію (стабільну і нестабільну), інфаркт міокарда і його ускладнення, ішемічне/реперфузіонне ушкодження, що ушкоджує ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хвороба Рейно, синдром подразненої товстої кишки, панкреатит, рак (такий як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопороз, неуважний склероз, удар, ураження спинного мозку, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушення, пов'язані з поліглутаміном, такі як хвороба Гентінгтона і спинально-церебелярна атаксія, інфекційні захворювання і захворювання, що включають запалення, і захворювання імунної системи, і захворювання, що включають м'язову дегенерацію. Таким чином, даний винахід також відноситься до сполуки формули (I), призначеній для застосування у якості лікарського засобу, до застосування сполуки формули (I) для готування фармацевтичної композиції, призначеної для попередження і/або лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази, краще - активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ, і до фармацевтичної композиції, призначеної для застосування при патологічних станах, опосередковуваних активністю ПТФази, краще - активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ, що включає сполуку формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Даний винахід також відноситься до способу попередження і/або лікування патологічних станів, опосередковуваних активністю ПТФази, краще активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, що пропонується у даному винаході. Разова доза для ссавця масою приблизно 50 49 70 кг може містити приблизно від 1 до 1000 мг, краще - приблизно 5-500 мг активного інгредієнта. Терапевтично ефективна доза сполуки формули I залежить від виду теплокровної тварини (ссавця), маси тіла, віку та індивідуального стану, від форми введення і використовуваної сполуки. Відповідно до вищевикладеного даний винахід також відноситься до терапевтичної комбінації, наприклад, набору, набору компонентів, наприклад, для застосування в будь-якому способі, описаному у даному винаході, що включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, призначеному для застосування, одночасного або послідовного, разом із щонайменше одною фармацевтичною композицією, що включає щонайменше інший терапевтичний засіб, краще - обраний із групи, що включає протидіабетичні засоби, гіполіпідемічні засоби, засоби проти ожиріння і гіпотензивні засоби. Набір може включати інструкції з його введення. Аналогічним чином, даний винахід відноситься до набору компонентів, що включає: (i) фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, і (ii) фармацевтичну композицію, що включає сполуку, обрану із групи, що включає протидіабетичний засіб, гіполіпідемічний засіб, засіб проти ожиріння, гіпотензивний засіб або його фармацевтично прийнятну сіль у вигляді двох окремих форм компонентів (i) і (ii). Аналогічним чином, даний винахід відноситься до способу, описаного вище, що включає спільне введення, наприклад, одночасне або послідовне, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і другого лікарського препарату, зазначений другий лікарський препарат є протидіабетичним засобом, гіполіпідемічним засобом, засобом проти ожиріння або гіпотензивним засобом, наприклад, таким, як зазначено вище. Краще, якщо сполука, запропонована у даному винаході, вводиться ссавцю, що цього потребує. Краще, якщо сполука, запропонована у даному винаході, застосовується для лікування захворювання, що реагує на модуляцію активності ПТФази, краще - активності ПТФ-1B і ТК ПТФ. Краще, якщо патологічний стан, пов'язаний з активністю ПТФази, краще - активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ, обраний із групи, що включає резистентність до інсуліну, нестерпність глюкози, діабет типу 2, ниркову недостатність (діабетичної і недіабетичної етіології), діабетичну нефропатію, громерулонефрит, громерулярний склероз, протеїнурію при первинному захворюванні нирок, діабетичну ретинопатію, ожиріння, всі типи серцевої недостатності, включаючи гостру і хронічну застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка і гіпертрофічну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, надшлуночкові і шлуночкові аритмії, фібриляцію передсердь і тріпотіння передсердь, гіпертензію, первинну і вторинну легеневу гіпертензію, ниркову судинну гіпертензію, дисліпідемію, атеросклероз, ішемічні захворювання великих і дрібних кровоносних судин, стенокардію (стабільну і нестабільну), інфаркт міокарда і його 94724 50 ускладнення, ішемічне/реперфузіонне ушкодження, що ушкоджує ремоделювання судин, включаючи рестеноз судин, лікування інших судинних порушень, включаючи мігрень, захворювання периферичних судин і хворобу Рейно, синдром подразненої товстої кишки, панкреатит, рак (такий як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопороз, неуважний склероз, удар, ураження спинного мозку, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, і порушення, пов'язані з поліглутаміном, такі як хвороба Гентінгтона і спинальноцеребелярна атаксія, інфекційні захворювання і захворювання, що включають запалення, і захворювання імунної системи, і захворювання, що включають м'язову дегенерацію. Краще, якщо патологічний стан, пов'язаний з активністю ПТФази, краще - активністю ПТФ-1B і ТК ПТФ, обраний із групи, що включає резистентність до інсуліну, нестерпність глюкози, ожиріння, цукровий діабет, гіпертензію та ішемічні захворювання великих і дрібних кровоносних судин, патологічні стани, що супроводжують діабет типу 2, включаючи дисліпідемію, наприклад, гіперліпідемію і гіпертригліцеридемію, атеросклероз, рестеноз судин, синдром подразненої товстої кишки, панкреатит, пухлини адипоцитів і карциноми, таких як ліпосаркома, дисліпідемію та інші патологічні стани, при яких виявляється резистентність до інсуліну. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна використовувати для лікування раку (такого як рак передміхурової залози або рак молочної залози), остеопорозу, нейродегенеративних та інфекційних захворювань і захворювань, що включають запалення, і захворювань імунної системи. Нарешті, даний винахід відноситься до способу або застосування, що включає введення сполуки формули (I) у комбінації з терапевтично ефективною кількістю протидіабетичного засобу, гіполіпідемічного засобу, засобу проти ожиріння або гіпотензивного засобу. В остаточному підсумку, даний винахід відноситься до способу або застосування, що включає введення сполуки формули (I) у вигляді фармацевтичної композиції, описаної у даному винаході. При використанні у даному описі і формулі винаходу термін "лікування" включає всі різні форми і режими лікування, відомі фахівцям у даній області техніки і, зокрема, включає попереджувальне, виліковуюче, затримуюче початок і/або прогресування і паліативне лікування. Зазначені вище характеристики можна продемонструвати за допомогою проведених in vitro і in vivo досліджень, краще з використанням ссавців, наприклад, мишей, пацюків, кроликів, собак, мавп, або ізольованих органів, тканин і приготовлених з них препаратів. Зазначені сполуки можна застосовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, краще - водяних розчинів, і in vivo ентерально, парентерально, краще - внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або водяного розчину. Дозування in vitro може перебувати в діапазоні концентрації -3 -11 -3 -10 приблизно від 10 до 10 М або від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo може 51 змінюватися залежно від шляху введення і становлять приблизно від 0,1 до 500 мг/кг або приблизно від 1 до 500 мг/кг, краще - приблизно від 5 до 100 мг/кг. Активність сполуки, що пропонується у даному винаході, можна оцінити за наведеними нижче методиками або за методиками, докладно описаними у даній області техніки (наприклад, Peters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09). Наприклад, інгібуючу активність ПТФ-1B in vitro можна визначити втакий спосіб: Оцінку активності ПТФ-1B (hПТФ-1B) людини в присутності різних засобів проводять шляхом визначення кількості неорганічного фосфату, що виділився з фосфопептидного субстрату, з використанням 96-ямкових планшетів для мікротитрування. Аналіз (100 мкл) проводять у буфері для аналізу, що містить 50 мМ TRIS [трис(гідроксиметиламінометан)] (pH 7,5), 50 мМ NaCl, 3 мМ ДТТ (дитіотреїтол) при температурі навколишнього середовища. Аналіз звичайно проводять у присутності 0,4% диметилсульфоксиду (ДМСО). Однак для деяких погано розчинних сполук використовують концентрації, що досягають 10%. Звичайно реакцію ініціюють шляхом додавання в лунки, що містять буфер для аналізу, 0,4 пмоля hПТФ-1B (амінокислоти 1-411) 3 нмолей синтетичного фосфопептидного субстрату (GNGDpYMPMSPKS) і досліджуваної сполуки. Через 10 хв для зупинки реакції додають 180 мкл реагенту малахітового зеленого (0,88 мМ малахітового зеленого, 8,2 мМ молібдату амонію, 1 н. водяний розчин HCl, 0,01% Triton X-100). Неорганічний фосфат, продукт ферментативної реакції, кількісно визначають через 15 хв за зеленим зафарбленням, обумовленим утворенням комплексу з малахітовим реагентом і кількісно визначають, як A620, за допомогою спектрофотометру Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SpectraMAX Plus. Досліджувані сполуки солюбілізують в 100 % ДМСО (Sigma, D-8779) і розбавляють у ДМСО. Активність визначають, як повну зміну поглинання, обумовлене активністю неінгібованого hПТФ-1B[1-411] за винятком значення, отриманого для інактивованого кислотою hПТФ-1B[1-411]. hПТФ-1B[1-411] клонують за допомогою ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція) з бібліотеки гіпокампальних кДНК людини (Clonetech) і вставляють у вектор pET 19-b (Novagen) на сайт рестрикції Nco1. Штам E. coli BL21 (DE3) трансформують за допомогою цього клону і у вигляді вихідної культуo ри зберігають в 20% гліцерині при –80 C. Для одержання ферменту вихідну культуру інокулюють в Lb/Amp і вирощують при 37 C. Експресію ПТФ1B ініціюють шляхом індукції за допомогою 1 мМ ІПТГ після того, як для культури забезпечується оптична щільність OD600 = 0,6. Через 4 год бактерії збирають у таблетку шляхом центрифугування. Клітини повторно суспендують в 70 мл літичного буфера (50 мМ Tris, 100 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, 0,1% Triton X-100, pH7,6), інкубують на льоді протягом 30 хв, потім обробляють ультразвуком (4 імпульси тривалістю по 10 с при повній потужності). Лізат центрифугують при 100000g протягом 60 хв надосадову рідину заміняють на буфер і очищають 94724 52 на катіонообмінній колонці POROS 20SP, а потім на аніонообмінній колонці Source 30Q (Pharmacia), елюлюючи розчином NaCl у лінійному градієнтному режимі. Порції ферменту поєднують, концентрацію доводять до 1 мг/мл і заморожують при –80 C. Альтернативно, оцінку активності ПТФ-1B людини в присутності різних засобів можна провести шляхом визначення вмісту продуктів гідролізу відомих конкурентних субстратів. Наприклад, розщеплення субстрату пара-нітрофенілфосфату (пНФФ) приводить до виділення пофарбованого в жовтий колір пара-нітрофенолу (пНФ), концентрацію якого можна визначати в реальному масштабі часу за допомогою спектрофотометра. Аналогічним чином, гідроліз утворюючий флуоресціюючий продукт субстрату - амонієвої солі 6,8-дифтор-4метилумбеліферилфосфату (DiFMUP) приводить до виділення флуоресціюючого DiFMU, концентрацію якого можна легко визначати в безперервному режимі за допомогою пристрою, що зчитує, для дослідження флуоресценції (Anal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005): Дослідження пНФФ Сполуки інкубують з 1 нМ рекомбінантним ПТФ-1B[1-298] або ПТФ-1B[1-322] людини в буфері (50 мМ Hepes, pH 7,0, 50 мМ KCl, 1 мМ ЕДТК (етилендиамінтетраоцтова кислота), 3 мМ ДТТ, 0,05% NP40 протягом 5 хв при кімнатній температурі. Реакцію ініціюють шляхом додавання пНФФ (кінцева концентрація - 2 мМ) і проводять протягом 120 хв при кімнатній температурі. Реакції зупиняють за допомогою 5 н. NaOH. Поглинання при довжині хвилі 405 нм за допомогою стандартного пристрою, що зчитує, з використанням 384-ямкових планшетів. Дослідження DiFMUP Сполуки інкубують з 1 нМ рекомбінантним ПТФ-1B[1-298] або ПТФ-1B[1-322] людини в буфері (50 мМ Hepes, pH 7,0, 50 мМ KCl, 1 мМ ЕДТК, 3 мМ ДТТ, 0,05% NP-40 (або 0,001% БСА (бичачий сироватковий альбумін)) протягом 5 хв при кімнатній температурі. Реакцію ініціюють шляхом додавання DiFMUP (кінцева концентрація - 6 мкМ) і проводять у кінетичному режимі за допомогою пристрою, що зчитує, для планшетів для дослідження флуоресценції при довжині хвилі порушення 355 нм і довжині хвилі випущення 460 нм. Для оцінки інгібування використовують швидкості реакції, визначені протягом 15 хв. ПТФ-1B[1-298] експресують в E. coli BL21(DE3), що містять плазміди, утворені з використанням векторів pET19b (Novagen). Бактерії вирощують у мінімальному середовищі з використанням методології періодичної дії з підживленням. Звичайно ферментацію 5,5 л ініціюють у режимі періодичної дії з підживленням і вирощування проводять проo тягом ночі в автоматичному режимі при 37 C. Оптичні щільності змінюються в діапазоні 20-24 OD600 o і культури індуціюють при 30 C за допомогою ІПТГ (ізопропілтіогалактозид) до кінцевої концентрації, рівної 0,5 мМ. Клітини бактерій збирають через 8 год і одержують 200-350 г (маса у вологому стані). Клітини заморожують у вигляді таблеток і до використання зберігають при -80 C. Якщо не зазначе 53 но інше, то всі стадії проводять при 4 C. Клітини (~15 г) швидко відтаюють при 37 C і повторно суспендують в 50 мл літичного буфера, що містить 50 мМ Трис-HCl, 150 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, pH 8,0 і, що містить 1 таблетку повної (що не містить ЕДТК) протеазної суміші (Boehringer Mannheim), 100 мкМ ФМСФ (фенілметилсульфонілфторид) і 100 мкг/мл ДНКази I. Клітини лізують шляхом обробки ультразвуком (4 імпульси тривалістю по 10 с при повній потужності) з використанням приладу Virsonic 60 (Virtus). Таблетку одержують центрифугуванням при 35000g, повторно суспендують в 25 мл літичного буфера за допомогою приладу Polytron і збирають, як це описано вище. Дві надосадові рідини поєднують і центрифугують протягом 30 хв при 100000g. На цій стадії розчинний лізат можна o зберігати при -80 C або використовувати для додаткового очищення. Диафільтрацію за допомогою мембрани 10 kD MWCO використовують для обміну буфера з білком і зниження концентрації NaCl перед проведенням катіонообмінної хроматографії. Буфер для диафільтрації містить 50 мМ МЕС (2-морфоліноетансульфокислота), 75 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, pH 6,5. Потім розчинну надосадову рідину вводять в колонку POROS 20 SP (110 см), приведену в рівновагу з катіонообмінним буфером (50 мМ МЕС і 75 мМ NaCl, pH 6,5) зі швидкістю 20 мл/хв. Аналітичну колонку (4,6100 мм) використовують аналогічним чином, але швидкість потоку знижують до 10 мл/хв. Білок елюлюють з колонки в лінійному градієнтному режимі концентрації солі (75-500 мМ NaCl в 25 CV). Фракції, що містять ПТФ-1B[1-298], ідентифікують і поєднують відповідно до даних аналізу за допомогою електрофорезу на поліамідному гелі з використанням додецилсульфату натрію (ЕПАГ-ДСН). Остаточне очищення проводять за допомогою Sephacryl S-100 HR (Pharmacia). Колонку (2,635 см) приводять в рівновагу з 50 мМ HEPES (N-2гідроксиетилпіперазин-N-2-етансульфонова кислота), 100 мМ NaCl, 3 мМ ДТТ, pH 7,5 і процедуру проводять при швидкості потоку, рівній 2 мл/хв. Кінцеві порції білка поєднують і концентрують до ~5 мг/мл за допомогою пристрою, що концентрує, Ultrafree-15 (Millipore) з MWCO 10000. Концентрований білок до використання зберігають при -80 C. Конкурентне зв'язування з активним центром ферменту можна вивчити в такий спосіб: Зв'язування ліганда детектують за допомогою 1 15 спектрів H- N HSQC в 250 мкл 0,15 мМ ПТФ-1B[1298] у присутності доданої сполуки і без нього (1-2 мМ). Зв'язування визначають шляхом відстеження 15 1 змін хімічних зрушень N- або H амідної групи у двомірних спектрах HSQC після додавання сполу15 ки до білка, міченого за допомогою N. Внаслідок 15 видалення сигналу N зі спектра сигнал ліганда не видно і спостерігаються тільки сигнали протонів. Тому можна виявляти зв'язування при більших концентраціях сполуки. Активними вважають сполуки, для яких зміни хімічних зрушень подібні з вимірами для сполук відомих здатністю до зв'язування з активними центрами. Усе білки експресують в E. coli BL21(DE3), що містять плазміди, утворені з використанням векто 94724 54 рів pET19b (Novagen). Рівномірно мічений за до15 помогою N ПТФ-1B1-298 одержують шляхом вирощування бактерій у мінімальному середовищі, 15 що містить мічений за допомогою N хлорид амонію. Всі стадії очищення проводять при 4 C. Кліo тини (~15 г) швидко відтаюють при 37 C і повторно суспендують в 50 мл літичного буфера, що містить 50 мМ Трис-HCl, 150 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, pH 8,0 і 1 таблетку, що містить повну (без ЕДТК) протеазну суміш (Boehringer Mannheim), 100 мкМ ФМСФ і 100 мкг/мл ДНКази I. Клітини лізують шляхом обробки ультразвуком. Таблетку одержують центрифугуванням при 35000g, повторно суспендують в 25 мл літичного буфера за допомогою приладу Polytron і збирають, як це описано вище. Дві надосадові рідини поєднують і центрифугують протягом 30 хв при 100000g. Диафільтрацію за допомогою мембрани 10 kD MWCO використовують для обміну буфера з білком і зниження концентрації NaCl перед проведенням катіонообмінної хроматографії. Буфер для диафільтрації містить 50 мМ МЕС, 75 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, pH 6,5. Потім розчинну надосадову рідину вводять у колонку POROS 20 SP (110 см), приведену в рівновагу з катіонообмінним буфером (50 мМ МЕС і 75 мМ NaCl, pH 6,5) зі швидкістю 20 мл/хв. Білок елюлюють з колонки в лінійному градієнтному режимі концентрації солі (75-500 мМ NaCl в 25 CV). Фракції, що містять ПТФ-1B ідентифікують і поєднують відповідно до даних аналізу за допомогою ЕПАГДСН. ПТФ-1B1-298 додатково очищають за допомогою аніонообмінної хроматографії на колонці POROS 20 HQ (110 см). Всі продукти, отримані за допомогою катіонообмінної хроматографії, концентрують і заміняють на буфер в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,5, що містить 75 мМ NaCl і 5 мМ ДТТ. Білок вводять в колонку зі швидкістю 20 мл/хв і елюлюючи розчином NaCl у лінійному градієнтному режимі NaCl (75-500 мМ в 25 CV). Остаточне очищення проводять за допомогою Sephacryl S-100 HR (Pharmacia)(50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 3 мМ ДТТ, pH 7,5 ). Зразки для ЯМР містять рівномірно 15 мічений за допомогою N ПТФ-1B1-298 (0,15 мМ) і інгібітор (1-2 мМ) у буферному розчині 10%D2O/90%H2O Bis-Tris-d19 (50 мМ, pH = 6,5), що містить NaCl (50 мМ), DL-1, дитіотреїтол-d10 (5 мМ) і азид натрію (0,02%). 1 15 o Спектри H- N HSQC ЯМР знімають при 20 C на спектрометрах Bruker DRX500 або DMX600 ЯМР. При всіх дослідженнях за допомогою ЯМР використовують імпульсні градієнти поля для придушення сигналу розчинника. Квадратурне детектування в напрямках, що побічно детектуються, проводять за методикою States-TPPI. Дані обробляють за допомогою програмного забезпечення Bruker і аналізують за допомогою програмного забезпечення NMRCompass (MSI) на комп'ютерах Silicon Graphics. Здатність знижувати концентрацію глюкози та інсуліну in vivo можна визначити в такий спосіб: Дорослих самців мишей C57BL ob/ob (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) у віці 11 тижнів поміщають по 6 у клітку і тримають у приміщенні зі зверненим циклом освітлення (освітлення від 6:00 вечора до 6:00 ранку) і в необмеженій кількості надають корм 55 для гризунів Purina і воду. В день 1 о 8:00 ранку беруть проби крові з хвоста і визначають вміст глюкози в плазмі. Тварин випадковим чином розділяють на контрольну групу і групу, що одержує сполуку. Визначають середні значення вмісту глюкози в плазмі для груп. Потім тваринам перорально вводять розчинник (0,5% карбоксиметилцелюлоза з додаванням 0,2% Tween-80) або сполуки (по 30 мг/кг) у розчиннику. Введення мишам проводять щодня протягом всього 3 днів. У день 4 беруть базові проби крові. Концентрацію глюкози у зразках плазми визначають за допомогою YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) і концентрацію інсуліну визначають за допомогою імуноферментного аналізу. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу і не вважаються такими, що накладають на нього обмеження. Температури наведені в градусах стоградусної шкали (C). Якщо не зазначено інше, то випарювання завжди проводять при зниженому тиску, краще - приблизно від 15 до 100 мм рт. ст. (= 20- 133 мбар). Структура кінцевих продуктів, проміжних продуктів і вихідних речовин підтверджена за допомогою стандартних методів аналізу, наприклад, мікроаналізу, визначення температури плавлення (т. пл.) і спектроскопічних характеристик (наприклад, МС (масспектроскопія), ІЧ-спектроскопія, ЯМР). Звичайно використовувані абревіатури є стандартними для даної області техніки. Методика A: колонка зі зверненою фазою 4,6 мм  5 см C-8, розмір часток 3 мкм, градієнтний режим 10-90% MeCN/вода (5 мМ бікарбонат амонію) за період тривалістю 2 хв при швидкості потоку 4 мл/хв при 50 C (об'єм інжектування 3 мкл). Детектор DAD-UV, 220-600 нм. Методика B: колонка зі зверненою фазою 4,6 мм  5 см C-8, розмір часток 3 мкм, градієнтний режим 5-95% MeCN/вода (5 мМ форміат амонію) за період тривалістю 3 хв з наступним ізократичним елююванням протягом 2 хв сумішшю 95% MeCN/вода (5 мМ форміат амонію) при швидкості потоку 1 мл/хв при кімнатній температурі. Детектор DAD-UV, 190-400 нм. Приклад 1 Калієва сіль 5-(3,6-дигідроксинафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону O N K+ O S O N HO OH A. 3-Бромнафталін-2,7-діол До суспензії 1,3-дибромнафталін-2,7-діолу (48,76 г, 153,34 ммоля) (Helv. Chim. Acta, 78, pp. 1037-1066, 1995) в AcOH/HCl порціями додають олово (17,48 г, 147,21 ммоля). Суміш енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційна суміш утворює пасту і її перемішують протягом ще 4 год, після чого вона повторно 94724 56 стає рухливою. Перемішування продовжують протягом ночі. Суміш виливають у воду (1 л) і екстрагують за допомогою EtOAc. Органічний шар сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують і одержують липку бежеву тверду речовину. Тверду речовину розтирають із ДХМ і фільтрують і одержують 3-бромнафталін-2,7-діол у вигляді пухкої бежевої твердої речовини. B. 3,6-Біс-бензилокси-2-бромнафталін 3-Бромнафталін-2,7-діол (1,40 г, 5,88 ммоля) розчиняють в 20 мл ДМФ. Додають карбонат калію o (2,44 г, 17,6 ммоля) і суміш нагрівають при 60 C. Додають бензилбромід (2,10 мл, 17,64 ммоля) і нагрівання продовжують протягом 5 год, а потім реакційну суміш виливають у воду і екстрагують за допомогою МТБЕ (метил-трет-бутиловий ефір). Об'єднані органічні речовини сушать і випарюють і одержують 3,6-Біс-бензилокси-2-бромнафталін у вигляді коричневої твердої речовини, що має чистоту, достатньої для використання на наступній стадії. C. Бензгідрабоден-(3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-амін 3,6-Біс-бензилокси-2-бромнафталін (2,47 г, 5,89 ммоля), бензофенонімін (1,19 мл, 7,07), Pd2(dba)3 (0,013 г, 0,015 ммоля), БІНАФ (2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил) (0,027 г, 0,044 ммоля) і метоксид натрію (0,445 г, 8,25 ммоля) поміщають у суху колбу в атмосфері азоту. Додають толуол (10 мл) при температурі навколишнього середовища і реакційну суміш нагрівають при o 110 C протягом 15 год. Реакційну суміш виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать і випарюють і одержують коричневе масло, яке хроматографують на діоксиді кремнію, проводять проводять елюювання в градієнтному режимі від 100:1 до 20:1 гексани/МТБЕ, і одержують бензгідрабоден-(3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-амін. D. 3,6-Біс-бензилоксинафталін-2-іламін Бензгідрабоден-(3,6-Біс-бензилоксинафталін2-іл)-амін (0,628 г, 1,208 ммоля) розчиняють в 15 мл ТГФ. Додають 1 н. розчин HCl (15 мл) і перемішують протягом 30 хв. Неочищену реакційну суміш підлужують до pH 14 за допомогою 1 н. NaOH і екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать і випарюють і одержують жовтогаряче масло. Масло очищають на діоксиді кремнію, проводять елюювання сумішшю 9:1 гексани/EtOAc і потім сумішшю 1:1 гексану/EtOAc, і одержують 3,6-Біс-бензилоксинафталін-2-іламін. E. Етиловий ефір (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іламіно)-оцтової кислоти 3,6-Біс-бензилоксинафталін-2-іламін (0,332 г, 0,934 ммоля) розчиняють у ДМФ (5 мл). Додають етилбромацетат (0,114 мол, 1,03 ммоля) і карбонат калію (0,194 г, 1,40 ммоля). Реакційну суміш o нагрівають при 60 C протягом 3 год і потім виливають в 1 н. HCl і екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать і випарюють і одержують червону спінену речовину, що очищають на діоксиді кремнію, проводять елюювання сумішшю 8:1 гексани/МТБЕ, і одержують етиловий ефір (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іламіно)-оцтової кислоти у 57 вигляді жовтої твердої речовини. F. Етиловий ефір (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-N-(третбутоксикарбонілсульфамоїл)-оцтової кислоти Хлорсульфонабозоцианат (0,084 мл, 0,9681 ммоля) розчиняють у ДХМ (7,5 мл) і прохолоджуo ють до 0 C. Додають тре-бутанол трет-бутанол (0,51 мл, 0,9681 ммоля) і суміш перемішують протягом 50 хв. Додають етиловий ефір (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іламіно)-оцтової кислоти (0,285 г, 0,6454 ммоля) і триетиламін (0,360 мл, 2,58 ммоля). Суміші дають нагріватися до температури навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційну суміш випарюють і потім піддають розподілу між 1 н. HCl і EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать і випарюють і одержують майже білу спінену речовину. Спінену речовину очищають за допомогою хроматографії на діоксиді кремнію, проводять елюювання в градієнтному режимі від 5:1 до 1:1 сумішшю гексани/EtOAc, і одержують етиловий ефір (3,6-Біс-бензилоксинафталін-2-іл)N-(трет-бутоксикарбонілсульфамоїл)-оцтової кислоти. G. Етиловий ефір (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-N-сульфамоїлоцтової кислоти До розчину етилового ефіру (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-N-(третбутоксикарбонілсульфамоїл)-оцтової кислоти (0,156 г, 0,251 ммоля) в CH2Cl2 (7 мл) додають ТФК (2 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш концентрують для видалення CH2Cl2 і ТФК видаляють шляхом азеотропного відгону з толуолом (4). Залишок сушать у високому вакуумі протягом 3 год і одержують етиловий ефір (3,6-Біс-бензилоксинафталін-2-іл)-Nсульфамоїлоцтової кислоти. H. Калієва сіль 5-(3,6-Біс-бензилоксинафталін2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону До розчину етилового ефіру (3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-N-сульфамоїлоцтової кислоти (0,131 г, 0,252 ммоля) в ТГФ (3 мл) додають трет-бутоксид калію (0,252 мл, 0,252 ммоля). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію вважають завершеною за даними аналізу за допомогою РХ/МС (РХ - рідинна хроматографія). Суміш концентрують і сушать у високому вакуумі і одержують калієву сіль 5-(3,6-Біс-бензилоксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону. Неочищену речовину використовують на наступній стадії. I. Калієва сіль 5-(3,6-дигідроксинафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону До розчину калієвої солі 5-(3,6-Бісбензилоксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5тіадіазолідин-3-ону (0,129 г, 0,252 ммоля) в H2O (5 мл), продутому за допомогою N2, додають 10% Pd/C (0,10 г). Суміш повторно продувають за допомогою N2 і потім поміщають в атмосферу H2. Суміш енергійно перемішують протягом 1,5 год і реакцію вважають завершеною за даними аналізу за допомогою РХ/МС. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Фільтрат промивають за допомогою EtOH і водний шар ліофілізують протягом ночі. 94724 58 Тверду речовину, що залишилася, повторно розчиняють в H2O і повторно фільтрують через целіт. Зелений фільтрат повторно ліофілізують протягом ночі. Залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія). Необхідні фракції концентрують і розчиняють у мінімальній кількості EtOH. До цього розчину додають 0,5 M розчин KHCO3, а потім додають H2O. Реакційну суміш перемішують протягом 2 хв і ліофілізують протягом ночі і одержують калієву сіль 5-(3,6-дигідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1 1,2,5-тіадіазолідин-3-ону: H ЯМР (ДМСО-d6  9,93 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,43 (s, 2H). Приклад 2 Калієва сіль 5-(3,7-дигідроксинафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону OH HO O N S NK O O A. Бензиловий ефір 3,7-Бісбензилоксинафталін-2-карбонової кислоти Суміш 3,7-дигідроксинафталін-2-карбонової кислоти (2,04 г, 10 ммолей), бензилброміду (5,98 г, 35 ммолей) і карбонат калію (6,9 г, 50 ммолей) в 20 мл ДМФ перемішують при 60C протягом 18 год. Суміш прохолоджують до кімнатної температури, виливають у воду і екстрагують за допомогою EtOAc. Органічну фазу промивають водою (3) і насиченим розчином NaCl (1). Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, розчиняють у мінімальній кількості ДХМ і фільтрують через шар силікагелю з використанням ДХМ для елюювання продукту. Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержують бензиловий ефір 3,7-Біс-бензилоксинафталін-2карбонової кислоти у вигляді жовтуватокоричневої твердої речовини: т. пл. = 99-102 C. B. 3,7-Біс-бензилоксинафталін-2-карбонова кислота До суспензії бензилового ефіру 3,7-Бісбензилоксинафталін-2-карбонової кислоти (4,0 г, 8,4 ммоля) в EtOH (75 мл) додають 10 мл 1,0 н. NaOH (1,2 екв.) і суміш перемішують при 70C протягом 18 год. Розчинник видаляють при зниженому тиску і твердій речовині, що залишилася, розчиняють в 250 мл води. Розчин промивають за допомогою EtOH і водну фазу підкисляють за допомогою 2 н. HCl. Отриманий осад відфільтровують, промивають водою і сушать і одержують 3,7Біс-бензилоксинафталін-2-карбонову кислоту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: т. пл. = 163-165 C; (M-H) = 383. C. Трет-бутиловий ефір (3,7-Біс 59 94724 бензилоксинафталін-2-іл)-карбамінової кислоти До суспензії 3,7-Біс-бензилоксинафталін-2карбонової кислоти (0,768 г, 2 ммоля) у безводному t-BuOH (8 мл) і додають безводний толуол (8 мл) триетиламін (0,303 г, 3 ммоля). До отриманого розчину додають ДФФА (дифеноксифосфорилазид) (0,715 г, 2,6 ммоля) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хв, потім перемішують при 100C протягом 18 год. Суміші дають остудитися до кімнатної температури і потім її виливають у воду. Суміш екстрагують за допомогою EtOAc і органічну фазу промивають насиченим розчином NaCl. Розчинник видаляють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії при елююванні за допомогою ДХМ і одержують трет-бутиловий ефір (3,7-Біс-бензилоксинафталін-2-іл)-карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини: т. пл. = 179-182 C. D. 3,7-Біс-бензилоксинафталін-2-іламін Видалення захисної групи аміногрупи проводять аналогічно тому, як це виконано в прикладі 1, стадія G, і одержують 3,7-Біс-бензилоксинафталін2-іламін. E. Калієва сіль 5-(3,7-дигідроксинафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону Калієву сіль 5-(3,7-дигідроксинафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону одержують за загальними методиками, описаним у прикладі 1, стадії E-I, і одержують коричнювату тверду речовину: т. пл. = 220-230 C; (M-H) = 293. Приклад 3 5-(7-Бром-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он 60 бензилокси-7-бромнафталін-2-іл)-третбутоксикарбоніламіно]-оцтової кислоти. C. Метиловий ефір (3-бензилокси-7бромнафталін-2-іламіно)-оцтової кислоти Метиловий ефір (3-бензилокси-7бромнафталін-2-іламіно)-оцтової кислоти одержують аналогічно тому, як це виконано в прикладі 1, стадія G. D. 5-(3-Бензилокси-7-бромнафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он5-(3-Бензилокси-7бромнафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он одержують аналогічно тому, як це виконано в прикладі 1, стадії F-H. E. 5-(7-Бром-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он Розчин 5-(3-бензилокси-7-бромнафталін-2-іл)1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-ону (1,22 г, 2,75 ммоля) у дихлоретані (300 мл) прохолоджують до 0C. До розчину додають BBr3 (1M в CH2Cl2, 3 моль) і його перемішують протягом 10 хв. Розчин піддають розподілу між EtOAc і 1 н. HCl. Органічний шар промивають насиченим розчином NaCl, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають за допомогою ВЕРХ і одержують 7-бром-3-гідроксинафталін-21 іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он: H ЯМР (ДМСО-d6  10,39 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,84 Гц, 1H), 7,49 (dd, J = 8,59, 2,02 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,49 (s, 2H). Час утримання = 0,92 хв. (методика A), (M-H) = 357. Приклад 4 5-(7-Етил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он HO O HO O N N H S Br HN S O N O O O A. Трет-бутиловий ефір (3-бензилокси-7бромнафталін-2-іл)-карбамінової кислоти Трет-бутиловий ефір (3-бензилокси-7бромнафталін-2-іл)-карбамінової кислоти одержують аналогічно тому, як це виконано в прикладі 2, стадії A-C. B. Метиловий ефір [(3-бензилокси-7бромнафталін-2-іл)-трет-бутоксикарбоніламіно]оцтової кислоти До розчину трет-бутилового ефіру (3бензилокси-7-бромнафталін-2-іл)-карбамінової кислоти (38,65 г, 90,2 ммоля) в ДМФ (300 мл) при 0C додають NaH (3,79 г, 99,3 ммоля). До розчину додають метилбромацетат (10,3 мл, 108,2 ммоля). Суміш перемішують протягом 10 хв і потім реакцію зупиняють за допомогою 1 н. HCl. Розчин екстрагують за допомогою EtOAc і промивають за допомогою 1 н. HCl (3) і насиченим розчином NaCl. Органічний шар сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Залишок перекристалізовують з EtOAc і одержують метиловий ефір [(3 A. 5-(3-Бензилокси-7-вінілнафталін-2-іл)-1,1діоксо-1,2,5-тіадіазолідин-3-он У судину для мікрохвильової печі, що містить 5-(3-бензилокси-7-бромнафталін-2-іл)-1,1-діоксо1,2,5-тіадіазолідин-3-он (приклад 3, стадія D) (0,21 г, 0,46 ммоля), дибутиловий ефір вінілборонової кислоти (0,20 мл, 0,92 ммоля) і ПСтетракістриметилфосфінпаладій (ПС - полістирол) (0,36 мг, 0,046 ммоля) у ДМЕ (диметиловий ефір) (4 мл) додають Na2CO3 (2,0 M, 0,92 мл, 1,83 ммоля). Його перемішують у мікрохвильовій печі при o 110 C протягом 10 хв і потім аналіз за допомогою РХ/МС вказує на повне перетворення в шуканий продукт. Зв'язаний зі смолою паладій видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують у вакуумі і очищають за допомогою РХСД на колонку Biotage зі зверненою фазою і одержують 5-(3-бензилокси7-вінілнафталін-2-іл)-1,1-діоксо-1,2,5-тіадіазолідин3-он у вигляді ясно-коричневої олії. B. 5-(7-Етил-3-гідроксинафталін-2-іл)-1,1