Похідні азепіноіндолу як фармацевтичні засоби

1. Сполука формули (І): R6 R5 R8a R7 8b R R4 C2 2 (19) 1 3 86957 4 заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений хідністю заміщений гетероаралкіл, -С(J)R10, -R21гетероаралкіл, -С(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21ОС(J)R10, -R21-N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; N(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; f) R4 та R5, кожен незалежно, вибрані з групи, що d) R4 означає водень або гало; R5 вибраний з грувключає гало, за необхідністю заміщений алкіл, за пи, що включає гало, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необзаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цихідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілащений циклоалкіл, за необхідністю заміщений цилкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за клоалкілалкіл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за негетероцикліл, за необхідністю заміщений гетерообхідністю заміщений арил, за необхідністю заміциклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетеронеобхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю арил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений C(J)R10, -R21-ОС(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 та -R21гетероаралкіл, -С(J)R10, -R21-ОС(J)R10, -R21SС(J)R10; або R4 та R5, разом з атомом вуглецю, N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; та R6 та R7, кожен до якого вони приєднані, утворюють за необхідніснезалежно, вибрані з групи, що включає водень, тю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщегало, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідний гетероцикліл, за необхідністю заміщене цикністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщелоалкенільне кільце, за необхідністю заміщений ний алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, алкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкіліза необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за ден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідза необхідністю заміщений аралкіліден або за неністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхіднісобхідністю заміщений гетероаралкіліден, та R6 та тю заміщений арил, за необхідністю заміщений R7, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає аралкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за гало, за необхідністю заміщений алкіл, за необхіднеобхідністю заміщений гетероаралкіл, -С(J)R10, ністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщеR21-OC(J)R10, -R21N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; ний алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, або R6 та R7, разом з атомом вуглецю, до якого за необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за вони приєднані, утворюють за необхідністю замінеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений геністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністероцикліл, за необхідністю заміщене циклоалкетю заміщений арил, за необхідністю заміщений нільне кільце, за необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за алкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкілінеобхідністю заміщений гетероаралкіл, -С(J)R10, ден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, R21-ОС(J)R10, -R21-N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10, за необхідністю заміщений аралкіліден або за неабо R6 та R7, разом з атомом вуглецю, до якого обхідністю заміщений гетероаралкіліден; вони приєднані, утворюють за необхідністю заміe) R4 та R5, кожен незалежно, вибрані з групи, що щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений гевключає водень, гало, за необхідністю заміщений тероцикліл, за необхідністю заміщене циклоалкеалкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необнільне кільце, за необхідністю заміщений хідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміалкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкіліщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений циден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, клоалкілалкіл, за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений аралкіліден або за негетероцикліл, за необхідністю заміщений гетерообхідністю заміщений гетероаралкіліден; циклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за R8а, R8b, R8с та R8d, кожен незалежно, вибрані з необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю групи, що включає водень, гало, псевдогало, ціазаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений но, азидо, амідино, гуанідино, за необхідністю загетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21міщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, N(R25)C(J)R10 та -R21-SС(J)R10; або R4 та R5, разом за необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвозаміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений рюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетенеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідроцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необлалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необхідністю заміщений алкіліден, за необхідністю західністю заміщений аралкіл, за необхідністю міщений циклоалкіліден, за необхідністю заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений заміщений гетероцикліліден, за необхідністю загетероаралкіл, -R21-ОR22, -R21-SR22, -R2123 24 21 22 21 22 міщений аралкіліден або за необхідністю заміщеN(R )(R ), -R -C(J)R , -R -С(J)ОR , -R21ний гетероаралкіліден, R6 означає водень або гаС(J)SR22, -R21-C(J)N(R23)(R24), -R21-N(R25)S(O)2R26 ло; та R7 вибраний з групи, яка включає гало, за та -R21-S(O)2N(R23)(R24); необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю R9 вибраний з групи, яка включає за необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений заміщений алкіл, за необхідністю заміщений арил, алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхіднеобхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необністю заміщений гетероарил та за необхідністю хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліл; заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю закожен R10 незалежно вибраний з групи, що вклюміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, чає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідніза необхідністю заміщений гетероарил, за необстю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за 5 86957 6 необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необнеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нехідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю обхідністю заміщений арил, за необхідністю замізаміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю защений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, арил або за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений гетероарил, за необгетероаралкіл; хідністю заміщений гетероаралкіл, -OR11, -SR11 та R19 та R20, кожен незалежно, вибрані з групи, що 12 13 N(R )(R ); включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, кожен R11 незалежно вибраний з групи, що вклюза необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісчає за необхідністю заміщений алкіл, за необхіднітю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений стю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіалкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю необхідністю заміщений арил, за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю зазаміщений аралкіл, за необхідністю заміщений міщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, гетероарил або за необхідністю заміщений гетеза необхідністю заміщений гетероарил та за необроаралкіл; або хідністю заміщений гетероаралкіл; R19 та R20 разом з атомом азоту, до якого вони R12 та R13, кожен незалежно, вибрані з групи, що приєднані, утворюють за необхідністю заміщений включає за необхідністю заміщений алкіл, за негетероцикліл або за необхідністю заміщений гетеобхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю роарил; заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цикожен R21 незалежно є прямим зв’язком або алкіклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаленом; лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за кожен R22 незалежно вибраний з групи, що вклюнеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нечає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за обхідністю заміщений арил, за необхідністю замінеобхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерозаміщений алкініл, за необхідністю заміщений циарил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаабо R12 та R13 разом з атомом азоту, до якого вони лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за приєднані, утворюють за необхідністю заміщений необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за негетероцикліл або за необхідністю заміщений гетеобхідністю заміщений арил, за необхідністю заміроарил; щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерокожен R14 незалежно вибраний з групи, що вклюарил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, чає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідніR21-ОR32, -R21-SR32, -R21-N(R33)(R34), -R21-С(J)R32, стю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений R21-C(J)OR32, -R21-C(J)SR32 та -R21-С(J)N(R33)(R34); алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за R23 та R24 незалежно вибрані з групи, що включає необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необводень, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю хідністю заміщений алкеніл, за необхідністю замізаміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю защений алкініл, за необхідністю заміщений циклоаміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, лкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за необза необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, -ОR18, -SR18 та хідністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхідN(R19)(R20); ністю заміщений арил, за необхідністю заміщений R15 та R16, кожен незалежно, вибрані з групи, що аралкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, необхідністю заміщений гетероаралкіл, -R21-ОR32, за необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісR21-SR32, -R21-N(R33)(R34), -R21-С(J)R32, -R21тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений С(J)ОR32, -R21-С(J)SR32 та -R21-С(J)N(R33)(R34); циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіабо R23 та R24 разом з атомом азоту, до якого вони лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, приєднані, утворюють за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за гетероцикліл або за необхідністю заміщений гетенеобхідністю заміщений арил, за необхідністю роарил; заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений кожен R25 незалежно вибраний з групи, що вклюгетероарил, за необхідністю заміщений гетерочає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за аралкіл, -ОR18, -SR18 та -N(R19)(R20); необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю або R15 та R16 разом з атомом азоту, до якого вони заміщений алкініл, за необхідністю заміщений циприєднані, утворюють за необхідністю заміщене клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілагетероциклільне кільце або за необхідністю замілкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за щене гетероарильне кільце; необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за неR17 означає водень, за необхідністю заміщений обхідністю заміщений арил, за необхідністю заміалкіл, за необхідністю заміщений алкеніл або за щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетеронеобхідністю заміщений алкініл; арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; кожен R18 незалежно вибраний з групи, що вклюкожен R26 незалежно вибраний з групи, що включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за чає за необхідністю заміщений алкіл, за необхіднінеобхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю стю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений заміщений алкініл, за необхідністю заміщений циалкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіланеобхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необлкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю 7 86957 8 заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю заміщений аралкіліден або за необхідністю заміщеміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, ний гетероаралкіліден; за необхідністю заміщений гетероарил та за необb) R4 та R5, кожен незалежно, вибрані з групи, що хідністю заміщений гетероаралкіл; та включає гало, за необхідністю заміщений алкіл, за кожен R32 незалежно вибраний з групи, що вклюнеобхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю чає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цинеобхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілазаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цилкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіланеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нелкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за обхідністю заміщений арил, за необхідністю замінеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нещений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерообхідністю заміщений арил, за необхідністю заміарил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероС(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)С(J)R10 та -R21арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; SС(J)R10; або R4 та R5, разом з атомом вуглецю, та до якого вони приєднані, утворюють за необхіднісR33 та R34, кожен незалежно, вибрані з групи, що тю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщевключає водень, за необхідністю заміщений алкіл, ний гетероцикліл, за необхідністю заміщене цикза необхідністю заміщений алкеніл, занеобхідніслоалкенільне кільце, за необхідністю заміщений тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений алкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкіліциклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений аралкіліден або за неза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за обхідністю заміщений гетероаралкіліден; та R6 і необхідністю заміщений арил, за необхідністю R7, кожен незалежно, вибрані з водню або гало, заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений або гетероарил та за необхідністю заміщений гетерос) R4 та R6, кожен незалежно, вибрані з водню або аралкіл; або гало; та R5 і R7, кожен незалежно, вибрані з групи, R33 та R34 разом з атомом азоту, до якого вони що включає гало, за необхідністю заміщений алприєднані, утворюють за необхідністю заміщений кіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необгетероцикліл або за необхідністю заміщений гетехідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміроарил. щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений 2. Сполука формули (І): циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліR6 R5 R8a R7 лалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необR8b R4 хідністю заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений N R3 гетероаралкіл, -С(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21N N(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; R8c H d) R4 означає водень або гало; R5 вибраний з груR2 R8d R1 пи, що включає гало, за необхідністю заміщений (I) алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необабо фармацевтично прийнятне похідне де: 1 14 14 15 16 хідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміR означає -C(J)OR , -C(J)SR та -С(J)N(R )R ; щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений циJ означає O, S або NR17; 2 клоалкілалкіл, за необхідністю заміщений R означає гало; гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетеро3 9 R означає -С(O)R ; циклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за R4, R5, R6 та R7 разом вибрані з a), b), c), d), e) чи f) необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю нижче: заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений a) R4 та R5, кожен незалежно, вибрані з водню або 6 7 гетероаралкіл, -С(J)R10, -R21-ОС(J)R10, -R21гало; та R і R , кожен незалежно, вибрані з групи, N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; та R6 та R7, кожен що включає гало, за необхідністю заміщений алнезалежно, вибрані з групи, що включає водень, кіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необгало, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідхідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщещений циклоалкіл, за необхідністю заміщений ний алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетеза необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за роцикліл, за необхідністю заміщений гетероциклінеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідлалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхіднісхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю тю заміщений арил, за необхідністю заміщений заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-ОС(J)R10, -R21необхідністю заміщений гетероаралкіл, -С(J)R10, N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; або R6 та R7, разом R21-OC(J)R10, -R21N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвоабо R6 та R7, разом з атомом вуглецю, до якого рюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за вони приєднані, утворюють за необхідністю замінеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений геністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необтероцикліл, за необхідністю заміщене циклоалкехідністю заміщений алкіліден, за необхідністю занільне кільце, за необхідністю заміщений міщений циклоалкіліден, за необхідністю алкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкілізаміщений гетероцикліліден, за необхідністю за 9 86957 10 ден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, або R6 та R7, разом з атомом вуглецю, до якого за необхідністю заміщений аралкіліден або за невони приєднані, утворюють за необхідністю заміобхідністю заміщений гетероаралкіліден; щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений геe) R4 та R5, кожен незалежно, вибрані з групи, що тероцикліл, за необхідністю заміщене циклоалкевключає водень, гало, за необхідністю заміщений нільне кільце, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необалкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкіліхідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений циза необхідністю заміщений аралкіліден або за неклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений обхідністю заміщений гетероаралкіліден; гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетероR8а, R8b, R8с та R8d, кожен незалежно, вибрані з циклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за групи, що включає водень, гало, псевдогало, ціанеобхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю но, азидо, амідино, гуанідино, за необхідністю зазаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений міщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21за необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю N(R25)C(J)R10 та -R21-SС(J)R10; або R4 та R5, разом заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвоциклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетерюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за роцикліл, за необхідністю заміщений гетероциклінеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідлалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю хідністю заміщений алкіліден, за необхідністю зазаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений міщений циклоалкіліден, за необхідністю гетероаралкіл, -R21-ОR22, -R21-SR22, -R21заміщений гетероцикліліден, за необхідністю заN(R23)(R24), -R21-C(J)R22, -R21-С(J)ОR22, -R21міщений аралкіліден або за необхідністю заміщеС(J)SR22, -R21-C(J)N(R23)(R24), -R21-N(R25)S(O)2R26 6 ний гетероаралкіліден, R означає водень або гата -R21-S(O)2N(R23)(R24); 7 ло; та R вибраний з групи, яка включає гало, за R9 вибраний з групи, яка включає за необхідністю необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю заміщений арил, заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхідалкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за ністю заміщений гетероарил та за необхідністю необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необзаміщений гетероцикліл; хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю кожен R10 незалежно вибраний з групи, що вклюзаміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю зачає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідніміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, стю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений гетероарил, за необалкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за хідністю заміщений гетероаралкіл, -С(J)R10, -R21необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необОС(J)R10, -R21-N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10; хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю f) R4 та R5, кожен незалежно, вибрані з групи, що заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю завключає гало, за необхідністю заміщений алкіл, за міщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю за необхідністю заміщений гетероарил, за необзаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цихідністю заміщений гетероаралкіл, -OR11, -SR11 та клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаN(R12)(R13); лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за кожен R11 незалежно вибраний з групи, що вклюнеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нечає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідніобхідністю заміщений арил, за необхідністю замістю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероалкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за арил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необC(J)R10, -R21-ОС(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 та -R21хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю SС(J)R10; або R4 та R5, разом з атомом вуглецю, заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю задо якого вони приєднані, утворюють за необхіднісміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, тю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщеза необхідністю заміщений гетероарил та за необний гетероцикліл, за необхідністю заміщене цикхідністю заміщений гетероаралкіл; лоалкенільне кільце, за необхідністю заміщений R12 та R13, кожен незалежно, вибрані з групи, що алкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкілівключає за необхідністю заміщений алкіл, за неден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, обхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю за необхідністю заміщений аралкіліден або за незаміщений алкініл, за необхідністю заміщений циобхідністю заміщений гетероаралкіліден, та R6 та клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаR7, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за гало, за необхідністю заміщений алкіл, за необхіднеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за неністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщеобхідністю заміщений арил, за необхідністю заміний алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероза необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідабо R12 та R13 разом з атомом азоту, до якого вони ністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхіднісприєднані, утворюють за необхідністю заміщений тю заміщений арил, за необхідністю заміщений гетероцикліл або за необхідністю заміщений гетеаралкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за роарил; необхідністю заміщений гетероаралкіл, -С(J)R10, кожен R14 незалежно вибраний з групи, що вклюR21-ОС(J)R10, -R21-N(R25)С(J)R10 та -R21-SС(J)R10, чає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідні 11 86957 12 стю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений R21-ОR32, -R21-SR32, -R21-N(R33)(R34), -R21-С(J)R32, алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за R21-C(J)OR32, -R21-C(J)SR32 та -R21-С(J)N(R33)(R34); необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необкожен R23 та R24 незалежно вибрані з групи, що хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю заза необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений гетероарил, за необциклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіхідністю заміщений гетероаралкіл, -ОR18, -SR18 та лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, N(R19)(R20); за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за R15 та R16, кожен незалежно, вибрані з групи, що необхідністю заміщений арил, за необхідністю включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений за необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісгетероарил, за необхідністю заміщений гетеротю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений аралкіл, -R21-ОR32, -R21-SR32, -R21-N(R33)(R34), -R21циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіС(J)R32, -R21-С(J)ОR32, -R21-С(J)SR32 та -R21лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, С(J)N(R33)(R34); за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за або R23 та R24 разом з атомом азоту, до якого вони необхідністю заміщений арил, за необхідністю приєднані, утворюють за необхідністю заміщений заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл або за необхідністю заміщений гетегетероарил, за необхідністю заміщений гетеророарил; аралкіл, -ОR18, -SR18 та -N(R19)(R20); кожен R25 незалежно вибраний з групи, що вклюабо R15 та R16 разом з атомом азоту, до якого вони чає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за приєднані, утворюють за необхідністю заміщене необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю гетероциклільне кільце або за необхідністю замізаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цищене гетероарильне кільце; клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаR17 означає водень, за необхідністю заміщений лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл або за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за ненеобхідністю заміщений алкініл; обхідністю заміщений арил, за необхідністю замікожен R18 незалежно вибраний з групи, що вклющений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерочає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю кожен R26 незалежно вибраний з групи, що вклюзаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цичає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідніклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіластю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за ненеобхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необобхідністю заміщений арил, за необхідністю заміхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерозаміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю заарил або за необхідністю заміщений міщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, гетероаралкіл; за необхідністю заміщений гетероарил та за необR19 та R20, кожен незалежно, вибрані з групи, що хідністю заміщений гетероаралкіл; включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, кожен R32 незалежно вибраний з групи, що вклюза необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісчає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкізаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цилалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений арил, за необхідністю необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за незаміщений аралкіл, за необхідністю заміщений обхідністю заміщений арил, за необхідністю замігетероарил або за необхідністю заміщений гетещений аралкіл, за необхідністю заміщений гетеророаралкіл; або арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; R19 та R20 разом з атомом азоту, до якого вони та приєднані, утворюють за необхідністю заміщений R33 та R34, кожен незалежно, вибрані з групи, що гетероцикліл або за необхідністю заміщений гетевключає водень, за необхідністю заміщений алкіл, роарил; за необхідністю заміщений алкеніл, за необхідніскожен R21 незалежно є прямим зв’язком або алкітю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений леном; циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкікожен R22 незалежно вибраний з групи, що вклюлалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, чає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю необхідністю заміщений арил, за необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цизаміщений аралкіл, за необхідністю заміщений клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілагетероарил та за необхідністю заміщений гетеролкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за аралкіл; або необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за неR33 та R34 разом з атомом азоту, до якого вони обхідністю заміщений арил, за необхідністю заміприєднані, утворюють за необхідністю заміщений щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерогетероцикліл або за необхідністю заміщений гетеарил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, роарил. 13 86957 14 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, R33 та R34, разом з атомом азоту, до якого вони що R9 означає за необхідністю заміщений гетероприєднані, утворюють за необхідністю заміщений цикліл або за необхідністю заміщений арил. гетероцикліл або за необхідністю заміщений гете4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що: ро арил. R4, R5 та R6 означають водень, 8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R8c R7 означає за необхідністю заміщений алкіл, заміозначає -N(R23)(R24), де R23 та R24, кожен незалежщений алкеніл або за необхідністю заміщений ално, вибрані з водню, за необхідністю заміщеного кініл. алкілу, -R21-C(J)R32 або -R21-C(J)N(R33)(R34); 5.Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R4 та R21 означає прямий зв’язок або алкілен; R5 незалежно вибрані з водню або гало; та R6 та кожен R32 незалежно вибраний з групи, що вклюR7, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає чає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за за необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений алкеніл та за необхідністю заміщений заміщений алкініл, за необхідністю заміщений циалкініл. клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіла6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що R4 лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за та R5 означають водень та R6 та R7 обидва ознанеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нечають за необхідністю заміщений алкіл. обхідністю заміщений арил, за необхідністю замі7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R8b щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероозначає -N(R23)(R24) або -N(R25)S(O)2R26; арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; де R23 та R24, кожен незалежно, означають водень, та за необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю R33 та R34, кожен незалежно, вибрані з групи, що заміщений аралкіл, -C(J)R32, -C(J)N(R33)(R34) або включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, C(J)OR32; за необхідністю заміщений алкеніл, за необхідніскожен R25 незалежно вибраний з групи, що вклютю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений чає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкінеобхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, заміщений алкініл, за необхідністю заміщений циза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіланеобхідністю заміщений арил, за необхідністю лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за заміщенийаралкіл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за негетероарил та за необхідністю заміщений гетерообхідністю заміщений арил, за необхідністю заміаралкіл; або щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероR33 та R34, разом з атомом азоту, до якого вони арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; приєднані, утворюють за необхідністю заміщений кожен R26 незалежно вибраний з групи, що вклюгетероцикліл або за необхідністю заміщений гетечає за необхідністю заміщений алкіл, за необхідніроарил. стю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений 9. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R8c алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за означає -R21-OR22, де R21 означає прямий зв’язок необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необабо алкілен; хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю R22 означає -C(J)N(R33)(R34); та заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю заR33 та R34, кожен незалежно, вибрані з групи, що міщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю заміщений гетероарил та за необза необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісхідністю заміщений гетероаралкіл; тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений кожен R32 незалежно вибраний з групи, що вклюциклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкічає водень, за необхідністю заміщений алкіл, за лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цинеобхідністю заміщений арил, за необхідністю клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілазаміщений аралкіл, за необхідністю заміщений лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за гетероарил та за необхідністю заміщений гетеронеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за неаралкіл; або обхідністю заміщений арил, за необхідністю заміR33 та R34, разом з атомом азоту, до якого вони щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероприєднані, утворюють за необхідністю заміщений арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; гетероцикліл або за необхідністю заміщений гетета роарил. R33 та R34, кожен незалежно, вибрані з групи, що 10. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R5 включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, означає -R21-OC(J)R10 або -R21-C(J)R10, де R21 за необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісозначає прямий зв’язок або алкілен; тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений R10 означає -OR11 або -N(R12)R13; циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіR11 незалежно вибраний з групи, яка включає за лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за заміщений алкеніл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений арил, за необхідністю алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необгетероарил та за необхідністю заміщений гетерохідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю аралкіл; або заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, 15 86957 16 за необхідністю заміщений гетероарил та за необ9-ацетиламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметилхідністю заміщений гетероаралкіл; та 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову R12 та R13, кожен незалежно, вибрані з групи, яка кислоту; включає за необхідністю заміщений алкіл, за не9-(ацетилметиламіно)-3-(4-фторбензоїл)-1,1обхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цикарбонову кислоту; клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіла3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за фенілацетиламіно-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за неb]індол-5-карбонову кислоту; обхідністю заміщений арил, за необхідністю замі3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(3щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерометилбутириламіно)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5арил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; b]індол-5-карбонову кислоту; або R12 та R13, разом з атомом азоту, до якого во9-(2-метоксіацетиламіно)-3-(4-фторбензоїл)-1,1ни приєднані, утворюють за необхідністю заміщедиметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5ний гетероцикліл або за необхідністю заміщений карбонову кислоту; гетероарил. 3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(2-тіофен-211. Сполука вибрана з групи, що включає: ілацетиламіно)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,59-фтор-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 9-[бензил-(2-тіофен-2-ілацетил)-аміно]-3-(4етил 3-(4-анізоїл)-1-метил-1,2,3,6фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; етил 3-піперонілоїл-1-метил-1,2,3,69-[метил-(2-тіофен-2-ілацетил)-аміно]-3-(4тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6етил 3-(4-анізоїл)-1-етил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 9-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-(4-фторбензоїл)етил 1-етил-3-піперонілоїл-1,2,3,61,1-диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індолтетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 5-карбонову кислоту; етил 3-(4-хлорбензоїл)-1-етил-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-[(морфолін-4тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; карбоніл)-аміно]-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5етил 3-(4-фторбензоїл)-1-метил-1,2,3,6b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 9-(3,3-диметилуреїдо)-3-(4-фторбензоїл)-1,1етил 3-(3,4-дифторбензоїл)-1-етил-1,2,3,6диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат. карбонову кислоту; 8,10-дибром-3-(4-фторбензоїл)-1-метил-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-9-(3-ізопропілуреїдо)-1,1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-58-бром-3-(4-фторбензоїл)-1-метил-1,2,3,6карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 3-(4-фторбензоїл)-9-(3-ізопропіл-1-метилуреїдо)3-(4-фторбензоїл)-8-(3-метоксифеніл)-1-метил1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 5-карбонову кислоту; кислоту; 9-(3-бензилуреїдо)-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил3-(3,4-дифторбензоїл)-8-(3-метоксифеніл)-11,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову метил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5кислоту; карбонову кислоту; 9-(3-метил-2-фенілуреїдо)-3-(4-фторбензоїл)-1,1етил 3-(4-анізоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; карбонову кислоту; етил 1,1-диметил-3-піперонілоїл-1,2,3,69-[3-(S-1-фенілетил)-уреїдо]-3-(4-фторбензоїл)-1,1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5етил 3-(4-хлорбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 9-(3-циклопентилуреїдо)-3-(4-фторбензоїл)-1,13-(4-фторбензоїл)-8-гідрокси-1,1-диметил-1,2,3,6диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; карбонову кислоту; 9-аміно-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,69-ізопропоксикарбоніламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-59-бензиламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметилкарбонову кислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 9-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-59-дибензиламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметилкарбонову кислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 9-бензилоксикарбонілметиламіно-3-(4кислоту; фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,69-диметиламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметилтетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 9-метансульфоніламіно-3-(4-фторбензоїл)-1,1кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-53-(4-фторбензоїл)-9-(4-фторбензоїламіно)-1,1карбонову кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-59-(2,2,2-трифторетилсульфоніламіно)-3-(4карбонову кислоту; фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту, 17 86957 18 9-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-фторбензоїл)-1,18-трет-бутилкарбамоїлокси-3-(4-фторбензоїл)-1,1диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5карбонову кислоту; карбонову кислоту; 3-(4-фторбензоїл)-9-гідрокси-1,1-диметил-1,2,3,68-трет-бутилкарбамоїлокси-3-(3,4-дифторбензоїл)тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол9-диметилкарбамоїлокси-3-(4-фторбензоїл)-1,15-карбонову кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-58-циклопропілкарбамоїлокси-3-(3,4карбонову кислоту; дифторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(морфолін-1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; карбонілокси)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(піридин-2b]індол-5-карбонову кислоту; ілметилкарбамоїлокси)-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(піролідин-1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; карбонілокси)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1b]індол-5-карбонову кислоту; фенілкарбамоїлокси)-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(тіофен-2тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; ілметилкарбамоїлокси)-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-(2,3тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; дигідробензофуран-5-іл-карбамоїлокси)]-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(піридин-2тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; ілметилкарбамоїлокси)-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; бензилкарбамоїлокси)-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-9-(2-піридин-2тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; ілетилкарбамоїлокси)-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-(4тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; фторбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,68-бром-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((R)-α3-(4-фторбензоїл)-8-(3-метоксифеніл)-1,1метилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; карбонову кислоту; 3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((S)-α3-(3,4-дифторбензоїл)-8-(3-метоксифеніл)-1,1метилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; карбонову кислоту; 3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((S)-α3-(4-фторбензоїл)-8-фуран-3-іл-1,1-диметилметилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,61,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; кислоту; 3-(4-фторбензоїл)-8-гідрокси-1,1-диметил-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-8-фуран-3-іл-1,1-диметилтетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 8-бензилокси-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметилкислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову (4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1-метил-3кислоту; метилуреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(2-морфолін-45-карбонову кислоту; ілетокси)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-53-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1-метил-3карбонову кислоту; ізопропілуреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(2-піперидин-1b]індол-5-карбонову кислоту; ілетокси)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-53-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8карбонову кислоту; (триметилуреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,58-етоксикарбонілметокси-3-(4-фторбензоїл)-1,1b]індол-5-карбонову кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5(S)-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-метил-3-(1карбонову кислоту; фенілетил)-уреїдо]-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,58-карбамоїлметокси-3-(4-фторбензоїл)-1,1b]індол-5-карбонову кислоту; диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-53-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1,3-диметил-1карбонову кислоту; уреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-58-бензилокси-3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметилкарбонову кислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 8-(3-бензил-1-метилтіоуреїдо)-3-(4-фторбензоїл)кислоту; 1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-(35-карбонову кислоту; гідроксипропокси)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(4-фторбензоїл)-8-(3-фуран-2-ілметил-1b]індол-5-карбонову кислоту; метилтіоуреїдо)-1,1-диметил-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-триметилен-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-83-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметилен-1,2,3,6метилкарбамоїлокси-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; b]індол-5-карбонову кислоту; 3-(4-фторбензоїл)-2-метил-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; пропілкарбамоїлокси)-1,2,3,6етил 3-бензоїл-2-метил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; етил 3-(хлорбензоїл)-метил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 19 86957 20 етил 2-метил-3-піперонілоїл-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((S)-αтетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; метилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6n-пропіл-3-(4-фторбензоїл)-2-етил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((S)-αn-пропіл 3-(3,4-дифторбензоїл)-2-етил-1,2,3,6метилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; n-пропіл 3-(4-хлорбензоїл)-2-етил-1,2,3,63-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; бензилкарбамоїлокси)-1,2,3,6n-пропіл 3-(4-метоксибензоїл)-2-етил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; 3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-(2,3етил 2-етил-3-піперонілоїл-1,2,3,6дигідробензофуран-5-ілкарбамоїлокси)]-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; діетил 3-бензоїл-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1b]індол-2,5-дикарбоксилат; бензилкарбамоїлокси)-1,2,3,6діетил 3-(4-фторбензоїл)-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2,5-дикарбоксилат; 3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1-метил-33-(4-метоксибензоїл)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5ізопропілуреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5b]індол-2,5-дикарбонову кислоту; b]індол-5-карбонову кислоту; діетил 3(4-фторбензоїл)-2-(D)-карбонової кислоти3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1-метил-31,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2(R),5метилуреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індолдикарбоксилат; 5-карбонову кислоту; діетил 3(4-фторбензоїл)-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1-метил-3тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2(S),5фуран-2-ілметилтіоуреїдо)-1,2,3,6дикарбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 3-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1-метил-3b]індол-2,5-дикарбонову кислоту; бензилтіоуреїдо)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,6b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2,5-дикарбонову ізопропіл 3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметилкислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно-[4,5-b]індол-53-(4-нітробензоїл)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5карбоксамід; b]індол-2,5-дикарбонову кислоту; 9-фтор-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,63-(3-метоксибензоїл)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5тетрагідроазепіно-[4,5-b]індол-5-карбонову кислоb]індол-2,5-дикарбонову кислоту; ту; 3-(4-метоксибензоїл)-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-триметилен-1,2,3,6b]індол-2,5-дикарбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; діетил 3-піперонілоїл-1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,53-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметилен-1,2,3,6b]індол-2,5-дикарбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; діетил 3-(4-фторбензоїл)-1,2,3,63-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметилен-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2,5-дикарбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; етил 2-етилкарбамоїл-3-(4-фторбензоїл)-1,2,3,69-фтор-3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6тетрагідроазепіно-[4,5-b]індол-5-карбоксилат; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; етил 3-(4-фторбензоїл)-2-(49-фтор-3-(4-фторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,6фторбензоїлокси)метил-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-дикарбоксилат; 9-фтор-3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-1,2,3,68-бром-3-(3-фторбензоїл)-1,2,3,6тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2,5-дикарбонову 9-фтор-3-циклогексанкарбоніл-1,1-диметилкислоту; 1,2,3,6-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову 8-бром-3-(2-фторбензоїл)-1,2,3,6кислоту. тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2,5-дикарбонову 12. Фармацевтична композиція, що містить фаркислоту; мацевтично прийнятний носій або ексципієнт та 3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-(4сполуку за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевфторбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6тично прийнятну похідну. тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрі3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((S)-αзняється тим, що вона додатково містить приметилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6наймні один додатковий активний засіб(засоби), тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; вибраний з групи, яка включає: антигіперліпідеміч3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-(1ні засоби, засоби, що підвищують ліпопротеїни фенілкарбамоїлокси)-1,2,3,6високої щільності в плазмі, антигіперхолестеринететрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; мічні засоби, інгібітори біосинтезу холестерину, 3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-(4інгібітори редуктази НМG СоА, інгібітори ацилфторбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6коензиму А:холестерин ацитрансферази (АСАТ), тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; пробукол, ралоксифен, нікотинову кислоту, ніаци3-(3,4-дифторбензоїл)-1,1-диметил-8-[1-((R)-αнамід, інгібітори поглинання холестерину, секвестметилбензил)карбамоїлокси]-1,2,3,6ранти жовчної кислоти, індуктори рецепторів ліпотетрагідроазепіно[4,5-b]індол-5-карбонову кислоту; протеїнів низької щільності, клофібрат, фенофібрат, бензофібрат, ципофібрат, гемфібри 21 86957 22 зол, вітамін В6, вітамін В12, вітамін С, вітамін Е, βаміномасляну кислоту (GABA), аспірин або похідні блокатори, антидіабетичні засоби, сульфонілсечофібринової кислоти. вини, бігуаніди, тіазолідиндіони, активатори 17. Застосування сполуки за п. 15, яке відрізняРРАRα, РРАRβ та РРАRγ, дегідроепіандростерон, ється тим, що захворювання або розлад вибраний антиглюкокортикоїди, інгібітори ТNFα, інгібітори αз групи, що включає гіперліпідемію, гіперхолестеглюкозидази, прамлінтид, амілін, інсулін, антагоніринемію, гіпертригліцеридемію, дисліпідемію, лісти ангіотензину ІІ, інгібітори ангіотензинперетвоподистрофію, атеросклероз, атеросклеротичне рюючого ферменту, інгібітори агрегації тромбоцизахворювання, прояви атеросклеротичного захвотів, антагоністи рецептора фібриногену, агоністи, рювання, атеросклеротичне серцево-судинне заантагоністи або часткові агоністи LXRα, агоністи, хворювання, синдром Х, цукровий діабет, діабет антагоністи або часткові агоністи LХRβ, фенілпротипу II, нечутливість до інсуліну, гіперглікемію, хопаноламін, фентермін, діетилпропіон, мазиндол, лестаз та ожиріння. фенфлурамін, дексфенфлурамін, фентирамін, 18. Застосування сполуки за п. 17, яке відрізнязасоби агоніста β3 адреноцептора, сибутрамін, ється тим, що препарат додатково містить приінгібітори шлунково-кишкової ліпази, нейропептид наймні один додатковий активний засіб, вибраний Y, ентеростатин, холецитокінін, бомбезин, амілін, з групи, що включає фенілпропаноламін, фентерагоністи або антагоністи рецептора гістаміну H3, мін, діетилпропіон, мазиндол, фенфлурамін, декагоністи або антагоністи рецептора допаміну D2, сфенфлурамін, фентирамін, засоби агоніста β3 меланоцитстимулюючий гормон, фактор, що вивіадреноцептора, сибутрамін, інгібітори шлунковольняє кортикотрофін, лептин, галанін або гаммакишкової ліпази, агоністи, часткові агоністи або аміномасляну кислоту (GABA), аспірин або похідні антагоністи LXRα, агоністи, часткові агоністи або фібринової кислоти. антагоністи LХRβ, нейропептид Y, ентеростатин, 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 холецитокінін, бомбезин, амілін, агоністи або антаабо фармацевтично прийнятної похідної для вигогоністи рецептора гістаміну H3, агоністи або антатовлення препарату для лікування, попередження гоністи рецептора допаміну D2, меланоцитстимуабо підвищення одного або кількох симптомів залюючий гормон, фактор, що вивільняє хворювання або розладу, де залучена активність кортикотрофін, лептини, галанін або гаммануклеарного рецептора. аміномасляну кислоту (GABA). 15. Застосування сполуки за п. 14, яке відрізня19. Застосування сполуки за п. 14, яке відрізняється тим, що згаданий нуклеарний рецептор є ється тим, що захворювання або розлад вибрано фарнезоїдним X рецептором. з групи, що включає гіперліпідемію, гіпертригліце16. Застосування сполуки за п. 15, яке відрізняридемію, гіперхолестеринемію та дисліпідемію. ється тим, препарат містить принаймні один до20. Застосування сполуки за п. 19, яке відрізнядатковий активний засіб, вибраний з антигіперліпіється тим, що препарат містить принаймні один демічних засобів, засобів, що підвищують додатковий активний засіб, вибраний з групи, що ліпопротеїни високої щільності в плазмі, антигіпервключає антигіперліпідемічні засоби, засоби, що холестеринемічні засоби, інгібітори біосинтезу підвищують ліпопротеїни високої щільності в плахолестерину, інгібітори редуктази НМG СоА, інгібізмі, антигіперхолестеринемічні засоби, інгібітори тори ацил-коензиму А:холестерин ацитрансферабіосинтезу холестерину, інгібітори редуктази НМG зи (АСАТ), пробукол, ралоксифен, нікотинову кисСоА, інгібітори ацил-коензиму А:холестерин ацитлоту, ніацинамід, інгібітори поглинання рансферази (АСАТ), пробукол, ралоксифен, нікохолестерину, секвестранти жовчної кислоти, індуктинову кислоту, ніацинамід, інгібітори поглинання тори рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, холестерину, секвестранти жовчної кислоти, індукклофібрат, фенофібрат, бензофібрат, ципофібрат, тори рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, гемфібризол, вітамін В6, вітамін В12, вітамін С, віклофібрат, фенофібрат, бензофібрат, ципофібрат, тамін Е, β-блокатори, антидіабетичні засоби, сугемфібризол, вітамін В6, вітамін В12, антиоксиданльфонілсечовини, бігуаніди, тіазолідиндіони, актитні вітаміни, β-блокатори, антидіабетичні засоби, ватори РРАRα, РРАRβ та РРАR, антагоністи ангіотензину ІІ, інгібітори ангіотензиндегідроепіандростерон, антиглюкокортикоїди, інгіперетворюючого ферменту, інгібітори агрегації бітори ТNFα, інгібітори α-глюкозидази, прамлінтид, тромбоцитів, антагоністи рецептора фібриногену, амілін, інсулін, антагоністи ангіотензину ІІ, інгібітоаспірин, агоністи, часткові агоністи або антагоністи ри ангіотензинперетворююючого ферменту, інгібіLXRα, агоністи, часткові агоністи або антагоністи тори агрегації тромбоцитів, антагоністи рецептора LХRβ, або похідні фібринової кислоти. фібриногену, агоністи, антагоністи або часткові 21. Застосування сполуки за п. 14, яке відрізняагоністи LXRα, агоністи, антагоністи або часткові ється тим, що захворювання або розлад вибрано агоністи LХRβ, фенілпропаноламін, фентермін, з групи, яка включає атеросклероз, атеросклеродіетилпропіон, мазиндол, фенфлурамін, дексфетичне захворювання, прояви атеросклеротичного нфлурамін, фентирамін, засоби агоніста β3 адрезахворювання та атеросклеротичне серцевоноцептора, сибутрамін, інгібітори шлунковосудинне захворювання. кишкової ліпази, нейропептид Y, ентеростатин, 22. Застосування сполуки за п. 14, яке відрізняхолецитокінін, бомбезин, амілін, агоністи або антається тим, що захворювання або розлад вибрано гоністи рецептора гістаміну H3, агоністи або антаз групи, яка включає Синдром Х, цукровий діабет, гоністи рецептора допаміну D2, меланоцитстимудіабет типу ІІ, нечутливість до інсуліну та гіперглілюючий гормон, фактор, що вивільняє кемію. кортикотрофін, лептин, галанін або гамма23. Застосування сполуки за п. 22, яке відрізняється тим, що препатат додатково включає вве 23 86957 24 дення принаймні одного активного засобу, вибра26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 ного з групи, що включає сульфонілсечовини, бігуабо фармацевтично прийнятної похідної для вигоаніди, тіазолідиндіони, активатори PPARα, PPARβ товлення препарату для лікування, попередження та PPARγ; агоністи, агоністи, часткові агоністи або або полегшення одного або кількох симптомів заантагоністи LXRα, агоністи, часткові агоністи або хворювання або розладу, викликаного аномальантагоністи LXRβ, дегідроепітандростерон; антиними рівнями холестерину, тригліцериду або жовглюкокортикоїди; інгібітори TNFα; інгібітори αчної кислоти. глюкозидази, прамлінтид, амілін, інсулін. 27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 або фармацевтично прийнятної похідної для вигоабо фармацевтично прийнятної похідної для виготовлення препарату для модулювання метаболізтовлення препарату для зниження рівнів холестему, катаболізму, синтезу, поглинання, реабсорбції, рину у плазмі суб’єкта, що цього потребує. секреції або екскреції холестерину у ссавця. 25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 28. Спосіб модулювання активності фарнезоїдного або фармацевтично прийнятної похідної для вигоX рецептора, який включає введення у контакт з товлення препарату для зниження рівнів тригліцеклітиною in vitro сполуки за будь-яким з пп. 1-11 риду у плазмі суб’єкта, що цього потребує. або її фармацевтично прийнятної похідної. Представлено сполуки, композиції та способи модулювання активності рецепторів та для лікування, попередження або полегшення одного або кількох симптомів захворювання або розладу, пов'язаного з активністю рецепторів. Нуклеарні рецептори Нуклеарні рецептори є надродиною регуляторних протеїнів, структурно та функціонально пов'язаних, та є рецепторами для, наприклад, стероїдів, ретиноїдів, вітаміну D та тироїдних гормонів (див., наприклад, Evans (1988) Science 240:889895). Ці протеїни зв'язуються з цис-діючими елементами в промоторах їх цільових генів та модулюють генну експресію у відповідь на ліганди для рецепторів. Нуклеарні рецептори можна класифікувати на підгрунті їхніх ДНК-зв'язуючих властивостей (див., наприклад, Evans, вище, та Glass (1994) Rev. 15:391-407). Наприклад, один клас нуклеарних рецепторів включає глюкокортикоїд, естроген, андроген, прогестин та мінералокортикоїдні рецептори, що зв'язуються як гомодимери із гормонреспонсивними елементами у вигляді інвертованих повторів (див., наприклад, Glass, вище). Другий клас рецепторів, який включає ті, що активуються ретиноїдною кислотою, тироїдним гормоном, вітаміном D3, жирними кислотами/пероксисомними проліфераторами (тобто активований пероксисомним проліфератором рецептор (PPAR)) та екдизоном, прив'язуються до гормон-респонсивних елементів як гетеродимери зі звичайним партнером, ретиноїдними X рецепторами (тобто RXR, також відомими як 9-цис рецепторами ретиноїдної кислоти; див., наприклад, Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 та Heyman et al. (1992) Cell: 397-406). Ретиноїдні X рецептори (RXR) унікальні зпоміж нуклеарних рецепторів тим, що вони зв'язують ДНК як гомодимер та необу:дні як гетеродимерний партнер для великої кількості додаткових нуклеарних рецепторів для зв'язування ДНК (див., наприклад, Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83:841850). Останні рецептори, що належать до класу II підродини нуклеарних рецепторів, включають багато таких, що є встановленими або розглядаються як важливі регулятори генної експресії. Це три гени RXR (див., наприклад, Mangelsdorf (1992) Genes Dev. 6:329-344), що кодують RXRa, -β та -γ, всі з яких спроможні гетеродимеризуватися з будьяким з рецепторів класу II, хоча партнерамирецепторами in vivo перевага надається чітким підтипам RXR (див., наприклад, Chiba et al. (1997) Моl. Cell. Biol. 17:3013-3020). У печінці дорослих найбільш розповсюдженим з трьох RXR є RXRa (див., наприклад, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), припускаючи, що він може мати величезне значення при гепатичних функціях, що залучають регулювання нуклеарними рецепторами класу II. Див. також Wan et al. (2000) Моl. Cell. Biol 20:4436-4444. Одиночні нуклеарні рецептори До надродини нуклеарних рецепторів регуляторних протеїнів належать нуклеарні рецептори, для яких ліганд відомий, а також ті, яким бракує відомих лігандів. Нуклеарні рецептори, що належать до останньої категорії, називають одиночними нуклеарними рецепторами. Пошук активаторів для одиничних рецепторів привів до виявлення раніше невідомих сигнальних шляхів (див., наприклад, Levin et al., (1992), вище, та Heyman et al. (1992), вище). Наприклад, було повідомлено, що жовчними кислотами, залученими до фізіологічних процесів, як-от катаклізм холестерину, є ліганди для фарнезоїдного X рецептору (нижче). Оскільки відомо, що продукти проміжного метаболізму діють як транскрипційні регулятори в бактеріях та виході, такі молекули можуть виконувати подібні функції у вищих організмах (див., наприклад, Tomkins (1975) Science 189:760-763 та O'Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120). Наприклад, один біосинтетичний шлях у вищих евкаріотах є мевалонатним шляхом, що веде до синтезу холестерину, жовчних кислот, порфірину, доліхолу, убіхінону, кар зтиноїдів, ретиноїдів, вітаміну D, стероїдних гормонів та фарнезильованих протеїнів. Фарнезоїдний X рецептор Фарнезоїдний X рецептор (оригінально ізольований як RIP14 (протеїн-14 взаємодіючий ретиноїдний X рецептор), див., наприклад, Seol et al. (1995) Моl. Endocrinol. 9:72-85), входить до нуклеарної родини гормонних рецепторів та первинно 25 86957 26 експресується в печінці, нирках та кишечнику гідроксилази холестерину (CYP7A1) (див., напри(див., наприклад, Seol et al., вище та Forman et al. клад, Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918(1995) Cell 81:687-693). Він функціонує як гетеро10924), метаболізм ліпопротеїнів високої щільності димер з ретиноїдним X рецептором (RXR) та зв'я(див., наприклад, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. зується з респонсивними елементами в промото275:39313-39317), гіперліпідемія, холестаз та підрах цільових генів для регулювання генної вищений потік холестерину та підвищена експретранскрипції. Фарнезоїдний X рецептор-RXR гетесія АТФ-зв'язуючого касетного транспортеру прородимер зв'язується з найвищою афінністю з рестеїну (АВС1) (див., наприклад, публікацію понсивним елементом інвертованого повтору-1 міжнародної заявки WO 00/78972) також модулю(IR-1), де узагальнені зв'язуючі рецептор гексамеються або, в іншому випадку, піддаються впливу ри відділені одним нуклеотидом. Фарнезоїдний X фарнезоїдного X рецептору. рецептор є частиною взаємозв'язаного процесу, в Отже, є потреба у сполуках, композиціях та якому рецептор активується жовчними кислотами способах модулювання активності нуклеарних (кінцевим продуктом метаболізму холестерину) рецепторів, включаючи фарнезоїдний X рецептор (див., наприклад, Makishima et al. (1999)) Science та/або одиночні нуклеарні рецептори. Такі сполуки 284: 1362-1365, Parks et al. (1999) Science корисні при лікуванні, попередженні або поліпшен284:1365-1368, Wang et al. (1999) Моl. Cell. 3:543ні одного або кількох симптомів захворювань або 553), що служать для інгібування катаболізму хорозладів, у яких залучена активність нуклеарних лестерину. Див. також Urizar et al. (2000) J. Biol. рецепторів. Chem. 275: 39313-39317. Американська патентна заявка №60/383,574, Нуклеарні рецептори та захворювання. названа "Азепіноіндольні та піридоіндольні модуАктивність нуклеарних рецепторів, включаючи лятори нуклеарних рецепторів", подана 24 травня активність фарнезоїдного X рецептору та/або оди2002 року Martin et al., та американська заявка ничного нуклеарного рецептору, залучена у вели№10/447,302, подана 27 травня 2003 року Martin et кій кількості захворювань та розладів, включаючи, al., названа "Азепіноіндольні та піридоіндольні але не обмежуючись ними, гіперліпідемію та гіпермодулятори нуклеарних рецепторів", які вводяться холестеринемію та їхні ускладнення, включаючи, шляхом посилання у їхній повноті, розкривають не обмежуючись ними, хворобу коронарних артенові сполуки, що зв'язуються з фарнезоїдним X рій, стенокардію, хворобу сонної артерії, інсульти, рецептором". церебральний артеріосклероз та ксантому (див, Винахідники даної заявки виявили новий клас наприклад, публікацію міжнародної заявки WO таких сполук, що виявляють гранично високу 00/57915), остеопороз та авітаміноз (див., наприафінність для фарнезоїдного X рецептору та високлад, US 6,316,5103), гіперліпопротеїнемію (див., ку активність in vivo. Несподівано ці сполуки поканаприклад, публікацію міжнародної заявки WO зують спроможність зменшувати рівні як тригліце01/60818), гіпертригліцеридемію, ліподистрофію, риду, так і холестерину в плазмі в нормальних та облітеруючий артеріїт, ішемічний інсульт, гіперглігіперліпідемічних тваринних моделях. кемію та цукровий діабет (див., наприклад, публіВинахід стосується сполук для використання в кацію міжнародної заявки WO 01/82917), розлади, фармацевтичних композиціях та способах модупов'язані з резистентністю до інсуліну, включаючи лювання активності нуклеарних рецепторів. Зокгрупу хворобливих станів, положень або розладів, рема, запропоновано сполуки для застосування в що складають "Синдром X", як-от інтолерантність композиціях та способах модулювання активності до глюкози, підвищення тригліцериду плазми та фарнезоїдного X рецептора та/або одиничних нукзменшення високощільних ліпопротеїнових холеслеарних рецепторів. У одному прикладі здійснення теринових концентрацій, гіпертензія, гіперурикевинаходу запропонованими сполуками є агоністи мія, менші щільні частинки ліпопротеїну низької фарнезоїдного X рецептора. В іншому прикладі щільності, та вищі рівні циркуляції інгібітору-1 акздійснення винаходу запропонованими сполуками тиватору плазміногену, атеросклероз та жовчноє антагоністи фарнезоїдного рецептора. Ще в інкам'яна хвороба (див., наприклад, публікацію міжшому випадку запропонованими сполуками є звонародної заявки WO00/37077), розлади шкіри та ротні агоністи, часткові агоністи або часткові антаслизових оболонок (див., наприклад, US 6,184,215 гоністи фарнезоїдного X рецептора. Агоністи, що та 6,187,814, та публікацію міжнародної заявки виявляють низьку ефективність, є, у певних приWO 98/32444), ожиріння, запалення сальної залокладах антагоністами. зи (див., наприклад, публікацію міжнародної заявВ одному прикладі сполуки для застосування в ки WO 00/49992), та рак, холестаз, хвороби Паркікомпозиціях та способах мають формулу (І): нсона та Альцгеймера (див., наприклад, публікацію міжнародної заявки WO 00/17334). Активність нуклеарних рецепторів, включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або одиничні нуклеарні рецептори, задіяна у фізіологічних процесах, включаючи, але не обмежуючись цим, метаболізм, катаболізм, перенесення або поглинання тригліцериду, метаболізм, катаболізм, перенесення, поглинання, реабсорбцію або жовчний пул комподе: зиції жовчної кислоти, метаболізм, катаболізм, R1 означає -C(J)OR14, -C(J)SR14 та перенесення, поглинання або реабсорбцію холесC(J)N(R15)R16; терину. Модулювання генної транскрипції 7a 27 86957 28 J означає О, S або NR17; необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю R2 означає водень, гало або за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений заміщений алкіл; циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетеR3 означає -C(O)R9; роцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліR4, R5, R6 та R7 разом вибрані з a), b), c), d), e) лалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необчи f) нижче: хідністю заміщений аралкіл, за необхідністю a) R4 та R5, кожен незалежно, вибраний з водзаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений ню або гало; та R6 і R7, кожен незалежно, вибрагетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21ний з групи, що включає гало, за необхідністю заN(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; та R6 та R7, кожен міщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, незалежно, вибраний з групи, що включає водень, за необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю гало, за необхідністю заміщений алкіл, за необхідзаміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений ністю заміщений алкеніл, за необхідністю заміщециклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетений алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, роцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліза необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за лалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необнеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю ністю заміщений гетероциклілалкіл, за необхіднісзаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений тю заміщений арил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21аралкіл, за необхідністю заміщений гетеролрил, за N(R25)C(J)R10, та -R21-SC(J)R10; або R6 та R7, разом необхідністю заміщений гетероаралкіл, -C(J)R10, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвоR21-OC(J)R10, -R21N(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; рюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за або R6 та R7, разом з атомом вуглецю, до якого необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідвони приєднані, утворюють за необхідністю заміністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений гехідністю заміщений алкіліден, за необхідністю затероцикліл, за необхідністю заміщене циклоалкеміщений циклоалкіліден, за необхідністю нільне кільце, за необхідністю заміщений заміщений гетероцикліліден, за необхідністю заалкіліден, за необхідністю заміщений циклоалкіліміщений аралкіліден або за необхідністю заміщеден, за необхідністю заміщений гетероцикліліден, ний гетероаралкіліден; за необхідністю заміщений аралкіліден або за неb) R4 та R5, кожен незалежно, вибраний з груобхідністю заміщений гетероаралкіліден; пи, що включає гало, за необхідністю заміщений е) R4 та R5, кожен незалежно, вибраний з груалкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необпи, що включає водень, гало, за необхідністю західністю заміщений алкініл, за необхідністю заміміщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений циза необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю клоалкілалкіл, за необхідністю заміщений заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетероциклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетециклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за роцикліл, за необхідністю заміщений гетероциклінеобхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю лалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необзаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений хідністю заміщений аралкіл, за необхідністю гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений N(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; або R4 та R5, разом гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвоN(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; або R4 та R5, разом рюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвонеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідрюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за ністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необнеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідхідністю заміщений алкіліден, за необхідністю заністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необміщений циклоалкіліден, за необхідністю хідністю заміщений алкіліден, за необхідністю зазаміщений гетероцикліліден, за необхідністю заміщений циклоалкіліден, за необхідністю міщений аралкіліден або за необхідністю заміщезаміщений гетероцикліліден, за необхідністю заний гетероаралкіліден; та R6 і R7, кожен незалежміщений аралкіліден або за необхідністю заміщено, вибрані з водню або гало, або ний гетероаралкіліден, R6 означає водень або гаc) R4 та R6, кожен незалежно, вибраний з водло; та R7 вибраний з групи, яка включає гало, за 5 7 ню або гало; та R і R , кожен незалежно, вибранеобхідністю заміщений алкіл, за необхідністю ний з групи, що включає гало, за необхідністю зазаміщений алкеніл, за необхідністю заміщений міщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за за необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю необхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необзаміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений хідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетезаміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю зароцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, лалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необза необхідністю заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю хідністю заміщений гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; 10 21 10 21 гетероаралкіл, -C(J)-R , -R -OC(J)R , -R f) R4 та R5, кожен незалежно, вибраний з груN(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; пи, що включає гало, за необхідністю заміщений d) R4 означає водень або гало; R5 вибраний з алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необгрупи, що включає гало, за необхідністю заміщехідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміний алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений ци 29 86957 30 клоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, цикліл, за необхідністю заміщений гетероциклілаOR11, -SR11 та -N(R12)(R13); лкіл, за необхідністю заміщений арил, за необхідR11, R12 та R13, кожен незалежно, вибраний з ністю заміщений аралкіл, за необхідністю групи, що включає за необхідністю заміщений алзаміщений гетероарил, за необхідністю заміщений кіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необгетероаралкіл, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21хідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміN(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10; або R4 та R5, разом щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утвоциклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетерюють за необхідністю заміщений циклоалкіл, за роцикліл, за необхідністю заміщений гетероциклінеобхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідлалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необністю заміщене циклоалкенільне кільце, за необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю хідністю заміщений алкіліден, за необхідністю зазаміщений гетероарил, та за необхідністю заміщеміщений циклоалкіліден, за необхідністю ний гетероаралкіл; або R12 та R13 разом з атомом заміщений гетероцикліліден, за необхідністю заазоту, до якого вони приєднані, утворюють за неміщений аралкіліден або за необхідністю заміщеобхідністю заміщений гетероцикліл або за необний гетероаралкіліден, та R6 та R7, кожен незалехідністю заміщений гетероарил; жно, вибраний з групи, що включає гало, за кожен R14 незалежно вибраний з групи, що необхідністю заміщений алкіл, за необхідністю включає за необхідністю заміщений алкіл, за незаміщений алкеніл, за необхідністю заміщений обхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю алкініл, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цинеобхідністю заміщений циклоалкілалкіл, за необклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілахідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю лкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за заміщений гетероциклілалкіл, за необхідністю занеобхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за неміщений арил, за необхідністю заміщений аралкіл, обхідністю заміщений арил, за необхідністю заміза необхідністю заміщений гетероарил, за необщений аралкіл, за необхідністю заміщений гетерохідністю заміщений гетероаралкіл, -C(J)R10, -R21арил, за необхідністю заміщений гетероаралкіл, OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 та -R21-SC(J)R10, або OR18, -SR18 та -N(R19)(R20); 6 7 R та R , разом з атомом вуглецю, до якого вони R15 та R16, кожен незалежно, вибраний з групи, приєднані, утворюють за необхідністю заміщений що включає водень, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикалкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необліл, за необхідністю заміщене циклоалкенільне хідністю заміщений алкініл, за необхідністю замікільце, за необхідністю заміщений алкіліден, за щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений цинеобхідністю заміщений циклоалкіліден, за необклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений хідністю заміщений гетероцикліліден, за необхіднігетероцикліл, за необхідністю заміщений гетеростю заміщений аралкіліден або за необхідністю циклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за заміщений гетероаралкіліден; необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю R8a, R8b, R8c та R8d, кожен незалежно, вибрані з заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений групи, що включає водень, гало, псевдогало, ціагетероаралкіл, -OR18, -SR18 та -N(R19)(R20); но, азидо, амідино, гуанідино, за необхідністю заабо R15 та R16 разом з атомом азоту, до якого міщений алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, вони приєднані, утворюють за необхідністю заміза необхідністю заміщений алкініл, за необхідністю щене гетероциклільне кільце або за необхідністю заміщений циклоалкіл, за необхідністю заміщений заміщене гетероарильне кільце; циклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений гетеR17 означає водень, за необхідністю заміщероцикліл, за необхідністю заміщений гетероцикліний алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл або лалкіл, за необхідністю заміщений арил, за необза необхідністю заміщений алкініл; хідністю заміщений аралкіл, за необхідністю кожен R18 незалежно вибраний з групи, що заміщений гетероарил, за необхідністю заміщений включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, гетероаралкіл, -R21-OR22, -R21-SR22, -R21за необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісN(R23)(R24), -R21-C(J)R22, -R21-C(J)OR22, -R21тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений C(J)SR22, -R21-C(J)N(R23)(R24), -R21-N(R25)S(O)2R26 циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіта -R21-S(O)2N(R23)(R24); лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, R9 вибраний з групи, яка включає за необхідніза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за стю заміщений алкіл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений арил, за необхідністю арил, за необхідністю заміщений циклоалкіл, за заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений гетероарил та за необхідгетероарил чи за необхідністю заміщений гетероністю заміщений гетероцикліл; аралкіл; кожен R10 незалежно вибраний з групи, що R19 та R20, кожен незалежно, вибраний з групи, включає за необхідністю заміщений алкіл, за нещо включає водень, за необхідністю заміщений обхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необзаміщений алкініл, за необхідністю заміщений цихідністю заміщений алкініл, за необхідністю заміклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілащений циклоалкіл, за необхідністю заміщений цилкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за клоалкілалкіл, за необхідністю заміщений необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за негетероцикліл, за необхідністю заміщений гетерообхідністю заміщений арил, за необхідністю заміциклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за щений аралкіл, за необхідністю заміщений гетеронеобхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю 31 86957 32 заміщений гетеро арил або за необхідністю заміза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за щений гетероаралкіл; або необхідністю заміщений арил, за необхідністю R19 та R20 разом з атомом азоту, до якого вони заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений приєднані, утворюють за необхідністю заміщений гетероарил та за необхідністю заміщений гетерогетероцикліл або за необхідністю заміщений гетеаралкіл; та роарил; R33 та R34, кожен незалежно, вибраний з групи, 21 кожен R незалежно є прямим зв'язком або що включає водень, за необхідністю заміщений алкіленом; алкіл, за необхідністю заміщений алкеніл, за необкожен R22 незалежно вибраний з групи, що хідністю заміщений алкініл, за необхідністю замівключає водень, за необхідністю заміщений алкіл, щений циклоалкіл, за необхідністю заміщений циза необхідністю заміщений алкеніл, за необхіднісклоалкілалкіл, за необхідністю заміщений тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за необхідністю заміщений гетероциклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіциклілалкіл, за необхідністю заміщений арил, за лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, необхідністю заміщений аралкіл, за необхідністю за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за заміщений гетероарил та за необхідністю заміщенеобхідністю заміщений арил, за необхідністю ний гетероаралкіл; або заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений R33 та R34 разом з атомом азоту, до якого вони гетероарил, за необхідністю заміщений гетероприєднані, утворюють за необхідністю заміщений аралкіл, -R21-OR32, -R21-SR32, -R21-N(R33)(R34), -R21гетероцикліл або за необхідністю заміщений гетеC(J)R32, -R21-C(J)OR32, -R21-C(J)SR32, та -R21роарил, C(J)N(R33)(R34); або їхні фармацевтично прийнятні похідні. R23 та R24 незалежно вибрані з групи, що Такі сполуки можуть зв'язуватися із фарнезоївключає водень, за необхідністю заміщений алкіл, дним X рецептором з високою афінністю та модуза необхідністю заміщений алкеніл, за необхідніслювати його активність. У типовому випадку такі тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений сполуки виявляють ЕС50 або ІС50 меншу за 0,5мкМ циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіта в певних прикладах здійснення - меншу за блилалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, зько 250нМ, 100нМ або 50нМ. за необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за Також становлять інтерес будь-які фармацевнеобхідністю заміщений арил, за необхідністю тично прийнятні похідні, включаючи солі, складні заміщений аралкіл, за необхідністю заміщений ефіри, енольні ефіри, енольні складні ефіри, сольгетероарил, за необхідністю заміщений гетеровати, гідрати та проліки описаних тут сполук. Фараралкіл, -R21-OR32, -R21-SR32, -R21-N(R33)(R34), -R21мацевтично прийнятні солі включають, але не обC(J)R32, -R21-C(J)OR32, -R21-C(J)SR32 та -R21межуються ними, солі аміну, як-от, але не C(J)N(R33)(R34); обмежуючись цим, Ν,Ν¢-дибензилетиленедіамін, або R23 та R24 разом з атомом азоту, до якого хлорпрокаїн, холін, аміак, діетаноламін та інші вони приєднані, утворюють за необхідністю замігідроксіалкіламіни, етилендіамін, N-метилглюкамін, щений гетероцикліл або за необхідністю заміщепрокаїн, N-бензилфенетиламін, 1-параний гетероарил; хлорбензил-2-піролідин-1'-ілметилбензимідазол, кожен R25 незалежно вибраний з групи, що діетиламін та інші алкіламіни, піперазин та включає водень, за необхідністю заміщений алкіл, трис(гідроксиметил)амінометан; солі лужного меза необхідністю заміщений алкеніл, за необхідністалу, як-от, але не обмежуючись цим, літію, калію тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений та натрію; солі лужноземельних металів, як-от, але циклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіне обмежуючись цим, барію, кальцію та магнію; лалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, солі перехідних металів, як-от, але не обмежуюза необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за чись цим, цинку, алюмінію, та інші солі металів, якнеобхідністю заміщений арил, за необхідністю от, але не обмежуючись цим, водень натрій фосзаміщений аралкіл, за необхідністю заміщений фат та динатрій фосфат, та також включаючи, але гетероарил та за необхідністю заміщений гетероне обмежуючись цим, солі мінеральних кислот, якаралкіл ; от, але не обмежуючись цим, гідрохлорид та сукожен R26 незалежно вибраний з групи, що льфати; та солі органічних кислот, як-от, але не включає за необхідністю заміщений алкіл, за необмежуючись цим, ацетати, лактати, малати, таробхідністю заміщений алкеніл, за необхідністю трати, цитрати, аскорбати, сукцинати, бутирати, заміщений алкініл, за необхідністю заміщений цивалерати та фумарати. клоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкілаТакож представлено фармацевтичні композилкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, за ції, утворені для застосування придатним шляхом необхідністю заміщений гетероциклілалкіл, за нета засоби, що містять ефективні концентрації одніобхідністю заміщений арил, за необхідністю замієї або кількох поданих тут сполук, або їхні фармащений аралкіл, за необхідністю заміщений гетероцевтично прийнятні похідні, що доставляють кільарил та за необхідністю заміщений гетероаралкіл; кості, ефективні для лікування, попередження або та полегшення одного або кількох симптомів захвокожен R32 незалежно вибраний з групи, що рювань або розладів, модульованих або, в противключає водень, за необхідністю заміщений алкіл, лежному випадку, підданих впливу активності нукза необхідністю заміщений алкеніл, за необхідніслеарного рецептору, включаючи фарнезоїдний X тю заміщений алкініл, за необхідністю заміщений рецептор та/або активності одиничного нуклеарноциклоалкіл, за необхідністю заміщений циклоалкіго рецептора, або де залучена активність нуклеалалкіл, за необхідністю заміщений гетероцикліл, рного рецептора, включаючи активність фарнезої 33 86957 34 дного X рецептору та/або одиничного нуклеарного Запропоновано способи зниження рівнів жовчрецептора. Ефективні кількості та концентрації ної кислоти та прямого або опосередкованого моефективні для покращення будь-якого з симптомів дулювання метаболізму, катаболізму, синтезу, будь-якого із захворювань або розладів. поглинання, реабсорбції, секреції, екскреції жовчЗапропоновано способи лікування, попереної кислоти або композиції пулу жовчної кислоти дження або полегшення одного або кількох симпшляхом застосування заявлених сполук та компотомів захворювань або розладів, опосередкованих зицій. або в яких залучена активність нуклеарного рецеЗапропоновано також способи лікування, поптора, включаючи атгивність фарнезоїдного X репередження або полегшення одного або кількох цептору та/або одиничного рецептора. Такі спососимптомів захворювання або розладу, що впливає би включають способи лікування, попередження на рівні холестерину, тригліцериду або жовчної та полегшення одного або кількох симптомів гіперкислоти, або будь-якого їх поєднання шляхом захолестериномії, гіперліпопротеїнемії, гіпертригіцестосування представлених сполук та композицій. ридемії, ліподистрофії, гіперглікемії, цукрового Запропоновано способи лікування, попередіабету, дисліпідемії, атеросклерозу, жовчнокам'ядження або полегшення одного або кількох симпного захворювання, вульгарних вугрів, вугроподібтомів, а також лікування ускладнень гіперліпідемії, них шкіряних захворювань, діабету, хвороби Паргіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, дисліпікінсона, раку, хвороби Альцгеймера, запалення, деміїта ліподистрофії. імунологічних захворювань, ліпідних розладів, Також запропоновано способи лікування, поожиріння, станів, що характеризуються порушенпередження або полегшення одного або кількох ням епідермальної бар'єрної функції, гіперліпідесимптомів атеросклерозу, атеросклеротичного мії, холестазу, облітеруючого артеріїту, ішемічного захворювання, проявів атеросклеротичного захвоінсульту, станів порушеної диференціації або надрювання та атеросклеротичних серцево-судинних проліферації епідермісу або слизової оболонки, захворювань. або серцево-судинних розладів, із застосуванням Додатково даний винахід також представляє однієї або кількох запропонованих тут сполук або спосіб попередження або зменшення ризику при їх похідних. першій або подальшій появі проявів атеросклероТакож представлено способи модулювання тичного захворювання, який передбачає застосуактивності нуклеарних рецепторів, включаючи фавання профілактично ефективної кількості сполуки рнезоїдний X рецептор та/або одиничні нуклеарні або композиції даного винаходу до пацієнта, для рецептори, із застосуванням поданих тут сполук та якого є ризик такого прояву. Пацієнт може вже композицій. Подані тут сполуки та композиції актимати атеросклеротичне захворювання на час завні при дослідженнях, де вимірюють активність стосування, або може мати ризик його розвитку. нуклеарних рецепторів, включаючи фарнезоїдний В іншому аспекті спосіб за даним винаходом X рецептор та/або одиночні нуклеарні рецептори, також служить для видалення холестерину з ткавключаючи представлені тут дослідження. Ці спонинних відкладень, як-от атеросклеротичні бляшки соби включають інгібування та підвищувальне реабо ксантоми у пацієнта, хворого на атеросклероз, гулювання активності нуклеарних рецепторів, що проявляються такими клінічними ознаками, як включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або одистенокардія, кульгання, шуми, пацієнта, що стражничні нуклеарні рецептори. дає на інфаркт міокарда або переривчасті ішемічні Способи зниження рівнів холестерину в суб'єкнапади, або пацієнта, якому поставлено діагноз ті, який цього потребує, шляхом застосування одангіографією, сонографією або ЯМР-томографією. нієї або кількох сполук або композицій також заПредставлено способи лікування, поперепропоновано. дження або полегшення одного або кількох симпЗапропоновано також способи модулювання томів цукрового діабету, а також лікування ускладметаболізму холестерину шляхом застосування нень цукрового діабету шляхом застосування сполук та композицій. сполук та композицій, поданих тут. Запропоновано також способи лікування, поПредставлено способи лікування, поперепередження або полегшення одного або кількох дження або полегшення одного або кількох симпсимптомів захворювань або розладів, викликаних томів нечутливості або резистентності до інсуліну, рівнями холестерину, тригліцериду або жовчної а також лікування ускладнень нечутливості або кислоти шляхом застосування однієї або кількох стійкості до інсуліну за допомогою застосування поданих тут сполук та композицій. поданих тут сполук та композицій. Запропоновано способи зниження рівнів холеПредставлено способи лікування, поперестерину в плазмі та прямого або опосередкованодження або полегшення одного або кількох симпго модулювання метаболізму, катаболізму, синтетомів гіперглікемії, а також лікування ускладнень зу, поглинання, реабсорбції, секреції або екскреції гіперглікемії за допомогою застосування поданих холестерину шляхом застосування заявлених тут сполук та композицій. сполук та композицій. Представлено способи лікування, попереЗапропоновано способи зниження рівнів холедження або полегшення будь-яких розладів, пов'ястерину у плазмі та прямого або опосередкованого заних з цукровим діабетом, гіперглікемією або ремодулювання метаболізму, катаболізму, синтезу, зистентністю до інсуліну, включаючи групу поглинання, реабсорбції, секреції або екскреції хворобливих станів, положень або розладів, що тригліцериду шляхом застосування заявлених складають "Синдром X". сполук та композицій. Додатково даний винахід також забезпечує спосіб попередження або зменшення ризику роз 35 86957 36 витку гіперглікемії, резистентності до інсуліну або рецептором, включаючи фарнезоїдний X рецептор діабету у пацієнта, який включає застосування та/або одиничний нуклеарний рецептор, або запрофілактично ефективної кількості сполуки або хворювань або розладів, де залучена активність композиції за даним винаходом до пацієнта з ринуклеарних рецепторів, включаючи активність фазиком такого прояву. рнезоїдного X рецептора та/або одиничного нукКрім того, представлено способи лікування, леарного рецептора, включаючи, але не обмежупопередження або полегшення одного або кількох ючись ними, гіперхолестеринемію, симптомів холестазу, а також для лікування гіперліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, ліпоускладнень холестазу шляхом застосування сподистрофію, гіперглікемію, цукровий діабет, дислілуки або композиції, поданої тут. підемію, атеросклероз, жовчнокам'яну хворобу, Відповідно, сполуки або композиції, представвульгарні вугри, вугроподібні стани шкіри, діабет, лені в цій заявці, можуть застосовуватися при ліхворобу Паркінсона, рак, хворобу Альцгеймера, куванні, попередженні або поліпшенні одного або запалення, імунологічні розлади, ліпідні розлади, кількох симптомів внутрішньопечінкового або зовожиріння, стани, пов'язані з порушеною функцію нішньопечінкового холестазу, включаючи, але без епідермального бар'єру, гіперліпідемію, холестаз, обмеження до них, жовчну атрезію, акушерський облітеруючий артеріїт, ішемічний інсульт, стани холестаз, неонатальний холестаз, викликаний ліпорушеної диференціації або надпроліферації ками холестаз, холестаз унаслідок інфекції Гепаепідермісу або слизової оболонки, або серцевотитом С, хронічний печінковий холестаз, як-от песудинні розлади, вводять особі, що виявляє симпрвинний біліарний цироз печінки (БЦП) та томи таких захворювань або розладів. Кількості первинний склеротуючий холангіт (ПСХ). мають бути ефективними для полегшення або Крім того, в цій заявці представлені способи усунення одного або кількох симптомів захворюлікування ожиріння, а також лікування ускладнень вань або розладів. ожиріння, шляхом застосування сполуки або комЗапропоновано також вироби, що містять папозиції за даним винаходом. кувальний матеріал, представлену тут сполуку або Також тут розглянута комбінована терапія із композицію або їхню фармацевтично прийнятну застосуванням поданих тут однієї або кількох спопохідну, ефективну для модулювання активності лук або композицій або їх фармацевтично прийнянуклеарних рецепторів, включаючи фарнезоїдний тних похідних, у поєднанні з одним або більше X рецептор та/або одиничні нуклеарні рецептори, засобів з групи, що включає: антигіперліпідемічні або для лікування, попередження або полегшення засоби, засоби, що підвищують ліпопротеїни висоодного або кількох симптомів захворювань або кої щільності в плазмі, антигіперхолестеринемічні розладів, опосередкованих нуклеарним рецептозасоби, інгібітори біосинтезу холестерину (як-от ром, включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарилодиничний нуклеарний рецептор, або захворювань СоА, як-от ловастатин, симвастатин, правастатин, або розладів, у яких залучена активність нуклеарфлувастатин, аторвастатин та ривастатин), інгібіного рецептора, включаючи фарнезоїдний X рецетори ацил-коензиму А:холестерин ацитрансфераптор та/або одиничний нуклеарний рецептор, усези (АСАТ), пробукол, ралоксіфен, нікотинову кисредині пакувального матеріалу, та мітку, що лоту, ніацинамід, інгібітори поглинання позначає, що застосовано сполуку або композицію холестерину, секвестранти жовчної кислоти (як-от або їх фармацевтично прийнятну похідну для моаніонообмінні смоли або четвертинні аміни (надулювання активності нуклеарних рецепторів, приклад, холестирамін або колестипол), індуктори включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або одирецепторів ліпопротеїнів низької щільності, клофіничні нуклеарні рецептори, або для лікування, побрат, фенофібрат, бензофібрат, ципофібрат, гемпередження або полегшення одного або кількох фібризол, вітамін В6, вітамін В12, антиоксидантні симптомів опосередкованих нуклеарним рецептовітаміни, β-блокатори, антидіабетичні засоби, анром, включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або тагоністи ангіотензину II, інгібітори ангіотензинодиничний нуклеарний рецептор, захворювань або перетворююючого ферменту, інгібітори агрегації розладів, або захворювань чи розладів, у яких тромбоцитів, антагоністи рецептору фібриногену, залучена активність нуклеарного рецептора, включаючи активність фарнезоїдного X рецептора LXRa або β агоністи, антагоністи або часткові агоабо одиничного нуклеарного рецептора. ністи, похідні аспірину або фіброєвої кислоти. Фіг.1: Дії сполуки на нормоліпідемічній мишаСполука або композиція, представлена тут, або її чій моделі фармацевтично прийнятна похідна вводиться одФігура 1 подає рівні тригліцериду в плазмі у ночасно з, до або після введення одного або кільсамців миші C57BL/6, яких лікували сполукою А кох із вищезгаданих засобів. Також представлено (Фіг.1А) або сполукою В (Фіг.1В) щоденно шляхом фармацевтичні композиції, що містять подану тут орального примусового харчування дозами сполуку та один або кілька з вищезгаданих засо0,1мг/кг/на день (заштриховані трикутники), бів. 1.0мг/кг/на день (перевернуті догори низом заПри застосування способів на практиці ефекштриховані трикутники) або 10мг/кг/на день (діативні кількості сполук або композицій, що містять манти) протягом семи днів (n=6/на групу) порівнятерапевтично ефективні концентрації сполук, но до наповнювача окремо (заштриховані створених для систематичного доправляння, квадрати). включаючи парентеральне, оральне або внутрішФіг.2: Дії сполуки на дієтичних гіперліпідемічньовенне доправляння, або для локального або них мишачих моделях LDLR-/місцевого застосування для лікування захворювань або розладів, опосередкованих нуклеарним 37 86957 38 Фігура 2А подає рівні тригліцериду в плазмі у Згідно з цим визначенням одиничні нуклеарні ресамців миші LDLR-/-, яких годували "Західною дієцептори включають, не обмежуючись цим, фарнетою" (~21% жиру, 0.02% холестерину мас/мас) на зоїдні X рецептори, печінкові X рецептори (LXRa & розгляд виконавця, протягом двох тижнів до та під β), ретиноїдні X рецептори (RXRa, β & γ), та перокчас лікування сполукою С щоденно шляхом орасисомні активовані проліфераторами рецептори льного примусового харчування при дозі 10мг/кг/на (PPARa, β & γ) (див., наприклад, Giguere, день протягом 7 днів (n=9-10/на групу) (заштрихоEndocrine Reviews (1999), Vol. 20, No. 5: pp. 689вані трикутники) порівняно до контрольної групи, 725). яку лікували наповнювачами (заштриховані квадУ застосуванні для цілей даного винаходу терати) Фігура 2В показує рівні холестерину в плазмі рмін "фарнезоїдний X рецептор" охоплює всі ссавв тій самій мишачій моделі, яку лікували Сполукою цеві різновиди такого рецептору, включаючи, наС (заштриховані трикутники) порівняно до контроприклад, альтернативні зрощені ізоформи та льної групи, яку лікували наповнювачами (заштриприродним чином виниклі ізоформи (див., наприховані квадрати). клад, Huber et al, Gene (2002), Vol. 290, pp.: 35-43). Фіг.3: Довготривала дія Сполуки С на дієтичРепрезентативні різновиди фарнезоїдного X рецених гіперліпідемічних мишачих моделях LDLR-/птора включають, не обмежуючись цим, пацюкові Фігура 3А подає рівні тригліцериду в плазмі у (GenBank Accession № NM_021745), мишачі самців мишей, яких годували за "Західною дієтою" (Genbank Accession № NM_009108) та людські (~21% жиру, 0,02% холестерину мас/мас) на роз(GenBank Accession № NM_005123) форми рецепгляд виконавця, протягом восьми тижнів до та під тора. час лікування Сполукою В шляхом орального приУ застосуванні для цілей даного винаходу фамусового харчування при дозі 10мг/кг/на день прормацевично прийнятні похідні сполуки включають тягом 6 тижнів (n=12-16/на групу) порівняно до солі, складні ефіри, енольні ефіри, енольні складні контрольної групи, яку лікували наповнювачем ефіри, ацеталі, кеталі, ортоефіри, геміацеталі, (заштриховані квадрати). Фігура 3В подає рівні гемікеталі, кислоти, основи, сольвати, гідрати або холестерину в плазмі в тій самій миші, яку лікуваїхні проліки. Такі похідні можуть бути легко приголи Сполукою В (заштриховані трикутники) порівтовані фахівцями в даній галузі за допомогою віняно до контрольної групи, яку лікували наповнюдомих способів для такої дериватизації. Одержані вачами (заштриховані квадрати). сполуки можна вводити тваринам або людям без А. Визначення термінів суттєвих токсичних ефектів, та вони є або фармаЯкщо не згадано інше, всі технічні та наукові цевтично активними, або проліками. Фармацевтитерміни, використані в цьому описі, мають те саме чно прийнятні солі охоплюють, але не обмежуютьзначення, яке звичайно зрозуміле для фахівців у ся ними, амінні солі, як-от, але не обмежуючись галузі, до якої належить цей винахід. Усі патенти, ними, Ν,Ν'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, заявки, опубліковані заявки та інші публікації ввохолін, аміак, діетаноламін та інші гідроксіалкіламідяться шляхом посилання в усій своїй повноті. В ни, етилендіамін, N-метилглюкамін, прокаїн, Nразі, якщо є численні визначення для одного тербензилфенетиламін, 1-пара-хлорбензил-2міну, значення .подані в цьому розділі, є домінуюпіролідин-1'-ілметил-бензимідазол, діетиламін та чими, якщо не зазначено інше. інші алкіламіни, піперазин та У даному випадку нуклеарним рецептором є трис(гідроксиметил)амінометан; солі лужних метачлен надродини регуляторних протеїнів, які є релів, як-от, але не обмежуючись ними, літію, калію цепторами для, наприклад, стероїдів, ретиноїдів, та натрію; солі лужноземельних металів, як-от, але вітаміну D та тироїдних гормонів. Ці протеїни зв'яне обмежуючись ними, барію, кальцію та магнію, зуються з цис-діючими елементами у промоторах солі транзитивних металів, як-от, але не обмежуюїх цільових генів та модулюють генну експресію у чись ним, цинк; та інші металеві солі, як-от, але не відповідь на ліганд для неї Нуклеарні рецептори обмежуючись ними, фосфат водню натрію та диможна класифікувати на підґрунті їхніх ДНКнатрій фосфат; та також включаючи, але не обмезв'язуючих властивостей. Наприклад, глюкокортижуючись цим, солі мінеральних кислот, як-от, але коїд, естроген, андроген, прогестин та мінералкорне обмежуючись ними, гідрохлориди та сульфати; тикоїдні рецептори зв'язуються як гомодимери із та солі органічних кислот, як-от, але не обмежуюгормон-респонсивними елементами (HRE), органічись ними, ацетати, лактати, малати, тартрати, зованими як інвертовані повтори. Іншим приклацитрати, аскорбати, сукцинати, бутирати, валерадом є рецептори, включаючи активовані ретиноїдти та фумарати. Фармацевично прийнятні складні ною кислотою, тироїдним гормоном, вітаміном D3, ефіри включають, але не обмежуються ними, жирними кислотами/перокисомними проліфератоскладні ефіри алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, рами та екдисоном, що прив'язуються до гормонгетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкіреспонсивних елементів (HRE) як гетеродимери лу та гетероциклілу кислотних груп, включаючи, спільним партнером, ретиноїдним X рецептором але не обмежуючись ними, карбонові кислоти, (RXR). Серед останніх рецепторів є фарнезоїдний фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфонові X рецептор. кислоти, сульфінові кислоти та борні кислоти. ФаУ застосуванні для цілей даного винаходу рмацевтично прийнятні енольні ефіри включають, одиничним нуклеарним рецептором є генний проале не обмежуються ними, похідні формули С=С дукт, який має структурні ознаки нуклеарного ре(OR), де R означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, цептору, який був ідентифікований без жодного арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, циклоапопереднього знання їх асоціації з удаваним лігалкіл або гетероцикліл. Фармацевтично прийнятні ндом та/або для якого природній ліганд невідомий. енольні складні ефіри включають, але не обмежу 39 86957 40 ючись ними, похідні формули C=C(OC(O)R), де R Ε та Ζ. Подібним чином мається на увазі, що маозначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетеють бути включені всі таутомерні форми. роарил, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл або Має бути зрозумілим, що представлені тут гетероцикліл. Фармацевтично прийнятні сольвати сполуки можуть містити хіральні центри. Такі хірата гідрати є комплексами сполуки з одним або кільні центри можуть мати конфігурацію (R) чи (S) лькома молекулами води або розчинника, або від або можуть бути їх сумішшю. Так, представлені тут 1 до близько 100, або від 1 до близько 10, або від сполуки можуть бути енантіомерно чисті, або бути одного до близько 2, 3 або 4 молекулами розчинстереоізомерними або діастереомерними сумішаника або води. ми. В разі амінокислотних залишків такі залишки У застосуванні для цілей даного винаходу ліможуть мати L- або D-форму. Конфігурацією для кування означає будь-який шлях, яким один або природним чином виниклих амінокислотних заликілька симптомів захворювання або розладу пошків зазвичай є L. Коли не уточнюється, то залиліпшені або, інакше, вигідним чином змінені. Лікушок має L форму. У застосуванні в даному винавання також охоплює будь-яке фармацевтичне ході, термін "амінокислота" стосується aзастосування композицій, як-от застосування для амінокислот, що є рацемічними або чи то D-, чи то лікування опосередкованих нуклеарним рецептоL-конфігурації. Позначка "d" перед позначенням ром захворювань або розладів, або захворювань амінокислоти (наприклад, dAla, dSer, dVal тощо) або розладів, у яких залучена активність нуклеарстосується D-ізомеру амінокислоти. Позначення ного рецептора, включаючи фарнезоїдний X реце"dl" перед позначенням амінокислоти (наприклад, птор або одиничний нуклеарний рецептор. dIPip) стосується суміші L- або D-ізомерів амінокиУ застосуванні для цілей даного винаходу послоти. Слід розуміти, що хіральні центри сполук, легшення симптомів конкретного захворювання представлених тут, можуть піддаватися епімеришляхом введення конкретної сполуки або фармазації in vivo. Відтак фахівець у даній галузі зрозуцевтичної композиції стосується будь-якого зменміє, що введення сполуки в її (R) формі еквіваленшення, постійного або тимчасового, довготермінотне, для сполук, підданих епімеризації in vivo, го або короткотривалого, яке може бути пов'язане введенню сполуки в її (S) формі. або асоційоване з уведенням композиції. Оптично активні (+) та (-), (R)- та (S)-, або (D)У застосуванні для цілей даного винаходу ІС50 та (b)-ізомери можна приготувати шляхом застоозначає кількість, концентрацію або дозування сування хіральних синтонів або хіральних реагенконкретної тестованої сполуки, чим досягається тів, або розкласти за допомогою звичайних мето50%-ве інгібування максимальної відповіді, як-от дів, як-от обернута фаза рідинної хроматографії модулювання нуклеарного рецептора, включаючи високої роздільної здатності (HPLC). фарнезоїдний X рецептор, активність, у досліУ застосуванні для цілей даного винаходу педженнях, де вимірюють таку відповідь. реважно чисті означає достатньо гомогенні для У застосуванні для цілей даного винаходу, того, щоб бути вільними від легко виявлюваних ЕС50 означає дозування, концентрацію або кільзабруднень, які виявляються стандартними метокість конкретної тестованої сполуки, яка дає заледами аналізу, як-от тонкошарова хроматографія жну від дози відповідь при 50% максимальної екс(TLC), гелевий електрофорез, рідинна хромате пресії конкретної відповіді, викликаної, графія високої роздільної здатності (HPLC) та масспровокованої або потенційованої конкретною спектрометрія (MS), що використовуються фахівтестованою сполукою. цями в галузі для оцінки такої чистоти, або достатУ застосуванні для цілей даного винаходу ньо чисті для того, щоб подальше очищення не проліки є сполукою, яка, при застосуванні in vivo змінювало виявлюваним чином фізичні та хімічні метаболізується протягом одного або кількох етавластивості, як-от ферментна та біологічна активпів або способів або, інакше, перетворюється, наності сполуки. Способи очищення сполук для одебуваючи біологічно, фармацевтично або терапевржання переважно хімічно чистих сполук відомі тично активної форми сполуки. Для одержання фахівцям у галузі. Проте переважно хімічно чиста проліків фармацевтично активну сполуку модифісполука може бути сумішшю стереоізомерів. У кують таким чином, що активна сполука буде ретаких випадках подальше очищення може збільгенерована метаболічними процесами. Проліки шити специфічну активність сполуки. можуть бути створені так, щоб змінити метаболічУ застосуванні для цілей даного винаходу, тену стабільність або характеристики перенесення рміни "алкіл", "алкеніл" та "алкініл" означають ліків, для маскування побічних ефектів або токсипрямі або розгалужені вуглеводневі ланцюги, та, чності, для поліпшення смаку ліків або зміни інших якщо не уточнено, містять 1-20 або 2-20 вуглеців, характеристик або властивостей ліків. На підставі краще 1-16 або 2-16 вуглеців. Алкенільні вуглецеві знання фармакодинамічних процесів та метаболіланцюги, що мають 2-20 вуглеців, у певних призму ліків in vivo, фахівці в цій галузі, щойно стає кладах здійснення містять 1-8 подвійних зв'язків, відомою фармацевтично активна сполука, можуть та алкенільні вуглецеві ланцюги, що мають 2-16 створювати проліки сполуки (див., наприклад, вуглеців, у певних прикладах здійснення містять 1Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical 5 подвійних зв'язків. Алкінільні вуглецеві ланцюги, Approach, Oxford University Press, New York, pages що мають 2-20 вуглеців, у певних прикладах здійс388-392). нення містять 1-8 потрійних зв'язків, та алкінільні Коли описувані тут сполуки містять олефінові вуглецеві ланцюги, що мають 2-16 вуглеців, у певподвійні зв'язки або інші центри геометричної асиних прикладах здійснення містять 1-5 потрійних метрії, та, якщо не зазначено інше, мається на зв'язків. Типові алкільні, алкенільні та алкінільні увазі, що сполуки включають геометричні ізомери групи включають, але не обмежуються цим, метил, 41 86957 42 етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, вторУ застосуванні для цілей даного винаходу "цибутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил, третклоалкіл" означає насичену моно- або мультицикпентил, ізогексил, аліл (пропеніл) та пропаргіл лічну кільцеву систему, у певних прикладах здійс(пропініл). У застосуванні для даного винаходу, нення з 3-10 атомами вуглецю, в інших прикладах нижчий алкіл, нижчий алкеніл, та нижчий алкініл здійснення - з 3-6 атомами вуглецю; циклоалкеніл стосуються вуглецевих ланцюгів, що мають близьта циклоалкініл означають моно- або мультицикліко 1 або близько 2 вуглеців до близько 6 вуглеців. чні кільцеві системи, що відповідно включають У застосуванні для цілей даного винаходу, принаймні один подвійний зв'язок та принаймні "алк(ен)(ін)іл" означає алкільну групу, що містить один потрійний зв'язок. Циклоалкенільні та циклопринаймні один подвійний зв'язок та принаймні алкінільні групи можуть, у певних прикладах здійсодин потрійний зв'язок. нення, містити 3-10 атомів вуглецю, причому цикУ застосуванні для цілей даного винаходу "аллоалкенільні групи у подальших прикладах кілен" означає пряму, розгалужену або циклічну здійснення містять 4-7 атомів вуглецю, та циклоадивалентну аліфатичну вуглеводневу групу, де лкінільні групи, у подальших прикладах здійснення алкілен приєднано до решти молекули двома різмістять 8-10 атомів вуглецю. Кільцеві системи циними зв'язками в алкілені. В одному прикладі здійклоалкільних, циклоалкенільних та циклоалкінільснення алкілен має від 1 до близько 20 атомів вугних груп можуть бути утворені з одного, двох або лецю, в іншому прикладі здійснення алкілен має 1більше кілець, які можуть бути з'єднані разом у 12 вуглеців. Термін "нижчий алкілен" стосується злитому, з'єднаному місточковим зв'язком або спіалкіленових груп, що мають 1-6 вуглеців. У певних ралеподібним чином. "Циклоалк(ен)(ін)іл" стосуприкладах здійснення алкіленові групи означають ється циклоалкільної групи, що містить принаймні нижчий алкілен, включаючи алкілен з 1-3 атомами один подвійний зв'язок та принаймні один потрійвуглецю. ний зв'язок. У застосуванні для цілей даного винаходу "алУ застосуванні для цілей даного винаходу "цикіліден" означає дивалентну групу, як-от =CRpRq, клоалкілалкіл" означає радикал формули -RaRb, де де алкіліден приєднано до атому іншої групи тим Ra означає алкільний радикал, як визначено вище, самим вуглецем у алкілідені, при утворенні пота Rb означає циклоалкільний радикал, як визнадвійного ланцюга. Алкіліденові групи включають, чено вище Алкільний радикал та циклоалкільний але не обмежуються ними, метиліден (=СН2) та радикал можуть за необхідністю бути заміщеними, етиліден (=СНСН3). як визначено вище. Алкілідени можуть за необхідністю бути заміУ застосуванні для цілей даного винаходу "гущені гало, ціано, нітро, галоалкілом або гсевдогаанідино" означає радикал з формулою ло замісниками. У застосуванні для цілей даного N(Rp)C(=NRq)NRrRs, де Rp, Rq, Rr та F*s, кожен невинаходу "арилалкіліден" означає алкіліденову залежно, означає водень або алкіл. групу, в якій або Rp або Rq означає арильну групу, У застосуванні для цілей даного винаходу "ге"гетероаралкіліден" означає алкіліденову групу, де тероаралкіл" означає радикал формули -RaRe, де або Rp або Rq означає гетероарильну групу, "цикRa означає алкільний радикал, як визначено вище, p лоалкіліден" стосується алкіліденової групи, де R та Re означає гетероарильний радикал, як визната Rq разом з вуглецем, до якого вони приєднані, чено тут. Алкільний радикал та гетероциклільний утворюють циклоалкільну групу, або де принаймні радикал можуть бути за необхідністю заміщені, як один з Rp та Rq означає циклоалкільне кільце; та визначено тут. „гетероцикліліден" означає алкіліденову групу, де У застосуванні для цілей даного винаходу "геRp та Rq разом з вуглецем, до якого вони приєднатероарил" означає моноциклічний або мультицикні, утворюють гетероциклільну групу, або де прилічний ароматичний гетероцикліл, як визначено наймні один з Rp або Rq означає гетероциклільне тут, у певних прикладах здійснення, з близько 5-15 кільце. членами, де один або більше, в одному прикладі У застосуванні для цілей даного винаходу здійснення 1-3 атоми у кільцевій системі означає "амідино" означає радикал, що має формулу гетероатом, який є елементом, іншим від вуглецю, C(=NRm )N(Rn)Ro, де Rm, Rn та Ro, кожен незалежвключаючи, але не обмежуючись ними, азот, кино, означає водень чи алкіл. сень або сірку. Гетероарильна група може бути за У застосуванні для цілей даного винаходу необхідністю злита з бензольним кільцем Гетеро"аралкіл" означає радикал формули -RaRd, де Ra є арильні групи включають, але не обмежуються алкільним радикалом, як визначено вище, заміщеними, фурил, імідазоліл, піримідиніл, тетразоліл, ним Rd, арильним радикалом, як визначено вище, тієніл, піридил, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксанаприклад, бензилом. Як алкільний, так і арильний золіл, ізоксазоліл, триазоліл, хінолініл та ізохінолірадикали можуть бути за необхідністю заміщениніл. ми, як описано тут. У застосуванні для цілей даного винаходу "геУ застосуванні для цілей даного винаходу тероариліумна" група означає гетероарильну гру"арил" означає ароматичну моноциклічну або мупу, позитивно заряджену на одному або кількох льтициклічну кільцеву систему, що містить 6-19 гетероатомах. атомів вуглецю, де кільцева система може бути У застосуванні для цілей даного винаходу "гечастково або повністю насиченою. Арильні групи тероцикліл" означає стабільний 3-18-членний кільвключають, але не обмежуються ними, групи, як-от цевий радикал, який складається з атомів вуглецю незаміщений або заміщений флуореніл, незаміта 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що містить щений або заміщений феніл, та незаміщений або азот, кисень та сірку. Для цілей цього винаходу заміщений нафтил. гетероциклільний радикал може бути моноцикліч 43 86957 44 ною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічутворюючи подвійний зв'язок, де R1 означає воною кільцевою системою, яка може включати злиті день або алкіл. або з'єднані місточковим зв'язком кільцеві систеУ застосуванні для цілей даного винаходу "іміми; та атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероцикно" означає дивалентну групу, як-от =NR, приєдлільному радикалі можуть бути за необхідністю нану до атому вуглецю іншої групи, утворюючи окислені; атом азоту може за необхідністю бути подвійний зв'язок, де R означає водень або алкіл. кватернізовано; та кільцевий радикал може бути "За необхідністю заміщений алкіл", "за необароматичним або частково або повністю насичехідністю заміщений алкеніл" та "за необхідністю ним. Приклади таких гетероциклільних радикалів заміщений алкініл" означають алкільні радикали, включають, але не обмежуються ними, азепініл, алкенільні радиали та алкінільні радикали, як виакридиніл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензинзначено тут, відповідно, що можуть бути за необдоліл, бензотіадіазоліл, бензонафтофураніл, бенхідністю заміщені одним або кількома замісниками, зоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензонезалежно вибраними з групи, що включає нітро, піраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, гало, азидо, ціано, циклоалкіл, гетероарил, гетебензофураноніл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, роцикліл, -ORx, -N(Ry)(Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, бензо[4,6]імідазо[1,2-а]піридиніл; карбазоліл, циC(J)N(Ry)(Rz), -C(J)SRx, -S(O)tRx (де t означає 1 або нолініл, діоксоланіл, дибензофураніл, декагідроі2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), зохіноліл, фураніл, фураноніл, ізотіазоліл, імідазоOC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, -N(Rx)C(J)ORx, x y 2 x ліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, N(R )C(J)N(R )(R ), -N(R )C(J)SRx, -Si(Rw)3, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндоліN(RX)S(O)2RW , -N(Rx)S(O)2N(Ry)(R2), y z ніл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морS(O)2N(R )(R ), -N(Rx)C(J)Rx, -P(O)(Rv)2, фолініл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, октагідроінOP(O)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(O)2Rx, x x x доліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2C(J)N(R )N(R )N(R )S(O)2Rx, -C(Rx)=N(ORx), та оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, C(Rx)=NN(Ry)(Rz), де кожен Rx незалежно означає оксазоліл, оксазолідиніл, оксираніл, піперидиніл, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклопіперазиніл, 4-піперидоніл, феназиніл, фенотіазиалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, ніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриаралкіл, "етероарил або гетероаралкіл; Ry та Rz, ніл, піроліл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, кожен незалежно, означають водень, алкіл, алкепіридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хінаніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцизолініл, хіноксалініл, хінолініл, хінуклідиніл, ізохікліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил нолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, тіадіазоліл, триазоабо гетероаралкіл; або Ry та Rz разом з атомом ліл, тетразоліл, тетрагідрофурил, триазиніл, азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетеротетрагідропіраніл, тіофеніл, тіаморфолініл, тіамоцикліл або гетероарил; кожен Rw означає незалерфолінілсульфоксид, та тіаморфолінілсульфон. жно алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкіУ застосуванні для цілей даного винаходу "гелалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, тероциклілалкіл" означає радикал формули -RaRc, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; кожен Rv a де R означає алкільний радикал, як визначено незалежно означає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоавище, та Rc означає гетероциклільний радикал, як лкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклівизначено тут. Алкільний радикал та гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, льний радикал можуть бути за необхідністю замігідрокси, -ORx чи -N(Ry)(Rz); та кожен J означає щені, як визначено тут. незалежно О, NRx або S. У застосуванні для цілей даного винаходу "За необхідністю заміщений арил", "за необ"аралкіл" означає радикал формули -RaRd, де Ra хідністю заміщений аралкіл", "за необхідністю заозначає радикал алкільної групи, як тут визначено, міщений циклоалкілалкіл", "за необхідністю заміта Rd означає арильний радикал, як визначено тут. щений гетероарил", "за необхідністю заміщений Алкільний радикал та арильний радикал можуть гетероаралкіл", "за необхідністю заміщений гетебути за необхідністю заміщені, як визначено тут. роцикліл" та "за необхідністю заміщений гетероциУ застосуванні для цілей даного винаходу "гаклілалкіл" означають радикали арилу, аралкілу, ло", "галоген" або "галід" означає F, СІ, Вr або І. циклоалкілу, циклоалкіл алкілу, гетероциклілу, У застосуванні для цілей даного винаходу гругетероциклілалкілу, гетероарилу та гетероаралкіл пи псевдогалідів або псевдогало означають групи, у відповідно, як визначено тут, які за необхідністю що поводять себе переважно аналогічно до галідів заміщені одним або кількома замісниками, вибраТакі сполуки можуть застосовуватися таким самим ними з групи, що включає нітро, гало, азидо, ціано, чином та оброблятися таким самим способом, як і алкіл, галоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, цикгаліди. Псевдогаліди включають, але не обмежулоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, ються ними, ціанід, ціанат, тіоціанат, селеноціанат, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -Ru-ORx, трифторметокси та азид. -Ru-N(Ry)(Rz), -Ru-SRx, -Ru-C(J)Rx, -Ru-C(J)ORx, -RuУ застосуванні для цілей даного винаходу "гаC(J)N(Ry)(Rz), -Ru-C(J)SRx, -Ru-S(O)tRx (де t озналоалкіл" означає алкільну групу, де один або кільчає 1 або 2), -Ru-OC(J)Rx, -Ru-OC(J)ORx, -Ruка атомів водню замінюються галогеном. Такі груOC(J)N(Ry)(Rz), -Ru-OC(J)SRx, -Ru-N(Rx)C(J)Rx, -Ruпи включають, але не обмежуються ними, N(Rx)C(J)ORx, -Ru-N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -Rux x u w u x w хлорметил, трифторметил та 1-хлор-2-фторетил. N(R )C(J)SR , -R -Si(R )3, -R -N(R )S(O)2R , -RuУ застосуванні для цілей даного винаходу "гідN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -Ru-S(O)2N(Ry)(Rz), -Ru4 x x u v u v разон" означає дивалентну групу, як-от =NNR , N(R )C(J)R , -R -P(O)(R )2, -R -OP(O)(R )2) -Ruприєднану до атому вуглецю або іншої групи, C(J)N(Rx)S(O)2Rx, -RU-C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rx, -RuC(Rx)=N(ORx) та -Ru-C(Rx)=NN(Ry)(Rz), де кожен Ru 45 86957 46 незалежно означає алкілен або прямий зв'язок, CDI карбодіімід, кожен Rv незалежно означає алкіл, алкеніл, алкіСНСІ3 хлороформ ніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, conc концентрований гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен гетероаралкіл, гідрокси, -ORx або -N(Ry)(Rz); кожен DCM дихлорметан Rw незалежно означає алкіл, алкеніл, алкініл, цикDDQ 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон лоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероцикDIEA діізопропілетиламін лілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероDMAP 4-(диметиламіно)піридин аралкіл; кожен Rx означає водень, алкіл, алкеніл, DME 1,2-диметоксіетан алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, DMF Ν,Ν-диметилформамід гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або ДМСО диметилсульфоксид гетероаралкіл; кожен Ry та Rz, кожен незалежно, ELSD випарювальний перетворюючий детеозначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, ктор розсіювання циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, EtOAc етилацетат арил, аралкіл, гетероарил, або гетероаралкіл; або ЕtOН етанол (100%) Ry та Rz разом з атомом азоту, до якого вони приEt2O діетиловий ефір єднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; HBTU 1-Н-Бензотриазол, 1та кожен J означає NRx або S. [біс(диметиламіно)метилен]Якщо окремо не зазначено в описі інакше, магексафторфосфат(1-), 3-оксид ється на увазі, що заміщення може виникнути на О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N' тетрабудь-якому атомі з груп арилу, аралкілу, циклоалметилуроній кілу, циклоалкілалкілу, гетероциклілу, гетероциклігексафторфосфат лалкілу, гетероарилу та гетероаралкілу. Hex гексани За необхідністю заміщений циклоалкіл, за неH2SO4 сірчана кислота обхідністю заміщений гетероцикліл та за необхідLDA літій ді(ізопропіл)амід ністю заміщений арил можуть додатково заміщуMeCN ацетонітрил ватися оксо, тіоксо, іміно, оксимом або гідразоном, MeOH метанол на заміщеному вуглеці їх відповідної кільцевої сисNaBH3CN натрій ціаноборогідрид теми. Pd/C паладій на активованому вуглеці У застосуванні для цілей даного винаходу "окTEA триетиламін сим" означає дивалентну групу, як-от =N-OH, приTHF тетрагідрофуран єднану до атому вуглецю іншої групи, утворюючи TFA трифтороцтова кислота подвійний зв'язок. В. Одержання фармацевтичних композицій. У застосуванні для цілей даного винаходу "окПредставлені тут фармацевтичні композиції со" означає атом кисню, приєднаний подвійним містять терапевтично ефективні кількості одного зв'язком до вуглецю. або кількох модуляторів активності нуклеарних У застосуванні для цілей даного винаходу рецепторів, корисних для попередження, лікуванпсевдогаліди або псевдогало групи є групами, що ня або полегшення одного або кількох симптомів поводяться переважно подібно до галідів. Такі захворювань або розладів, пов'язаних з активніссполуки можуть застосовуватися таким самим читю нуклеарного рецептора, включаючи активність ном та оброблятися таким самим способом, як і фарнезоїдного X рецептору та/або одиничного галіди. Псевдогаліди включають, але не обмежунуклеарного рецептору. Такі захворювання або ються ними, ціанід, ціанат, тіоціанат, селеноціанат, розлади включають, але не обмежуються ними, трифторметокси та азид. гіперхолестеринемію, гіперліпопротеїнемію, гіперУ застосуванні для цілей даного винаходу "тіотригліцеридемію, ліподистрофію, гіперглікемію, ксо" означає атом сірки, подвійним зв'язком прицукровий діабет, дисліпідемію, атеросклеротичні єднаний до вуглецю. хворобливі прояви, жовчнокам'яну хворобу, вульТам, де кількість будь-якого згаданого замісгарні вугри, вуглелодібні стани шкіри, діабет типу ника не уточнено (наприклад, галоалкіл), можуть II, хворобу Паркінсона, рак, хворобу Альцгеймера, бути наявними один або кілька замісників. Напризапалення, імунологічні розлади, ліпідні розлади, клад, "галоалкіл" може включати один або кілька ожиріння, стани, що характеризуються порушеною однакових або різних галогенів. Як інший приклад, функцією епідермального бар'єра, гіперліпідемію, "С1-3алкоксифеніл" може включати один або кілька холестаз, облітеруючий артеріїт, ішемічний іноднакових або різних алкоксигруп, що містять сульт, стани порушеної диференціації або надлиодин, два або три вуглеці. шкової проліферації епідермісу або слизової обоУ застосуванні для цілей даного винаходу, аблонки та серцево-судинні розлади. ревіатури для будь-яких захисних груп, амінокисКрім того, представлено фармацевтичні комлот та інших сполук відповідають, якщо не вказане позиції, що містять терапевтично ефективні кільінше, їхньому загальновідомому використанню, кості представленого тут одного або кількох модувідомим абревіатурам або IUPAC-IUB Комісії з ляторів активності нуклеарного рецептору, біохімічної номенклатури (див. (1972) Biochem. корисних при попередженні, лікуванні або поліп11:942-944). шенні одного або кількох симптомів захворювань При використанні для цілей даного винаходу, або розладів, які прямо не пов'язані з нуклеарним наступні терміни мають їхнє прийняте значення в рецептором, але для яких ускладнення захворюхімічній літературі: вання або розладу може лікуватися заявленими АсОН оцтова кислота сполуками або композиціями. Для прикладу, без 47 86957 48 обмеженням до нього, кістозний фіброз у типовопридатні як фармацевтично прийнятні носії. Вони му випадку не асоціюється з активністю нуклеарможуть готуватися відповідно до способів, відомих ного рецептора, але може призвести в результаті фахівцям у галузі. Наприклад, ліпосомні композидо холестазу, що його можна лікувати заявленими ції можуть бути виготовлені, як описано в US сполуками та композиціями. 4,522,811. Коротко викладаючи суть, ліпосоми, якКомпозиції містять одну або кілька сполук, от багатошарові пухирці (MLV), можуть бути утвопредставлених тут. Сполукам найкращим чином рені шляхом висушування яєчного фосфатидилнадано вигляд придатних фармацевтичних препахоліну та мозкового фосфатидилсерину (у молярратів, як-от розчини, суспензії, таблетки, дисперсні ному співвідношенні 7:3) всередині колби. таблетки, пілюлі, капсули, порошки, композиції Додають розчин представленої тут сполуки у фізіуповільненого вивільнення або еліксири, для ораологічному розчині з фосфатом буферу, де бракує льного введення або у стерильних розчинах або дивалентних катіонів (PBS), та колбу струшують, суспензіях для парентерального введення, а також допоки диспергується ліпідна плівка. Одержані трансдермальних препаратів та порошкових інгапухирці вимивають для видалення неінкапсульоляторів. У типовому випадку ваної сполуки, гранулюють центрифугуванням та вищеописані сполуки сформовані у вигляді тоді ресуспендують у PBS. фармацевтичних композицій за допомогою метоАктивну сполуку включено до фармацевтично дів та процедур, добре відомих у галузі (див., наприйнятного носія в кількості, достатній для одерприклад, Ansel Introduction to Pharmaceutical жання терапевтично корисного ефекту за відсутDosage Forms, Fourth Edition 1985,126). ності небажаних побічних ефектів у пацієнта, якого У композиціях ефективні концентрації однієї лікують. Терапевтично ефективна концентрація або кількох сполук або фармацевтично прийнятможе бути визначена емпірично шляхом тестуванних похідних змішані з придатним фармацевтичня сполук у системах in vitro та in vivo, описаних ним носієм або наповнювачем. Сполуки можуть тут та в публікаціях міжнародних патентних заявок бути дериватизовані у вигляді відповідних солей, 99/27365 та 00/25134, а потім екстрапольована складних ефірів, енольних ефірів або складних звідти для дозувань, придатних для людей. ефірів, кислот, основ, сольватів, гідратів або проКонцентрація активної сполуки в фармацевтиліків перед утворенням, як описано вище. Конценчній композиції залежатиме від рівнів поглинання, трації сполук у композиціях ефективні для доправінактивації та екскреції активної сполуки, фізиколяння кількості, після введення, яка лікує, хімічних характеристик сполуки, схеми дозування попереджує або поліпшує один або більше симпта введеної кількості, а також інших факторів, вітомів захворювань або розладів, пов'язаних з акдомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, допративністю нуклеарного рецептора або у якому залувлена кількість придатна для полегшення одного чена активність нуклеарного рецептора. Такі або кількох симптомів захворювань або розладів, захворювання або розлади включають, але не пов'язаних з активністю нуклеарних рецепторів обмежені до них, гіперхолестеринемію, гіперліпопабо в яких залучена активність нуклеарних рецепротеїнемію, гіпертригліцеридемію, ліподистрофію, торів, як описано тут. гіперглікемію, цукровий діабет, дисліпідемію, атеУ типовому випадку терапевтично ефективне росклеротичні хворобливі прояви, жовчнокам'яну дозування має забезпечувати концентрацію в плахворобу, вульгарні вугри, вугроподібні шкіряні стазмі активного інгредієнта в кількості від близько ни, діабет типу II, хворобу Паркінсона, рак, хворо0,1нг/мл до близько 50-100мкг/мл. Фармацевтичні бу Альцгеймера, запалення, імунологічні розлади, композиції в типовому випадку мають забезпечуліпідні розлади, ожиріння, стани, що характеризувати дозування в кількості від близько 0,001мг до ються порушеною функцією епідермального близько 2000мг сполуки на кілограм маси тіла на бар’єра, гіперліпідемію, холестаз, облітеруючий день. Фармацевтичні одиниці дозування готуються артеріїт, ішемічний інсульт, стани порушеної дитак, щоб забезпечити від близько 1мг до близько ференціації або надлишкової проліферації епіде1000мг та, краще, від близько 10 до близько 500мг рмісу або слизової оболонки, та серцево-судинні основного активного інгредієнта або поєднання захворювання. основних інгредієнтів на одиницю дозування. В типовому випадку композиції сформульоваАктивний інгредієнт може вводитися відразу но для введення однією дозою. Для утворення або може бути розділений на певну кількість менкомпозиції вагову фракцію сполуки розчиняють, ших доз для введення через певні інтервали в суспендують, диспергують або іншим чином змічасі. Зрозуміло, що точне дозування та період лішують у вибраному наповнювачі в ефективній кування є функцією виліковуваного захворювання концентрації так, щоб полегшити або поліпшити та може визначатися емпірично за допомогою вівиліковуваний стан. Фармацевтичні носії або надомих протоколів досліджень або екстраполяції з повнювачі, придатні для введення сполук, предданих in vivo або in vitro. Слід відмітити, що рівні ставлених тут, включають будь-які такі носії, відомі концентрації та дозування можуть також варіювафахівцям даної галузі як такі, що придатні для контися відповідно до складності стану, що його треба кретного способу введення. полегшити. Крім того, слід розуміти, що для будьКрім того, сполуки можуть бути сформульовані якого конкретного суб'єкта слід пристосовувати у вигляді єдиного фармацевтично активного інгреконкретні режими дозування в часі відповідно до дієнта в композиції або можуть поєднуватися з індивідуальних потреб та професійної думки осоіншими активними інгредієнтами. Ліпосомальні би, що адмініструє або наглядає за введенням суспензії, включаючи тканинно-націлені ліпосоми, композицій, та що діапазони концентрацій, виклаяк-от протипухлинні ліпосоми, можуть також бути дені тут, є тільки зразковими та не призначені для 49 86957 50 обмеження обсягу або практики щодо заявлених спензією, емульсією або подібним. Форма одеркомпозицій. жаної суміші залежить від кількості факторів, Фармацевтично прийнятні похідні включають включаючи потрібний шлях введення та розчинкислоти, основи, енольні ефіри та складні ефіри, ність сполуки у вибраному носії або наповнювачі. солі, складні ефіри, гідрати, сольвати та проліки. Ефективна концентрація достатня для полегшення Похідну вибирають так, щоб її фармакокінетичні симптомів захворювання, розладу або стану, що властивості були вищими за такі у відповідній нейлікують, та може бути визначена емпіричним шлятральній сполуці. хом. Відтак, ефективні концентрації або кількості Запропоновано фармацевтичні композиції для однієї або кількох описаних тут сполук або їхніх введення людям та тваринам в дозованих форфармацевтично прийнятних похідних поєднані з мах, як-от таблетки, капсули, пілюлі, порошки, грапридатним фармацевтичним носієм або наповнюнули, стерильні парентеральні розчини або сувачем для системного, місцевого або локального спензії, та оральні розчини або суспензії та введення для утворення фармацевтичних компоемульсії типу "вода-олія", що містять придатні кізицій. Сполуки включено до кількості, ефективної лькості сполук або їхніх фармацевтично прийнятдля полегшення одного або кількох симптомів, для них похідних. Фармацевтичні терапевтично активні лікування або попередження захворювань або сполуки та їхні похідні в типовому випадку утворозладів, пов'язаних з активністю нуклеарного рюються та вводяться в одиничних дозованих форецептора або де залучена активність нуклеарнормах або множинних дозованих формах. Одиничні го рецептора, як описано тут. Концентрація активдозовані форми, як застосовано тут, означають ної сполуки в композиції залежатиме від рівнів фізично дискретні одиниці, придатні для людей та поглинання, інактивації, екскреції активної сполутварин та упаковані індивідуально, як відомо в ки, схеми дозування, введеної кількості, конкретної галузі. Кожна одинична дозована форма містить композиції, а також інших факторів, відомих фахізаздалегідь передбачену кількість активної сполувцям у даній галузі. ки, достатню для забезпечення бажаного терапевКомпозиції призначено для введення придаттичного ефекту, в поєднанні з потрібним фарманим шляхом, включаючи оральний, парентеральцевтичним носієм, наповнювачем або ний, ректальний, місцевий та локальний. Для орарозріджувачем. Приклади одиничних дозованих льного введення в даному випадку кращі капсули форм включають ампули та шприці, а також індита таблетки. Композиції перебувають у рідкому, відуально упаковані таблетки та капсули. Одиничні напіврідкому або твердому вигляді та утворені дозовані форми можуть вводитися у фракціях або шляхом, придатним для будь-якого шляху введенїх множинах. Множинною дозованою формою є ня. Кращі способи введення включають парентемножина ідентичних одиничних дозованих форм, ральний та оральний. Оральному введенню надаупакованих у єдиному контейнері для введення в ють перевагу. окремій одиничній дозованій формі. Приклади Розчини або суспензій, застосовані для паренмножинних дозованих форм включають флакони, терального, інтрадермального, підшкірного або пляшечки таблеток або капсул, або пляшечки пінт місцевого застосування, можуть включати будьабо галонів. Отже, множинна дозована форма є який з наступних компонентів: стерильний розрімножиною одиничних дозованих форм, що їх не джувач, як-от вода для ін'єкції, сольовий розчин, відокремлюють при пакуванні. жирні масла, поліетиленгліколь, гліцерин, пропілеКомпозиція може містити, поруч з активним іннгліколь або інший синтетичний розчинник; антимігредієнтом: розріджувач, як-от лактоза, цукроза, кробні засоби, як-от бензиловий спирт та метилдикальцій фосфат або карбоксиметилцелюлоза, парабени; антиоксиданти, як-от аскорбінова змащувальний засіб, як-от стеарат магнію, стеарат кислота та гідросульфіт натрію; хелатоутворювачі, кальцію та тальк; та сполучний засіб, як-от крохяк-от етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA), маль, природні камеді, як-от желатин аравійської буфери, як-от ацетати, цитрати та фосфати; а камеді, глюкоза, меляси, полівінілпіролідон, целютакож агенти для пристосування тонічності, як-от лози та їхні похідні, повідон, кросповідони та інші хлорид натрію або декстроза. Парентеральні преподібні сполучні засоби, відомі фахівцям у даній парати можуть бути представлені в ампулах, одгалузі. Рідкі фармацевтично прийнятні композиції норазових шприцах або одиничних або множинних можуть, наприклад, готуватися шляхом розчинендозованих флаконах зі скла, пластику або іншого ня, диспергування або інакшого змішування активпридатного матеріалу. ної сполуки, як згадано вище, та, за необхідністю, У випадках, коли сполуки виявляють недостафармацевтичних ад'ювантів у носії, як-от, напритню розчинність, можна застосовувати методи клад, вода, сольовий розчин, водяна декстроза, солюбілізації сполук. Такі методи відомі фахівцям гліцерин, гліколі, етанол та подібне, для створення та включають, але не обмежуються, застосування розчину або суспензії. Якщо бажано, фармацевтиспіврозчинників, як-от диметилсульфоксид чна композиція, що її слід увести, може також міс(ДМСО), застосування поверхнево-активних речотити невеликі кількості нетоксичних додаткових вин, як-от TWEEN®, або розчинення у водному речовин, як-от змочувальні засоби, емульгатори, гідрокарбонаті натрію. Похідні сполук, як-от проліабо солюбілізатори, рН буферизуючі засоби та ки сполук, можуть також використовуватися при подібне, наприклад, ацетат, дигідрат цитрату наутворенні ефективних фармацевтичних композитрію, похідні циклодекстрину, сорбітанмонолаурат, цій. ацетат натрію триетаноламіну, олеат триетанолаПісля змішування або додання сполуки (споміну та інші подібні засоби. Дійсні способи виготолук), одержана суміш може бути розчином, сувлення таких дозованих форм відомі або будуть 51 86957 52 очевидні для фахівців у даній галузі; наприклад, засіб, розріджувач, дезінтегратор, змащувальна див. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack речовина, ковзка речовина, підсолоджувальний Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. засіб та смаковий засіб. Композиція або склад для введення міститиме, в Приклади сполучних засобів включають мікробудь-якому випадку, кількість активної сполуки в кристалічну целюлозу, трагакант, глюкозний розкількості, достатній для полегшення симптомів чин, гуміарабік акації, желатиновий розчин, цукроособи, яку лікують. зу та крохмалеву пасту. Змащувальні засоби Можуть бути приготовані дозовані форми або включають тальк, крохмаль, стеарат магнію або композиції, що містять активний інгредієнт у діапакальцію, лікоподієву та стеаринову кислоту. Розрізоні 0.005%-100% з балансом, утвореним з нетокджувачі включають, наприклад, лактозу, цукрозу, сичного носія. Для орального введення фармацекрохмаль, каолін, сіль, манітол та дикальцій фосвтично прийнятну нетоксичну композицію фат. Ковзкі засоби також включають, але не обстворюють шляхом уведення будь-якого зі звичаймежуються цим, колоїдальний діоксид силікону. но застосовуваних ексципіентів, як-от, наприклад, Дезінтегратори включають кроскармелозу нафармацевтичні види манітолу, лактоза, крохмаль, трію, натрієвмісний гліколят крохмалю, альгінову магнійстеарат, тальк, целюлозні похідні, кроскаркислоту, кукурудзяний крохмаль, картопляний кромельозу натрію, глюкоза, цукроза, карбонат магнію хмаль, бентоніт, метилцелюлозу, агар та карбокабо натрійсахарин. Такі композиції включають розсиметилцелюлозу. Барвники включають, напричини, суспензії, таблетки, капсули, порошки та клад, будь-який з дозволених сертифікованих композиції подовженого вивільнення, як-от, але не водорозчинних FD та С барвників, їх сумішей, та обмежуючись ними, імплантати або мікрокапсуводонерозчинних FD та С барвників, суспендовальовані системи доправляння, та біорозщеплюваних на гідраті окису алюмінію. Підсолоджувальні ні, біосумісні полімери, як-от колаген, етилен вінізасоби включають цукрозу, лактозу, манітол та лацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, штучні підсолоджувачі, як-от сахарин та будь-яку поліортоефіри, полімолочна кислота та інше. Спокількість смакових добавок розпилюваних сушилсоби одержання цих композицій відомі фахівцям у кою. Смакові добавки включають натуральні смагалузі. Розглядувані композиції можуть містити кові засоби, екстраговані з рослин, як-от фруктові 0.001%-100% активного інгредієнту, краще - 0.1та синтетичні суміші сполук, які забезпечують при85%, в типовому випадку - 75-95%. ємне відчуття, як-от, але не обмежуючись цим, Активні сполуки або фармацевтично прийнятні м'яту або метилсаліцитат. Зволожувальні речовипохідні можна приготувати з носіями, що захищани включають пропіленглікольмоностеарат, сорбіють сполуку проти швидкого видалення з тіла, яктан моноолеат, діетиленглікольмонолаурат та поот склади подовженого вивільнення або покриття. ліоексіетиленлауратовий ефір. Блювотні покриття Композиції можуть включати інші активні сполуки включають жирні кислоти, жири, віски, гумілак, для одержання бажаних комбінацій або властивоамонізований гумілак та фталати ацетату целюлостей. Представлені тут сполуки або їхні фармацези. Плівкові покриття включають гідроксіети л цевтично прийнятні похідні, як тут описано, можуть люлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліетитакож бути вигідним чином уведені на терапевтичленгліколь 4000 та фталат ацетату целюлози. ні або профілактичні потреби разом з іншим фарЯкщо бажане оральне введення, сполука момакологічним агентом, відомим у галузі як такий, же бути представлена у вигляді композиції, що що має значення при лікуванні одного або кількох захищає її від кислотного середовища шлунку. захворювань або медичних станів, згаданих вище, Наприклад, композиція може бути сформована з як-от захворювання або розлади, пов'язані з актикишково-розчинюваним (ентеральним) покриттям, вністю нуклеарних рецепторів, або де залучена що підтримує її цілісність у шлунку та вивільняє активність нуклеарних рецепторів. Слід розуміти, активну сполуку в кишечнику. Композиція може що така комбінована терапія складає подальший бути також сформульована в поєднанні з антрациаспект представлених тут композицій або способів дом або іншим подібним інгредієнтом. лікування. Коли одиничною дозованою формою є капсу(а) Композиції для орального введення ла, вона може містити, додатково до матеріалу Оральні фармацевтичні дозовані форми є вищезгаданого типу, рідкий носій, як-от жирна твердити, гелевими або рідкими. Твердими дозоолія. Крім того, одиничні дозовані форми можуть ваними формами є таблетки, капсули, гранули та містити різноманітні інші матеріали, які змінюють нерозфасовані порошки. Типи оральних таблеток фізичну форму дозованої форми, наприклад, повключають стиснуті, жувальні коржі та таблетки, криття з цукру та інших ентеральних засобів. Спощо можуть бути вкриті кишково-розчинним (ентелуки можуть також вводитися як компонент еліксиральним) покриттям, цукром або плівкою. Капсули ру, суспензії, сиропу, вафлі, крихти, жувальної можуть бути твердими або м'якими желатиновими, гумки або подібного. Сироп може містити, додаттоді як гранули та порошки можуть бути представково до активних сполук, цукрозу як підсолоджулені як у нешипучому, так і шипучому вигляді з вальний засіб та певні консерванти, барвники та поєднанням інших інгредієнтів, відомих фахівцям у забарвлювачі та смакові засоби. даній галузі. Активні матеріали можуть також змішуватися з В деяких прикладах здійснення композиціями іншими активними матеріалами, які не зашкоджує тверді дозовані форми, краще капсули або табють бажаній дії, або з матеріалами, що доповнюлетки. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки та поють бажану дію, як-от антрациди, Н2 блокатори та дібне можуть містити будь-який з наступних інгредіуретики. Активним інгредієнтом є сполука або її дієнтів або сполук подібної природи: сполучний фармацевтично прийнятна похідна, як тут описа 53 86957 54 но. Вищі концентрації, до 98% за вагою активного люлозу натрію, пектин, трагакант, Veegum та гуміінгредієнта можуть бути включені. арабік. Розріджувачі включають лактозу та цукроФармацевтично прийнятні носії, що містяться зу. Підсолоджувальні засоби включають цукрозу, в таблетках, є сполучними засобами, змащувальсиропи, гліцерин та штучні підсолоджувальні засоними засобами, розріджувачами, дезінтегратораби, як-от сахарин. Зволожувальні засоби включами, барвниками, смаковими засобами та зволожують пропіленгліколь моностеарат, сорбітанмоноовальними засобами. Вкриті кишковолеат, діетилглікольмонолаурат та розчинюваним (ентеральним) покриттям таблетки поліоксіетиленлауриловий ефір. Органічні кислоти через своє ентерсолюбільне покриття, стійкі до дії включають цитринову та винну кислоту. Джерела шлункової кислоти та розчиняються або дезінтегвуглекислого газу включають гідрокарбонат натрію рують у нейтральних або лужних кишках. Таблетки та карбонат натрію. Барвники включають будьз цукровим покриттям є стиснутими таблетками, який з дозволених сертифікованих водорозчинних до яких застосовані різноманітні шари з фармацеFD та С барвників, та їхні суміші. Смакові засоби втично прийнятних речовин. Таблетки з плівковим включають природні смакові засоби, екстраговані з покриттям є стиснутими таблетками, вкритими рослин, як-от фрукти, та синтетичні суміші сполук, полімером або іншим придатним покриттям. Мнощо забезпечують приємні смакові відчуття. жинно стиснуті таблетки є стиснутими таблетками, Для твердої дозованої форми, розчин або суствореними більше, ніж одним циклом стиснення спензія в, наприклад, пропілен карбонаті, рослиніз застосуванням попередньо згаданих фармацевних оліях або тригліцеридах, краще капсулюється тично прийнятних речовин. Барвники можуть тав желатинову капсулу. Такі розчини, а також їх кож застосовуватися у вищезгаданих дозованих одержання та капсулювання представлені в патеформах. Смакові та підсолоджувальні засоби зантах US 4,328,245; 4,409,239 та 4,410,545. Для стосовуються у стиснутих таблетках, з цукровим рідких дозованих форм, розчин, наприклад, в попокриттям, множинно стиснутих та жувальних табліетиленгліколі, може бути розбавлений достатлетках. Смакові та підсолоджувальні засоби особньою кількістю фармацевтично прийнятного рідколиво корисні при створенні жувальних таблеток та го носія, наприклад води, для того щоб полегшити коржів. відмірювання для введення. Рідкі оральні дозовані форми включають водні Альтернативно, рідкі або напівтверді оральні розчини, емульсії, суспензії, розчини та/або сукомпозиції можуть готуватися шляхом розчинення спензії, відновлені з нешипучих гранул та шипучих або диспергування активної сполуки або солі в препаратів, відновлених з шипучих гранул. Водні рослинних оліях, гліколях, тригліцеридах, пропілерозчини включають, наприклад, еліксири та сиронглікольефірах (наприклад, пропілен карбонаті) та пи. Емульсії є або типу "олія-у-воді", або "вода-вінших подібних носіях, та капсулювання цих розолії". чинів або суспензій у твердих або м'яких желатиЕліксири є прозорими, підсолодженими водонових оболонках капсул. Інші корисні композиції спиртовими препаратами. Фармацевтично прийнявключають такі, що подані в патентах US 28,819 та тні носії, використані в еліксирах, включають роз4,358,603. Коротко кажучи, такі композиції включини. Сиропи є концентрованими водними чають, але не обмежуються ними, ті, що містять розчинами цукру, наприклад цукрозою та можуть подану тут сполуку, діалкілований моно-або полімістити консервант. Емульсія є двофазною систеалкілен гліколь, включаючи, але не обмежуючись мою, де одна рідина диспергується у вигляді мацим, 1,2-диметоксиметан, диглім, триглім, тетрагленьких кульок через іншу рідину. Використовувані лім, поліетиленгліколь-350-диметиловий ефір, в емульсіях фармацевтично прийнятні носії є неполіетиленгліколь-550-диметиловий ефір, поліводними рідинами, емульгуючими засобами та етиленгліколь-750-диметиловий ефір, де 350, 550 консервантами. Суспензії використовують фармата 750 стосуються приблизної середньої молекуцевтично прийнятні суспендуючі засоби та консерлярної ваги поліетиленгліколю, та один або кілька ванти. Фармацевтично прийнятні речовини, викоантиоксидантів, як-от бутильований гідрокситолуристані в нешипучих гранулах, для відновлення у ол (ВНТ), бутильований гідроксіанізоль (ВНА), вигляді рідкої оральної дозованої форми, включапропілгалат, вітамін Е, гідрохінон, гідроксикоумають розріджувачі, підсолоджувачі та зволожувальрини, етаноламін, лецетин, цефалін, аскорбінову ні засоби. Фармацевтично прийнятні речовини, кислоту, яблучну кислоту, сорбітол, фосфорну застосовані в шипучих гранулах, для відновлення кислоту, тіодипропіонову кислоту та її складні ефіу вигляді рідкої оральної дозованої форми вклюри, та дитіокарбамати. чають органічні кислоти та джерело вуглекислого Інші композиції включають, але не обмежугазу. Барвники та смакові засоби застосовуються в ються ними, водні спиртові розчини, включаючи усіх вищезгаданих дозованих формах. фармацевтично прийнятний ацеталь. Спирти, виРозчинники включають гліцерин, сорбітол, користані в цих композиціях, є будь-якими фармаетиловий спирт та сироп. Приклади консервантів цевтично прийнятними водозмішуваними розчинвключають гліцерин, метил та пропілпарабен, бенниками, що мають одну або кілька гідроксильних зойну кислоту, бензоат натрію та спирт. Приклади груп, включаючи, але не обмежуючись ними, проневодних рідин, застосованих у емульсіях, вклюпіленгліколь та етанол. Ацеталі включають, але не чають мінеральну олію та бавовняну олію. Приобмежуються ними, ди(нижчий алкіл)ацеталі альклади емульгуючих засобів включають желатин, дегідів нижчого алкілу, як-от ацетальдегіддіетилаакацію, трагакант, бентоніт та поверхнево-активні цеталь. агенти, як-от поліоксіетилен сорбітанмоноолеат. У всіх прикладах здійснення, таблеткові та каСуспендуючі засоби включають карбоксиметилцепсульні склади можуть покриватися, як це відомо 55 86957 56 фахівцям у даній галузі, для того, щоб модифікуз розчинником перед застосуванням, включаючи вати або підтримувати розчинення активного інгпідшкірні таблетки, стерильні суспензії, готові до редієнта. Так, наприклад, вони можуть бути вкриті впорскування, стерильні сухі нерозчинні продукти, звичайним ентерично їстівним покриттям, як-от готові для поєднання з наповнювачем відразу пефенілсаліцитат, віски та целюлозацетатфталат. ред застосуванням, та стерильні емульсії. Розчини (b) Впорскувані засоби, розчини та емульсії можуть бути або водними, або неводними. В цій заявці також розглядається парентераПри внутрішньовенному введенні придатні нольне введення, загально охарактеризоване впорссії включають фізіологічні солоні розчини або закуванням, як підшкірно, внутрішньом'язово або буферений фосфатом фізіологічний розчин (PBS), внутрішньовенно. Впорскувані засоби можуть бути та розчини, що містять загусники та солюбілізатоприготовані у звичайних формах, або як рідкі розри, як-от глюкоза, поліетиленгліколь та поліпропічини або суспензії, тверді форми, придатні для ленгліколь та їхні суміші. розчину або суспензії в рідині до впорскування, Фармацевтично прийнятні носії, застосовані в або як емульсії. Придатними ексципієнтами є, напарентеральних препаратах, включають водні наприклад, вода, солоний розчин, декстроза, гліцеповнювачі, неводні наповнювачі, антимікробні зарин або етанол. Крім того, якщо потрібно, фармасоби, ізотонічні засоби, буфери, антиоксиданти, цевтичні композиції, що їх слід увести, можуть місцеві анестетики, суспендуючі та диспергуючі також містити невеликі кількості нетоксичних додазасоби, емульгуючі засоби, комплексони або хелаткових речовин, як-от зволожувальні або емульгутоутворювачі та інші фармацевтично прийнятні ючі засоби, рН буферні засоби, стабілізатори, підречовини. вищувачі розчинності та інші подібні засоби, як-от, Приклади водних розчинників включають Ін'єнаприклад, ацетат натрію, сорбітан моногаурат, кцію хлориду натрію, Ін'єкцію Ringers, Ін'єкцію ізотриетаноламін олеат або циклодекстрини. тонічної декстрози, Ін'єкцію стерильної води, Ін'єкТут також розглядається введення системи цію Декстрози та лактовану Ringers. Неводні повільного вивільнення або подовженого вивільпарентеральні наповнювачі включають жирні олії нення, так, що підтримується постійний рівень дорослинного походження, бавовняні олії, кукурузування (див., наприклад, US 3,710,795). Резюмудзяну олію, кунжутну олію та арахісову олію. Анючи, подану тут сполуку диспергують у твердій тимікробні засоби в бактеріостатичних або фунгісвнутрішній матриці, наприклад, поліметилметактатичних концентраціях мають додаватися до рилаті, полібутилметакрилаті, пластифікованому парентеральних препаратів, упакованих у багатоабо не пластифікованому полівінілхлориді, пласдозових контейнерах, які включають феноли або тифікованому нейлоні, пластифікованому поліетикрезоли, ртутні препарати, бензиловий спирт, хлолентерефталаті, природній камеді, поліізопрені, рбутанол, метилові та пропілові складні ефіри рполіізобутилені, полібутадієні, поліетилені, етиленгідроксибензойної кислоти, тимерозал, бензалковінілацетатних співполімерах, силіконових гумах, нійний хлорид та бензотонійний хлорид. Ізотонічні поліметилсилоксанах, силіконкарбонатних співпозасоби включають хлорид натрію та декстрозу. лімерах, гідрофільних полімерах, як-от гідрогелі Буфери включають фосфат та цитрат. Антиоксискладних ефірів акрилової та метакрилової кислоданти включають бісульфат натрію. Локальні анети, колагені, перехресно-зв'язаному полівінілалкостетики включають прокаїн-гідрохлорид. Суспенголі та перехресно-зв'язаному частково гідролізодуючі та диспергуючі засоби включають натрій ваному полівінілацетаті, оточеному зовнішньою карбокси метил целюлози, гідроксипропілметилполімерною мембраною, наприклад, поліетилецелюлозу та полівінілпіролідон. ном, поліпропіленом, етилен/пропіленових співпоЕмульгуючі засоби включають Полісорбат 80 лімерах, етилен/етилакрилатних співполімерах, (TWEEN®80). Комплексони або хелатоутворювачі етилен/вінілацетатних співполімерах, силіконових іонів металу включають EDТА. Фармацевтичні каучуках, полідиметилсилоксанах, неопреновій носії також включають етиловий спирт, поліетилегумі, хлорованому поліетиленом, полівінілхлориді, нгліколь та пропіленгліколь для водозмішуваних співполімерах вінілхлориду з вінілацетатом, вінілінаповнювачів, та гідроксид натрію, хлоргідратну денхлориді, етилені та пропіленом, йономер полікислоту, цитринову кислоту або молочну кислоту етилентерефталаті, епіхлоргідринових гумах каудля регулювання рН. чуку, співполімері етилен/вінілового спирту, Концентрація фармацевтично активної сполутерполімері етилен/вінілацетат/вінільний спирт, та ки пристосовують так, що ін'єкція забезпечує ефеетилен/вінілоксіетанольному співполімері, що не ктивну кількість для одержання бажаного фармарозчиняється в рідинах тіла. Сполука дифузує чекологічного ефекту. Точна доза залежить від віку, рез зовнішню полімерну мембрану на етапі контваги та стану пацієнта або тварини, як відомо в ролю швидкості вивільнення. Відсоток активної галузі. сполуки, що міститься в таких парентеральних Парентеральні композиції дозованої форми композиціях, вельми залежить від її конкретної пакуються в ампули, флакони або шприці голкою. природи, а також активності сполуки та потреб Всі препарати для парентерального введення маособи. ють бути стерильними, як відомо та практикується Парентеральне введення композицій включає в галузі. внутрішньовенне, підшкірне та внутрішньом'язове Щоб проілюструвати, ефективним способом введення. Препарати для парентерального ввеуведення є внутрішньовенне або внутрішньоартедення включають стерильні розчини, готові для ріальне вливання стерильного водного розчину, впорскування, стерильні сухі розчинні продукти, що містить активну сполуку. Іншим прикладом як-от ліофілізовані порошки, готові для поєднання здійснення є стерильний водний або масляний 57 86957 58 розчин або суспензія, що містить активний матерішок може зберігатися за придатних умов, як-от від ал, впорскуваний, якщо необхідно, для одержання близько 4°С до температури навколишнього серебажаного фармакологічного ефекту. довища. Впорскувані речовини готуються для локальВідновлення цього ліофілізованого порошку ного та системного введення. В типовому випадку водою для ін'єкції забезпечує композицію для затерапевтично ефективна доза утворюється так, стосування при парентеральному введенні. Для що містить концентрацію принаймні від близько відновлення додають близько 1-50мг, краще 50.1% ваг/ваг до близько 90% ваг/ваг або більше, 35мг, ще краще близько 9-30мг ліофілізованого краще більше за 1% ваг/ваг активної сполуки для порошку на мЛ стерильної води або іншого придавиліковуваної(-их) тканини(тканин). Активний інгтного носія. Точні кількості залежать від вибраної редієнт може вводитися відразу або може бути сполуки. Така кількість може бути визначена емпіподілений на певну кількість менших доз для вверично. дення з інтервалами в часі. Слід розуміти, що точ(d) Місцеве введення не дозування та термін лікування є функцією, виліМісцеві суміші готують, як описано для локаковуваної тканини та може визначатися емпірично льного та системного введення. Одержана сполушляхом застосування відомих протоколів досліка може бути розчином, суспензією, емульсіями джень або шляхом екстраполяції від in vivo чи in або чимось подібним та набуває форми кремів, vitro тестових даних. Слід відмітити, що рівні конгелів, мазей, емульсій, розчинів, еліксирів, лосьйоцентрації та дозування можуть також варіюватися нів, суспензій, настійок, паст, пінок, аерозолів, з віком особи, яку лікують. Крім того, слід розуміти, промивок, спреїв, супозиторіїв, пов'язок, нашкірних що для кожного конкретного суб'єкта мають припластирів або будь-яких інших складів, придатних стосовуватися конкретні режими дозування в часі для місцевого застосування. відповідно до потреби особи та професійної думки Сполукам або їхнім фармацевтично прийнятособи, що адмініструє або наглядає за введенням ним похідним можуть надавати форму аерозолів композицій, та що рівні концентрації подані тут для місцевого застосування, як-от шляхом інгалятільки для прикладу та не призначені для обмеції (див., наприклад, патенти US 4,044,126; ження обсягу або практики застосування заявле4,414,209 та 4,364,923, де подані аерозолі для них композицій. доправлення стероїду, корисного для лікування Сполука може суспендуватися в мікронізовазапальних захворювань, зокрема астми). Ці склади ній або іншій придатній формі або може бути дедля застосування до респіраторного тракту мориватизована для одержання більш розчинного жуть мати форму аерозолю або розчину для розактивного продукту або для одержання проліків. пилювача, або як дрібний порошок для вдування, Форма одержаної суміші залежить від низки факокремо або у поєднанні з інертним носієм, як-от торів, включаючи бажаний спосіб уведення та розлактоза. В такому разі частинки композиції в типочинність сполуки у вибраному носієві або наповвому випадку матимуть діаметри менші за 50 мікнювачі. Ефективна концентрація достатня для ронів, краще менше за 10 мікронів. полегшення симптомів стану та може бути визнаСполукам можуть надавати форму, придатну чена емпірично. для локального або місцевого застосування, як-от (c) Ліофілізовані порошки для місцевого застосування до шкіри та слизових Інтерес тут становлять також ліофілізовані пооболонок, як-от у оці, у формі гелів, кремів та лорошки, які можуть бути відновлені для введення як сьйонів, та для застосування до ока або для інтрарозчини, емульсії та інші суміші. Вони можуть тацистернального введення або для інтраспиналькож бути відновлені та створені як тверді речовини ного застосування. Місцеве введення або гелі. передбачено для трансдермального доправляння, Стерильний ліофілізований порошок одержуа також для застосування до очей або слизової ють шляхом розчинення представленої тут сполуоболонки або для інгаляційних терапій. Можуть ки або її фармацевтично прийнятної похідної, у також застосовуватися носові розчини активної придатному розчиннику. Розчинник може містити сполуки, окремо або в поєднанні з іншими фармаексципієнт, який поліпшує стабільність іншого фацевтично прийнятними ексципієнтами. рмакологічного компоненту порошку або відновлеЦі розчини, зокрема, призначені для офтального розчину, приготованого з порошку. Ексципієнмічного застосування, можуть створюватися як ти, що можуть застосовуватися, включають, але 0.1%-10% ізотонічні розчини, рН близько 5-7, з не обмежуються ними, декстрозу, сорбітал, фрукпридатними солями. тозу, кукурудзяний сироп, ксилітол, гліцерин, глю(е) Композиції для інших шляхів застосування козу, цукрозу або інший придатний засіб. РозчинІнші шляхи введення, як-от місцеве введення, ник може також містити буфер, як-от цитрат, трансдермальні пластирі, та ректальне введення, фосфат натрію або калію або інший подібний бутакож розглядаються в даній заявці. фер, відомий фахівцям у галузі, при, в типовому Трансдермальні пластирі, включаючи іотофовипадку, рН близькому до нейтрального. Послідоретичні та електрофоретичні пристрої, добре вівна стерильна фільтрація розчину, за якою відбудомі фахівцям у даній галузі. Наприклад, такі плавається ліофілізація, за стандартних умов, відомих стирі представлені в патенті US 6,267,983, фахівцям у галузі, забезпечує бажану композицію. 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, Взагалі одержаний розчин буде розділено на пор6,010,715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433 та ції у флакони для ліофілізації. Кожен флакон міс5,860,957. титиме одну дозу (10-1000мг, краще 100-500мг) Фармацевтичні дозовані форми для ректальабо множинні дози сполуки. Ліофілізований пороного введення є ректальними супозиторіями, кап 59 86957 60 сулами та таблетками для системного ефекту. передження або полегшення одного або кількох Ректальні супозиторії, згадувані тут, означають симптомів опосередкованих нуклеарним рецептотверді об'єкти для введення до прямої кишки, які ром, включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або розплавляються або пом'якшуються при темпераодиничний нуклеарний рецептор, захворювань або турі тіла, вивільняючи один або кілька фармаколорозладів, або захворювань або розладів, у яких гічно або терапевтично активних інгредієнтів. Фазалучена активність нуклеарного рецептора, рмацевтично прийнятні речовини, застосовані в включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або одиректальних супозиторіях, є основами або наповничний нуклеарний рецептор, усередині пакувальнювачами та засобами для підвищення точки планого матеріалу, та мітку, яка позначає, що застовлення. Приклади основ включають масло какао совано сполуку або композицію або їхню (теоброма олію), гліцерин-желатин, карбовакс (пофармацевтично прийнятну похідну для модулюліетиленгліколь) та придатні суміші моно-, ди- та вання активності нуклеарних рецепторів, включатригліцеридів жирних кислот. ючи фарнезоїдний X рецептор та/або одиничні Можуть застосовуватися поєднання різноманінуклеарні рецептори, або для лікування, поперетних основ. Засоби для підвищення точки плавдження або полегшення одного або кількох симплення супозиторіїв включають спермацет та віск. томів опосередкованих нуклеарним рецептором, Ректальні супозиторії можуть готуватися або сповключаючи фарнезоїдний X рецептор та/або одисобом стиснення, або способом пресування. Звиничний нуклеарний рецептор, захворювань або чайна вага ректального супозиторію становить розладів, або захворювань або розладів, у яких близько 2-3гм. залучена активність нуклеарного рецептора, Таблетки та капсули для ректального застосувключаючи активність фарнезоїдного X рецептора вання виготовляються шляхом застосування тієї та/або одиничного нуклеарного рецептора. самої фармацевтично прийнятної речовини та Представлені тут вироби містять пакувальний тими самими методами, як і для композицій для матеріал. Пакувальні матеріали для застосування орального введення. при пакуванні фармацевтичних виробів добре ві(f) Цільові композиції домі фахівцям у галузі. Див., наприклад, патенти Представлені тут сполуки або їхні фармацевUS 5,323,907, 5,052,558 та 5,033,252. Приклади тично прийнятні похідні можуть також бути створефармацевтичних пакувальних матеріалів включані націленими на конкретну тканину, рецептор або ють, але не обмежуються ними, блістерні упаковіншу ділянку тіла суб'єкта, якого лікують. Багато ки, пляшки, трубки, інгалятори, насоси, сумки, таких цільових методів добре відомі фахівцям у флакони, контейнери, шприці, пляшки та будьгалузі. Всі такі цільові методи розглядаються тут який пакувальний матеріал, придатний для вибрадля застосування в розчинних композиціях. Як ної композиції та бажаного способу введення та необмежувальні приклади цільових методів, див., лікування. Тут представлено широкий вибір скланаприклад, патенти US 6,316,652, 6,274,552, дів сполук та композицій для розмаїття лікувань 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, для будь-якого захворювання аборозладу, де за6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, лучено активність нуклеарного рецептору, вклю6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, чаючи активність фарнезоїдного X рецептора 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 та 5,709,874. та/або одиничного нуклеарного рецептора як поВ одному прикладі здійснення ліпосомні сусередник або співучасник щодо симптомів або спензії, включаючи тканиннонацілені ліпосоми, якпричини. от протипухлинні ліпосоми, можуть також бути С. Оцінювання активності сполук придатними як фармацевтичні прийнятні носії. Стандартні фізіологічні, фармакологічні та біоВони можуть бути приготовані відповідно до спохімічні процедури доступні для тестування сполук собів, відомих у галузі. Наприклад, ліпосомні комдля визначення тих, що мають біологічну активпозиції можуть готуватися, як представлено в паність, яка модулює активність нуклеарних рецептенті US 4,522,811. Резюмуючи, ліпосоми, як-от торів, включаючи фарнезоїдний X рецептор та/або багатошарові пухирці (MLV's), можуть одержуваодиничний нуклеарний рецептор. Такі дослідження тися шляхом висушування яєчного фосфатидилвключають, наприклад, біохімічні дослідження, якхоліну та мозкового фосфатидилсерину (з молярот дослідження щодо зв'язування, дослідження ним співвідношенням 7: 3) всередині колби. флуоресцентної поляризації, дослідження вибору Додають розчин поданої тут сполуки у забуфереспівактиватору на основі FRET (див. переважно ному фосфатом солоному розчині, якому бракує Glickman et al., J. Screening, 7 No. 13-10 (2002)), а дивалентних катіонів (PBS) та колбу струшують до також дослідження на підставі клітини, включаючи диспергування ліпідної плівки. Одержані пухирці дослідження котрансфекції, застосування LBD-Gal промивають для вилучення некапсульованої спо4 хімераз та дослідження протеїн-протеїн взаємолуки, гранульованої центрифугуванням, та потім дії (див. Lehmann. et al., J. Biol Chem. 272(6) 3137ресуспендують bPBS. 3140(1997). (g) Вироби Комерційно доступні системи високопродуктиСполуки або фармацевтично прийнятні похідні вного скринінгу (див., наприклад, Zymark Corp., можуть пакуватися як вироби, що містять пакуваHopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; льний матеріал, представлену тут сполуку або її Beckman Instruments Fullerton, CA; Precision фармацевтично прийнятну похідну, ефективну для Systems, Inc., Natick, MA), що вможливлюють пемодулювання активності нуклеарних рецепторів, ребіг цих досліджень високопродуктивним спосовключаючи фарнезоїдний X рецептор та/або одибом. Ці системи в типовому випадку повністю авничні нуклеарні рецептори, або для лікування, потоматизують повні процедури, включаючи