Похідні циклічних тіокарбаматів, фармацевтична композиція, що містить вказані похідні циклічних тіокарбаматів, та активні інгредієнти ліків як модулятори рецепторів прогестерону

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 73119

Опубліковано: 15.06.2005

Автори: Теглі Кристофер М., Цанг Пувен, Ці Лінь, Джоунз Тодд К., Вробель Джей І., Коллінз Марк А., Терефенко Юджин А., Едвардс Джеймс П., Фенсам Ендрю

Є ще 27 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Похідна циклотіокарбамату за формулою:

де:

R1 та R2 – незалежні замісники, вибрані з групи, до якої належать H, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С2 – С6 алкеніл, заміщений C2 – C6 алкеніл, C2 – C6 алкініл, заміщений C2 – C6 алкініл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічна сполука, заміщена гетероциклічна сполука, CORA та NRBCORA;

або R1 та R2 сплавлені і утворюють кільце, яке вибирають з групи, що складається з а), б) та в), причому кожне кільце може заміщуватися 1-3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Н або С1-С3 алкілу:

а) насичене спіроциклічне кільце на основі вуглецю з 3-8 членами;

б) насичене спіроциклічне кільце на основі вуглецю з 3-8 членами, яке має у своєму основному ланцюзі один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків; та

в) спіроциклічне кільце з 3-8 членами, яке містить у своєму основному ланцюзі від одного до трьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з O, S і N;

RA вибирають з групи, яка складається з H, C1 – C3 алкілу, заміщеного С1 – С3 алкілу, арилу, заміщеного арилу, С1 – С3 алкокси, заміщеного С1 – С3 алкокси, аміно, С1 – С3 аміноалкілу та заміщеного С1 – С3 аміноалкілу;

RB – це H, C1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R3 – це Н, ОН, NH2, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С3 – С6 алкеніл, заміщений С3 – С6 алкеніл, С2 – С6 алкініл, заміщений С2 – С6 алкініл або СОRC;

RC вибирають з Н, С1 – С3 алкілу, заміщеного С1 – С3 алкілу, арилу, заміщеного арилу, С1 – С3 алкокси, заміщеного С1 – С3 алкокси, С1 – С3 аміноалкілу або заміщеного С1 – С3 аміноалкілу;

R4 вибирають з групи, яка включає Н, галоген, CN, NO2, C1 – С6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С1 – С6 алкокси, заміщений С1 – С6 алкокси, С1 – С6 аміноалкіл або заміщений С1 – С6 аміноалкіл;

R5 вибирають з групи, яка складається з а) та б):

а) заміщене бензольне кільце, що містить замісники X, Y та Z, як показано нижче:

Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, CN, C1 – C3 алкіл, заміщений С1 – С3 алкіл, С1 – С3 алкокси, заміщений С1 – С3 алкокси, С1 – С3 тіоалкокси, заміщений С1 – С3 тіоалкокси, С1 – С3 аміноалкіл, заміщений С1 – С3 аміноалкіл, NO2, C1 – C3 перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 або 6 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 1 до 3 гетероатомів, CORD, OCORD, або NRECORD;

RD – це Н, С1 – С3 алкіл, заміщений С1 – С3 алкіл, арил, заміщений арил, С1 – С3 алкокси, заміщений С1 – С3 алкокси, С1 – С3 аміноалкіл або заміщений С1 – С3 аміноалкіл;

RE – це Н, С1 – С3 алкіл, або заміщений С1 – С3 алкіл;

Y та Z – це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, галоген, CN, NO2, С1 – С3 алкокси, С1 – С3 алкіл або С1 – С3 тіоалкокси;

і в якому не всі X, Y та Y є Н;

б) кільце з п'ятьма або шістьма членами, яке у своєму основному ланцюзі містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з групи, що включає О, S, S(O), S(O2) або NR6, та містить один або два незалежних замісники з групи, що включає H, галоген, CN, NO2, С1 – С3 алкіл, С1 – С3 алкокси, С1 – С3 аміноалкіл, CORF або NRGCORF;

RF – це Н, С1 – С3 алкіл, заміщений С1 – С3 алкіл, арил, заміщений арил, С1 – С3 алкокси, заміщений С1 – С3 алкокси, С1 – С3 аміноалкіл або заміщений С1 – С3 аміноалкіл;

RG – це Н, С1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R6 – це Н або С1 – С3 алкіл;

Q1 – це S, NR7 або CR8R9;

за умови, що якщо Q1 – це S; R5 – це бензольне кільце, а) заміщене одним або двома замісниками, або кільце з п'ятьма або шістьма членами, б) яке має у своєму основному ланцюзі 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з групи, що включає O, S та NR6, і R1 – це С2 – С6 алкеніл, заміщений С2 – С6 алкеніл, С2 – С6 алкініл або заміщений С2 – С6 алкініл, тоді R2 – це не С1 – С6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С3 – С8 циклоалкіл, заміщений С3 – С8 циклоалкіл, С2 – С6 алкеніл, заміщений С2 – С6 алкеніл, С2 – С6 алкініл та заміщений С2 – С6 алкініл; або якщо R2 – це С2 – С6 алкеніл, заміщений С2 – С6 алкеніл, С2 – С6 алкініл або заміщений С2 – С6 алкініл, тоді R1 – це не С1 – С6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С3 – С8 циклоалкіл, заміщений С3 – С8 циклоалкіл, С2 – С6 алкеніл, заміщений С2 – С6 алкеніл, С2 – С6 алкініл та заміщений С2 – С6 алкініл;

за умови, що якщо Q1 – це S; R5 – це бензольне кільце, а) заміщене одним або двома замісниками, або кільцем з п'ятьма або шістьма членами, б) яке має у своєму основному ланцюзі 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з групи, що включає O, S та NR6, і R1 – це С1 – С6 алкіл або заміщений С1 – С6 алкіл, R2 – це не С3 – С8 циклоалкіл або заміщений С3 – С8 циклоалкіл; або якщо R2 – це С1 – С6 алкіл або заміщений С1 – С6 алкіл, тоді R1 – це не С3 – С8 циклоалкіл або заміщений С3 – С8 циклоалкіл;

за умови, що якщо Q1 – це S; R1 та R2обидва не є Н;

R7 вибирають з групи, що включає CN, C1 – C6 алкіл, заміщений C1 – C6 алкіл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку або заміщену гетероциклічну сполуку, SO2CF3, OR11 або NR11R12;

R8 та R9 – це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає H, C1 – C6 алкіл, заміщений C1 – C6 алкіл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку або заміщену гетероциклічну сполуку, NO2, CN або CO2R10;

R10 – це C1 – C3 алкіл;

або CR8R9 містить кільце з шістьма членами, як показано у структурі нижче:

R11 та R12 незалежним чином вибирають з Н, C1 – C6 алкілу, заміщеного C1 – C6 алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, ацилу або сульфонілу;

вказані заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл та заміщений циклоалкіл є відповідно сполуками груп алкілу, алкенілу, алкінілу або циклоалкілу , які мають один або більше замісників, вибраних з групи, що включає галоген, CN, ОН, NO2, аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо;

вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, нафтил, біфеніл, антрил, тетрагідронафтил, та фенантрил;

вказаний заміщений арил є сполукою групи арилу, що включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, CN, ОН, NO2, аміно, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо;

вказані гетероциклічна сполука або гетероарил вибрані з групи, яка включає тетрагідрофуран, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперидиніл, азепініл, піролідиніл, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, індоліл, квінолініл, тієніл, фурил, бензофураніл, бензотієніл, тіаморфолиніл, тіаморфолініл сулфоксид та ізоквінолиніл;

вказані заміщена гетероциклічна сполука або заміщений гетероарил є сполуками гетероциклічної групи або сполуками групи гетероарилу, які мають один або більше замісників, вибраних з групи, що включає галоген, CN, OH, NO2, аміно, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо;

вказані заміщений алкокси або заміщений тіоалкокси є відповідно сполуками груп алкокси або тіоалкокси, заміщеними сполуками, вибраними з групи, яка включає галоген, CN, OH, NO2, аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо,

вказаний заміщений арилокси є сполукою групи арилокси, заміщеною сполукою, вибраною з групи, що включає галоген, CN, OH, NO2, аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо,

вказаний заміщений алкілкарбоніл є сполукою групи алкілкарбонілу, яка заміщена сполукою, вибраною з групи, що включає галоген, CN, OH, NO2, аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо,

вказаний заміщений аміноалкіл є сполукою групи аміноалкілу, яка заміщена сполукою, вибраною з групи, що включає галоген, CN, OH, NO2, аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо,

або її фармацевтично придатна сіль.

2. Похідна циклокарбамату, яка має структуру:

де:

R1 – це H, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічна сполука, заміщена гетероциклічна сполука, CORA або NRBCORA;

R2 – H, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С2 – С6 алкеніл, заміщений С2 – С6 алкеніл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічна сполука, заміщена гетероциклічна сполука, CORA або NRBCORA;

або R1 та R2 сплавлені та утворюють спіроциклічне кільце, яке вибирають з групи, що складається з а), б) або в), причому кожне кільце може заміщуватися 1-3 замісниками, які вибирають з групи, яка складається з Н або С1-С3 алкілу:

а) насичене спіроциклічне кільце на основі вуглецю з 3-8 членами;

RA – це H, C1 – C3 алкіл, заміщений С1 – С3 алкіл, арил, заміщений арил, С1 – С3 алкокси, заміщений С1 – С3 алкокси, С1 – С3 аміноалкіл або заміщений С1 – С3 аміноалкіл;

RB – це H, C1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R3 – це Н, ОН, NH2, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С3 – С6 алкеніл, заміщений С3 – С6 алкеніл, С2 – С6 алкініл або заміщений С2 – С6 алкініл, або СОRC;

RC – це Н, С1 – С4 алкіл, заміщений С1 – С4 алкіл, арил, заміщений арил, С1 – С4 алкокси, заміщений С1 – С4 алкокси, С1 – С4 аміноалкіл або заміщений С1 – С3 аміноалкіл;

R4 – це Н, галоген, CN, NO2, C1 – С6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С1 – С6 алкокси, заміщений С1 – С6 алкокси, аміно, С1 – С6 аміноалкіл або заміщений С1 – С6 аміноалкіл;

R5 – це а) або б):

а) заміщене бензольне кільце, яке містить замісники X, Y і Z, як показано нижче:

Х вибирають з групи, яка включає Н, галоген, CN, C1 – C3 алкіл, заміщений С1 – С3 алкіл, С1 – С3 алкокси, заміщений С1 – С3 алкокси, С1 – С3 тіоалкокси, заміщений С1 – С3 тіоалкокси, С1 – С3 аміноалкіл, заміщений С1 – С3 аміноалкіл, NO2, C1 – C3 перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, яке містить у своєму основному ланцюзі від 1 до 3 гетероатомів, CORD, OCORD або NRECORD;

RE – це Н, С1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

Y або Z – це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, галоген, CN, NO2, С1 – С3 алкокси, С1 – С3 алкіл або С1 – С3 тіоалкокси;

і в якому не всі X, Y та Z є Н; або

б) кільце з п'ятьма або шістьма членами, яке у своєму основному ланцюзі містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з групи, що включає О, S, SO, SO2 або NR6, та містить один або два незалежних замісники з групи, що включає H, галоген, CN, NO2, С1 – С3 алкіл та С1 – С3 алкокси;

R6 – це Н або С1 – С3 алкіл;

за умови, що якщо Q1 – це S; R5 – це бензольне кільце, а) заміщене одним або двома замісниками, або кільцем з п'ятьма або шістьма членами, б) яке має у своєму основному ланцюзі 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з групи, що включає O, S та NR6, і R1 – це С1 – С6 алкіл або заміщений С1 – С6 алкіл, R2 – це не С3 – С8 циклоалкіл або заміщений С3 – С8 циклоалкіл; або якщо R2 – це алкіл С1 – С6 або заміщений С1 – С6 алкіл, тоді R1 – це не С3 – С8 циклоалкіл або заміщений С3 – С8 циклоалкіл;

за умови, що якщо Q1 – це S; R1 та R2 – обидва не є Н;

Q1 – це S, NR7, CR8R9;

R10 – це C1 – C3 алкіл;

або CR8R9 містить кільце з шістьма членами, як показано у структурі нижче:

вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, нафтил, біфеніл, антрил, тетрагідронафтил та фенантрил;

вказані гетероциклічна сполука або гетероарил вибрані з групи, яка включає тетрагідрофуран, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперидиніл, азепініл, піролідиніл, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, індоліл, квінолініл, тієніл, фурил, бензофураніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сулфоксид та ізоквінолініл;

або її фармацевтично придатна сіль.

3. Похідна циклотіокарбамату із структурою:

де:

R1 та R2 вибирають незалежним чином з групи, яка складається з C1 – C3 алкілу та заміщеного C1 – C3 алкілу, або R1 та R2 сплавлені з утворенням насиченого спіроциклічного кільця на основі вуглецю з 3-6 членами;

R3 – це Н, ОН, NH2, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл або СОRC;

RC – це Н, С1 – С4 алкіл або С1 – С4 алкокси;

R4 – це Н, галоген, NO2, C1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R5 – це а) або б):

а) заміщене бензольне кільце із структурою:

де:

Х вибирають з групи, яка включає галоген, CN, C1 – C3 алкокси, C1 – C3 алкіл, NO2, C1 – C3 перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, яке містить у своєму основному ланцюзі від 1 до 3 гетероатомів, або C1 – C3 тіоалкокси;

Y вибирають з групи, яка включає Н, галоген, CN, NO2, C1 – C3 алкокси, C1 – C4 алкіл або C1 – C3 тіоалкокси; або

б) кільце з п'ятьма членами із структурою:

де:

X' вибирають з групи, яка складається з галогену, CN, C1 – C3 алкокси, C1 – C3 алкілу, NO2, C1 – C3 перфторалкілу, гетероциклічного кільця з 5 членами, яке містить у своєму основному ланцюзі від 1 до 3 гетероатомів, та C1 – C3 тіоалкокси;

Y' вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, CN, NO2, C1 – C3 алкокси, C1 – C4 алкілу та C1 – C3 тіоалкокси;

U – це O, S та NR6;

R6 – це H, C1 – C3 алкіл або C1 – C4 СО2 алкіл;

Q1 – це S, NR7 або CR8R9;

R7 вибирають з групи, що включає CN, C1 – C6 алкіл, заміщений C1 – C6 алкіл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку та SO2CF3;

R10 – це C1 – C3 алкіл;

або CR8R9 - це кільце з шістьма членами, як показано у структурі нижче:

вказані заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл та заміщений циклоалкіл є відповідно сполуками груп алкілу, алкенілу, алкінілу або циклоалкілу, які мають один або більше замісників, вибраних з групи, що включає галоген, CN, ОН, NO2, аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно та арилтіо;

вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, нафтил, біфеніл, антрил, тетрагідронафтил та фенантрил;

вказані гетероциклічна сполука або гетероарил вибрані з групи, яка включає тетрагідрофуран, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперидиніл, азепініл, піролідиніл, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, індоліл, квінолініл, тієніл, фурил, бензофураніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сулфоксид та ізоквінолініл;

або її фармацевтично придатна сіль.

4. Похідна циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-2,

де:

R2 – це H, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл, С2 – С6 алкеніл, заміщений С2 – С6 алкеніл, C3 – C8 циклоалкіл, заміщений C3 – C8 циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічна сполука, заміщена гетероциклічна сполука, CORA або NRBCORA;

або R1 та R2 сплавлені та утворюють кільце, яке вибирають з групи, що складається з а), б) або в):

а) насичене спіроциклічне кільце на основі вуглецю з 3-6 членами;

б) насичене спіроциклічне кільце на основі вуглецю з 3-6 членами, яке має у своєму основному ланцюзі один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків; та

в) спіроциклічне кільце з 3-6 членами, яке містить у своєму основному ланцюзі від одного до трьох гетероатомів;

R5 – це кільце з п'ятьма або шістьма членами, у якому один або два незалежні замісники вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, CN, NO2, С1 – С3 алкілу та С1 – С3 алкокси;

5. Похідна циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де:

R3 – це Н, ОН, NH2, C1 – C6 алкіл, заміщений С1 – С6 алкіл або СОRC;

RC – це Н, С1 – С3 алкіл або С1 – С3 алкокси;

R4 – це Н, галоген, NO2, C1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R5 – це заміщене бензольне кільце із структурою:

де:

Y вибирають з групи, яка включає Н, галоген, CN, NO2, C1 – C3 алкокси, C1 – C4 алкіл або C1 – C3 тіоалкокси;

6. Похідна циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де:

R3 – це Н;

RC – це Н, С1 – С3 алкіл або С1 – С3 алкокси;

R4 – це Н, галоген, NO2, C1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R5 – це кільце з п'ятьма членами із структурою:

де:

Х' вибирають з групи, яка включає галоген, CN, C1 – C3 алкокси, C1 – C3 алкіл, NO2, C1 – C3 перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, яке містить у своєму основному ланцюзі від 1 до 3 гетероатомів, або C1 – C3 тіоалкокси;

Y' вибирають з групи, яка включає Н, галоген, CN, NO2, C1 – C3 алкокси, C1 – C3 алкіл або C1 – C3 тіоалкокси;

U – це O, S або NR6;

7. Похідна циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де:

R3 – це Н;

R4 – це Н, галоген, NO2, C1 – С3 алкіл або заміщений С1 – С3 алкіл;

R5 – це кільце з шістьма членами із структурою:

де:

Х1 – це N або CX2,

X2 – це галоген, CN або NO2.

8. Похідна циклотіокарбамату згідно з пунктом 1, яка вибрана з групи, що включає 6-(3-хлорофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-бензо[d][1,3]оксазин-2-тіон, 4-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин-6-іл)-тіофен-2-карбонітрил, 3-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин-6-іл)-5-фторобензонітрил, 3-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин-6-іл)-бензонітрил, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрил, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрил, 6-(3-фторофеніл)-4-метил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-4-метилтіофен-2-карбонітрил, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил, [6-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)піридин-2-іл]ацетонітрил, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-1Н-пірол-2-карботіамід, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин-6-іл)тіофен-3-карбонітрил, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-1-етил-1Н-пірол-2-карбонітрил, 4-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро[4H-3,1-бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-іл)-2-тіофенкарбонітрил, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-2-фторобензонітрил, 6-(5-бромопіридин-3-іл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-хлоро-5-фторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-бромо-5-метилфеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-бромо-5-трифторометоксифеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-іл)-5-фторобензонітрил, 3-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-5-метилбензонітрил, 6-(3,5-дихлорофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 5-(4,4-диметил-1,2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)ізофталонітрил, 5-(4,4-диметил-1,2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-2-фуронітрил, 4,4-діетил-6-(3-нітрофеніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-хлорофеніл)-4-метил-4-феніл-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 4-аліл-6-(3-хлорофеніл)-4-метил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 3-хлоро-5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)бензонітрил, 6-(3,5-дифторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-фторо-5-метоксифеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 3-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-5-метоксибензонітрил, 6-(3-фторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-[3-фторо-5-(трифторометил)феніл]-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(2-фторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3,4-дифторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(4-фторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 3-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)4-фторобензонітрил, 6-(2,3-дифторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 3-(8-бромо-4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-5-фторобензонітрил, 4,4-диметил-6-(3-нітрофеніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-хлорофеніл)-4,4-діетил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-метоксифеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(2-хлорофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 4-бензил-6-(3-хлорофеніл)-4-метил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 6-(3-бромо-5-фторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)тіофен-2-карбонітрил, 3-фторо-5-(8-фторо-4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)бензонітрил, 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро[4H-3,1-бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-іл)бензонітрил, 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-іл)-4-метил-2-тіофенкарбонітрил, 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро[4H-3,1-бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-іл)-2-тіофенкарбонітрил, 6-(3-хлоро-4-фторофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон, 5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-4-пропілтіофен-2-карбонітрил, 4-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-2-фуронітрил, 6-(3-бромофеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-тіон або 2-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)тіофен-3-карбонітрил або їхні фармацевтично придатні солі.

9. Похідна циклотіокарбамату згідно з пунктом 3, яка вибрана з групи, яка включає 4-бутил-5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)тіофен-2-карбонітрил або трет-бутил-2-ціано-5-(4,4-диметил-2-тіоксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-1Н-пірол-1-карбоксилат та їхні фармацевтично придатні солі.

10. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість похідної циклотіокарбамату, згідно з будь-яким з пунктів 1-9, та фармацевтично придатний носій або ексципієнт.

11. Активний медичний інгредієнт для стимулювання контрацепції у ссавців, який є похідною циклотіокарбамату, згідно з будь-яким з пунктів 1-9, або її фармацевтично придатною сіллю.

12. Активний медичний інгредієнт для лікування карцином або аденокарцином ендометрія, яєчників, грудей, товстої кишки або простати, який є похідною циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-9.

13. Активний медичний інгредієнт для лікування дисфункціональної кровотечі, лейоміоми матки, ендометріозу, полікістозного синдрому яєчників або фіброзних пухлин, який є похідною циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-9.

14. Активний медичний інгредієнт для гормонозамісної терапії, який є похідною циклотіокарбамату згідно з будь-яким з пунктів 1-9.

Текст

, , . , , , , , , . ( « ) , , » (R. ), . Evans, Science, 240, 889, 1988). ( ), ( ) , , , ( ), ( ). , , , , . , , , . , . , , . , , , , , . ( ) , . , . , , . . , , , in vitro, , in vivo. , . . 5688810 . . 2( 3[ 1. 5693646) 5696127] . . , , . 4, 5 . 7 . 6 (J. Med. Chem., 41, 291, 1998). (J. Med. Chem., 41, 291, 1998). 8 (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995). . . . D9 10 (Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995). 11 (Chen et al, . (Tet. Letters, 35, 2295, 1994). -37, 16th Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997). 12 (J. Antibiotics, 50, 360,1997). -2, . [ , 07159917, , , [ . [ WO98/14436] 123:301431] , , -2 , , 5171851 WO95/20389] , , , . , 510235]. , . . [ , . . [Pharmazie, 37(10), 714-717 (1982)] -2 , , R1 2 6 : R2 , , , , , : , 2 6 . , , 2 6 , , C1 2 6 , 6 , 3 8 C1 , 6 , 3 8 B A , , , , CORA , NR COR ; R1 R2 , ), ) 1-3 ), , C1 , : 3 ) ) 3-8 , 3-8 3-6 , ; 3-6 ; ) S N; RA C1 3-8 , , 3-6 , , C1 3 C1 3 , , C1 3 RB , C1 3 C1 3 R3 H, , NH2, C1 6 , , CORC; C R , C1 3 , C1 3 , C1 3 , R4 , , CN, NO2, C1 , C1 6 , 6 R5 ), ) ), a) R5 , ; C1 , 3 3 3 3 ; C1 , 6 C1 3 : X2 Q1 R7 R N , , 6 , , , C1 3 , ; C1 , C1 6 , 6 ; 6 : X, Y CN, C1 , Z, : , 3 C1 , C1 6 3 5 , C1 3 , C13 3 , 3 , , C1 1 , 3 , , C1, CN, NO2, C1 3 , , CORF, , C1 3 3 , 6 3 , NRGCORF; , C1 C1 3 6 , , 8 , , 8 3 , , , NO2, CN, C1 CR8R9 C1 3 , C1 3 2 , , CN, NO2, S, NR7, CR8R9; , , , 3 8 SO2CF3, OR11 NR11R12; 8 9 R R , 3 8 , 6 10 , 6 C1 6 , C1 ; 3 , 3 , , CN, C1 C1 3 , C1 3 , C1 , NO2, C1 3 , , CORD, OCORD, NRECORD D R , C1 3 , C1 3 , , , C1 3 , C1 3 ; RE , C1 3 , C1 3 ; Y Z , , C1 3 , C1 3 ; ) R5 1, 2 , , S, S(O), S(O2) NR6, , , CN, NO2, C1 3 , C1 3 , C1 RF , C1 3 , C1 3 , , , C1 3 , C1 3 ; RG , C1 3 , C1 3 ; R6 C1 3 ; ) R5 : 1 , C1 X 3 , , , CO2R10; , , C1 , , C1, ; , 6 : Q2 : R11, R12 R13 , , C1 , . , 6 C1 : R1 R2 -H, C1 3 A , C1 , , COR o R1 a R2 C1 C1 , NRBCORA; , 6 3 ; 3-8 3 3 , CORA , 2 , 6 , 8 NRBCORA; , 3 8 , , , , 1-3 , , 1-3 , , C1 3 , , C1 3 , RB , C1 3 , R3 , , NH2, C1 6 , , COR ; RC , C1 4 , , C1 4 , R4 , , CN, NO2, C1 , C1 6 , R5 , , C1 , NO2, C1 3 3 , CORD, OCORD, RD , C1 3 , , C1 3 , RE , C1 3 , Y Z C1 , 3 C1 C1 C1 3 3 , C1 , 6 , 3 , 6 , C1 C1 , C1 , 6 , , 4 C1 ; 4 C1 , C1 6 , 6 C1 6 , 3 , ; 6 , , , NRECORD; C1 3 C1 C1 3 , , 3 ; 4 C1 , C1 ; 3 C1 , , 3 C1 6 , , 1-3 X, Y Z, X C1 , N, ; C1 , . : 8 6 3-8 , S 4 , ; 3 ) RA 3 , , : 3-8 C1 3 2 , ) 3 , 6 , 6 ), 6 , ) C1 )-( C1 , 6 , 6 8 , 6 C1 ; R11, R12 R13 ), -S(O)2-( C1 6 , , C1 , 6 , , CN, C1 C1 3 , , 3 , 5 , : C1 , C1 3 , , C1 3 , C1 , 3 1 , 3 C1 ; 3 ; , , , CN, NO2, C1 , C1 3 , 3 C1 ; 3 R5 NR6, , C1 3 , C1 3 ; R6 , C1 3 ; Q1 S, NR7, CR8R9; R7 CN, C1 6 , , 8 SO2CF3, OR11 NR11R12; 8 9 R R , 8 3 8 , NO2, CN, R10 C1 3 ; CR8R9 1, 2 3 , SO2 Q2 R3 RC R4 R5 R13 , C1 , , CO2R10; 3 , 8 3 , , 6 C1 , 6 3 , , : , 6 C1 , R2 , , , NH2, C1 6 , , C1 4 , C1 4 , , NO2, C1 3 R1 C1 R2 6 , C1 , 3 C1 3-6 CORC; , C1 , ; X Y, 3 , CN, C1 1 3 , , , R5 , C1 3 , NO2, C1 3 , C1 3 , , CN, NO2, C1 3 , C1 3 , , : NR6, C1 , 3 , , C1 3 , ; : ; , S, , , ; , , 3 , 6 ; . : , Y R5 , C1 , , , C1 5 UR6 X' Y1 , , 6 , , X C1 , , S, SO, , CN, NO2, , : R11, R12 R1 , 4 ; , CN, NO2, C1 C1 4 ; 2 : 3 C1 3 ; , 4 , : X1 X2 QR7 3 8 SO2CF3; R8 , 6 CX2; , CN, NO2, S, NR7, CR8R9; , , , N CN, C1 , R9 3 R C1 CR8R9 , C1 , 6 8 , 8 , , 3 3 , , , 8 CO2R10; , NO2, CN, 10 6 , , C1 , , , 6 C1, ; 3 , : . : R1 : R3 RC R4 R5 X YR5 R2 R1 R2 , , NH2, 3, , C1 3 , C1 , , C1 3 , , CORC; , ; ; 4 ; , , , 3 6 X Y, , CN, F; , NO2, 2 : ; UX Y Q1 R7 3 , S, NH, , , S, NR7, , , , 8 SO2CF3; R8 , 6 10 R CR8R9; 6 , C1 2, 8 CO2R10; CN, 3 , 8 , , 3 ,N , 6 , , , 8 C1 CR8R9 , CN, NO2; ; 4 CN, C1 , R9 3 C1 , , C1 , , , 6 C1, ; 3 , : . , R1 : R2 R3 RC R4 R5 R1 R2 , , NH2, 3, , C1 3 , C1 , , C1 3 , , CORC; , 3 6 ; ; 4 ; , X Y : , X Y, , CN, F; , , NO2, : 2 ; R5 UX Q2 , S, R11, R12 NH, , , CN, NO2; Y , C1 4 ; : R13 , C1 6 , C1 6 , , , , , ; . , , . , , , , , R S, « R S . » , , ;« , », , , , , ;« » , , », « , , , , » « » , , , , , , , . , , CN, OH, NO2, , , , , , , , . , . « » , , , . , , , , , . , « , , , , , , , . , « , , , , CN, OH, NO2, , , » » 4-7 , , , , S. N S , N, . , . , . , , , , , , , 2, , , , , , , , , , , , , , , , . « » , , , , , , , , , , , CN, , « « , , OR, R OR, RRCO, RCOOR, R . . . . « « . « , NO2, , , , , » » » » » , , , » , , Br, F . . , : 1, . , , , , , (X= r, , , , OTf, ), , , , ), 2 , -78° -2 , , . 2 3 , , , , , ( , , , , 65° . , -2 3 4 , , , , . , , Ph3P, 1,1’ , , 1,2 . , , 3, , 4. , ) , ( , , , . , , N,N, , , , . , 95° . , 3 , , , , , , , , 3 , , . , n-BuLi, 3 4 5 , , , , -78° , , , , , , . , , 1 3. 1 ) , t , , , , ( , , , . , , , , , , , , , 2, , n, t , , , , , , 6. , , 2 , , , , 3. 2 , 4. 8 7 N-, , , , 8 , , , , . , , 9 , , , 4. , , , , , , , , , , , , , -78° 11 , , , , , , , -0° 11 , , , , 11 , , , 11 10 , . , , , , , , , , 10 . , 10 10 , , , 10. , , , 9 ( ) -78° , , , , 65° . , , , 10 14 , , , , , , , , , -78° , , III. 14 , 13, , , , , , IV 4, 9. , R6 . , , , , 15 , 16 , , , , , , , , , , 70° . , , , , , , , , , , n, , , , , , 1-( , -78° , , , , 16 . , , , 0° , , s ), . , , 3N , , , , , , , 0° , 17. 6 19 12 17 10. 19 , 12, , , . , . 19 , , , (0 , . 3 12 12 , , . , , 95° . -23 V, , , 1,2 , 1,1, , II), , , -2 20 , , , , . 21 VI . . [Kondo et al. J. Med. Chem., 33(7), 2012-2015 (1990)] 22 11 -S,S( R16 R17 , ) , , , , , , . 23 11 -S,S(R18 , ) , , . [Evers et al. I. Prakt. Chem. 333(5), 699-710 (1991)] . [Haake et al. Synthesis-Stuttgart 9, 753-758 (1991)], , , , , , , . [ , Wrobel et al. J. Med. Chem. 32, 2493 (1989)], 22 23 20 21, VIla. , 20 21 , , , , , . , , , 22 23, 22 23. , VII VIII, 1 21 , , 1, , , 1 , 1 , 1 , 1 , 1 24 6 , , , , , , 21 , , , , . 12 , N,N , , , . 1 , VIII, , , , , , , ( , 1 , , ) 24 ( 21 12 1 25 , , , . , , 21 1 , , , Chem. 30, 1311 (1965)]. , , 21 VIII). 6 -t, , . , , , , , 4, 26 , , , , [Metlesics et al. J. Org. , ) . , , , ( , , , , , . , , , , , , » « , in vivo. , , , . , , , , , , , , . . , , . , , , , , , , 50% 10 , 0,05 , , , , 5% , , , 20 , , , , , 0,05 , 5 , 50% , 5% . , 25 60 90% , . , , . , 0,5 500 , , . 1 100 , , 2 500 0,5 80 . , . . , , . , , . , , , , , , , , , , . , , , , ) ( , , , , , , , ). , . ( , . . , , . , , , . . , , . , . , , , , , , ), . , ( , , . . 2-(2 1 -52 (200 ) 90 , 270 -2-5 (10 , 46 ) -78° (3,0 , , 0,5N ). 48 (300 ). 1N (300 ). (3x100 ). , (MgSO4). in vacuo ( /3:2) 2-(2-5-2(6 , 57%): 62-63° ; 1 (CDCI3) 7,19 (d, 1 , J=2,3 ), 7,12 (dd, 1 , J=8,4, 2,3 ), 6,51 (d, 1 , J=8,4 ), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1 ), 1,65 (s, 6H). 2 6-4,4-1,4][1,3] -22-(2-5-2(18 , 78 ) (150 ) 1,1' (15,5 , 94 ) . 50° . in vacuo, (100 ). 1N (2x40 ), (20 ) MgSO4. in vacuo 6-4,4-1,4][1,3] -2(20 , 100%): 199200° ; 1 ( O-d6) 10,32 (s, 1 , D2O ), 7,48 (d, 1 , J=2,1 ), 7,43 (dd, 1 , J=8,5, 2,1 ), 6,84 (d, 1 , J=8,4 ), 1,61 (s, 6H). 3 (1,4-4,4-2-2 -3,1-66-4,4-1,4][1,3] -2(2 , 7,8 ) (60 ) n-BuLi (10 , 2,4 , 24 ) -78° . -78° 30 , (6,5 , 28 ). 1N (60 ). (100 ), , (3x60 ). MgSO4. in vacuo, /2:1) (1,4-4,4-2-2 -3,1-6(1,4 , 81%): 249-250° ; 1 ( Od6) 10,21 (s, 1 , D2O ), 7,90-7,95 (br s, 2 , D2O ), 7,67 ( , 2 ), 6,79 (d, 1 , J=7,8 ), 1,61 (s, 6 ); MS (ESI) m/z 222 ([M+H]+, 87%). 4 6-(3)-4,4-1,4][1,3] -2) 6-4,4-1,4][1,3] -2(1,5 , 5,9 ), 3(1,83 , 11,7 ), )(0) (0,35 , 0,3 ), (2,48 , 23,4 ) DME (40 /10 ) 85° 3 . (20 ). (50 ) (3x15 , . ). MgSO4. in vacuo, ( 6-(3)-4,4][1,3] -2(1,4 , 82%): 158-159° ; 1 ( O-d6) 10,31 (s, 1 , D2O ), 7,75 (s, 1 ), 7,61 ( , 3 ), 7,46 (t, 1 , J=7,9 ), 7,39 (dd, 1 , J=7,0, 1,1 ), 6,96 (d, 1H, J=8,6 ), 1,68 (s, 6H); C16H14CINO2·0,1H2O: , 66,37, , 4,94, N, 4,84. : , 66,14, , 4,61, N, 4,71. 5 6-(3-5)-4,4-1,4][1,3] -2) (1,4-4,4-2-2 -3,1-6(2,22 , 10 ), 1,4 /2:1) 1,3 -5(2,2 , 21 (3,05 , 12 ) ), (0) (0,6 , 0,52 (70 /15 85° (20 ). (100 3 ) , (3*30 ) ) . . ). MgSO4. in vacuo, ( /1:1) 6-(3-5)-4,4-1,4][1,3] -2(1,4 , 40%): 182-183° ; 1 ( O-d6) 10,36 (s, 1 , D2O ), 7,78 (s, 1 ), 7,58-7,65 (m, 3 ), 7,49 (dd, , J=8,3, 1,8 ), 6,96 (d, 1 , J=8,5 ), 1,69 (s, 6H); 19F-NMR ( O-d6) -112,46 (m, 1F); MS (CI) m/z 352 ([M+H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%. C16H13BrFNO2: , 54,88, H, 3,74, N, 4,00. : , 54,83, , 3,82. N, 3,95. 6 3-(4,4-2-1,4-2 1[1,31 -6- )-56-(3-5)-4,4-2 ][1,3] -2(1 , 2,8 ), (0,2 , 1,7 ), (0) (0,2 , 0,17 ) (20 ) 85° 6,5 . (100 ). , . (3x20 ) (10 ) (10 ). (1:1). 3-(4,4-2-1,4-2 ][1,3] -6- )-5(0,7 , 84%): 253-254° ; 1 ( O-d6) 10,4 (s, 1 , D2O ), 8,13 (s, 1 ), 7,92 (m, 1H), 7,82 ( , 1 ), 7,73 (m, 2 ), 6,98 (d, 1 , J=8,2 ), 1,68 (s, 6H); 19F( O-d6) -112,25 (m, 1F); MS (EI) m/z 296 (M+, 65%). C17H13FN2O2: C, 68,91, , 4,42, N, 9,45. : , 68,85, , 4,58. N, 9,14. 7 4-(4,4-2-1,4-2 1,31 -6- )-2(1,4-4,4-2-2 -3,1-64-2, 5, : 230-231° ( ); 1 (CDCI3) 8,32 (s, 1 , D2O ), 7,83 (d, 1 , J=1,5 ), 7,61 (d, 1 , J=1,4 ), 7,43 (dd, 1 , J=8,2, 1,9 ), 7,29 (d, 1H, J=1,8 ), 6,85 (d, 1H, J=8,2 ), 1,78 (s, 6H); MS (EI) m/z 283 ([M-H]-, 100%). C15H12N2O2S·0,2H2O: , 62,57, , 4,34, N, 9,73. : , 62,48, , 4,31. N,9,64. 8 6-(3)-4,4-1,4][1,3] -26-(3)-4,4-1,4][1,3] -2(0,15 , 0,5 ) (0,24 , 0,6 ) 3 . , , /6:1) , , (80 , 52%): 183-184° ; 1 ( O-d6) 12,25 (s, 1 , D2O ), 7,78 (t, 1 , J=1,7 ), 7,63-7,70 (m, 3 ), 7,49 (t, 1 , J=7,8 ), 7,42 (d, 1H, J=8,1 ), 7,12 (d, 8,8 ), 1,72 (s, 6H); MS (EI) m/z 303 (M+, 100%), 305 (M+, 32%); C16H14CINOS: , 63,26, H, 4,64, N, 4,61. : , 63,37, , 4,62, N, 4,54. 9 4-(4,4-2-1,4-2 ][1,3] -6- )-24-(4,4-2-1,4-2 [d][1,3] -6-2(0,23 , 0,8 ) (0,38 , 0,96 ) 3 . in vacuo, ( , : /3:1) , , (85 , 35%): 242-243° ; 1 ( O-d6) 12,22 (s, 1 , D2O ), 8,50 (d, 1 , J=1,2 ), 8,37 (d, 1 , J=1,0 ), 7,71 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J=8,0 ), 1,69 (s, 6H); MS (APCI) m/z 301 ([M+H]+, 100%); C15H12N2OS2: , 59,97, H, 4,03, N, 9,33. : , 59,67, , 3,85, N, 9,14. 10 6-4,4-1,4][1,3]1 -26-4,4-1,4][1,3] -29 : 221222,5° ; 1 (CDCI3) 9,38 (s, 1 , D2O ), 7,42 (dd, 1H, J=8,5, 2,1 ), 7,29 (d, 1H, J=2,0 ), 6,76 (d, 1H, J=8,4 ), 1,76 (s, 6H); MS (El) m/z 272 ([M+H]+, 94%), 274 ([M+H]+, 100%). 11 3-(4,4-2-1,4-2 1,31 -6- -53-(4,4-2-1,4-2 ][1,3] -6- )-59 : 248-249° ; 1 ( O-d6) 12,3 (s, 1 ), 8,15 (bs, 1 ), 8,02 (d, 1 , J=10,48 ), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,13 (d, 1 , J=8,92 ), 1,71 (s, 6H); MS (APCI) m/z 313 ([M+H]+, 100%); C17H13FN2OS: , 65,37, H, 4,19, N, 8,97. : , 65,26, , 4,31, N,8,61. 12 3-(4,4-2-1,4-2 ][1,3] -6- )(1,4-4,4-2-2 -3,1-6(2,22 , 10 ), 3(2,18 , 12 ), (0) (0,6 , 0,52 ) (2,2 , 21 (20 ) 85° (70 /15 ) 3 ). (100 ), (3x30 ). . MgSO4. in vacuo, ( -2 . /1:1) 3-(4,4-2-1,4-6- )(0,7 , 236-237° ; 1 ( O-d6) 10,34 (s, 1 , D2O ), 8,21 (s, 1 ), 8,02 ), 7,79 (d, 1H, J=7,7 ), 7,60-7,70 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J=8,2 ), 1,71 (s, 6H); : , 72,75, , 5,05, N, 9,65. 17 14N2O2·0,1 2 : , 72,89, , 5,11, N, 10,00. ][1,3] 25%): (d, 1H, J=8,1 13 3-(4,4 -23-(4,4 (2x20 -1,4-2 -2-1,4(1,8 , 4,3 ) ). ][1,3] -2 -6- )-6- ) ][1,3] (30 ) , (1 , 3,6 (50 ) ) . I 1N . , 20% ) 3-(4,4][1,3] -6- )(0,21 , 20%) 236-237° ; 1 ( O-d6) 12,3 (s, 1H), 8,24 (s, 1 ), 8,05 (d, ), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J=8,78 ), 1,71 (s, 6H); MS (APCI) m/z 295 C17H14N2OS; , 69,36, H, 4,79, N, 9,52. : , 68,35, , ( -2 -1,4 -2 : , J=8,07 ), 7,82 (d, 1 , J=7,68 ([M+H]+, 100%); 4,91, N, 9,07. 14 , 0,01 5 in vivo. in vitro 1 , 0,001 300 . 1 R1 1 2 3 4 34-(233 R2 Me Me Me Me ) -5 , CV-1 EC50 ) 0,65 0,3 5,1 0,4** R3 Me Me Me Me ; ** ED100 ( HB* 1 HB ) . (1) 47D T47D. T47D. , , . 10% ( : : MEM F12 (1:1) (GIBCO, BRL), ( ), 100 2 GlutaMax (GIBCO, BRL). : MEM ( 51200-038 GIBCO, BRL) , 100 GlutaMax (GEBCO, BRL). ) , 100 . , 0,5% 2 200 , . T47D . (Falcon, Becton Dickinson Labware) . 96 10000 , . 50% (100% 50% ), . . 0,1%. 0,03 (" Heights, EL) , ", , 4 . . , 10 ) (Amersham Life Science, Arlington . ") , ELISA ( , . , . 60 3,3',5,5'25 1 250, 30 30 . . 10-20 , 450 . 5 . : , . . 50 . JMP (" , , .") (SAS Institute, Inc.). , e. 50 : ( ) . , , a RU486 EC50 IC50 . 2 50, ( ) 95% ( ) EC50 ) 0,017 0,014 0,019 0,019 0,017 1 2 3 1 2 95% 0,003 0,001 0,001 0,001 0,001 0,007 0,011 0,016 0,013 0,011 0,040 0,017 0,024 0,027 0,024 3 50, 95% RU486 , RU486 C50 ) 0,011 0,016 0,018 1 2 3 C50: 95% 0,001 0,001 0,001 0,008 0,014 0,014 0,014 0,020 0,022 , ; 50: , , 0,1 (2) , . . . , , . : : 100% ). (Mazola ) ( 80° ) 10% . 100% . . . ( RACUC " 5002) " (" 10 12 ", Sprague-Dawley ( ) (Taconic Farms, NY) 60 230 ) . . . . 4 0,2 0,5 5 . (5,6 50 . . . . , . log . ( , 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 ). . ) . 24 , , 21 G. . , 24 2, . (D . ) ( . ) . : D-po y/C-po y, . , . , , JMP (" .") (SAS Institute, Inc.). : . , 50 . 4 50, ( ) 95% ( ) EC50 , 1 2 1 2 3 1 2 3 4 1 2 3 3 95% ) 5,50 6,21 0,11 0,10 0,06 0,08 0,12 0,09 0,09 0,42 0,39 0,39 0,77 1,12 0,02 0,05 0,03 0,03 0,02 0,02 0,02 0,03 0,05 0,04 4,21 4,41 0,07 0,11 0,03 0,04 0,09 0,06 0,06 0,29 0,22 0,25 7,20 8,76 0,16 0,25 0,14 0,16 0,17 0,13 0,14 0,60 0,67 0,61 5 50, 95% C50 95% , ) 5,62 0,10 0,10 3 3 0,62 0,02 0,01 4,55 0,07 0,08 7,00 0,14 0,12 6 50, 95% , RU486 C50 95% , RU486 1 2 ) 0,21 0,14 : ( : 0,05 0,08 ( : : ) ) ( ( : [(D-C)/C]xl00% : , , : ) ) (

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Автори англійською

Edwards, James, P., Edwards James P.

Назва патенту російською

Производные циклических тиокарбаматов, фармацевтическая композиция, содержащая указанные производные циклических тиокарбаматов, и активные ингредиенты лекарств как модуляторы рецепторов прогестерона

Автори російською

Эдвардс Джеймс П.

МПК / Мітки

МПК: A61P 15/00, C07D 265/18, A61P 35/00, C07D 413/04

Мітки: модулятори, рецепторів, інгредієнти, циклічних, містить, активні, фармацевтична, похідні, вказані, тіокарбаматів, ліків, прогестерону, композиція

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/35-73119-pokhidni-ciklichnikh-tiokarbamativ-farmacevtichna-kompoziciya-shho-mistit-vkazani-pokhidni-ciklichnikh-tiokarbamativ-ta-aktivni-ingrediehnti-likiv-yak-modulyatori-receptoriv-proges.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні циклічних тіокарбаматів, фармацевтична композиція, що містить вказані похідні циклічних тіокарбаматів, та активні інгредієнти ліків як модулятори рецепторів прогестерону</a>

Подібні патенти