Похідні піримідину для лікування астми, хронічного обструктивного захворювання легень, алергічних ринітів, алергічних кон’юктивітів, атипічних дерматитів, раку, гепатитів b, гепатитів c, віл, вірусу папіломи лю

Реферат: Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки формули (І) , (I) 1 2 3 4 де R , R , R та R є такими, як визначено в описі, та їх фармацевтично прийнятні солі, а також способи їх отримання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування в лікуванні. NH2 N R N 1 3 NR R R 4 2 (I) UA 99484 C2 5 10 15 20 25 Заявлений винахід стосується похідних піримідину, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування в лікуванні. Імунною системою охоплено вроджений та набутий імунітет, які сумісно працюють для захисту організму від мікробних інфекцій. Показано, що вроджений імунітет може розпізнавати збережені, асоційовані із хвороботворним мікроорганізмом, молекулярні структури через tollподібні рецептори (TLR), експресовані на поверхні імунних клітин. Розпізнавання вторгнення мікробних інфекцій запускає продукування цитокіну (охоплюючи інтерферон альфа(IFNΑα)) та підняття регулювання співстимулюючих молекул на фагоцитах, що призводить до модулювання функції T-клітин. Отже, уроджений імунітет тісно пов'язаний із набутим імунітетом та може впливати на розвиток та регулювання набутого відгуку. TLR − сімейство трансмембранних рецепторів типу I, охарактеризоване NH 2-кінцевим позаклітинним збагаченим лейцином повторним доменом (LRR) та COOH- кінцевим внутрішньоклітинним відростком, що містить консервативну область, названу гомологічним доменом рецептору Toll/IL-1 (TIR). Позаклітинний домен містить змінне число LRR, котре вважається залученим до зв'язування ліганду. Описано одинадцять TLR у людей та мишей. Вони відрізняються між собою особливостями ліганду, характером експресії, та вони можуть індукувати в цільових генах. Було розроблено ліганди, що діють через TLR (також відомі як імуномодулятори (IRMS)), наприклад, похідні імідазохіноліну, описані в US Patent No. 4689338, що охоплюють продукт іміквімод для лікування гострих кондилом, та похідні аденіну описані в WO 98/01448 та WO 99/28321. Ця заявка на патент описує клас похідних піримідину, що мають імуномодулюючі властивості, які діють через TLR7, та які є корисними в лікуванні вірусних або алергічних хвороб та ракових пухлин. Тому згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I) NH2 N R N 1 3 NR R R 4 2 (I) де 1 R − С1-C6 алкіл, C1-C6 алкоксил або C1-C6 алкілтіо; 2 R − 1 X 7 (R )j 4 1 Z 2 X R 3 X 5 6 30 35 COOR (Ia) або Y COOR8 X 1 A 5a R (R9)n (Ib); 3 R − атом гідрогену або C1-C3 алкіл; 4 R: (i) C3-C8 циклоалкіл, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл або C2-C8 алкініл, кожний із них необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, гідроксил, C1-C6 алкоксил, C1-C6 алкілтіо та C3-C6 циклоалкіл або (ii) група 1 UA 99484 C2 (CH2)m-OH (R)q 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (Ic) де m дорівнює 1 або 2, q дорівнює 0, 1 або 2, та кожне R незалежно − галоген або гідроксил, метил, ціано, трифлуорметил, S(O) h-метил або метоксил; 1 X − оксиген або сульфур або група NH або CH2; 2 4 X та X кожне незалежно − зв'язок або оксиген або сульфур; 5 5a R та R кожне незалежно − гідроген або C1-C3 алкіл; 6 R − C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, гідроксил, C 1-C3 алкоксил, метилсульфоніл, 10 11 6 метилтіазоліл та NR R , або R − насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене C1-C6 алкілом; j дорівнює 1 або 2; 7 кожне R незалежно − гідроген, галоген або гідроксил, метил, ціано, галогенметоксил або метоксил; 1 Z − C2-C6 алкілен або C3-C8 циклоалкілен; 3 12 12 12 12 12 12 12 12 13 X − NR , >N-COR , CONR , NR CO, SO2NR , >N-SO2R , NR SO2, NR CONR або 13 12 NR CONR , S(O)p або O; p дорівнює 0, 1 або 2; 1 Y − одинарний зв'язок або C1-C6 алкілен; A − моноциклічний або біциклічний C6-C10 арил або моноциклічний або біциклічний C5-C12 гетероарил, що містить 1 − 3 кільцеві гетероатоми; 8 R − C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно 10 11 вибраними з наступного: галоген, ціано, гідроксил, NR R та C1-C3 алкоксил; n дорівнює 0, 1 або 2; 9 кожне R незалежно − галоген, ціано, гідроксил, тіол, C1-C3 алкіл, C1-C3 гідроксіалкіл, C1-C3 галогеналкіл, C1-C3 алкоксил, C1-C3 галогеналкоксил, C1-C3 алкілтіо, C1-C3 алкілсульфоніл або C1-C3 алкілсульфініл; 10 11 10 11 R та R кожне незалежно − гідроген, C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, або R , та R разом із атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 4 − 7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково може містити подальший кільцевий гетероатом, 36 вибраний із наступного: оксиген, S(O)v або NR , гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене наступним: C1-C6 алкіл (котрий сам необов'язково заміщений C1-C6 алкоксилом) або ді-C1-C6 алкіламіно; 12 R − гідроген, 3 − 8-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить, 14 принаймні, одну кільцеву групу O, S(O)t, N або NR , C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл, останні 15 16 дві групи необов'язково у одним або більше замісниками, незалежно вибраними з NR R , та 17 R , або 12 1 R − C1-C6 алкілен, що може зв'язуватися з атомом карбону в групі C 2-C6 алкілену в Z для формування насиченого 4 − 7-членного кільця, що містить нітроген; 14 22 35 18 18 19 R , R , та R кожне незалежно − гідроген, CO2R , S(O)wR , COR , або C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл або C3-C8 циклоалкіл, кожний із них необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із наступного: галоген, ціано, 20 20 21 OR та NR R ; 15 16 R , та R кожне незалежно − гідроген, 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що 22 містить, принаймні, одну кільцеву групу O, S(O) z або NR , C1-C6 алкіл, або C3-C6 циклоалкіл, останні дві групи необов'язково у одним або більше замісниками, незалежно вибраними з 23 24 24 24 24 25 24 25 24 25 наступного: галоген, ціано, S(O)aR , OR , CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , 24 26 24 25 NR SO2R , NR COR , або 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить, 25 принаймні, одну кільцеву групу O, S(O)b або NR , або 15 16 R , та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково один або більше подальших кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з наступного: нітроген, оксиген, 2 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфур та сульфоніл, гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або більше 27 27 27 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, S(O) dR , OR , CO2R , 27 27 27 28 27 28 27 28 27 29 27 28 COR , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , NR COR , C1-C6 галогеналкіл, C3-C8 циклоалкіл, C1-C6 алкіл, арил та гетероарил, останні чотири групи необов'язково заміщені 30 одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, S(O) fR , 30 30 30 31 30 31 30 31 OR , CO2R , SO2NR R , CONR R та NR R ; 17 32 32 32 32 34 32 34 R − галоген, ціано, C1-C3 галогеналкоксил, CO2R , S(O)gR , OR , SO2NR R , CONR R , 32 33 32 33 32 34 NR SO2R , NR CO2R , NR COR або 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що 35 містить кільцеву групу NR ; a, b, d, f, g, h, t, v, w та z кожне незалежно дорівнює 0, 1 або 2; 18 26 29 33 R , R , R , та R кожне незалежно − C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл; 13 19 20 21 23 24 25 27 28 30 31 32 34 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , та R кожне незалежно − гідроген або C1-C6 алкіл або C3-C6 циклоалкіл; та 36 R − атом гідрогену або C1-C3 алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль. У контексті приведеного опису, якщо не встановлено інакше, група заміснику алкілу, алкенілу або алкінілу або частинка алкілу, алкенілу або алкієнілу в групі заміснику може бути лінійною або розгалуженою. Приклади C1-C8 алкілів/частинок охоплюють метил, етил, пропіл, 2-метил-1-пропіл, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2диметил-1-пропіл, 2--метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил та н-октил. Приклади C2-C8 алкенілів/частинок охоплюють етеніл, пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл, 1-гексеніл, 1-гептеніл, 1-октеніл, 1,3-бутадієніл, 1,3-пентадієніл, 1,4-пентадієніл та 1, 4гексадієніл. Приклади C2-C8 алкінілів/частинок охоплюють етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл (пропаргіл) або 2-бутиніл. Подібно, алкілен/частинка може бути лінійною або розгалуженою. Приклади C1-C6 алкіленів/частинок охоплюють метилен, етилен, н-пропілeн, н-бутилeн, н-пентилeн, н-гексилeн, 1-метилетилен, 2-метилетилен, 1,2-диметилетилен, 1-етилетилен, 2-етилетилен, 1-, 2- або 3метилпропілен та 1-, 2- або 3-етилпропілeн. C3-C8 циклоалкіл(ен) − циклопропіл(ен), циклобутил(ен), циклопентил(ен), циклогексил(ен), циклогептил(ен) або циклооктил(ен). Заміснику групи/частинці C1-C6 галогеналкілу або C1-C6 галогеналкоксилу слід містити, принаймні, один галоген, наприклад, один, два, три, чотири або п'ять атомів галогену, приклади цього охоплюють трифлуорметил, трифлуорметоксил або пентафлуоретил. Заміснику групи/частинці C1-C6 гідроксіалкілу слід містити, принаймні, один гідроксил, наприклад, один, два, три або чотири гідроксили, приклади цього охоплюють –CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH та -CH(CH2OH)2. Ненасиченому (гетероциклічному) кільцю слід бути частково або повністю ненасиченим. Алкіли в ді-C1-C6 алкіламіно-групі можуть бути однаковими або 6 10 11 10 11 відмінними. Там, де R − C1-C6 алкіл необов'язково заміщено NR R , де R , та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують необов'язково заміщене 4 − 7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково може містити подальший кільцевий 36 гетероатом, вибраний із наступного: оксиген, S(O) v або NR , слід розуміти, що кільце може приєднуватися до ланцюгу алкілу через будь-який придатний атом кільця, атом карбону або гетероатом. Такі самі коментарі стосуються 3 − 8-членного насиченого або ненасиченого 12 15 16 гетероциклічного кільця, визначеного у R , та гетероциклічних кілець, визначених у R , R , та 17 R . Арил/частинка може містити 6 − 10 атомів карбону, та може бути моноциклічним або поліциклічним (наприклад, біциклічним або трициклічним), де два або більше кілець є конденсованими. Гетероциклічні групи − кільця, котрі можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ненасиченими, та містити 3 − 20 атомів, принаймні, один та краще 1 − 4 атоми − гетероатоми, вибрані з наступного: оксиген, сульфур та нітроген. Кільця можуть бути моноциклічними, конденсованими, містковими, або спіро-біциклічними гетероциклічними кільцевими системами. Моноциклічні гетероциклічні кільця містять, приблизно, 3 − 12 кільцевих атомів, із 1 − 5 гетероатомами, вибраними з N, O, та S, та краще з 3 − 7 атомами у кільці. Біциклічні гетероцикли містять 7 − 17 атомів, краще 7 − 12 атомів у кільці. Біциклічні гетероцикли містять, приблизно, 7 − 17 атомів кільця, краще 7 − 12 атомів кільця Біциклічні гетероциклічні кільця можуть бути конденсованими, спіро-, або містковими кільцевими системами. Приклади гетероциклічних груп, котрі є насиченими або частково насиченими охоплюють циклічні етери (оксирани), як-то етиленоксид, тетрагідрофуран, діоксан, та заміщені циклічні 3 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етери. Гетероцикли, що містять нітроген, охоплюють, наприклад, наступне: азетидин, піролідин, піперидин, піперазин, тетрагідротриазин, тетрагідропіразол, та подібне. Типові гетероцикли, що містять сульфур, охоплюють тетрагідротіофен, дигідро-1,3-дитіол-2-іл, та гексагідротієпін-4-іл. Інші гетероцикли охоплюють наступне: дигідро-оксатіол-4-іл, тетрагідро-оксазоліл, тетрагідро-оксадіазоліл, тетрагідродіоксазоліл, тетрагідро-оксатіазоліл, гексагідротриазиніл, тетрагідро-оксазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіримідиніл, діоксолініл, октагідробензофураніл, октагідробензімідазоліл, та октагідробензотіазоліл. Також охоплено гетероцикли, що містять сульфур, гетеро цикли, що містять групи SO або SO 2. Приклади охоплюють сульфоксидні та сильфонові форми тетрагідротіофену. Придатні гетероцикліли, що мають 1 або 2 оксо- або тіоксо-замісників, наприклад, є наступними: 2-оксопіролідиніл, 2-тіоксопіролідиніл, 2-оксоімідазолідиніл, 2-тіоксоімідазолідиніл, 2-оксопіперидиніл, 2,5-діоксопіролідиніл, 2,5-діоксоімідазолідиніл або 2,6-діоксопіперидиніл. Гетероциклічні групи, котрі є ароматичними по природі, відносять до груп "гетероарилу". Ці групи - ароматичні моно-, бі-, або поліциклічні гетероциклічні кільця, що мають один або більше (наприклад, 1 − 4) гетероатомів, вибраних з N, O, та S. Термін гетероарил охоплює моновалентні та бівалентні різновиди. Приклади груп гетероарилу охоплюють наступне: фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадізоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-триазеніл, бензофураніл, індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, пуриніл, бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, цінолініл, птеридиніл, нафтиридиніл, карбазоліл, феназиніл, бензізохінолініл, піридопіразиніл, тієно[2,3-b]фураніл, 2H-фуро[3,2-b]-піраніл, 5H-піридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1H-піридазоло[4,3-d]-оксазоліл, 4H-імідазо[4,5-d]тіазоліл, піразино[2,3-d]піридазиніл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, імідазо[1,2-b][1,2,4]триазиніл. "Гетероарил" також охоплює кільцеві системи де, принаймні, одне кільце − ароматичне кільце, що містить 1 або більше гетероатомів, вибраних з O, S та N, та одне або більше з інших кілець − неароматичне, насичене або частково ненасичене кільце необов'язково таке, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із O, S та N, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридо[2,3-b]піразиніл та 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазиніл. Щоб запобігти невизначеності, слід розуміти, що визначення гетероциклічних кілець у формулі (I) не стосуються нестабільних структур або будь-яких зв'язків O-O, O-S або S-S та присутнього заміснику, що приєднаний до будь-якого придатного атому кільця. Коли будь-яку хімічну частинку або групу у формулі (I) описано як необов'язково заміщену, слід розуміти, що частинка або група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше вказаними замісниками. Слід розуміти, що число та природу замісників слід вибирати, щоб виключити стерично небажані комбінації. Фіг. 1A − рентгенівська порошкова дифрактограма 4-(диметиламіно)бутил 2-(4-((2-аміно-4метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)феніл)ацетату, солі моносахарину. Фіг. 1B − таблиця величин 2 (2 тета) та d-інтервали стосовно піків, показаних на рентгенівській порошковій дифрактограмі на Фіг. 1A. 1 R − С1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), C1-C6, переважно C1-C4, алкоксил (наприклад, метоксил, етоксил, н-пропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, трет-бутоксил, нпентоксил або н-гексоксил), або C1-C6, переважно C1-C4, алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо, ізобутилтіо, трет-бутилтіо, н-пентилтіо або н-гексилтіо). 1 У втіленні винаходу, R − C1-C6 алкіл, конкретно − метил. 3 У втіленні винаходу, R − атом гідрогену. 4 У втіленні винаходу, R − C3-C8, переважно C3-C6, циклоалкіл, C1-C8, переважно C4-C8 або C5-C7, алкіл, C2-C8, переважно C4-C7, алкеніл або C2-C8, переважно C4-C7, алкініл, кожний із них необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, C 1-C6, переважно, C1-C4 алкоксил, C1-C6, переважно, C1C4, алкілтіо, та C3-C6, переважно C5-C6 циклоалкіл. 4 У ще одному втіленні, R − С1-C8 алкіл, конкретно C4-C7 алкіл, котрий необов'язково заміщено гідроксилом. 2 В одному втіленні винаходу, R − група (Ia). 1 У втіленні винаходу, X − сульфур або, зокрема, CH2. 2 X переважно − зв'язок або атом оксигену. 2 В одному втіленні, X − зв'язок. 5 R переважно − атом гідрогену. 4 UA 99484 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R − C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), необов'язково заміщений одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, гідроксил, C 1-C3 алкоксил, метилсульфоніл, 10 11 6 метилтіазоліл та NR R , або R − насичене гетероциклічне кільце, наприклад, 5 − 6-членне насичене гетероциклічне кільце, як-то піперидин, необов'язково заміщений C1-C6, переважно C1C4, алкілом, зокрема метилом. 6 Згідно з одним аспектом R − C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), необов'язково заміщений одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або 10 11 6 йод), ціано, гідроксил, C1-C3 алкоксил та NR R . Згідно із ще одним аспектом R − C1-C6 алкіл, 6 10 11 конкретно − метил. Крім того, згідно із ще одним аспектом R − C1-C6 алкіл, заміщений NR R . 7 Кожне R незалежно − гідроген або галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод) атом або гідроксил, метил, ціано, галогенметоксил або метоксил. Згідно з одним аспектом j дорівнює 7 1, та R − гідроген, гідроксил, флуор або метоксил 10 11 R , та R кожне незалежно − гідроген, C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил) або C3-C6, 10 11 переважно C5-C6, циклоалкіл, або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 4 − 7-членне, переважно 5 − 6-членне, насичене гетероциклічне кільце, котре необов'язково може містити подальший кільцевий гетероатом, вибраний із наступного: 36 оксиген, S(O)v або NR , гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене наступним: C 1-C6, переважно C1-C4, алкіл (котрий сам необов'язково заміщений наступним: C1-C6, переважно C1C4, алкоксил, наприклад, метоксил або етоксил) або ді-C1-C6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно). 10 11 Згідно із одним аспектом R та R кожне незалежно − гідроген, C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або 10 11 н-гексил) або C3-C6, переважно C5-C6, циклоалкіл, або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 4 − 7-членне, переважно 5 − 6-членне, насичене гетероциклічне кільце, котре необов'язково може містити подальший кільцевий гетероатом, 36 вибраний із наступного: оксиген, S(O)v або NR . 10 11 10 11 Згідно із ще одним аспектом R та R кожне − метил, або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 5 − 6-членне, насичене гетероциклічне кільце, котре необов'язково може містити подальший кільцевий гетероатом, вибраний із наступного: 36 оксиген, S(O)v або NR , гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене наступним: C 1-C2 алкіл (котрий сам необов'язково заміщений наступним: метоксил) або диметиламіно. 10 11 10 11 Згідно із подальшим аспектом R та R кожне − метил, або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що 36 містить подальший кільцевий гетероатом, вибраний із наступного: оксиген або NR . 2 Згідно із альтернативним втіленням R − група (Ib). 1 Z − C2-C6, переважно C2-C4, алкілен або C3-C8, переважно C5-C6, циклоалкілен. Згідно з 1 одним аспектом Z − лінійний C2-C6 алкілен, зокрема, лінійний C3-C4 алкілен. 3 12 12 12 12 Згідно з одним аспектом X − NR , >N-COR , NR CO або >N-SO2R . 1 1 Y − одинарний зв'язок або C1-C6, переважно C1-C4, алкілен. Згідно з одним аспектом Y − C1-C6 алкілен, конкретно метилен. 4 X переважно − зв'язок або атом оксигену. 4 В одному втіленні, X − зв'язок. 5a R переважно − атом гідрогену. A − моноциклічний чи біциклічний C6-C10 арил або моноциклічний чи біциклічний C5-C12 гетероарил, що містить 1 − 3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з наступного: нітроген, оксиген та сульфур. Згідно з одним аспектом A − кільце фенілу. 8 R − C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), необов'язково заміщений одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, гідроксил, 10 11 NR R та C1-C3 алкоксил. 8 Згідно з одним аспектом R − C1-C6 алкіл, конкретно − метил. 9 Коли n дорівнює 1 або 2, кожне R незалежно − галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, гідроксил, тіол, C1-C3 алкіл (наприклад, метил або етил), C1-C3 гідроксіалкіл (наприклад, гідроксиметил), C1-C3 галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), C1-C3 алкоксил 5 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, метоксил або етоксил), C1-C3 галогеналкоксил (наприклад, трифлуорметоксил), C1-C3 алкілтіо (наприклад, метилтіо або етилтіо), C1-C3 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл) або C1-C3 алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл). Згідно з одним аспектом n дорівнює 0. 12 R − гідроген, 3 − 8-, конкретно 5 − 8-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, одну кільцеву групу (наприклад, одну, дві, три або чотири 14 кільцеві групи, незалежно вибрані з)) O, S(O) t, N або NR ), C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил) або C3-C6, переважно C5-C6, циклоалкіл, останні дві групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома або трьома замісниками), незалежно 15 16 17 вибраними з наступного: NR R та R , або 12 1 R − C1-C6 алкілен, що може зв'язуватися з атомом карбону в Z групи C2-C6 алкілену для формування насиченого 4 − 7-членного кільця, що містить нітроген. 12 В одному втіленні винаходу, R − гідроген, 5- або 6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить одну або дві кільцеві групи, незалежно вибрані з наступного: 14 N та NR , або C1-C6, переважно C1-C4, алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома або трьома замісниками), незалежно вибраними з 15 16 17 NR R та R . 12 У подальшому втіленні, R − гідроген, 5-членне ненасичене гетероциклічне кільце, що 14 містить дві кільцеві групи, незалежно вибрані з наступного: N та NR , або C1-C3 алкіл, 15 16 17 необов'язково заміщений NR R або R . 14 У втіленні винаходу, R − C1-C6 алкіл, конкретно − метил. 15 16 R та R кожне незалежно − гідроген, 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що 22 містить, принаймні, одну кільцеву групу O, S(O) z або NR , C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил) або C3-C6, переважно C5-C6, циклоалкіл, останні дві групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, 23 24 24 24 24 25 24 25 24 25 24 26 24 25 S(O)aR , OR , CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , NR COR , або 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, одну кільцеву групу O, 25 S(O)b або NR , або 15 16 R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 3 − 8-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково один або більше (наприклад, один, два або три) подальші кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з наступного: нітроген, оксиген, сульфур та сульфоніл, гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або 27 27 27 27 27 27 28 27 28 27 28 йод), ціано, S(O)dR , OR , CO2R , COR , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , 27 29 27 28 NR SO2R , NR COR , C1-C6, переважно C1-C4, галогеналкіл, C3-C8, переважно C3-C6,циклоалкіл, C1-C6, переважно C1-C4, алкіл, арил та гетероарил, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або 30 30 чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, S(O)fR , OR , 30 30 31 30 31 30 31 CO2R , SO2NR R , CONR R та NR R . 15 16 У втіленні винаходу, R та R кожне незалежно − гідроген або C1-C6, переважно C1-C4, алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, 23 трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, S(O) aR , 24 24 24 24 25 24 25 24 25 24 26 24 25 OR , CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , NR COR , або 3 − 8членне насичене гетероциклічне кільце, що містить, принаймні, одну кільцеву групу O, S(O) b або 25 NR . 15 16 У ще одному втіленні, R та R кожне незалежно − C1-C6, переважно C1-C4, більш 24 переважно C1-C2, алкіл, необов'язково заміщений OR . 15 16 Згідно із альтернативним втіленням R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 3 − 8-, конкретно 5 − 7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково один або більше (наприклад, один, два або три) подальші кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з наступного: нітроген, оксиген, сульфур та сульфоніл, гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з 27 27 27 наступного: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, OR , CO2R , COR , C1-C6, переважно C1-C4, алкіл та арил, останні дві групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно 6 UA 99484 C2 30 5 10 15 30 30 30 31 30 31 вибраними з наступного: галоген, ціано, S(O)fR , OR , CO2R , SO2NR R , CONR R та 30 31 NR R . 15 16 У подальшому втіленні, R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 5 − 7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково другий кільцевий атом нітрогену або атом оксигену, гетероциклічне кільце, 27 27 27 необов'язково заміщене наступним: OR , CO2R , COR , C1-C3 алкіл або феніл, останні дві 30 30 31 групи необов'язково заміщені S(O)fR або NR R . 17 32 У втіленні винаходу, R − СO2R . 18 26 29 33 R , R , R та R кожне незалежно − C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил) або C3-C6, переважно C5-C6, циклоалкіл. 13 19 20 21 23 24 25 27 28 30 31 32 34 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R кожне незалежно − гідроген або C1-C6, переважно C1-C4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил) або C3-C6, переважно C5-C6, циклоалкіл. У втіленні винаходу, 1 R − метил; 2 R − 1 X 7 (R )j 4 1 Z 2 X R 3 X 5 6 COOR (Ia) або 20 25 30 35 40 45 Y COOR8 X 1 A 5a R (R9)n (Ib); 3 R − атом гідрогену; 4 R − C4-C7 алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом; 1 X − СH2; 2 X − зв'язок або атом оксигену; 5 R − атом гідрогену; 6 10 11 R − C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений NR R ; j дорівнює 1; 7 R − гідроген або галоген (конкретно флуор), або метоксил; 1 Z − C3-C4 алкілен; 3 12 12 12 12 X − NR , >N-COR , NR CO або >N-SO2R ; 1 Y − метилен; 4 X − зв'язок або атом оксигену; 5a R − атом гідрогену; A − моноциклічний чи біциклічний C6-C10 арил (конкретно феніл); 8 R − метил; n дорівнює 0; 10 11 10 11 R та R кожне − метил, або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить подальший 36 кільцевий гетероатом, вибраний із наступного: оксиген або NR ; 12 R − гідроген, 5-членне ненасичене гетероциклічне кільце, що містить дві кільцеві групи, 14 15 16 незалежно вибрані з наступного: N та NR , або C1-C3 алкіл, необов'язково заміщений NR R 17 або R ; 14 R − метил; 15 16 24 R та R кожне незалежно − C1-C2 алкіл, необов'язково заміщений OR , або 15 16 R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 5 − 7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково другий кільцевий атом нітрогену або атом оксигену, гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 27 27 27 наступним: OR , CO2R , COR , C1-C3 алкіл або феніл, останні дві групи необов'язково 30 30 31 заміщені S(O)fR або NR R ; f дорівнює 2; 17 32 R − СO2R ; та 7 UA 99484 C2 24 27 30 31 32 R , R , R , R та R кожне незалежно − гідроген або метил. У ще одному втіленні винаходу, 1 R − метил; 2 R − 1 X 7 (R )j 4 1 Z 2 X R 3 X 5 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 COOR (Ia) або Y COOR8 X 1 A 5a R (R9)n (Ib); R − атом гідрогену; 4 R − C4-C7 алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом; 1 X − сульфур або CH2; 2 X − зв'язок або атом оксигену; 5 R − атом гідрогену; 6 R − C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений наступним: гідроксил, метилсульфоніл, 10 11 6 метилтіазоліл або NR R , або R − 5 − 6-членне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене C1-C6 алкілом; j дорівнює 1; 7 R − гідроген або галоген (конкретно флуор) або гідроксил, або метоксил; 1 Z − C3 алкілен; 3 12 12 12 12 X − NR , >N-COR , NR CO або >N-SO2R ; 1 Y − метилен; 4 X − зв'язок або атом оксигену; 5a R − атом гідрогену; A − моноциклічний чи біциклічний C6-C10 арил (конкретно феніл); 8 R − метил; n дорівнює 0; 10 11 10 11 R та R кожне − метил, або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково 36 містить подальший кільцевий гетероатом, вибраний із наступного: оксиген, S(O) v або NR , гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене наступним: C 1-C6 алкіл (котрий сам необов'язково заміщений C1-C6 алкоксилом) або ді-C1-C6 алкіламіно; v дорівнює 2; 12 R − гідроген, 5- або 6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 14 одну або дві кільцеві групи, незалежно вибрані з наступного: N та NR , або C1-C3 алкіл, 15 16 17 необов'язково заміщений NR R або R ; 14 R − метил; 15 16 24 R та R кожне незалежно − C1-C2 алкіл, необов'язково заміщений OR , або 15 16 R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, формують 5 − 7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково другий кільцевий атом нітрогену або атом оксигену, гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 27 27 27 наступним: OR , CO2R , COR ,C1-C3 алкіл або феніл, останні дві групи необов'язково заміщені 30 30 31 S(O)fR або NR R ; f дорівнює 2; 17 32 32 R − СO2R або S(O)gR ; g дорівнює 0; та 24 27 30 31 32 R , R , R , R та R кожне незалежно − гідроген або метил. Приклади сполук винаходу охоплюють: Метил 2-(3-((3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)пропіламіно)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)пропіламіно)метил)феніл)ацетат, 3 8 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2(диметиламіно)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2(диметиламіно)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 1-(2-((3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)(3-(2-метокси-2оксоетил)бензил)аміно)-2-оксоетил)піролідин-2-карбоксилат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-(4метилпіперазин-1-іл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-(4гідроксипіперидин-1-іл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((2-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин5-іл)пропіл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-(4-(3(диметиламіно)пропіл)піперазин-1-іл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-((2гідроксіетил)(метил)аміно)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 4-((3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)(3-(2-метокси-2оксоетил)бензил)аміно)-4-оксобутаноат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-4(диметиламіно)бутанамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)пропіл)метилсульфонамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-1-метил-1Hімідазол-4-сульфонамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-((2метоксіетил)(метил)аміно)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-3(диметиламіно)пропанамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((4-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)бутиламіно)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((3-(2-аміно-4-(1-гідроксигептан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)пропіламіно)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-(1-гідроксигептан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)пропіл)-2(диметиламіно)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)-3-метоксифеніл)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)-3-флуорофеніл)ацетат, Метил 2-(4-(2-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіламіно)-2оксоетил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-(2-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіламіно)-2оксоетил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)пропіламіно)метил)фенокси)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-(3-(4(метилсульфоніл)феніл)піперидин-1-іл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2морфоліноацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-(4фенілпіперидин-1-іл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2-(піперидин-1іл)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигептан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигептан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3флуорофеніл)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)феніл) ацетат, 9 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-Морфоліноетил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)феніл)ацетат, 2-(Диметиламіно)етил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 3-(Диметиламіно)пропіл 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 2-(4-Метилпіперазин-1-іл)етил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(3-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)-4-гідроксифеніл)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)-3метоксифенокси)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)феніл) ацетат, (S)-Метил 2-(3-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-4флуорофеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3флуорофеніл)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3-метоксифеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3флуорофеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигептан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-1-метилпіперидин4-карбоксамідо)метил)феніл)ацетат, Метил 2-(4-((N-(3-(2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)пропіл)-2(метилтіо)ацетамідо)метил)феніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(2-гідроксибутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, Метил 2-(3-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5-іл)метил)-4-метоксифеніл)ацетат, 3-(Диметиламіно)-2,2-диметилпропіл 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 4-(Диметиламіно)бутил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 3-Морфолінопропіл 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 1-Метилпіперидин-4-іл 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (1-(2-Метоксіетил)піперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 4-(1,1-Діоксидотіоморфолін-4-іл)бутил(4-{[2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл]метил}феніл)ацетат, 4-Морфолінобутил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 2-(1-Метилпіперидин-4-іл)етил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 10 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Піперидин-4-ілметил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, 4-(4-(Диметиламіно)піперидин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (S)-4-(Диметиламіно)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (S)-(1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6метилпіримідин-5-іл)метил)-3-метоксифеніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, 4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (S)-(1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6метилпіримідин-5-іл)метил)-3-флуорофеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3гідроксифеніл)ацетат, (S)-(1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6метилпіримідин-5-іл)метил)-3-гідроксифеніл)ацетат, Метил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3-гідроксифеніл)ацетат, (S)-4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)-3-гідроксифеніл)ацетат, 4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3гідроксифеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(3-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-4метоксифеніл)ацетат, (S)-(1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(2-гідроксибутиламіно)-6-метилпіримідин5-іл)метил)феніл)ацетат, 4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-4метоксифеніл)ацетат, 4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(3-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-((2-аміно-4-метил-6-(пентиламіно)піримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (S)-4-(Диметиламіно)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)-3-флуорофеніл)ацетат, (S)-4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6метилпіримідин-5-іл)метил)-3-флуорофеніл)ацетат, (S)-Метил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3гідроксифеніл)ацетат, 2-Гідроксіетил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, 4-(4-(Диметиламіно)піперидин-1-іл)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)-3-метоксифеніл)ацетат, 4-Гідроксибутил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, 3-(Метилсульфоніл)пропіл 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, 3-Гідроксипропіл 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (S)-4-(Диметиламіно)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6-метилпіримідин-5іл)метил)феніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-(2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5ілтіо)феніл)ацетат, 4-(Піролідин-1-іл)бутил 2-(4-(2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-ілтіо)феніл)ацетат, 4-(Диметиламіно)бутил 2-(3-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-4метоксифеніл)ацетат, 11 UA 99484 C2 5 10 15 Метил 2-(3-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-4-метоксифеніл)ацетат, Метил 2-(3-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-4-гідроксифеніл)ацетат, (S)-2-(1-Метилпіперидин-4-іл)етил 2-(4-((2-аміно-4-(1-гідроксигексан-3-іламіно)-6метилпіримідин-5-іл)метил)-3-флуорофеніл)ацетат, 2-(4-Метилтіазол-5-іл)етил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3метоксифеніл)ацетат, (1-Метилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3гідроксифеніл)ацетат, 4-(Диметиламіно)бутил 2-(4-((2-аміно-4-(бутиламіно)-6-метилпіримідин-5-іл)метил)-3гідроксифеніл)ацетат, або її фармацевтично прийнятні солі. Слід зауважити, що кожна з хімічних сполук, указаних вище − конкретний та незалежний аспект винаходу. Згідно із заявленим винаходом далі запропоновано спосіб отримання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, котрий полягає в наступному: 2 (a) коли R − група формули (Ia), реагує сполука формули (II) NH2 N R N 1 3 NR R 4 1 X 7 (R )j 2 R X 1 20 2 1 5 COOH (II) 3 4 5 7 6 де j, X , X , R , R , R , R та R є як визначено у формулі (I), зі сполукою формули (III), R -OH, 6 де R є як визначено у формулі (I); або 2 (b) коли R − група формули (Ib), реагує сполука формули (IV) NH2 N R N 1 3 NR R 4 4 3 1 X Z Y COOH X 1 A R 5a (R9)n (IV) 4 5a 9 де n, A, X , X , Y , Z , R , R , R , R та R є як визначено у формулі (I), зі сполукою формули 8 8 (V), R -OH, де R є як визначено у формулі (I); або 2 3 1 (c) коли R − група формули (Ib) де X − NH та Y − С1-C6 алкілен, реагує сполука формули (VI) 3 25 4 1 1 1 3 12 UA 99484 C2 NH2 N R N 1 3 NR R 4 1 Z NH2 (VI) 1 3 4 1 де R , R , R та Z є як визначено у формулі (I), зі сполукою формули (VII) 4 COOR8 X Y2 A R 5a (R9)n (VII) 4 5a 8 9 де Y − -(C1-C5алкіл)j-CHO, j дорівнює 0 або 1, та A, n, X , R , R та R є як визначено у формулі (I); та необов'язково після (a), (b) або (c) виконують одну або більше з наступних процедур: - перетворення сполуки формули (I) у ще одну сполуку формули (I) - видалення будь-якої захисної групи - утворення фармацевтично прийнятної солі. Спосіб (a) можна проводити в кислих умовах у присутності, наприклад, хлоридної або сульфатної кислоти та придатного спирту формули (III) як розчиннику. Альтернативно, реакцію можна проводити активацією кислоти формули (II) сполучувальним засобом, як-то PyBop (бензотриазол-1-ілокситрипіролідинфосфоніум гексафлуорфосфат) або HATU (O-(7азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат) в органічному розчиннику, як-то N-метилпіролідон, N, N-диметилформамід, ацетонітрил або тетрагідрофуран, звичайно, у присутності придатної основи (наприклад, триетиламін, основа Ханіга) при температурі, наприклад, у діапазоні 0 − 50 °C. Спосіб (b) можна проводити аналогічно способу (a). Спосіб (c) можна легко проводити в присутності придатного відновлювального засобу (наприклад, натрій триацетоксиборгідриду) в органічному розчиннику, як-то 1-метил-2-піролідон, 1,2-дихлоретан або тетрагідрофуран, при температурі, наприклад, у діапазоні 0 − 150 °C. Альтернативно, інтермедіат імін можна попередньо створювати перемішуванням сполук формул (VI) та (VII) у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, необов'язково в присутності кислоти, як-то оцтова кислота, при температурі, наприклад, у діапазоні від кімнатної температури до 150 °C. Потім можна додавати відновлювальний засіб, як-то натрій боргідрид, 2 що дає сполуку формули (I), коли R − група формули (Ib). Сполук формули (IV) можна отримувати реакцією сполуки формули (VI) зі сполукою формули (VIIa), де замісники мають значення, розкриті у формулі (VII), застосовуючи вищевказаний спосіб (c) 2 5 10 15 20 25 4 Y2 X A COOH 5a R 30 35 (R9)n (VIIa). Альтернативно, сполуки формули (IV) можна отримувати деалкілуванням відповідної сполуки формули (I) згідно зі способами, що відомі в рівні техніки. 1 2 5 Сполуки формули (II) де X − СH2, X − зв'язок та R − атом гідрогену, можна отримувати як 1 3 4 7 описано в наступній схемі реакції 1, де j, R , R , R та R є як визначено у формулі (II), Et − етил, 40 LG − відщеплювана група та R − C1-C6 алкіл. 13 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 Схема 1 Сполуки формули (C) можна отримувати реакцією сполуки формули (B) основою, як-то натрій гідрид, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або N, N-диметилформамід, при температурі, наприклад, від 0 °C до кімнатної температури (20C), а потім − додаванням сполуки формули (A). Потім реакцію переважно нагрівали при температурі, наприклад, 50C − 100 °C, необов'язково у присутності добавки, як-то калій йодид. Сполуки формули (D) можна отримувати реакцією сполуки формули (C) з гуанідином або гуанідин карбонатом у придатному розчиннику, як-то метанол або етанол, при температурі, наприклад, у діапазоні 50C − 150 °C. Сполуки формули (E) можна отримувати реакцією сполуки формули (D) з фосфор оксихлорид, при температурі, наприклад, 50 °C − 110 °C. Сполуки формули (F) можна отримувати реакцією сполуки формули (E) з надлишком аміну формули R3R4NH, у придатному розчиннику, як-то бутанол або 1,2-діоксан, при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно, реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. Сполуки формули (G) можна отримувати реакцією сполуки формули (F) із відновлювальним засобом, як-то літій алюміній гідрид, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран при температурі, наприклад, 0 °C − 60 °C. Сполуки формули (H) можна отримувати реакцією сполуки формули (G) із хлоринувальним засобом, як-то тіонілхлорид, у придатному розчиннику, як-то дихлорметан при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Сполуки формули (J) можна отримувати реакцією сполуки формули (H) із ціанідом, як-то калій ціанід, у придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид або N, N-диметилформамід (або суміш обох розчинників), при температурі, наприклад, від кімнатної температури до 50 °C. Сполуки формули (II) можна отримувати реакцією сполуки формули (J) з лужною основою, як-то калій гідроксид, у придатному розчиннику, як-то метанол або етанол та вод при температурі, наприклад, 50 °C − 100 °C. Альтернативно порядок послідовність етапів у схемі реакції 1 можна змінювати, наприклад, сполук формули (E) можна піддавати реакції згідно з етапами (v) − (vi), потім замістити аміном R3R4NH як у етап (iv). У схемі реакції 1, сполуки формули (A) можна легко отримувати, застосовуючи відомі 40 способи. Наприклад, сполуку формули (A), позначену (Av), де LG − відщеплювана група, R − 7 1 C1-C6 алкіл, j дорівнює 1, та R − гідроксил, захищений захисною групою P , 14 UA 99484 C2 LG OP 1 CO2R 40 можна отримувати наступним шляхом: OMe OH OMe OP (i) 1 OH (iii) OP (Aiii) 1 (iv) CO2R LG OP 1 40 CO2R (Aiv) 20 I (Aii) (Ai) 15 1 I I 10 OP O O 5 (ii) OH 40 (Av) Сполуки формули (Aii) можна отримувати реакцією сполуки формули (Ai) з алкілувальним 1 1 засобом формули, P LG, де LG − відщеплювана група та P − придатна захисна гідроксильна група, як-то метил або бензил, у присутності основи, як-то калій карбонат, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або N, N-диметилформамід, при температурі, наприклад, від кімнатної температури до 100C. Сполуки формули (Aiii) можна отримувати реакцією сполуки формули (Aii) з відновлювальним засобом, наприклад, діізобутилалюміній гідрид (DIBAL-H) у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, при температурі, наприклад, від -60 °C до кімнатної температури. Сполуки формули (Aiv) можна отримувати карбонілуванням сполуки формули (Aiii) у 40 присутності спирту, R OH. Реакцію можна проводити в карбонілаторі під тиском карбон моноксиду (1-5 бар) з паладієвим каталізатором, як-то дихлоро[1,1’біс(дифенілфосфін)фероцен]Pd (II) адукт дихлорметану, при температурі 30 °C − 150 °C. Сполуки формули (Av), де LG − хлоридна відщеплювана група, можна отримувати реакцією сполуки формули (Aiv) з хлоринувальним засобом, як-то тіонілхлорид, у придатному розчиннику, як-то дихлорметан, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Сполуки формули (F) також можна отримувати реакцією сполуки формули (VIII) з 1 3 4 7 40 41 надлишком аміну формули R3R4NH, де j, R , R , R , R та R є як визначено вище, та R визначено як C1-C6 алкіл або кільце фенілу, заміщене одним або більше C1-C6 алкілами. NH 2 N R N 1 OSO2R 41 CO2R 40 7 (R )j 25 (VIII) Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то бутанол або 1,2-діоксан при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно, реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. 15 UA 99484 C2 5 Сполуку формули (VIII) можна отримувати реакцією сполуки формули (D) зі сполукою 41 формули (IX), RSO2Cl. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то DCM, та основі, як-то триетиламін або основа Ханіга, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Сполуку формули (J) також можна отримувати реакцією сполуки формули (VIIIa) з аміном формули R3R4NH , 10 де замісники мають позначення, розкриті вище. Сполуку формули (VIIIa) можна отримувати зі сполуки формули (VIIIb), застосовуючи вищевказані схеми та умови реакції. Сполуку формули (VIIIb) можна отримувати згідно зі схемою реакції 1, етапами (i) та (ii), заміщенням сполуки формули (A) сполукою формули (VIIIc), де LG − відщеплювана група, P − 7 захисна гідроксильна група та j, та R є як визначено у формулі (VIIIb), а потім − видаленням захисної гідроксильної групи P, LG 7 (R )j 15 OP (VIIIc). Сполуки формули (C) також можна отримувати відновленням сполуки формули (X) O O 1 R OEt 40 CO2R 7 (R )j 20 (X) 1 7 40 де j, R , R та R є як визначено вище. Реакцію можна проводити з каталізатором, як-то паладій на вугіллі під атмосферою водню (1-20 бар) у придатному розчиннику, як-то етанол, при температурі, наприклад, 20 °C − 100 °C. Сполуку формули (X) можна отримувати реакцією сполуки формули (B) зі сполукою формули (XI) O 40 CO2R 7 (R )j 25 (XI) 7 40 де j, R та R є як визначено вище. Реакцію можна проводити в присутності оцтової кислоти та піперидину в придатному розчиннику, як-то толуол, при температурі, наприклад, 50 °C − 150 °C. Сполуки формули (J) також можна отримувати як описано в наступній схемі реакції 1a: 16 UA 99484 C2 OH O 1 R OMe NH2 (b) O O N 1 (i) R (ii) OMe N 1 R OH Hal 7 CN (a) 7 (R )j CN (R )j 7 CN (R )j (c) (d) NH2 N (iii) NH2 N 1 R N (iv) LG CN 7 (R )j N 1 3 R 4 NR R CN 7 (R )j (e) (J) 5 10 15 20 Схема 1а Сполуки формули (c) можна отримувати реакцією ГекаScheme 1a між сполукою формули (b) та 1 7 сполукою формули (a), де Hal = бром або йод та j, R та R є як визначено в схемі реакції 1. Реакцію можна проводити, застосовуючи паладієвий каталізатор, як-то Pd(OAc)2 або Pd-118, основу, як-то натрій гідрогенкарбонат або дициклогексилметиламін, та тетрабутиламоній хлорид або бромід. Реакцію проводять у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або диметилацетамід, при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Сполуки формули (d) можна отримувати реакцією сполуки формули (c) з гуанідином або гуанідин карбонатом у придатному розчиннику, як-то метанол або етанол, при температурі, наприклад, у діапазоні 50C − 150 °C. Сполуки формули (e), де LG − відщеплювана група, як-то галоген або алкілсульфоніл або бензилсульфоніл, можна отримувати реакцією сполуки формули (d) з фосфор оксихлоридом, при температурі, наприклад, 50 °C − 110 °C. Альтернативно сполуку формули (e) можна отримувати реакцією сполуки формули (d), наприклад, з алкілсульфонілхлоридом. Реакцію легко проводити в розчиннику, як-то дихлорметан, у присутності основи, як-то триетиламін або основа Ханіга, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Сполуки формули (J) можна отримувати реакцією сполуки формули (e) з надлишком аміну формули R3R4NH у придатному розчиннику, як-то бутанол або 1,4-діоксан, при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно, реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. Сполуки формули (a) є в продажу або їх можна легко отримувати, застосовуючи відомі 7 способи. Наприклад, сполуку формули (a), позначену (av), у котрій Hal − йод, j дорівнює 1 та R 1 − гідроксил, захищений захисною групою P (наприклад, метил, етил або бензил) OP 1 I 25 CN (av) можна отримувати, застосовуючи вказаний нижче шлях. 17 UA 99484 C2 OH OH (i) (ii) I I OP 1 I CO2H (aii) (ai) OP (iii) OH 1 OP (iv) I OH (aiii) 1 I LG CN (aiv) 5 10 15 (av) Сполуки формули (aii) можна отримувати реакцією сполуки формули (ai) з відновлювальним засобом, наприклад, комплекс боран-тетрагідрофуран, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, при температурі, наприклад, від кімнатної температури до 80 °C. Сполуки формули (aiii) можна отримувати реакцією сполуки формули (aii) з алкілувальним 1 1 засобом формули, P LG, де LG − відщеплювана група та P − захисна гідроксильна група, у присутності основи, як-то калій карбонат, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або N, N-диметилформамід, при температурі, наприклад, від кімнатної температури до 100C. Сполуки формули (aiv), де LG − хлоридна відщеплювана група, можна отримувати реакцією сполуки формули (aiii), з хлоринувальним засобом, як-то тіонілхлорид, у придатному розчиннику, як-то дихлорметан, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Сполуки формули (av) можна отримувати реакцією сполуки формули (aiv) із ціанідом, як-то калій ціанід, у придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид або N, N-диметилформамід (або суміш обох розчинників), при температурі, наприклад, від кімнатної температури до 50 °C. 2 1 2 5 Сполуку формули (I), де R − група формули (Ia), де X − СH2, X − зв'язок та R − гідроген, можна отримувати реакцією сполуки формули (f) NH2 N N 1 R LG 6 CO2 R 7 (R )j 20 (f) 1 6 7 де LG − відщеплювана група та j, R , R та R є як визначено у формулі (I), з аміном 3 4 формули R3R4NH де R та R є як визначено у формулі (I), у придатному розчиннику, як-то 1,4діоксан при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно, реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. Сполуку формули (f) можна отримувати згідно зі схемою реакції 1a вище, починаючи її зі сполукою формули (c1). O O 1 R OMe 6 7 CO2 R (R )j (c1) 18 UA 99484 C2 Сполуку формули (c1) можна отримувати згідно зі схемою реакції 1a етапом (i), застосовуючи придатний ароматичний бромід або йодид (g), або зі сполуки (h) або (j), застосовуючи описані вище способи: LG O Br/I 6 CO2 R 7 (R )j 7 (R )j 6 CO2R 7 (R )j 6 CO2R (g) 5 (j) (h) Сполуку формули (C) у схемі реакції 1 також можна отримувати, застосовуючи хімію Гека, як указано вище, зі сполукою формули (k): Br/I 40 CO2 R 7 (R )j 10 (k) Сполуки формули (J) у схемі реакції 1a також можна отримувати зі сполуки формули (e), де LG − хлор, сполучувальною реакцією, каталізованою паладієм, із захищеним аміноспиртом a формули (P ), N n=1/2 O O 15 20 25 a (P ) Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то 1,4-діоксан, зі паладієвим каталізатором, утвореним із паладій ацетату та 9,9-диметил-4,5-біс(дифенілфосфін)ксантену та основи, як-то калій карбонат. Реакцію можна проводити при температурі, наприклад, 50 °C − 150 °C. 1 Сполуку формули (II), де X − сульфур можна отримувати реакцією сполуки формули (XII) зі 1 7 40 сполукою формули (XIII) або (XIIIa), де j, R , R та R є як визначено вище, та потім наступними етапами у схемі реакції 1 із формули (D), або сполуку формули (II) можна отримувати із сполуки 1 7 формули (XIIIb), де j, R та R є як визначено вище, наступною реакцією схеми 1, етапами (vi)(vii), (iii)-(iv) та потім − (viii). Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то етиленгліколь, та основі, як-то калій карбонат, при температурі, наприклад, 80 °C − 200 °C. 1 Сполуку формули (II), де X − атом оксисену, можна отримувати реакцією сполуки формули 42 1 7 40 (XIV) зі сполукою формули (XV), де R − придатна відщеплювана група, та j, R , R та R є як визначено вище, та потім − наступними етапами у схемі реакції 1 із формули (C) 19 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, та основі, як-то калій карбонат, при температурі, наприклад, 20 °C − 100 °C. 1 Сполуку формули (II), де X − група NH, можна отримувати реакцією сполуки формули (XVI) 1 7 40 зі сполукою формули (XVII), де j, R , R та R є як визначено вище, потім − наступними етапами у схемі реакції 1 із формули (C). Захисну групу бензилу можна видаляти гідрогенізацією на придатному етапі шляху. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то толуол, та з каталізатором, як-то родій ацетат, при температурі, наприклад, 50 °C − 150 °C. 1 Сполуки формули (VI), де Z − лінійний C3-C6 алкілен, можна отримувати згідно із наступною 1 3 4 схемою реакції 2, де PG − захисна група нітрогену, та R , R та R є як визначено у формулі (I). Схема 2 Сполуки формули (L) можна отримувати реакцією сполуки формули (K) з надлишком аміну 3 4 формули R3R4NH, де R та R є як визначено вище, у придатному розчиннику, як-то бутанол або 1,2-діоксан, при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. Сполуки формули (M) можна отримувати реакцією сполуки формули (L) з йодом у присутності основи, як-то натрій гідроксид, у придатному органічному розчиннику, як-то дихлорметан, та з водою. Реакцію переважно проводять при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Сполуки формули (N) можна отримувати реакцією сполуки формули (M) зі сполукою формули (XVIII), HCC(CH2)1-4N-PG, де PG − захисна група нітрогену. Реакцію можна проводити в присутності паладієвого каталізатору, як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), купрум(I) йодид, та основи, як-то триетиламін. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, при температурі, наприклад, 50 °C − 150 °C. 20 UA 99484 C2 5 Сполуки формули (P) можна отримувати відновленням сполуки формули (N) в умовах гідрогенізації. Реакцію можна проводити з каталізатором, як-то паладій на вугіллі, під атмосферою водню (1-20 бар) у придатному розчиннику, як-то етанол, при температурі, наприклад, 20 °C − 100 °C. Сполуки формули (VI) можна отримувати видаленням захисної групи нітрогену зі сполуки формули (P) згідно зі способами, що відомі в рівні техніки. Альтернативно послідовність етапів у схемі 2 можна змінювати як указано далі: NH2 NH2 N N (iii) N 1 R NH2 N 1 R N (i) N 1 Cl 3 R 4 NR R Cl I 1 to 4 PG -N 10 (M) (N) Схема 3 1 Сполуки формули (P) також можна отримувати згідно зі схемою реакції 4, де LG − 1 відщеплювана група та R та PG є як визначено вище. NH 2 NH2 O R 1 O N O R 1 (Q) 20 25 30 35 40 N - PG N N R OH 1 to 4 15 1 to 4 PG -N 1 N N LG 1 R 1 (S) N - PG N - PG N 3 NR R 1 to 4 1 to 4 (R) NH2 4 1 to 4 (P) N - PG Схема 4 Сполуки формули (Q) та (R) можна отримувати способом, подібним показаному вище. Сполуку формули (S) можна отримувати зі сполуки формули (R) активацією гідроксилу. 1 Коли LG − хлор, реакцію можна проводити реакцією сполуки формули (R) з фосфор 1 41 оксихлоридом, при температурі, наприклад, 50 °C − 110 °C. Альтернативно, коли LG − OSO2R як визначено у формулі (VIII), сполуку формули (R) може реагувати зі сполукою формули 41 RSO2Cl. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то дихлорметан, та основи, як-то триетиламін або основа Ханіга, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Сполуки формули (P) можна отримувати реакцією сполуки формули (S) з надлишком аміну 3 4 формули R3R4NH, де R та R є як визначено вище, у придатному розчиннику, як-то бутанол або 1,2-діоксан, при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. Сполуки формул (III), (V), (VI), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) та подальші сполуки формули (II) є у продажу, добре відомі у літературі або їх можна легко отримувати, застосовуючи відомі способи. Сполуки формули (I) можна перетворювати до інших сполук формули (I), застосовуючи 2 3 звичайні способи. Наприклад, сполуку формули (I), де R − група формули (Ib), та X − NH 3 12 можна перетворювати до відповідних сполук формули (I), де X − >NSO2R , реакцією зі 12 сполукою формули R SO2Cl. Реакцію краще проводити в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або ацетонітрил, у присутності основи, як-то піридин або триетиламін. Краще застосовувати температури в діапазоні 0C − 80 °C. 2 3 Далі, сполуку формули (I), де R − група формули (Ib), та X − NH, можна перетворювати до 3 12 12 відповідних сполук формули (I), де X − >NCOR , реакцією зі сполукою формули R COCl. Реакцію краще проводити в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або ацетонітрил, у присутності основи, як-то піридин або триетиламін. Краще застосовувати температури в діапазоні 0C − 80 °C. Альтернативно реакцію можна проводити активацією кислоти формули 12 R CO2H сполучувальним засобом, як-то HATU або PyBOP, в органічному розчиннику, як-то Nметилпіролідон, N, N-диметилформамід, ацетонітрил або тетрагідрофуран, звичайно, у 21 UA 99484 C2 5 10 присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, основи Ханіга) при температурі, наприклад, у діапазоні 0C − 50 °C. 2 3 Крім того, далі сполуку формули (I), де R − група формули (Ib), та X − NH, можна 3 15 16 перетворювати до відповідних сполук формули (I), де X − >NCOCH2NR R , реакцією з 15 16 хлорацетилхлоридом, а потім − аміном формули R R NH. Перший етап краще проводити в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або ацетонітрил, із одним еквівалентом хлорацетилхлориду. Краще застосовувати температури в діапазоні 0C − 30 °C. У другому етапі реакцію краще проводити в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або ацетонітрил, з 15 16 надлишком аміну R R NH. Краще застосовувати температури в діапазоні 0C − 100 °C. 2 3 12 12 Сполуку формули (I), де R − група формули (Ib), та X − NR CO або NR SO2, можна отримувати реакцією сполуки формули (XIX) зі сполукою формули (XX) 50 15 20 25 2 2 2 де R − SO2-LG або CO-LG , LG − придатна відщеплювана група, як-то хлор, та інші замісники є як визначено у формулі (I). Реакцію краще проводити в органічному розчиннику, якто дихлорметан або ацетонітрил, у присутності основи, як-то піридин або триетиламін. Краще 50 застосовувати температури в діапазоні 0C − 80 °C. Альтернативно, коли R =CO2H, реакцію можна проводити активацією сполучувальним засобом, як-то HATU, T3P (циклічний ангідрид 1пропанфосфонової кислоти) або PyBOP в органічному розчиннику, як-то N-метилпіролідон, N, N-диметилформамід, ацетонітрил або тетрагідрофуран, звичайно, у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, основи Ханіга) при температурі, наприклад, у діапазоні 0C − 50 °C. 2 3 12 12 Сполуку формули (IV), де R − група формули (Ib), та X − NR CO або NR SO2, можна отримувати реакцією сполуки формули (XIX) зі сполукою формули (XXI), застосовуючи умови, подібні вищевказаним. 4 R 50 Y1 X A COOH 5a R (R9)n 30 (XXI) Сполуку формули (XIX) можна отримувати реакцією сполуки формули (VI) з альдегідом або кетоном у звичайних умовах відновлювального амінування. 2 Сполуку формули (II), де R − група формули (XXII) можна отримувати реакцією сполуки формули (XXIII) зі сполукою формули (XXIV) 35 де R − H або метил, та R , R , R є як визначено вище. Реакцію можна проводити в кислих умовах, наприклад, у водній хлоридній кислоті при підвищеній температурі. Сполуку формули (XXIII) можна отримувати згідно зі схемою 5: 43 1 3 4 22 UA 99484 C2 5 10 15 20 Схема 5 Сполуку формули (A2) можна отримувати реакцією сполуки формули (A1) з аміном формули R3R4NH. Реакцію можна проводити в присутності основи, як-то триетиламін, в органічному розчиннику, як-то метанол. Переважними є температури в діапазоні 50-100 °C. 1 Сполуку формули (A3), де R − метил, можна отримувати реакцією сполуки формули (A2) з тетраметилстанумом. Реакцію можна проводити в присутності каталізатору, як-то Pd(PPh3)4, в органічному розчиннику, як-то диметилформамід. Переважними є температури в діапазоні 501 120 °C. Сполуку формули (A3), де R − алкоксил або алкілтіол, можна отримувати реакцією сполуки формули (A2) з придатним спиртом або алкілтіолом у присутності основи, як-то натрій гідрид. Сполуку формули (A4) можна отримувати реакцією сполуки формули (A3) з відновлювальним засобом, як-то натрій боргідрид. Реакцію можна проводити в органічному розчиннику, як-то метанол, при температурі в діапазоні 0-50 °C. 2 1 2 Сполуку формули (I), де R − група формули (Ia), де X − CH2, та X − O можна отримувати реакцією сполуки формули (XXV) зі сполукою формули (XXVI) 3 1 3 4 5 6 7 де LG − відщеплювана група, як-то хлор, бром або мезилат, та j, R , R , R , R , R та R є як визначено у формулі (I). Реакцію можна проводити в присутності основи, як-то калій карбонат, в органічному розчиннику, як-то диметилформамід, при температурі в діапазоні 20-100 °C. Сполуку формули (XXV) можна отримувати згідно зі вказаною нижче схемою 6: 25 Схема 6 1 3 4 7 де j, R , R , R та R є як визначено вище, та P" − гідроген або захисна група. 23 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 Сполуки формули (B2) можна отримувати реакцією сполуки формули (B1) з гуанідином або гуанідин карбонатом у придатному розчиннику, як-то метанол або етанол, при температурі, наприклад, у діапазоні 50C − 150 °C. Сполуки формули (B3) можна отримувати за два етапи реакцією сполуки формули (B2) зі 41 сполукою формули RSO2Cl, а потім − з аміном формули R3R4NH. Перший етап можна проводити в придатному розчиннику, як-то DCM, та основі, як-то триетиламін або основа Ханіга, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. Другий етап можна проводити в придатному розчиннику, як-то бутанол або 1,2-діоксан, при температурі, наприклад, 50C − 150 °C. Альтернативно реакцію можна проводити в мікрохвильовій печі при температурі, наприклад, 50C − 200 °C. 2 3 12 13 13 12 Сполуку формули (I), де R − група формули (Ib), де X − NR CONR або NR CONR , можна отримувати реакцією сполуки формули (XXVII) зі сполукою формули (XXVIII) 51 12 13 1 3 4 12 13 1 1 4 9 5a 8 де R визначено як Cl-C(O)NR /R –, та n, R , R , R , R , R , Z , Y , A, X , R , R та R є як визначено вище. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, як-то дихлорметан, та основі, як-то триетиламін або основа Ханіга, при температурі, наприклад, 0 °C − 50 °C. 2 Сполуку формули (I), де R − група формули (Ib), можна отримувати зі сполуки формули (XXIX) або (XXX), застосовуючи такі ж способи як у схемі 1 та вищезгадані хімічні способи. Цей 3 шлях є придатним, наприклад, де X − S(O)p або O у формулах (XXIX) та (XXX). Сполуки формул (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) та (XXX) є в продажу, добре відомі в літературі або їх можна легко отримувати, застосовуючи відомі способи. Спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що в способах заявленого винаходу деякі функціональні групи в реагентах, як-то фенол, гідроксил або аміногрупи, можуть потребувати захисту захисними групам. Отже, отримання сполуки формули (I) може охоплювати на придатному етапі видалення одної або більше захисних груп. Захист та зняття захисту функціональних груп описано в 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) та 'Protective Groups in Organic rd Synthesis', 3 edition, T.W. Greene та P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Вищезгадані сполуки формули (I) можна перетворювати на їх фармацевтично прийнятні солі, переважно додаванням солі, як-то хлоридна, бромідна, бензолсульфонат (бесилат), 24 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сахарин (наприклад, моносахарин), трифлуорацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малєат, тартрат, лактат, цитрат, піруват, сукцинат, оксалат, 1-гідрокси-2-нафтоат (ксинафоат), метансульфонат або п-толуолсульфонат. Сполуки формули (I) здатні до існування в стереоізомерних формах. Слід розуміти, що винахід охоплює застосування всіх геометричних та оптичних ізомерів (охоплюючи атропізомери) сполук формули (I) та їх суміші, охоплюючи рацемати. Застосування таутомерів та їх сумішей також утворює аспект заявленого винаходу. Енантіомерно чисті форми є конкретно бажаними. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі мають активність як фармацевтичні препарати, зокрема, як модулятори активності toll-подібного рецептору (особливо TLR7), та, отже, їх можна застосовувати в лікуванні наступного: 1. дихальні шляхи: обструктивні хвороби дихальних шляхів, охоплюючи наступне: астма, охоплюючи бронхіальну, алергічну, інфекційно-алергічну, набуту бронхіальну, обумовлену навантаженням, обумовлену ліками (охоплюючи аспірин та NSAID) та обумовлену пилом астму, переміжну та стійку, та всіх тяжкостей, та інші причини гіперчутливості дихального шляху; хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD); бронхіт, охоплюючи інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізему; бронхоектаз; кістозний фіброз; саркоїдоз; легені фермера та споріднені хвороби; гіперчутливий пневмоніт; фіброз легенів, охоплюючи наступне: криптогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, протипухлинна терапія ускладненого фіброзу та хронічні інфекції, охоплюючи наступне: туберкульоз та аспергільоз та інші грибкові інфекції; ускладнення при трансплантації легенів; васкулітні та тромботичні розлади судинної мережі легенів та легенева гіпертензія; протикашльова діяльність, охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційованого із запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю; гострий та хронічний риніт, охоплюючи наступне: медикаментозний риніт та вазомоторний риніт; багаторічний та сезонний алергічний риніт, охоплюючи наступне: нервовий риніт (сінна лихоманка); поліпоз носа; гостра вірусна інфекція, охоплюючи наступне: застуда та інфекція, обумовлена респіраторносинцитіальний вірус, грип, коронавірус (охоплюючи SARS) та аденовірус; 2. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматити, та гіперчутливі реакції вповільненого типу; фіто- та фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плескатий лишай, лишай склерозний атрофічний, пустульозний виразковий токсико-аллергічний дерматит, саркоїд шкіри, дискоїдна червона вовчанка, пемфігус, пемфігоїд, бульозний эпідермоліз, кропив'янка, гігантська кропив'янка, васкулітид, токсична еритема, шкірний ацидоцитоз, гніздова алопеція, модель чоловічого облисіння, синдром Світа, синдром Вебера-Христіана, ексудативна багатоформна еритема; целюліт, інфекційний та неінфекційний; панікуліт; лімфоми шкіри, немеланомний рак шкіри та інші дисплазійні враження; обумовлені ліками розлади, охоплюючи фіксовані лікові висипки; 3. очі: блефарит; кон'юнктивіт, охоплюючи багаторічний та весняний алергічний кон'юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хоріоїдит; автоімунні, дегенеративні або запальні розлади, які уражують сітківку; офтальміт, охоплюючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, охоплюючи вірусні, грибкові та бактеріальні; 4. сечостатеві: нефрит, охоплюючи інтерстиціальний, та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, охоплюючи гострий та хронічний (інтерстиціальний) цистит та виразку Ханера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит та сальпінгіт; вульвовагініт; хвороба Пейроне; еректильна дисфункція (чоловіча та жіноча); 5. відторгнення алотрансплантату: гостре та хронічне, наприклад, після трансплантації нирки, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри або рогівки або після переливання крові; або хронічна хвороба "трансплантат проти хазяїна"; 6. інші автоімунні та алергічні розлади, охоплюючи наступне: ревматоїдний артрит, синдром подразненої товстої кишки, системна червона вовчанка, розсіяний склероз, тиреоїдит Хашимото, хвороба Граве, хвороба Адисона, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасцит, гіпер-IgE синдром, антифосфоліпідний синдром та синдром Цезарі; 7. онкологія: лікування загальних ракових пухлин, охоплюючи пухлини наступного: простата, молочна залоза, легені, яєчник, підшлункова залоза, кишечник та ободова кишка, шлунок, шкіра та мозок, злоякісне ураження кісткового мозку (охоплюючи лейкемію) та лімфопроліферативних систем, як-то лімфома Ходжкіна та не Ходжкіна, охоплюючи попередження та лікування метастатичної хвороби та рецидивів новоутворення, та паранеопластичні синдроми; та, 8. інфекційні хвороби: вірусні хвороби, як-то гострі кондиломи, звичайні бородавки, підошовні бородавки, гепатит B, гепатит C, вірус простого герпесу, контагіозний молюск, віспа, 25 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус папіломи людини (HPV), цитомегаловірус (CMV), вірус вітряної віспи (VZV), риновірус, аденовірус, коронавірус, грип, парагрип; бактеріальні хвороби, як-то туберкульоз та мікобактеріальний "avium", лепра; інші інфекційні хвороби, як-то грибкові хвороби, хламідіоз, кандидоз, аспергільоз, криптококовий менінгіт, пневмоцистна пневмонія, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомозна інфекція та лейшманіоз. Отже, згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль як визначено вище для застосування в терапії. Згідно із подальшим аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі як визначено вище у виготовленні медикаменту для застосування в терапії. У контексті приведеного опису, термін "лікування" також охоплює "профілактику", якщо не вказано інакше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід пояснювати таким же чином. Уважається, що профілактика, є важливою для лікування осіб, які потерпали від попереднього приступу, або інакше розглядаються як особи зі збільшеним ризиком даної хвороби або стану. Особи зі збільшеним ризиком розвитку конкретної хвороби або стану, взагалі, охоплюють таких, що мають сімейний анамнез хвороби стану, або яких ідентифіковано генетичним тестуванням або, зокрема, скринінгом як сприйнятливих до розвитку хвороби або стану. Зокрема, сполуки винаходу (охоплюючи фармацевтично прийнятні солі) можна застосовувати для лікування наступного: астма {як-то бронхіальна, алергічна, інфекційноалергічна, набута бронхіальна або астма від пилу, зокрема, хронічна або подовжена астма (наприклад, пізня астма або гіперчутливість дихальних шляхів)}, хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD) або алергічний риніт. Зокрема, сполуки винаходу (охоплюючи фармацевтично прийнятні солі) можна застосовувати в лікуванні наступного: астма, COPD, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит, рак, гепатит B, гепатит C, ВІЛ, HPV, бактеріальні інфекції та дерматоз. Також згідно із винаходом запропоновано спосіб лікування, або зменшення ризику хвороби або стану, що містить або виникає від росту аномальних клітин (наприклад, раку), котрий полягає в застосуванні до пацієнта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі як вище визначено. Згідно із винаходом запропоновано спосіб лікування, або зменшення ризику обструктивної хвороби дихальних шляхів або стану (наприклад, астми або COPD), котрий полягає в застосуванні до пацієнта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі як вище визначено. Для вищевказаних терапевтичних застосувань дозування, звичайно, слід змінювати залежно від застосованої сполуки, способу застосування, бажаного лікування та вказаного розладу. Наприклад, добове дозування сполуки винаходу при вдиханні може бути в діапазоні від 0,05 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг). Альтернативно, якщо сполука застосовується перорально, то добове дозування сполуки винаходу може бути в діапазоні від 0,01 мікрограму на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграмів на кілограм маси тіла (мг/кг). Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як такі, але, взагалі, їх слід застосовувати у формі фармацевтичної композиції, у якій сполука формули (I) /сіль (активний інгредієнт) є в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Звичайні процедури для вибору та отримання придатних фармацевтичних композицій описано, наприклад, в "Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Залежно від способу застосування краще фармацевтична композиція повинна містити 0,05 − 99 мас. % (процент за масою), ще краще − 0,05 − 80 мас. %, навіть ще краще - 0,10 − 70 мас. %, та найкраще 0,10 − 50 мас. % активної складової, всі процент за масою базовано на загальній композиції. Згідно із заявленим винаходом також запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Згідно із винаходом у подальшому запропоновано спосіб отримання фармацевтичної композиції винаходу, який полягає в змішуванні сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево (наприклад, до шкіри або до легенів, та/або дихальних шляхів) у формах, наприклад, наступного: креми, розчини, суспензії, 26 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 аерозолі гептафлуоралкану (HFA) та сухий порошок, наприклад, композиції в інгаляторі, ® відомому як Turbuhaler ; або системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі наступного: таблетки, капсули, сиропи, порошки або гранули; або парентеральним застосуванням у формі наступного: стерильний розчин, суспензія або емульсія для ін'єкції (охоплюючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, інтраваскулярну або вливанням); або ректальним застосуванням у формі супозиторіїв. Композиції сухого порошку та герметичні аерозолі HFA сполук винаходу (охоплюючи їх фармацевтично прийнятні солі) можна застосовувати пероральною або назальною інгаляцією. Для інгаляції сполуку бажано тонко розподіляти. Краща тонко розподілена сполука має середній діаметр маси менший 10 мікрометрів (мкм), та може бути суспендованою в суміші аерозолевого балончику за допомогою диспергатору, як-то C8-C20 жирна кислота або її сіль, (наприклад, олеїнова кислота), сіль жовчної кислоти, фосфоліпід, алкілсахарид, перфторована або поліетоксилована поверхнево-активна речовина або інший фармацевтично прийнятний диспергатор. Сполуки винаходу також можна застосовувати способами інгаляції сухим порошком. Інгалятор може бути однодозовим або багатодозовим, та може бути інгалятором для вдихання сухого порошку. Одним із варіантів - змішування тонко розподіленої сполуки винаходу із субстанцією носію, наприклад, моно-, ди- або полісахаридом, цукровим спиртом, або ще одним високомолекулярним спиртом. Придатні носії − цукри, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, цукроза, манітол; та крохмаль. Альтернативно тонко розподілену сполуку можна покривати ще одною субстанцією. Порошкову суміш також можна розподіляти у тверді желатинові капсули, де кожна містить бажану дозу активної сполуки. Ще одною варіантом є введення тонко розподіленого порошку в сфери, котрі руйнуються протягом процедури інгаляції. Цей порошок у вигляді сфер можна засипати в ємність для ліків ® багатодозового інгалятору, наприклад, який відомий як Turbuhaler , у котрому вимірюється одиничне дозування для вдихання пацієнтом. Із цієї системи активний інгредієнт із або без субстанції носія постачається пацієнту. Для перорального застосування сполуку винаходу можна змішувати з ад'ювантом або носієм, наприклад, наступним: лактоза, цукроза, сорбітол, манітол; крохмаль, наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин; похідне целюлози; зв'язувач, наприклад, желатин або полівінілпіролідон; та/або змащувач, наприклад, магній стеарат, кальцій стеарат, поліетилeнгліколь, віск, парафін та подібне, та, потім пресувати в таблетки. Якщо потрібні покриті таблетки, ядра, отримані як описано вище, можна покривати концентрованим цукровим розчином, що може містити, наприклад, камедь аравійської акації, желатин, тальк та титан діоксид. Альтернативно, таблетки можна покривати придатним полімером, розчиненим у легко летючому органічному розчиннику. Для отримання м'яких желатинових капсул сполуку винаходу можна змішувати, наприклад, з рослинною олією або поліетилeнгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки при застосуванні будь-якого з вищевказаних наповнювачів для таблеток. Також тверді желатинові капсули можна наповнювати рідкими або напівтвердими композиціями сполуки винаходу. Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути у формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, що містять сполуку винаходу, баланс цукру та суміші етанолу, води, гліцерину та пропілeнгліколю. Такі рідкі препарати необов'язково можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу як загущувальний засіб або інші наповнювачі, відомі спеціалісту в рівні техніки. Сполуки винаходу (сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі) також можна застосовувати в поєднанні з іншими сполуками, застосовуваними для лікування вищевказаних станів. Винахід у подальшому стосується комплексного лікування, де сполуку винаходу або фармацевтичну композицію, або склад, що містить сполуку винаходу, застосовано одночасно або послідовно, або як препарати, комбіновані з іншим терапевтичним засобом або засобами, для лікування одного або більше з описаних станів. Розкрите вище протиракове лікування можна застосовувати як єдине, або воно може залучати як додаток до сполуки винаходу звичайну хірургію або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може охоплювати одну або більше з наступних категорій протиракових засобів: 27 UA 99484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (i) інші антипроліферативні/антинеопластичні ліки та їх комбінації, які застосовують у медичній онкології, як-то алкілувальні засоби (наприклад, цис-платин, оксиплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламід та нітрозосечовина); антиметаболіти (наприклад, гемцитабін, та антифолати, як-то подібні флуорoпіримідину 5-флуорoурацил та тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид та гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, подібні антрацикліну адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-C, дактиноміцин та мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, подібні алкалоїду вінка вінкристин, вінбластин, віндезин та вінорелбін, та подібні таксоїдам таксол та таксотер та інгібітори полокінази); та інгібітори топоізомерази (наприклад, подібні епідофілотоксину етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан та камптотецин); (ii) цитостатичні засоби, як-то антіестрогени (наприклад, тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та іодоксифен), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід та ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, госерелін, лейпрорелін та бусерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол та ексеместан) та інгібітори 5 редуктази, як-то фінастерид; (iii) антіінвазивні засоби (наприклад, подібні інгібіторам сімейства c-Src-кінази 4-(6-хлоро-2,3метилендіоксианалоно-7-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (AZD0530; International Patent Application WO 01/94341) та N-(2-хлоро-6-метилфеніл)-2-{6-[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл]-2-метилпіримідин-4-іламіно}тіазол-5-карбоксамід (дасатиніб, BMS354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), та подібний інгібіторам металопротеїнази маримастат, інгібітори функції рецептору активатору плазміногену урокінази або антитіла до гепаранази); (iv) інгібітори функції фактору росту: наприклад, такі інгібітори охоплюють антитіла фактору росту та антитіла рецептору фактору росту (наприклад, anti-erbB2 антитіло трастузумаб [герцептин™], антитіло anti-EGFR панітимумаб, антитіло anti-erbB1 цетуксомаб [Erbitux, C225] та будь-який фактор росту або антитіла рецептору фактору росту, розкриті в Stern et al. Critical reviews у oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); такі інгібітори також охоплюють інгібітори тирозинкінази, наприклад, інгібітори сімейство епідермального фактору росту (наприклад, інгібітори EGFR-сімейства тирозинкінази, як-то N-(3-хлоро-4-флуорофеніл)-7метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, ZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксіетоксил)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774) та 6-акриламідо-N-(3-хлоро-4флуорофеніл)-7-(3-морфолінопропокси)-хіназолін-4-амін (CI 1033), інгібітори тирозинкінази erbB2, як-то лапатиніб, інгібітори сімейства фактору росту гепатоциту, інгібітори сімейства тромбоцитарного фактору росту, як-то іматиніб, інгібітори серин/треонінкінази (наприклад, інгібітори сигналізації Ras/Raf, як-то інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад, сорафеніб (BAY 43-9006)), інгібітори клітинної сигналізації через кінази MEK та/або AKT, інгібітори сімейства факторів росту гепатоцитів, інгібітори c-kit, інгібітори abl-кінази, інгібітори IGFрецептору кінази (інсулін-подібний фактор росту); інгібітори авроракінази (наприклад, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 ТА AX39459) та інгібітори циклінзалежної кінази, як-то інгібітори CDK2 та/або CDK4; (v) антиангіогенні засоби, як-то ті, що інгібують дії васкулярного ендотеліального фактору росту [наприклад, антитіло антиваскулярного ендотеліального клітинного фактору росту бевацизумаб (авастин™) та інгібітори VEGF-рецептору тирозинкінази, як-то 4-(4-бромо-2флуороаналано)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметоксил)хіназолін (ZD6474; Приклад 2 у WO 01/32651), 4-(4-флуоро-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1ілпропокси)хіназолін (AZD2171; Приклад 240 у WO 00/47212), ваталаніб (PTK787; WO 98/35985) та SU11248 (сунітиніб; WO 01/60814), сполуки, як-то розкриті в International Patent Applications WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 та WO 98/13354, та сполуки, що працюють за іншими механізмами (наприклад, ліномід, інгібітори v3-функції інтегрину та ангіостатин)]; (vi) засоби проти ураження судин, як-то комбретастатин A4, або сполуки, розкриті в International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 та WO 02/08213; (vii) засіб, застосований в антисенсовій терапії, наприклад, спрямований до вищезгаданих цілей, як-то ISIS 2503, антисенс anti-ras. (viii) способи генної терапії, охоплюючи, наприклад, способах заміщення аберантних генів, як-то аберантний p53 або аберантний BRCA1, або BRCA2, GDEPT (ген-спрямований фермент пролікової терапії), як-то ті, що застосовують цитозиндеаміназу, тимідинкіназу або бактеріальну 28