Хіназоліндіонові похідні, їх одержання і їх застосування в терапії

Реферат: Об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І) у вигляді основи, гідрату, сольвату або їх сумішей. Винахід також стосується способу одержання, а також застосувань у терапії сполук формули (І). UA 99485 C2 (12) UA 99485 C2 R1 (CH2)q N R4 n m N (R2)p (R3)p' O N A r O , (I) UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Об'єктом даного винаходу є хіназоліндіонові похідні, способи їх одержання і їх застосування в терапії. Даний винахід стосується хіназоліндіонових похідних, інгібіторів фосфодіестерази 7 (PDE7). Деякі із цих похідних також інгібують фосфодіестеразу 8 (PDE8). Фосфодіестерази (PDE) являють собою внутрішньоклітинні ферменти, відповідальні за гідроліз вторинних месенджерів, цАМФ (циклічний аденозин-3',5'-монофосфат) і ГМФ (циклічний гуанозин-3',5'-монофосфат) до інактивних нуклеотидів 5'-монофосфатів. цАМФ і цгмф відіграють суттєву роль у випадку шляхів клітинної сигналізації й беруть активну участь у численних фізіологічних процесах. Інгібування фосфодіестераз виражається в збільшенні внутрішньоклітинних концентрацій цАМФ і цгмф, що викликає специфічну активацію шляхів фосфорилування, що беруть активну участь у різних функціональних реакціях. Збільшення внутрішньоклітинних концентрацій цАМФ або цгмф за допомогою селективних інгібіторів фосфодіестераз здасться багатообіцяючим підходом для лікування різних захворювань (Bender і Beavo, Pharmacol. Rev., 58, 488-620 (2006)). Інгібітори фосфодіестераз, отже, становлять інтерес як терапевтичні агенті і як фармакологічні інструменти. На сьогоднішній день ідентифіковано одинадцять сімейств фосфодіестераз. Вони розрізняються своєю первинною структурою, субстратною специфічністю й чутливістю відносно різних ефекторів і інгібіторів, специфічних відносно PDE. Кожне сімейство утворене одним або декількома генами, які експресуються в різних тканинах у формі гібридних варіантів (Bender і Beavo, Pharmacol. Rev., 58, 488-620 (2006); Lugnier, Pharmacol. Therapeut., 109, 366-393 (2006)). PDE4, PDE7 і PDE8 специфічно гідролізують цАМФ і PDE5, PDE6 і PDE9 специфічно гідролізують цгмф. Сімейство PDE7 представлене ізоформами PDE7А і PDE7В, що походять від двох різних генів. Людська PDE7А (Michaeli і ін., J. Biol. Chem., 268, 12925-12932 (1993); Han і ін., J. Biol. Chem., 272, 16152-16157 (1997); Wang і ін., Biochem. Biophys. Res. Commun, 276, 1271-1277 (2000)) і людська PDE7В (Sasaki і ін., Biochem. Biophys. Res. Commun, 271, 575-583 (2000); Gardner і ін., Biochem. Biophys. Res. Commun, 272, 186-192 (2000)) селективно гідролізують цАМФ з константами Міхаеліса (Km) 0,1-0,2 мкм і 0,13-0,2 мкм, відповідно. Каталітична частина PDE7В має приблизно 67 % гомології з такою PDE7А. Для PDE7А відомі три гібридні варіанти. PDE7А1 і PDE7А3 експресуються, головним чином, у клітинах імунної системи й легенів, тоді як PDE7А2 експресується, особливо, у скелетних м'язах, серці й нирках. У випадку PDE7В також нещодавно були ідентифіковані три варіанти (Giembycz і Smith, Drug Future, 31, 207-229 (2006)). Профілі тканинного розподілу PDE7А и PDE7В є дуже різними, що наводить на думку, що ці дві ізоформи мають різні функції з погляду фізіології. Тоді як PDE7А у великій кількості експресується в гематопоетичних клітинах, легенів, плаценті, клітинах Leydig, селезінки, збірних трубках нирок і надниркових залоз, висока експресія PDE7В виявлена в підшлунковій залозі, серці, щитовидній залозі й скелетних м'язах (Giembycz Smith, Drugs Future, 31, 207-229 (2006)). Однак, у деяких тканинах спостерігалася коекспресія матричних РНК (мрнк) PDE7А і PDE7В. Це має місце в остеобластах (Ahlstrom і ін., Cell Mol. Biol. Lett., 10, 305-319 (2005)) і в деяких областях головного мозку: кілька зон кори, зубчаста звивина, більша частина компонентів нюхової системи, смугасте тіло, численні ядра таламуса й пірамідальні клітини гіпокампа (Miro і ін., Synapse, 40, 201-214 (2001); Reyes-Irisarri і ін., Neuroscience, 132, 1173-1185 (2005)). Навпаки, у деяких зонах головного мозку експресується тільки одна із двох ізоформ. Таким чином, одні мрнк PDE7A присутні в численних ядрах стовбура мозку. Точно так само, мрнк PDE7В присутні у високих концентраціях у ядрі Accumbens і дорсальному моторному ядрі блукаючого нерва, тоді як мрнк PDE7А там не виявлені (Miro і ін., Synapse, 40, 201-214 (2001); Reyes-Irisarri і ін., Neuroscience, 132, 1173-1185 (2005)). Білок PDE7A1 добре експресується в Т-лімфоцитах крові, епітеліальних клітинних лініях бронхів, фібробластів легенів і еозинофілах (Smith і ін., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 284, L279-L289 (2003)). Ряд повідомлень наводить на думку, що PDE7A може відігравати роль в активації Т-лімфоцитів (Li і ін., Science, 283, 848-851 (1999); Glaves і ін., PNAS, 98, 6319-6324 (2001); Nakata і ін., Clin. Exp. Immunol., 128, 460-466 (2002); Smith і ін., Mol. Pharmacol., 66, 16791689 (2004)). Білок PDE7A1 також експресується в клітинах, які відіграють центральну роль у патогенезі астми й хронічної обструктивної бронхопневмопатії (СОРD), таких як Т-лімфоцити (CD4+ і CD8+), моноцити, нейтрофіли, альвеолярні макрофаги, гладком'язеві клітини повітряних шляхів і легеневих судин (Smith і ін., Am. J. Physiol. Lung. Cell. Vol. Physiol., 284, L279-L289 1 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (2003)). Локалізація PDE7A у прозапальних клітинах і клітинах імунної системи і її потенційна роль в активації Т-лімфоцитів наводять на думку, що селективні інгібітори PDE7 можуть знайти застосування при захворюваннях, пов'язаних з Т-лімфоцитами, і при захворюваннях легеневих шляхів. Білок PDE7A також присутній в В-лімфоцитах і в клітинній лінії В-лімфоцитів WSU-CLL, що походить від пацієнта, хворого хронічним лімфоцитарним лейкозом. Обробка клітин WSU-CLL за допомогою IC242, специфічного відносно PDE7 інгібітору, збільшує експресію PDE7A (Lee і ін., Cell Signal, 14, 277-284 (2002)). Крім того, показано, що експресія білка PDE7В приблизно в 5-90 разів більш висока в мононуклеарних клітинах периферичної крові (РВМС) пацієнтів, хворих хронічним лімфоцитарним лейкозом (CLL-PBMC), ніж у РВМС, виділених із крові здорових суб'єктів (WO-2007/067946). BRL-50481, селективний відносно PDE7 інгібітор, індукує залежним від дози чином апоптоз CLL-PBMC, але він не здійснює впливу на РВМС здорових осіб. Ці спостереження наводять на думку, що селективні відносно PDE7 інгібітори можуть бути ефективними у випадку лікування цього типу лейкозу. Селективні відносно PDE4 інгібітори підвищують кісткову мінеральну щільність у щура й миші і їх впливи представляються пов'язаними зі зниженням активності остеокластів і зі збільшенням такої остеобластів (Miyamoto і ін., Biochem. Pharmacol., 54, 613-617 (1997); Waki і ін., Jpn. J. Pharmacol, 79, 477-483 (1999); Kinoshita і ін., Bone, 27, 811-817 (2000)). Активність PDE7 визначена у випадку остеобластів (Achiström і ін., Cell. Mol. Biol. Latt., 10, 305-319 (2005)). Підвищуючи внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ, інгібітори PDE7, як і інгібітори PDE4, можуть виявлятися ефективними при лікуванні остеопенії й остеопорозу. Крім того, у нещодавніх дослідженнях (WO-2006/092691, WO-2006/092692) повідомляються фармакологічні активності різних інгібіторів PDE7 у випадку моделей невропатичного болю у щура, що наводять на думку про використання при лікуванні різних типів хвороб і, більш конкретно, при лікуванні невропатичного болю. Об'єктом даного винаходу, зокрема, є хіназоліндіонові похідні, сильні інгібітори PDE7, або інгібітори PDE7 і PDE8, згідно з похідними, їх одержання і їх застосування в терапії. Об'єктом даного винаходу є сполуки нижченаведеної загальної формули (I): , у якій: - А означає арильну або гетероарильну групу; - R1 означає: ▪ атом водню, ▪ -С(О)R, де R означає атом водню, (С1-С6)-алкоксильну групу, арильну групу, (С3-С6)циклоалкільну групу або (С1-С6)-алкільну групу, причому вищевказаний алкіл можливо заміщений: • однією або декількома гідроксильними групами, • бензилоксигрупою, • (С1-С6)-алкоксильною групою, можливо заміщеною арилом, • (С3-С6)-циклоалкільною групою, ▪ можливо заміщену (С1-С6)-алкільну групу; - R2 означає: ▪ атом водню, ▪ атом галогену, ▪ ціаногрупу, ▪ нітрогрупу, ▪ (С1-С6)-алкільну групу, можливо заміщену групою -NH2 або ж групою -NHC(O)Rb, ▪ групу -ORa, у якій Ra означає: 2 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • атом водню, • (С1-С6)-алкільну групу, можливо заміщену одним або декількома атомами галогену, однією або декількома гідроксильними групами, арильною групою або однією або декількома ціаногрупами, • (С2-С6)-алкінільну групу, • арильну групу; - R3 означає: ▪ атом водню, ▪ атом галогену, ▪ гідроксильну групу, ▪ ціаногрупу, ▪ групу -SCF3, ▪ нітрогрупу, ▪ оксогрупу, ▪ -S(O)0-2-алкільну групу, -S(O)0-2-гетероциклоалкільну групу, -О-SO2-арильну групу, можливо заміщену одним або декількома атомами галогену; ▪ -алкіламіноалкільну або -циклоалкіламіноалкільну групу, причому кожна можливо заміщена по кінцевому алкілу, ▪ можливо заміщену сульфонамідну групу, ▪ арильну групу або гетероарильну групу, причому вищевказана група є моноциклічною або поліциклічною й, крім того, можливо заміщена (С1-С6)-алкільною групою, одним або декількома атомами галогену або (С1-С6)-алкоксильною групою, ▪ гетероциклоалкільну групу, можливо заміщену (С1-С6)-алкільною групою, ▪ (С1-С6)-алкільну групу, можливо заміщену: - одним або декількома атомами галогену, - арильною групою, можливо заміщеною одним або декількома атомами галогену або однією або декількома гідроксильними групами, - гетероарильною групою, - однією або декількома гідроксильними групами, можливо заміщеними арильною групою, яка сама можливо заміщена одним або декількома атомами галогену, або - гетероциклоалкільною групою, можливо заміщеною групою С(О)Ra або (С 1-С6)-алкільною групою, ▪ групу -С(О)Nrbrc, ▪ групу -С(О)Оrc або групу -O-C(O)Orc, ▪ (С1-С6)-алкоксильну групу, можливо заміщену: - аміноалкільною групою, - аміноциклоалкільною групою, - циклоалкільною групою, - гетероциклоалкільною групою, - моноциклічною або поліциклічною гетероарильною групою, - однією або декількома гідроксильними групами, - одним або декількома атомами галогену, - (С1-С6)-алкоксильною групою, - групою -С(О)Оrc, - групою -С(О)Nrbrc, - оксогрупою і/або - арильною групою, яка сама можливо заміщена одним або декількома атомами галогену, ціаногрупою, (С1-С6)-алкоксильною групою, -О-галогеналкільною групою й/або галогеналкільною групою, ▪ -О-циклоалкільну групу, -О-арильну групу або -О-гетероциклоалкільну групу, причому кожна можливо заміщена: - арильною групою, яка сама можливо заміщена одним або декількома атомами галогену або (С1-С6)-алкільною групою, - оксогрупою, - одним або декількома атомами галогену й/або - (С1-С6)-алкільною групою, яка сама можливо заміщена арильною групою й/або оксогрупою, ▪ -NH-CO-NH-арильну групу, -NH-CO-NH-гетероарильну групу або -NH-CO-NH-(C1-C6)алкільну групу, причому кожна можливо заміщена одним або декількома атомами галогену, ціаногрупою, нітрогрупою, однією або декількома гідроксильними групами або (С 1-С6)алкоксильною групою, 3 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 ▪ -N-(C1-C6)-алкільну групу, (С1-С6)-алкільну групу, можливо заміщену: - однією або декількома оксогрупами й/або - однією або декількома арильними групами, можливо заміщеними одним або декількома атомами галогену й/або групою SO2, ▪ -NH-CO-арильну групу, -NH-CO-гетероарильну групу, причому кожна можливо заміщена одним або декількома атомами галогену; або R3 разом з А утворює поліциклічну гетероарильну групу, можливо заміщену (С1-С6)алкоксильною групою, (С1-С6)-алкільною групою, можливо заміщеною арильною групою, яка сама може бути заміщена одним або декількома атомами галогену; - R4 означає атом водню, оксогрупу або (С1-С6)-алкільну групу; - Rb означає: • атом водню, • (С1-С6)-алкільну групу, можливо заміщену одним або декількома атомами галогену, однією або декількома гідроксильними групами, ціаногрупами, аміногрупами, гетероциклоалкільними групами, (С1-С6)-алкоксильними групами або арильною групою, можливо заміщеною одним або декількома атомами галогену, • (С3-С6)-циклоалкільну групу, • (С2-С6)-алкінільну групу, • (С1-С6)-алкоксильну групу, • арильну групу, можливо заміщену одним або декількома атомами галогену; - Rc означає атом водню або (С1-С6)-алкільну групу, можливо заміщену одним або декількома атомами галогену; або тоді Rb і Rc разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють поліциклічну гетероарильну групу або гетероциклоалкільну групу; - m і n, незалежно один від одного, мають значення 0, 1 або 2, маючи на увазі, що m+n ≤ 3; - р і р', незалежно один від одного, мають значення 1, 2 або 3, маючи на увазі, що, коли р більше або дорівнює 2, тоді групи R2 знаходяться біля різних атомів вуглецю й можуть бути відмінними одні від інших, і коли p' більше або дорівнює 2, тоді групи R3 знаходяться біля різних атомів вуглецю й можуть бути відмінними одні від інших; - q має значення 0 або 2, за умови, що, коли q=0, тоді азотовмісна гетероциклічна група, зв'язана з атомом азоту, що знаходяться у положенні 1 2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолінового циклу, не є більше з'єднаною місточковим зв'язком і типу: ; 35 40 45 50 - r має значення 0 або 1. Сполуки загальної формули (I) можуть включати один або декілька асиметричних атомів вуглецю. Отже, вони можуть знаходитися у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери, діастереоізомери, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, становлять частину винаходу. За їх структурою, сполуки загальної формули (I) також можуть знаходитися у формі ізомерів ротамерного або атропоізомерного типу. Сполуки формули (I) також можуть знаходитися у вигляді основ або адитивних солей кислот. Такі адитивні солі становлять частину винаходу. Ці солі переважно одержують при використанні фармацевтично прийнятних кислот, але солі інших кислот, придатних, наприклад, для очищення або відділення сполук загальної формули (I), також становлять частину винаходу. Сполуки загальної формули (I) також можуть знаходитися в кристалічній, аморфній або маслянистій формі, причому ці форми становлять частину винаходу. Сполуки загальної формули (I), крім того, можуть знаходитися у формі гідратів або сольватів, а саме у формі асоціацій або комбінацій з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати й сольвати також становлять частину винаходу. Згідно з даним винаходом, N-оксиди сполук, що включають аміногрупу, також становлять частину винаходу. 4 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуки формули (I) згідно з даним винаходом також включають сполуки, у яких один або декілька атомів водню, вуглецю або галогену, зокрема хлору або фтору, замінені їх радіоактивними ізотопами, як, наприклад, тритій у випадку заміни водню або вуглець-14 у випадку заміни вуглецю-12. Такі мічені сполуки придатні як інструменти при науково-дослідних роботах, дослідженнях відносно метаболізму або фармакокінетики, при біологічних і фармакологічних випробуваннях. У рамках даного винаходу уточнюють наступне: - у випадку (С1-С6), числові показники визначають можливе число атомів вуглецю, присутніх у ланцюзі або циклі. Так, як приклад, (С1-С6) означає вуглецевий ланцюг, який може мати 1-6 атомів вуглецю. Точно так само, як приклад, (С1-С5) означає вуглецевий ланцюг, який може мати 1-5 атомів вуглецю, або ще (С3-С6) може означати насичений вуглецевий цикл, який може мати 3-6 атомів вуглецю; - алкоксил означає -О-алкільну групу з насиченим, лінійним або розгалуженим аліфатичним ланцюгом; - алкініл означає моно- або поліненасичену, лінійну або розгалужену, аліфатичну групу, що включає, наприклад, одну або дві ацетиленові ненасиченості. Наприклад, (С 2-С6)-алкінільна група може означати етиніл, пропініл …; - алкіл означає насичену, лінійну або розгалужену, аліфатичну групу; наприклад, (С 1-С6)алкільна група означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил; - аміноалкіл означає -NH-(C1-C6)-алкільну групу або ще -N-((C1-C6)-алкіл)2; - арил означає можливо заміщену моноциклічну ароматичну систему, що включає 5-14 ланок у циклі, переважно 5-10 ланок у циклі. Як приклади моноциклічних арильних груп можна назвати феніл або нафтил; арильна група може бути заміщена групою, якою може бути, наприклад, один або декілька атомів галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, трифторметилтіогрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкоксильна група, алкілтіогрупа, метилсульфонільна група, алкіламіноалкільна група або алкіламіноциклоалкільна група, можливо заміщена, алкіламіноалкоксильна група або циклоалкіламіноалкоксильна група, або сульфонамідна група; - поліциклічний арил означає можливо заміщену поліциклічну ароматичну систему, що включає 5-14 ланок у циклі, переважно 5-10 ланок у циклі, й включає 2-10 циклів, у яких щонайменше один із циклів є ароматичним. Як приклад поліциклічних арильних груп можна назвати ацеантрилен, антрацен, азулен, коронен, рубіцен, нафталін; поліциклічна арильна група може бути заміщена групою, якою може бути, наприклад, один або декілька атомів галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, трифторметилтіогрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкоксильна група, алкілтіогрупа, метилсульфонільна група, алкіламіноалкільна група або алкіламіноциклоалкільна група, можливо заміщена, алкіламіноалкоксильна група або циклоалкіламіноалкоксильна група, або сульфонамідна група; - з'єднаний місточковим зв'язком цикл означає біциклічну структуру, що включає атом азоту, у якій щонайменше 2 атоми вуглецю зв'язані ординарним зв'язком або вуглецевим ланцюгом, який може включати 2 атоми вуглецю. Як приклад, вищевказаним циклом є такий типу: , 45 50 де q=1 або 2; - циклоалкіл означає насичену циклічну аліфатичну групу, що включає 3-8 атомів вуглецю. Як приклад можна назвати групи: циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; - галоген означає фтор, хлор, бром або йод; - галогеналкіл означає (С1-С6)-алкіл, заміщений від одного до трьох атомами галогену; - гетероарил означає моноциклічну ароматичну систему, що включає 5-14 ланок, переважно 5-10 ланок, й включає від одного до декількох гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки. Атоми азоту можуть бути у формі N-оксидів. Наприклад, моноциклічним гетероциклом може бути піран, піразин, піразол, піридазин, піридин, піримідин, пірол, ізотіазол, ізоксазол, 5 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фуран, імідазол, морфолін, тіофен, піперазин, діазетидин, дигідропіролідин, піперидин або азепін і т. д.; біциклічним гетероциклом може бути ізохінолін, птеридин, хроман і т. д.; трициклічним гетероциклом може бути фенантролін, ксантен і т. д.; - поліциклічний гетероарил означає можливо заміщену поліциклічну ароматичну систему, що включає 5-14 ланок у циклі, переважно 5-10 ланок у циклі, й включає 2-10 циклів, що містять, крім того, від одного до декількох гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки, щонайменше в одному із циклів і де щонайменше один із циклів є ароматичним. Як приклад поліциклічних гетероарильних груп можна назвати індол, бензофуран, бензімідазол, бензотіофен, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, хінолін, ізохінолін, індазол, хіназолін, фталазин, хіноксалін, нафтиридин, 2,3-дигідро-1Н-індол, 2,3-дигідробензофуран, 2,3дигідроінден, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, тетрагідроізохіназолін; - гетероциклоалкіл означає можливо заміщений насичений цикл, що включає від 3 до 8 атомів й включає від одного до декількох гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки, щонайменше в одному із циклів, або декілька однакових або відмінних гетероатомів. Наприклад, гетероциклоалкілом може бути піролідин, морфолін, піперазин, діазетидин, дигідропіролідин, піперидин, піперадин, азепан, імідазолідин, тіоморфолін, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, піперазин, діазепан і т. д.; - гідроксил означає групу -ОН; - нітрогрупа означає групу -NO2; - оксогрупа означає групу -С(О)-; - сульфонамідна група означає групу, що відповідає формулі SO 2-N-алкіл або SO2-Nциклоалкіл, причому алкіл і циклоалкіл є такими, як зазначені вище; - трифторметилтіогрупа визначається формулою -S-CF3. Крім того, згідно з даним описом, коли атом або група заміщений(на) або можливо заміщений(на) однією або декількома визначеними групами або атомами, замісники можуть бути однаковими або відмінними й, у випадку необхідності, можуть знаходитися біля одного і того ж атома або біля різних атомів. Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук формули (I), у якій А означає арильну групу, зокрема феніл, або гетероарильну групу, особливо піридильну групу, і всі інші замісники й індекси є такими, як зазначені в загальній формулі (I). Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук формули (I), у якій q=0, m і n=1, і всі інші замісники й індекси є такими, як зазначені в загальній формулі (I). Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук формули (I), у якій R2 означає (С1-С6)-алкільну групу, зокрема метил, заміщену групою -NHC(O)Rb, де Rb, інші групи й індекси є такими, як зазначені у випадку сполуки загальної формули (I). Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук загальної формули (I), у якій R2 означає групу -ORa, причому група Ra і всі інші групи є такими, як зазначені у випадку сполуки формули (I). Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук загальної формули (I), у якій R2 означає атом галогену або ціаногрупу, або атом водню, або гідроксил, можливо заміщений групою -NH2 або ж групою -NHC(O)Rb, причому інші групи є такими, як зазначені у випадку сполуки формули (I). Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук загальної формули (I), у якій А означає феніл, R 1 означає групу -С(О)R, у якій R означає атом водню, q дорівнює 0, n і m означають 1, і R2 означає -ORa, причому Ra є таким, як зазначений у загальній формулі (I). Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук загальної формули (I), у якій А означає феніл, R 1 означає групу -С(О)R, у якій R означає атом водню, q дорівнює 0, n і m означають 1, р дорівнює 2, один з R2 означає -ORa, причому Ra є таким, як зазначений у загальній формулі (I), а інший з R2 означає атом галогену. Серед сполук, що є об'єктами даного винаходу, можна назвати групу сполук загальної формули (I), у якій А означає феніл, R 1 означає групу -С(О)R, у якій R означає атом водню, q дорівнює 0, n і m означають 1, і R 2 означає метил, заміщений групою -NH-CO-Rb, причому Rb є таким, як зазначений у загальній формулі (I). Переважно в сполуках формули (I), група R2 знаходиться в положенні 6 2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолінового циклу. Сполуки формули (I) також можуть мати групу R 2 у положенні 7 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінового циклу. Переважно в сполуках формули (I) р=1 або 2. Згідно з особливим варіантом здійснення винаходу, коли p'=2, тоді дві групи R 3 знаходяться у положеннях 3 і 4 циклу А і можуть бути відмінними одна від одної. 6 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Комбінації вищевказаних груп сполук згідно з винаходом також становлять частину винаходу як варіанти здійснення згідно з винаходом. Як приклад переважних сполук можна назвати наступні сполуки: № 1: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]окси}пропаннітрил; № 2: 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-6-гідроксихіназолін-2,4(1Н, 3Н) діон; № 3: {[1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]оксі}ацетонітрил; № 4: 2-{[1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-6-іл]окси}пропаннітрил; № 5: {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]оксі}ацетонітрил; № 11: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 12: 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]хіназолін-2,4(1Н, 3Н)діон; № 13: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-6-(2,2,2-трифторетокси)-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 14: 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-6-(2,2-дифторетокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хіназолін2,4(1Н, 3Н)діон; № 16: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 20: N-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]метил}ацетамід; № 22: 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-6-(амінометил)-3-(3,4-диметоксибензил)-хіназолін-2,4(1Н, 3Н)діонгідрохлорид; № 23: N-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]метил}формамід; № 24: N-{[1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]метил}формамід; № 25: N-{[1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6-іл]метил}ацетамід; № 32: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 33: 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегід; № 34: 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 35: метил-4-{[6-(2,2-дифторетокси)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл]метил}бензоат; № 36: 4-{[6-(2,2-дифторетокси)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін3(2Н)-іл]метил}бензойна кислота; № 37: 4-{[6-(2,2-дифторетокси)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін3(2Н)-іл]метил}-N-(2-метоксіетил)бензамід; № 38: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 39: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-(3-гідрокси-4-метоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 40: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-[3-(2-гідроксіетокси)-4-метоксибензил]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 41: 4-[6-(2,2-дифторетоксі)-3-(3-етокси-4-метоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 42: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-[4-метокси-3-(2-метоксіетокси)бензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 43: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]азепан-1-карбальдегід; № 47: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-[3-(3-гідроксипропокси)-4-метоксибензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; 7 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 № 48: 4-[5-хлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин1-карбальдегід; № 49: 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 50: 2-(5-{[6-(2,2-дифторетокси)-1-(формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін3(2Н)-іл]метил}-2-метоксифеноксі)ацетамід; № 51: 4-[6-(2,2-дифторетокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]-3-метилпіперидин-1-карбальдегід; № 52: 3-[6-(2,2-дифторетокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]-8-азабіцикло[3,2,1]октан-8-карбальдегід; № 56: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 57: 4-[3-(3-хлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 58: 4-[3-(4-хлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 59: 4-{3-[3-(3-циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гідроксіетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегід; № 74: 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 76: 4-{3-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 78: 4-[3-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 79: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-фторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегід; № 89: 2-[5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксифеноксі]ацетамід; № 90: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-гідрокси-4-метоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 91: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-етокси-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 97: 4-[5,7-дихлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 102: 4-[7-хлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин1-карбальдегід; № 108: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 111: 4-[6-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегід; № 112: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1-метилетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегід; № 114: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-метокси-3-(1-метилетокси)-бензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 116: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 117: 4-{3-[3,5-біс(трифторметил)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 118: 4-[3-(3-етоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 124: 4-{3-[3-хлор-4-(2-метоксіетокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 130: 4-[3-(3,4-діетоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 131: 4-[3-(4-етокси-3-метоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 133: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(4-метокси-3-метилбензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; 8 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 № 134: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[4-(трифторметил)-бензил]-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 135: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[4-(трифторметил)-бензил]-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 143: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 145: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метокси-4-нітробензил)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 155: 4-[3-(4-етоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 158: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(морфолін-4-ілметил)бензил]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 160: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(4-морфолін-4-ілбензил)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 165: 4-[3-(біфеніл-4-ілметил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 166: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(метилсульфаніл)бензил]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 167: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-піридин-3-ілбензил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 170: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метокси-4-метилбензил)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 175: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)феноксі]-ацетамід; № 178: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метокси-4-пропоксибензил)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 183: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)фенокси]-N-метилацетамід; № 184: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)фенокси]-N, N-диметилацетамід; № 185: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)фенокси]-N-метокси-N-метилацетамід; № 186: 4-{3-[4-(циклопентилоксі)-3-етоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 188: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-(1-метилетокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 189: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-пропоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 190: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-гідроксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 193: 4-{3-[4-(дифторметокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 194: 4-{3-[4-(дифторметоксі)-3-етоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 200: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-тіофен-3-ілбензил)-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 201: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-піридин-4-ілбензил)-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 203: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(1-метил-1Н-індол-6-іл)метил]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 206: 4-{3-[4-(циклопропілметокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 207: 2-[4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксифенокси]-N-метилацетамід; № 212: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[4-(1Н-піразол-1-іл)бензил]-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 213: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-піридин-2-ілбензил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 215: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-тіофен-2-ілбензил)-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; 9 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 № 216: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(хінолін-7-ілметил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 218: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(6-метоксинафталін-2-іл)метил]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 223: 4-{3-[4-(1Н-бензімідазол-1-іл)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 224: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(2-метилпропокси)-бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 226: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 228: 4-[3-{4-[(1-бензилпіролідин-3-іл)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил) етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 230: 4-[3-(1-бензотіофен-5-ілметил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 232: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(1-метилетокси)-бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 233: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 234: 4-[3-{4-[(1-ацетилпіролідин-3-іл)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил) етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 239: 4-[3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 240: 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 242: 4-[3-{4-[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 243: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(3-тіофен-3-ілбензил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 245: 4-[3-(4-етокси-3-метоксибензил)-6-(2-гідроксіетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 246: 4-[3-{4-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-2-оксоетокси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 250: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 251: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метоксі-4-(2-оксо-2-піперидин-1ілетокси)бензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 254: 4-{3-[3-етокси-4-(тіофен-2-ілметокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 258: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(гідроксиметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 263: (2R)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)фенокси]пропанова кислота; № 264: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(1-метил-3-тіофен-2-іл-1Н-піразол-5-іл)метил]2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 270: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 275: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-піримідин-5-ілбензил)-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 276: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(1-метил-3-феніл-1Н-піразол-5-іл)метил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 278: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-{[6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3іл]метил}-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 279: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[(2-тіофен-2-ілпіримідин-5-іл)метил]3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 280: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)бензил]-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 282: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 283: [2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)феноксі]оцтова кислота; 10 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 № 285: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(тієно[2,3-b]піридин-2-ілметил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 286: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[(6-фенілпіридин-3-іл)метил]-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 287: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)метил]-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 289: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[(6-тіофен-2-ілпіридин-3-іл)метил]3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 292: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(1-метил-5-феніл-1Н-піразол-3-іл)метил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 294: 4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)біфеніл-2-карбонітрил; № 295: (2R)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)фенокси]-N-метилпропанамід; № 297: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-тіофен-2-ілбензил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 298: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(морфолін-4-ілметил)бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 299: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(піперидин-1-ілметил)бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 300: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 301: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)феноксі]-N-етилацетамід; № 302: (2S)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)фенокси]пропанова кислота; № 305: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метоксі-4-{[(3R)-2-оксо-1-фенілпіролідин-3іл]окси}бензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 306: 4-{3-[4-(циклобутилметокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 307: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 308: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 309: 4-{3-[4-(циклопропілметокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 310: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 311: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метокси-4-(1-метилетокси)бензил]2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 312: 4-[3-(4-етокси-3-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-2,4-діоксо3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 315: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-{[6-(3-метоксифеніл)-піридин-3-іл]метил}-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 316: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-{[6-(2-фторфеніл)-піридин-3-іл]метил}2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 317: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-{[6-(4-фторфеніл)-піридин-3-іл]метил}2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 318: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-{[6-(4-метоксифеніл)-піридин-3іл]метил}-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 319: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[(6-тіофен-2-ілпіридин-3іл)метил]-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 320: 4-{3-[3-етокси-4-(тіофен-2-ілметокси)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 321: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 322: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-(4-піримідин-5-ілбензил)-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 323: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[(1-метил-3-тіофен-2-іл-1Н-піразол-5іл)метил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; 11 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 № 324: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[3-метоксі-4-(2-оксо-2-піперидин-1ілетокси)бензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 325: 4-[3-{4-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-2-оксоетокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 326: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3іл)бензил]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 327: 4-[3-{4-[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 328: 4-[3-{[6-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3-іл]метил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 329: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)біфеніл-2-карбонітрил; № 330: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[4-(1Н-піразол-1-іл)бензил]3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 331: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-{[6-(3-фторфеніл)-піридин-3-іл]метил}2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 332: 3-[5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)піридин-2-іл]бензонітрил; № 333: 4-[3-(3,4-діетоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 334: 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 335: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-[4-(морфолін-4-ілметил)-бензил]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 336: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-{[6-(1Н-піразол-1-іл)піридин3-іл]метил}-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 337: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(4-морфолін-4-ілбензил)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 338: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метокси-4-пропоксибензил)-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 339: 4-{3-[4-(1Н-бензімідазол-1-іл)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 340: 5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксибензонітрил; № 341: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонітрил; № 342: 4-[3-(4-бромбензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 343: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-метоксіетокси)бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 344: 4-{3-[4-(бензилокси)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 345: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-етоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 349: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-фторетокси)-бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 350: 4-[3-{4-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 351: 4-[3-{4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 352: 4-[3-{4-[(2-хлор-6-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 353: 4-[3-{4-[(2,6-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 354: 4-[3-{4-[(2-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 355: 4-[7-фтор-3-{4-[(2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 357: 2-[(3,4-дихлорбензил)окси]-5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)-етокси]-1-(1формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)бензонітрил; 12 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 № 358: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 360: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3-[4-(2-фенілетил)бензил]-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 362: 4-[3-{4-[(4,5-дихлор-2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 369: 4-[3-{4-[(4-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 371: 4-[3-{3-хлор-4-[(4-хлорбензил)оксі]-5-етоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 373: 4-[3-{3-хлор-4-[(2,4-дихлорбензил)оксі]-5-етоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 375: 4-[7-фтор-3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 376: 4-[3-{4-[(3,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 377: 4-[3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]окси}-3-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 379: 4-[3-{4-[(3-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 380: 4-[3-{4-[(3,5-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 381: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 382: 4-[3-{4-[(3-хлор-5-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 383: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-(3-метокси-4-{[4(трифторметил)бензил]окси}бензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1карбальдегід; № 384: 4-[3-{4-[(2,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 385: 4-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксифенокси]метил}-бензонітрил; № 386: 3-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксифенокси]метил}бензонітрил; № 387: 4-[3-{4-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 388: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорфеніл)етокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 389: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-3-{4-[(3-гідроксибензил)-окси]-3-метоксибензил}-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 390: 4-[7-фтор-3-{4-[(3-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 391: 4-[3-{4-[(3,4-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід; № 392: 4-{3-[4-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)етокси]-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегід; № 393: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)феніл-3,4-дихлорбензолсульфонат; № 394: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксифеніл-3,4-дихлорбензолсульфонат; № 403: 3,4-дихлор-N-[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)етокси]-1-(1-формілпіперидин-4іл)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2Н)-іл}метил)-2-метоксифеніл]бензамід. Об'єктом даного винаходу також є способи одержання сполуки загальної формули (I). Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані способами, представленими на нижченаведених Схемах 1-4. У нижченаведеному контексті, під групою, що видаляється, розуміють групу, яка може бути легко заміщена, з видаленням електронної пари за рахунок гетеролітичного розриву зв'язку. Ця група, таким чином, може бути легко замінена іншою групою, наприклад, під час реакції заміщення. Такими групами, що видаляються, є, наприклад, галогени або активована 13 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гідроксильна група, така як мезилат, тозилат, трифлат і т. д. Приклади груп, що видаляються, а також посилання на їх одержання наводяться в "Advanced Organic Chemistry" J. March, 3-тє видання, Wiley Interscience, cc. 310-316. Під захисною групою PG розуміють групу, яка дозволяє протидіяти реакційній здатності функції або положення під час хімічної реакції, здатної її(його) зачіпати, і яка відновлює молекулу після відщіплення відповідно до відомих фахівцю в даній галузі способів. Під тимчасовою захисною групою амінів або спиртів розуміють захисні групи, такі як групи, описані в керівництві "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene T. W. і Wuts P. G. M., вид. Wiley Intersciences, 1999, і в керівництві "Protecting Groups" Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag. Можна назвати, наприклад, тимчасові захисні групи амінів: бензили, карбамати (такі як третбутоксикарбоніл, відщеплюваний у кислому середовищі, бензилоксикарбоніл, відщеплюваний шляхом гідрогенолізу); тимчасові захисні групи карбонових кислот: складні алкілові ефіри (такі як метиловий або етиловий, трет-бутиловий ефіри, гідролізовні в лужному або кислому середовищі) і складні бензилові ефіри, що піддаються гідрогенолізу; тимчасові захисні групи спиртів або фенолів, такі як тетрагідропіранільний, метоксиметильний або метилетоксиметильний, трет-бутиловий і бензиловий прості ефіри; тимчасові захисні групи карбонільованих похідних, такі як лінійні або циклічні ацеталі, як, наприклад, 1,3-діоксан-2-іл або 1,3-діоксолан-2-іл; і слід послатися на добре відомі загальні способи, описані у вищевказаному керівництві "Protective Groups". Залежно від випадку, фахівець у даній галузі також вибирає відповідні захисні групи. Сполуки формули (I) можуть включати групи, попередники інших функціональних груп, які генеруються надалі на одній або декількох інших стадіях. У випадку нижченаведених загальних схем синтезу, вихідні сполуки й реагенти, коли спосіб їх одержання не описаний, є комерційно доступними або описаними в літературі, або ж можуть бути одержані згідно зі способами, які там описані або які відомі фахівцю в даній галузі. Чисті енантіомери сполук згідно з винаходом можуть бути одержані з енантіомерночистих попередників або ж шляхом хроматографії на хіральних фазах, або ж, коли сполуки включають кислотні функціональні групи або аміногрупи, шляхом селективних кристалізацій діастереоізомерних солей, одержуваних шляхом введення у взаємодію сполук формули (I) з, відповідно, хіральними амінами або кислотами. Відповідно до одного способу здійснення винаходу, сполуки загальної формули (I) можуть бути одержані відповідно до нижченаведених Схем 1-4. Для наочності, вибирають групу R4 як таку, що означає водень, р і р' означають 1 і 2, відповідно, і фіксують групи R 2 і R3, такі, як зазначені на схемах. Однак, зрозуміло, що R4 може бути таким, як зазначений у загальній формулі (I), R2 і R3 можуть знаходитися в положеннях, зазначених у загальній формулі (I), і р і р' можуть бути такими, як зазначені в загальній формулі (I). Шляхи синтезу, описані нижче, служать тільки як пояснювальні і в жодному випадку не є обмежуючими обсяг охорони винаходу. Фахівець у даній галузі без ускладнень може застосовувати нижченаведену технічну інструкцію до сполук формули (I), у яких R, R 1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, m, n, p, p' і q мають значення, зазначені в загальній формулі (I). Згідно зі схемою 1, сполуку формули (IV) одержують за рахунок реакції відновного амінування шляхом введення у взаємодію сполуки формули (II), у якій R' означає (С 1-С6)алкільну групу й R2 є таким, як зазначений у випадку сполуки формули (I), із сполукою формули (III) у кислому середовищі й у присутності відновника, такого як триацетоксиборгідрид натрію. Група GP сполуки формули (III) являє собою захисну групу функціональної аміногрупи, яка переважно може бути трет-бутилоксикарбонілом (boc). Таким чином одержане сполуку формули (IV) потім ацилюють згідно зі способами, добре відомими фахівцем у даній галузі, за допомогою алкілхлорформіату або арилхлорформіату, одержуючи сполуку формули (V), у якій R'' означає (С1-С6)-алкільну групу або заміщену арильну групу. Реакція гідролізу в лужному середовищі дозволяє одержувати сполуки формули (VI), які за рахунок реакції зв'язування зі сполукою формули (VII), у якій R3 є таким, як зазначений у випадку сполуки формули (I), приводять до сполук формули (VIII). Реакція внутрішньомолекулярної циклізації в лужному середовищі дозволяє одержувати хіназоліндіонові похідні формули (IX). Захисну групу GP функціональної аміногрупи потім відщеплюють, наприклад, у кислому середовищі, коли GP означає boc, одержуючи сполуки формули (Ia), які за рахунок реакції ацилювання приводять до сполук формули (Ib). Сполуки формули (Ia) являють собою сполуки формули (I) і можуть служити проміжним продуктом для одержання інших сполук формули (I), таких як сполуки формули (Ib). 60 14 UA 99485 C2 Схема 1 5 10 15 Сполуки формули (I), у яких R2 означає -ORa, причому Ra має значення, зазначене у випадку сполуки формули (I), відповідають формулі (Id). Вони можуть бути одержані із сполук формули (Х) згідно з наступною Схемою 2. Сполуки формули (Ic), одержувані шляхом реакції гідролізу сполук формули (Х), піддають, наприклад, реакції алкілування при використанні алкілувального агента типу Ra-X, у якому Ra має значення, як зазначено у випадку сполуки формули (I), і Х означає групу, що видаляється (таку як, наприклад, атом галогену), у присутності основи, такої як карбонат цезію (Cs 2CO3), або реакції Mitsunobu (Synthesis, 1, 1981) зі спиртом типу Ra-oh, причому Ra має значення, як зазначено у випадку сполуки формули (I), одержуючи сполуки формули (Id). Сполуки формули (Х), а також сполуки формули (Ic) являють собою сполуки формули (I) і можуть служити проміжним продуктом для одержання інших сполук формули (I), таких як сполуки формули (Id). 15 UA 99485 C2 Схема 2 5 10 15 20 Альтернативно, сполуки формули (Id) можуть бути одержані згідно зі способом, представленим на Схемі 3. Сполуки формули (XII) одержують шляхом реакції ароматичного нуклеофільного заміщення, використовуючи сполуку формули (XI), у якій R' має вищевказане значення, спирт типу Raoh, у якому Ra має значення, як зазначено у випадку сполуки формули (I), у присутності основи. Відновлення нітрогрупи сполук формули (XII) приводить до відповідних анілінових похідних (XIII). Реакція відновного амінування при використанні сполуки формули (III), у якій GP означає захисну групу функціональних аміногруп, таку як, наприклад, boc, приводить до сполук формули (XIV). Сполуки формули (XV) одержують шляхом введення у взаємодію сполуки формули (XIV) з ізоціанатом калію (KNCO) у кислому середовищі. Реакція внутрішньомолекулярної циклізації в лужному середовищі дозволяє одержувати сполуки формули (XVI). Захисну групу GP відщеплюють відомими фахівцю в даній галузі способами, одержуючи сполуки формули (XVII). Реакція ацилювання приводить до сполук формули (XVIII). Нарешті, сполуки формули (Id) одержують або шляхом реакції алкілування при використанні похідного типу (XIX), у якому Х означає групу, що видаляється, таку як атом галогену, у присутності основи, як, наприклад, карбонат цезію, або ще шляхом реакції Mitsunobu при використанні бензилового спирту типу (ХХ). У сполуках (XIX) і (ХХ) R3 має вищевказане значення. 16 UA 99485 C2 Cхема 3 або 5 10 15 Сполуки формули (Ie) і формули (If), у яких R 2, більш конкретно, означає групу типу -СН2NHC(O)Rb, причому Rb має значення, як зазначено у випадку сполуки формули (I), можуть бути одержані згідно з наступною Схемою 4. На Схемі 3 зазначена група R2 є групою типу -О-Ra і знаходиться в положенні 6 хіназоліндіонової структури (див., наприклад, сполуку (XVIII)), але також може бути друга група R2, така, як зазначена в загальній формулі (I), у положенні 7 тієї ж самої хіназоліндіонової групи. Відновлення нітрогрупи сполук типу (XXI), де R' і GP' мають вищевказані значення, причому група GP' є переважно boc-групою, приводить до відповідних анілінових похідних (XXII), які за рахунок реакції відновного амінування шляхом введення у взаємодію, у кислому середовищі й переважно в присутності відновника, такого як триацетоксиборгідрид натрію, із сполукою формули (III), у якій GP означає захисну для аміногрупи бензилоксикарбонільну групу, приводять до сполук формули (XXIII). Реакція ацилювання при використанні алкіл- або арилхлорформіату, у якім R" означає (С1-С6)-алкільну групу або заміщену арильну групу, приводить до сполук формули (XXIV). Хіназоліндіонові аналоги формули (XXV) можуть бути 17 UA 99485 C2 5 10 15 одержані шляхом реакції гідролізу в лужному середовищі, потім шляхом реакції зв'язування із сполукою формули (VII), у якій R3 має значення, як зазначено у випадку сполуки формули (I), потім шляхом реакції внутрішньомолекулярної циклізації в лужному середовищі. Групу GP' (переважно boc) потім відщеплюють у кислому середовищі, одержуючи сполуки формули (XXVI), які шляхом ацилювання приводять до сполук формули (XXVII), у яких Rb має значення, як зазначено у випадку сполуки формули (I). Захисну групу GP сполуки (XXVII) відщеплюють шляхом реакції гідрогенолізу, одержуючи сполуки формули (Ie). Нарешті, сполуки формули (If) одержують шляхом реакції ацилювання сполук формули (Ie). Схема 4 Зрозуміло, фахівець у даній галузі також може вибирати, на основі своїх знань і літератури, інші відповідні захисні групи, що дозволяють вводити всі групи, описані в загальній формулі (I). Коли сполука формули (I) включає з'єднаний місточковим зв'язком цикл, вона може бути одержана будь-яким одним з вищеописаних шляхів синтезу. 18 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У нижченаведених методиках і прикладах описується одержання деяких сполук згідно з винаходом. Ці методики й приклади не є обмежуючими обсяг охорони винаходу й служать тільки для пояснення даного винаходу. У нижченаведених методиках і прикладах: - мас-спектри знімають на квадрупольному спектрометрі типу Platform LCZ (WATERS) або типу ZQ 4000 (WATERS) при використанні методу іонізації електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів; - спектри ЯМР (ядерний магнітний резонанс) знімають на спектрометрі з перетворенням Фур'є (BRUKER), при температурі 300 K (незареєстрованні обмінні протони); с = синглет, д = дублет, м = мультиплет, ушир. = уширений сигнал, т = триплет, кв = квадруплет, DMSO-d6 = дейтерований диметилсульфоксид, CDCl3 = дейтерохлороформ; суміші розчинників вказують в об'ємних співвідношеннях; ЯМР-спектри и мас-спектри підтверджують структури сполук, одержуваних згідно з нижченаведеними прикладами. У нижченаведених прикладах використовують наступні абревіатури: AСN: ацетонітрил, AcOEt: етилацетат, АсОН: оцтова кислота, DBU: 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, DCM: дихлорметан (ДХМ), DCE: 1,2-дихлоретан, DIAD: діізопропілазадикарбоксилат, DIEA: діізопропіламін, DMF: N, N-диметилформамід (ДМФА), EtOH: етанол, HBTU: О-(бензотриазол-1-іл)-N, N, N',N'-тетраметилуронійгексафторфосфат, IBCF: ізобутилхлорформіат, Меон: метанол, Nabh(Oac)3: триацетоксиборгідрид натрію, КТ: кімнатна температура, хв.: хвилина, THF: тетрагідрофуран (ТГФ), NEt3: триетиламін, TFA: трифтороцтова кислота (ТФОК). Приклади У наступних прикладах описується одержання деяких сполук згідно з винаходом. Ці приклади не є обмежуючими обсяг охорони винаходу й служать тільки для пояснення даного винаходу. Номера підтверджуваних прикладами сполук відповідають представленим в нижченаведеній таблиці, у якій пояснюються хімічні структури й фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом. Приклад 1: сполука № 6 Одержання {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-6-іл]оксі}ацетонітрилу 50 Стадія 1.1: 19 UA 99485 C2 1,1-Диметилетил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}-піперидин-1карбоксилат 5 10 15 Опромінюють у мікрохвильовому полі (Biotage Initiator Sixty), протягом 20 хвилин при температурі 110ºС, суміш 2 г метил-2-аміно-5-(бензилокси)бензоату, 3,1 г 1,1-диметилетил-4оксопіперидин-1-карбоксилату й 3,29 г NaBH(OAc)3 в 10 мл оцтової кислоти. Ту ж саму реакцію повторюють при використанні двох інших партій 2 г метил-2-аміно-5-(бензилокси)бензоату. Об'єднують три реакційні середовища. Обробляють за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивають водою, насиченим розчином NH4Cl, насиченим розчином Nahco3, сушать над Na2SO4, відфільтровують і розчинник випарюють при зниженому тиску. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/гептан, у співвідношенні від 5/95 (об./об.) аж до 30/70 (об./об.), одержуючи 10,2 г очікуваного продукту. Стадія 1.2: 1,1-Диметилетил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл][(2метилпропокси)карбоніл]аміно}піперидин-1-карбоксилат 20 25 30 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 30 хвилин при температурі 80ºС, суміш 2 г 1,1-диметилетил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]-аміно}піперидин-1-карбоксилату, одержаного на стадії 1.1, 0,87 мл DIEA, 1,78 мл IBCF, 1 г NaOH в 10 мл 1,2-дихлоретану. Повторюють ту ж саму реакцію із чотирма іншими партіями 2 г 1,1-диметилетил-4-{[4(бензилокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]-аміно}піперидин-1-карбоксилату. Об'єднують 5 реакційних середовищ. Обробляють за допомогою етилацетату, відфільтровують і фільтрат випарюють при зниженому тиску. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/гептан, у співвідношенні від 10/90 (об./об.) аж до 50/50 (об./об.), одержуючи 9,3 г очікуваного продукту. Стадія 1.3: Натрієва сіль 5-(бензилокси)-2-({1-[(1,1-диметилетокси)-карбоніл]-піперидин-4-іл}[(2метилпропокси)карбоніл]аміно)-бензойної кислоти 20 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 Протягом 3,00 годин при температурі 100ºС нагрівають суміш 9,3 г 1,1-диметилетил-4-{[4(бензилокси)-2-(метоксикарбоніл)-феніл][(2-метилпропокси)-карбоніл]аміно}піперидин-1карбоксилату, одержаного на стадії 1.2, 34,4 мл 2н розчину NaOH в 57 мл метанолу. Розчин випарюють при зниженому тиску й додають дихлорметан. Сушать над Na 2SO4, відфільтровують і розчинник випарюють при зниженому тиску, одержуючи 8,7 г очікуваного продукту. Стадія 1.4: 1,1-Диметилетил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4-диметоксибензил)карбамоїл]феніл}(ізобутоксикарбоніл)аміно]піперидин-1-карбоксилат При кімнатній температурі протягом 15 хвилин перемішують суміш 6 г натрієвої солі 5(бензилокси)-2-({1-[(1,1-диметилетокси)карбоніл]піперидин-4-іл}[(2-метилпропокси)карбоніл]аміно)бензойної кислоти, одержаної на стадії 1.3, 4,42 г DIEA в 250 мл ДМФА. Додають 6,48 г HBTU і витримують при перемішуванні протягом 30 хвилин. Додають 2,48 г вератриламіну й реакційну суміш перемішують протягом 48,00 годин. Випарюють при зниженому тиску, залишок обробляють етилацетатом, промивають насиченим розчином NH 4Cl, насиченим розчином Nahco3, сушать над Na2SO4, відфільтровують і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/гептан, у співвідношенні від 20/80 (об./об.) аж до 60/40 (об./об.), одержуючи 7,5 г очікуваного продукту. Стадія 1.5: 1,1-Диметилетил-4-[6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін1(2Н)-іл]піперидин-1-карбоксилат 21 UA 99485 C2 5 10 15 20 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 30 хвилин при температурі 110ºС, суміш 2,5 г 1,1-диметилетил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4-диметоксибензил)карбамоїл]феніл}(ізобутоксикарбоніл)-аміно]піперидин-1-карбоксилату, одержаного на стадії 1.4, 7,4 г NaOH в 18,5 мл 1,2-дихлоретану. Повторюють таку ж реакцію з 2 іншими партіями 2,5 г 1,1-диметилетил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4-диметоксибензил)-карбамоїл]феніл}(ізобутоксикарбоніл)-аміно]піперидин-1-карбоксилату. Об'єднують 3 реакційні середовища. Обробляють за допомогою дихлорметану, промивають водою, сушать над Na 2SO4, відфільтровують і розчинник випарюють при зниженому тиску, одержуючи 6,6 г очікуваного продукту. Стадія 1.6: 6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-піперидин-4-ілхіназолін-2,4(1Н, 3Н)діон Протягом 2,00 годин при кімнатній температурі перемішують суміш 3,5 г 1,1-диметилетил-4[6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1карбоксилату, одержаного на стадії 1.5, і 25 мл ТФОК в 50 мл дихлорметану. Нейтралізують за допомогою K2СО3. Відфільтровують, фільтрат випарюють при зниженому тиску. Обробляють за допомогою дихлорметану, промивають насиченим розчином Nahco3, потім 8 %-ним розчином NaOH. Сушать над Na2SO4, відфільтровують і розчинник випарюють при зниженому тиску, одержуючи 2,67 г очікуваного продукту. Стадія 1.7: 4-[6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегід 25 30 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 1,00 години при температурі 140ºС, суміш 0,6 г 6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-піперидин-4-ілхіназолін-2,4(1Н, 3Н)діону, одержаного на стадії 1.6, 0,113 г форміату амонію в 5 мл ацетонітрилу. Відфільтровують, фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи 0,62 г очікуваного продукту. Стадія 1.8: сполука № 5 4-[3-(3,4-Диметоксибензил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1карбальдегід 35 22 UA 99485 C2 5 10 15 20 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 2,00 годин при температурі 80ºС, суміш 0,618 г 4-[6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегіду, одержаного на стадії 1.7, 0,44 г форміату амонію й 0,124 г Pd/C (10 %) в 10 мл етанолу, попередньо продуту азотом. Відфільтровують, фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи 0,513 г очікуваного продукту. Стадія 1.9: сполука № 6 {[3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін6-іл]оксі}ацетонітрил При кімнатній температурі протягом 15 хвилин перемішують 0,17 г 4-[3-(3,4диметоксибензил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегіду, одержаного на стадії 1.8, 0,25 г Cs2CO3 в 3 мл ДМФА. Додають 0,056 г бромацетонітрилу й потім реакційну суміш опромінюють у мікрохвильовому полі протягом 15 хвилин при температурі 100ºС. Відфільтровують, випарюють при зниженому тиску. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючи сумішшю метанол/дихлорметан, у співвідношенні від 1/99 (об./об.) аж до 4/96 (об./об.), одержуючи 0,112 г очікуваного продукту. Приклад 2: сполука № 3 Одержання {[1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-6-іл]оксі}ацетонітрилу 25 Стадія 2.1: 1-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хіназолін-2,4(1Н, 3Н)діон 30 23 UA 99485 C2 5 10 15 20 25 30 0,14 г ацетилхлориду додають до суміші 0,6 г 6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1піперидин-4-ілхіназолін-2,4(1Н, 3Н)діону, одержаного на стадії 1.6, 0,24 г триетиламіну в 10 мл дихлорметану, попередньо охолодженої до температури 0ºС. Перемішують при кімнатній температурі протягом усієї ночі. Промивають 2 рази насиченим розчином NH 4Cl, відфільтровують, потім фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи 0,64 г очікуваного продукту. Стадія 2.2: сполука № 2 1-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-6-гідроксихіназолін-2,4(1Н, 3Н)діон Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 2,00 годин при температурі 80ºС, суміш 0,64 г 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хіназолін-2,4(1Н, 3Н)діону, одержаного на стадії 2.1, 0,44 г форміату амонію й 0,125 г Pd/C (10 %) в 10 мл етанолу, попередньо продуту азотом. Відфільтровують, фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи 0,48 г очікуваного продукту. Стадія 2.3: сполука № 3 {[1-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін6-іл]оксі}ацетонітрил При кімнатній температурі протягом 15 хвилин перемішують 0,12 г 1-(1-ацетилпіперидин-4іл)-3-(3,4-диметоксибензил)-6-гідроксихіназолін-2,4(1Н, 3Н)діону, одержаного на стадії 2.2, 0,172 г Cs2CO3 в 3 мл ДМФА. Додають 0,038 г бромацетонітрилу й потім реакційну суміш опромінюють у мікрохвильовому полі протягом 15 хвилин при температурі 100ºС. Відфільтровують, фільтрат випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю метанол/дихлорметан, у співвідношенні від 1/99 (об./об.) аж до 4/96 (об./об.), одержуючи 0,094 г очікуваного продукту. 24 UA 99485 C2 Приклад 3: сполука № 34 Синтез 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)іл]піперидин-1-карбальдегіду 5 Стадія 3.1: Метил-5-(2,2-дифторетокси)-2-нітробензоат 10 15 Додають 8,53 г 2,2-дифторетанолу до розчину 17,31 г метил-5-фтор-2-нітробензоату, 9,64 г триетиламіну, 32,71 г 2,8,9-триізобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабіцикло[3,3,3]ундекану в 250 мл безводного ТГФ. Перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник випарюють при зниженому тиску. Додають воду й екстрагують етилацетатом. Промивають 1н водним розчином HCl, потім насиченим розчином NaCl. Сушать над Mgso 4, відфільтровують, випарюють розчинник при зниженому тиску, одержуючи 21 г очікуваного продукту. Стадія 3.2: Метил-2-аміно-5-(2,2-дифторетокси)бензоат 20 25 Перемішують, в атмосфері водню, протягом 24,00 годин при кімнатній температурі, 21 г метил-5-(2,2-дифторетокси)-2-нітробензоату, одержаного на стадії 3.1, і 1 г Pd/C (10 %) у суміші з 300 мл етилацетату, 50 мл етанолу й 5 мл оцтової кислоти. Відфільтровують, випарюють при зниженому тиску, одержуючи 18,8 г очікуваного продукту. Стадія 3.3: 1,1-Диметилетил-4-{[4-(2,2-дифторетокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}-піперидин-1карбоксилат 30 25 UA 99485 C2 5 10 15 20 Нагрівають при температурі 90ºС протягом 10 хвилин суміш 4 г метил-2-аміно-5-(2,2дифторетокси)бензоату, одержаного на стадії 3.2, 6,88 г 1,1-диметилетил-4-оксопіперидин-1карбоксилату в 15 мл оцтової кислоти. Залишають охолоджуватися до кімнатної температури й додають 7,3 г NaBH(OAc)3. Витримують при перемішуванні протягом 12,00 годин при кімнатній температурі. Екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином K 2СО3, потім водою. Сушать над Mgso4, відфільтровують, випарюють при зниженому тиску, одержуючи 6,63 г очікуваного продукту. Стадія 3.4: 1,1-Диметилетил-4-{карбамоїл[4-(2,2-дифторетокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}піперидин-1-карбоксилат Додають 1,95 г ізоціанату калію у вигляді розчину в 4 мл води до розчину 6,63 г 1,1диметилетил-4-{[4-(2,2-дифторетокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]-аміно}-піперидин-1карбоксилату, одержаного на стадії 3.3, в 40 мл оцтової кислоти. Перемішують протягом 12,00 годин при кімнатній температурі. Екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином K2СО3, потім водою. Сушать над Mgso4, відфільтровують, випарюють при зниженому тиску, одержуючи 6,95 г очікуваного продукту. Стадія 3.5: 1,1-Диметилетил-4-[6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин1-карбоксилат 25 30 35 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 30 хвилин при температурі 130ºС, 2,5 г 1,1диметилетил-4-{карбамоїл[4-(2,2-дифторетокси)-2-(метоксикарбоніл)-феніл]аміно}піперидин-1карбоксилату, одержаного на стадії 3.4, у вигляді розчину в суміші з 10 мл діоксану й 5 мл 1н водного розчину NaOH. Екстрагують етилацетатом, нейтралізують 1н водним розчином HCl, промивають водою, сушать над Mgso4, відфільтровують, випарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок порошкують у суміші етилацетат/пентан, одержуючи очікуваний продукт. Таку ж реакцію відтворюють із двома іншими партіями 2,5 г 1,1-диметилетил-4-{карбамоїл[4(2,2-дифторетокси)-2-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}піперидин-1-карбоксилату, одержаного на стадії 3.4, одержуючи, загалом, 5,63 г очікуваного продукту. Стадія 3.6: 6-(2,2-Дифторетокси)-1-піперидин-4-ілхіназолін-2,4(1Н, 3Н)діон 26 UA 99485 C2 5 Протягом 2,00 годин при кімнатній температурі перемішують розчин 5,63 г 1,1-диметилетил4-[6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбоксилату, одержаного на стадії 3.5, в 70 мл мурашиної кислоти. Розчинник випарюють при зниженому тиску, одержуючи 6,13 г очікуваного продукту у вигляді солі мурашиної кислоти. Стадія 3.7: 4-[6-(2,2-Дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегід 10 15 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 1,00 години при температурі 140ºС, суміш 6,13 г 6-(2,2-дифторетокси)-1-піперидин-4-ілхіназолін-2,4(1Н, 3Н)діону, одержаного на стадії 3.6, 3,12 г форміату амонію в 28 мл акрилонітрилу й 28 мл діоксану. Реакційну суміш виливають у воду. Відфільтровують, осад промивають водою, потім діетиловим ефіром, одержуючи 4,47 г очікуваного продукту. Стадія 3.8: сполука № 34 4-[3-(4-Хлорбензил)-6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин1-карбальдегід 20 25 30 Протягом 1,00 години при кімнатній температурі перемішують суміш 0,15 г 4-[6-(2,2дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегіду, одержаного на стадії 3.7, 0,096 г 1-(бромметил)-4-хлорбензолу й 0,3 г Cs2CO3 в 3 мл ДМФА. Додають етилацетат, промивають водою, потім насиченим розчином NaCl. Сушать над Mgso 4, відфільтровують, випарюють при зниженому тиску. Хроматографують на силікагелі, елююючи етилацетатом, одержуючи 0,116 г очікуваного продукту. Приклад 4: сполука № 49 Синтез 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл}піперидин-1-карбальдегіду 27 UA 99485 C2 5 10 Додають 0,172 г DIAD до розчину 0,15 г 4-[6-(2,2-дифторетокси)-2,4-діоксо-3,4дигідрохіназолін-1(2Н)-іл]піперидин-1-карбальдегіду, одержаного на стадії 3.7, 0,142 г [4(циклопентилокси)-3-метоксифеніл]метанолу й 0,223 г Pph3 в 3 мл безводного ТГФ. Перемішують протягом 12,00 годин при кімнатній температурі, потім протягом 1,00 години при температурі 60ºС. Випарюють при зниженому тиску й залишок очищають на силікагелі, елююючи етилацетатом, одержуючи 0,083 г очікуваного продукту. Приклад 5: сполука № 20 Синтез N-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-6-іл]метил}ацетаміду 15 Стадія 5.1: Метил-2-аміно-5-({[(1,1-диметилетокси)карбоніл]аміно}метил)бензоат 20 25 Опромінюють у мікрохвильовому полі, протягом 5 хвилин при температурі 120ºС, суміш 0,273 г метил-5-{[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]метил}-2-нітробензоату, 0,166 г форміату амонію й 0,094 г Pd/C (10 %) в 10 мл етанолу, попередньо продуту азотом. Відфільтровують, фільтрат випарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/гептан, у співвідношенні від 5/95 (об./об.) аж до 30/70 (об./об.), одержуючи 0,2 г очікуваного продукту. Стадія 5.2: Бензил-4-{[4-({[(1,1-диметилетокси)карбоніл]аміно}метил)-2-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}піперидин-1-карбоксилат 30 28