Похідні урацилу як інгібітори axl і c-met-кінази

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 114900

Опубліковано: 28.08.2017

Автори: Данду Редепареді, Прауті Кетрин П., Гадкінз Роберт Л., Джозеф Курт А., Трипаті Рабіндранат

Є ще 98 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука Формули І або її сольова форма

, Формула I

в якій:

E і G незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, С2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, С2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, С6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, С3-11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -S(=O)2R20 i -S(=O)2NR22R23;

X означає N або C-R4;

Y означає N або C-R1d;

R3 означає Н або С1-6алкіл;

D означає -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=O)-, -СНОН-, -СН2- -NH- або -NC1-6алкіл-;

W означає СН або N;

Ra, Rb, Rc, Rd, R1a, R1b, R1c, R1d і R4 незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, С2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, С2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, С6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, С3-11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, галогену, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR112R113, -NC, -NO2, -NR112R113, -NR114C(=О)R110, -NR114C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, -NR114S(=O)2R111, -NR114S(=O)2NR112R113, -OR110, -OCN, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR112R113, -OC(=O)OR110, -S(=O)nR110 і -S(=O)2NR112R113;

або будь-які з Ra і Rb, Ra і Rd і Rb і Rс може, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати С6-11арил, у разі необхідності заміщений 1-6 R119, С3-11циклоалкіл, у разі необхідності заміщений 1-6 R119, 3-15-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 R119, або 5-15-членний гетероарил, у разі необхідності заміщений 1-6 R119;

R19 в кожному випадку незалежно вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С6-11арилу, С3-11циклоалкілу, 3-15-членного гетероциклілу, 5-15-членного гетероарилу, галогену, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =О, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -S(=O)nR30 і -S(=O)2NR32R33;

R20, R22, R23, R30, R31, R32, R33 і R34 в кожному випадку незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С6-11арилу, С3-11циклоалкілу, 3-15-членного гетероциклілу і 5-15-членного гетероарилу;

або будь-які R22 і R23 і/або R32 і R33 можуть утворювати, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-15-членний гетероцикліл або 5-15-членний гетероарил;

R110, R111 і R114 в кожному випадку незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С6-11арилу, С3-11циклоалкілу, 3-15-членного гетероциклу і 5-15-членного гетероарилу;

R112 і R113 в кожному випадку незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С6-11арилу, С3-11циклоалкілу, 3-15-членного гетероциклу і 5-15-членного гетероарилу;

або будь-які R112 і R113 можуть утворювати, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-15-членний гетероцикліл або 5-15-членний гетероарил; і

R119 в кожному випадку незалежно вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С6-11арилу, С3-11циклоалкілу, 3-15-членного гетероциклілу, 5-15-членного гетероарилу, галогену, -CN, -C(=O)R150, -C(=О)OR150, -C(=O)NR152R153, -NC, -NО2, -NR152R153, -NR154C(=O)R150, -NR154C(=O)OR151, -NR154C(=O)NR152R153, -NR154S(=O)2R151, -NR154S(=O)2NR152R153, -OR150, =О, -OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -S(=O)nR150 і -S(=O)2NR152R153;

R150, R151, R152, R153 і R154 в кожному випадку незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, бензилу і С1-6галогеналкілу; і

n в кожному випадку незалежно вибраний з 0, 1 і 2.

2. Сполука за п. 1, в якій Е і G незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, С2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, С2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-5 R19, С3-6циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R19, 3-6-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1-5 R19, 5-6-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R19, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -S(=O)2R20 i -S(=O)2NR22R23.

3. Сполука за п. 1, в якій Е вибраний з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R19, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного -ОН, фенілу, у разі необхідності заміщеного галогеном, і циклогексилу.

4. Сполука за п. 1 або 3, в якій G вибраний з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R19, С3-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 атомами фтору, С3-6алкінілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 атомами фтору, С3-6циклоалкілу і 6-членного гетероциклілу.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій R3 означає Н.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій D означає -O-, -S-, -С(=O)-, -СНОН- або -СН2.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій W означає СН.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, в якій Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, -CN і -OR110; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати 5-6-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 R119.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, в якій Ra вибраний з Н і -ОС1-6алкілу; Rb вибраний з Н і -ОС1-6алкілу; Rc означає Н; і Rd вибраний з Н і -ОС1-6алкілу; або Ra і Rb разом утворюють або .

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій R4 вибраний з Н і С1-6алкілу.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, С3-6циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, 3-6-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R119, галогену, -CN, -NR112R113 і -OR110.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, С1-6галогеналкілу, С3-6циклоалкілу, галогену, -N(С1-6алкіл)2, -ОС1-6алкілу.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н і фтору.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій R1a і R1b незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу, С3-6циклоалкілу, галогену і -ОС1-3алкілу; і R1c і R1d незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, галогену, -N(С1-3алкіл)2 і -ОС1-3алкілу.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b вибраний з Н, галогену і -ОС1-3алкілу.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, в якій R19 в кожному випадку незалежно вибраний з С1-6алкілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, С3-6циклоалкілу, 5-6-членного гетероциклілу, 5-6-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-3 С1-6алкілами, галогену, -CN, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-6алкілу, -С(=О)N(С1-6алкіл)2, -С(=О)піролідинілу, -С(=О)морфолінілу, -N(C1-6алкіл)2, -ОН, -ОС1-6алкілу, -Обензилу і =О; R20, R22 і R23 в кожному випадку незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, С1-6галогеналкілу, фенілу, бензилу, С5-6циклоалкілу, 5-6-членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; R110, R112, R113 і R114 в кожному випадку незалежно вибрані з Н, бензилу і С1-6алкілу; і R119 в кожному випадку незалежно вибраний з С1-6алкілу, С1-6галогеналкілу, 5-6-членного гетероциклілу і галогену.

17. Сполука, що є [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амідом 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти, що має структуру

або її фармацевтично прийнятна сіль.

18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що є [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амідом 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти, що має структуру

або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт.

19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка містить від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка містить від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка містить від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

23. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить від приблизно 1 % до приблизно 95 % (ваг./ваг.) [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

24. Фармацевтична композиція за п. 23, яка містить від приблизно 10 % до приблизно 80 % (ваг./ваг.) [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка містить від приблизно 20 % до приблизно 70 % (ваг./ваг.) [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка містить від приблизно 30 % до приблизно 60 % (ваг./ваг.) [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка містить від приблизно 40 % до приблизно 50 % (ваг./ваг.) [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.

28. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, що є [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амідом 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти, що має структуру

або її фармацевтично прийнятної солі та інший терапевтичний засіб.

29. Спосіб інгібування AXL, c-met або AXL і c-met, що включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки, що є [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амідом 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти, що має структуру

або її фармацевтично прийнятної солі.

30. Спосіб за п. 29, в якому інгібують AXL.

31. Спосіб за п. 29, в якому інгібують c-met.

32. Спосіб за п. 29, в якому інгібують AXL і c-met.

33. Спосіб лікування AXL- або c-met-опосередкованого захворювання або стану у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки, що є [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амідом 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти, що має структуру

або її фармацевтично прийнятної солі.

34. Спосіб за п. 33, в якому вказана терапевтично ефективна кількість [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі складає від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг.

35. Спосіб за п. 34, в якому вказана терапевтично ефективна кількість [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі складає від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг.

36. Спосіб за п. 35, в якому вказана терапевтично ефективна кількість [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі складає від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 5 мг/кг.

37. Спосіб за п. 36, в якому вказана терапевтично ефективна кількість [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]аміду 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 2 мг/кг.

38. Спосіб за п. 33, в якому вказаний [4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амід 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль вводять вказаному пацієнтові один раз на добу.

39. Спосіб за п. 33, в якому вказане захворювання або стан є хронічним мієлопроліферативним порушенням.

40. Спосіб за п. 33, в якому вказане захворювання або стан є раком.

41. Спосіб за п. 40, в якому вказаний рак є резистентним відносно щонайменше однієї протиракової терапії.

42. Спосіб за п. 40, в якому вказаний рак вибраний з хронічного мієлогенного лейкозу, раку легені, недрібноклітинного раку легені, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку печінки, раку щитовидної залози, нирковоклітинного раку, гліобластоми, раку молочної залози, гострого мієлогенного лейкозу, колоректального раку, раку матки, злоякісної гліоми, меланоми, увеальної меланоми, остеосаркоми і саркоми м'яких тканин.

43. Спосіб за п. 42, в якому вказаний рак вибраний з недрібноклітинного раку легені, раку молочної залози, раку підшлункової залози, колоректального раку, меланоми і гліобластоми.

44. Спосіб за п. 43, в якому вказаний рак є недрібноклітинним раком легені.

45. Спосіб за п. 43, в якому вказаний рак є раком молочної залози.

46. Спосіб за п. 43, в якому вказаний рак є раком підшлункової залози.

47. Спосіб за п. 43, в якому вказаний рак є колоректальним раком.

48. Спосіб за п. 43, в якому вказаний рак є меланомою.

49. Спосіб за п. 43, в якому вказаний рак є гліобластомою.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується сполук Формули І UA 114900 C2 (12) UA 114900 C2 G R1c R1b Rd Y Ra W Rb N N D O N R3 O E O R1a N Rc Формула І або їх фармацевтично прийнятних форм солі, в якій Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c, Y, R3, X, E і G мають визначені тут значення, способів лікування і їх застосувань. UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами рецепторних тирозинкіназ AXL і cMET. Сполуки можуть бути використані для лікування AXL або c-MET-опосередковуваних порушень, таких як рак, і розвитку резистентності до протиракових терапій. Рецепторні тирозинкінази (RTK) являють собою трансмембранні білки, які забезпечують трансдукцію сигналів з позаклітинного середовища в цитоплазму і ядро, регулюючи нормальні клітинні процеси, включаючи виживання, ріст, диференціювання, адгезію і текучість. Патологічна експресія або активація RTK бере участь в патогенезі різних форм людського раку, пов'язаного з трансформацією клітин, формуванням пухлини і метастазуванням. Ці спостереження привели до інтенсивного розвитку інгібіторів тирозинкінази як засобів для терапії раку (Rosti et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011. [Epub ahead of print]; Gorden et al., J. Oncol. Pharm. Pract. 2011. [Epub ahead of print]; Grande et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569). AXL є членом сімейства рецепторних тирозинкіназ (RTK) ТАМ (TYRO3, AXL, МЕР), спочатку ідентифікованим як трансформуючий ген, що експресується в клітинах пацієнтів з хронічним мієлогенним лейкозом (O'Bryan et. al Mol. Cell Biol. 1991, 11, 5016) або хронічним мієлопроліферативним порушенням (Janssen et. al. Oncogene, 1991, 6, 2113). Активація AXL відбувається за рахунок зв'язування її спорідненого білкового ліганду, гомотипічної димеризації білка 6, специфічного відносно зупинки росту (Gas6), через його позаклітинний домен або перехресний зв'язок через рецептор інтерлейкіну (IL)-15 або HER2. Трансдукція сигналів AXL стимулює клітинні відповіді, включаючи активацію фосфоінозитид 3-кінази-Akt, позаклітинної регульованої сигналом кінази (ERK) і каскади p38 мітоген-активованих протеїнкіназ, шлях NF-κB і сигнальний шлях трансдуктора сигналів і активатора транскрипції (STAT) (Hafizi et. al Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17, 295). Численні біологічні наслідки трансдукції сигналів AXL, включаючи інвазію, міграцію, трансдукцію сигналів виживання, ангіогенез, резистентність до хіміотерапевтичних і націлюваних лікарських засобів, трансформацію клітин і проліферацію, являють собою небажані риси, пов'язані з раком (Linger et al. Adv. Cancer Res., 2008, 100, 35; Hafizi et. al Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17, 295; Holland et al, Cancer Res. 2005, 65, 9294). Рецептори AXL регулюють гомеостаз гладком'язових клітин судин (Korshunov et al, Circ. Res. 2006, 98, 1446) і беруть участь в контролі виживання олігодендроцитів (Shankar et al., J. Neurosci. 2003, 23, 4208). Дослідження на мишах з нокаутом показали, що рецептори ТАМ відіграють стержневі ролі у вродженому імунітеті, інгібуючи запалення в макрофагах і дендритних клітинах (Sharif et al., J. Exp. Med. 2006, 203, 1891; Rothlin et al, Cell. 2007, 131, 1124), промотуючи фагоцитоз апоптотичних клітин (Lu et al., Nature. 1999, 398, 723; Lu & Lemke, Science. 2001, 293, 306; Prasad et al, Mol. Cell Neurosci. 2006, 3, 96) і стимулюючи диференціювання NK-клітин (Park et al., Blood 2009, 113, 2470). Було виявлено, що AXL конститутивно активується внаслідок ампліфікації гену і/або зміненої експресії білка (O'Bryan et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 551; Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets. 2010, 14, 1073; Mudduluru et al., Oncogene, 2011, 30, 2888). Про змінену експресію AXL повідомлялося відносно різних форм людського раку (Crosier et al., Leuk. Lymphoma. 1995, 18, 443; Challier et al., Leukemia, 1996, 10, 781; Ito et al., Thyroid. 1999, 9, 563; Sun et al., Oncology. 2004, 66, 450; Green et al., Br. J. Cancer. 2006, 94, 1446; Liu et al., Blood. 2010, 116, 297), і вона пов'язана з інвазивністю і метастазуванням при раку легені (Shieh et al., Neoplasia. 2005, 7, 1058), раку передміхурової залози (Shiozawa et al., Neoplasia. 2010, 12, 116), раку молочної залози (Zhang et al., Cancer Res. 2008, 68, 1905), раку стравоходу (Hector et al., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 1009), раку яєчника (Rankin et al., Cancer Res. 2010, 70, 7570), раку підшлункової залози (Koorstra et al, Cancer Biol. Ther. 2009, 8, 618; Song et al., Cancer, 2011, 117, 734), раку печінки (He et al., Mol. Carcinog. 2010, 49, 882), раку шлунка (Wu et al., Anticancer Res. 2002, 22, 1071; Sawabu et al., Mol Carcinog. 2007, 46, 155), раку щитовидної залози (Avilla et al., Cancer Res. 2011, 71, 1792), нирково-клітинному раку (Chung et al, DNA Cell Biol. 2003, 22, 533; Gustafsson et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 4742) і гліобластомі (Hutterer et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14, 130). Дійсно, надекспресія AXL пов'язана з пізньою стадією і низьким повним виживанням у багатьох з цих видів людського раку (Rochlitz et al., Leukemia, 1999, 13, 1352; Vajkoczy et al., Proc Natl. Acad. Sci. 2006, 103, 5799). AXL бере участь в щонайменше трьох з шести фундаментальних механізмах злоякісних процесів у людини, промотуючи міграцію і інвазію ракових клітин, беручи участь в ангіогенезі пухлини і сприяючи виживанню ракових клітин і росту пухлини (Holland et al, Cancer Res. 2005, 65, 9294; Tai et al., Oncogene. 2008, 27, 4044; Li et al., Oncogene, 2009, 28, 3442; Mudduluru et al., Mol. Cancer Res.2010, 8, 159). AXL сильно індукується епітеліально-мезенхімальними переходами (ЕМТ) в іморталізованих епітеліальних клітинах молочної залози, і нокдаун AXL повністю запобігав поширенню високометастатичних 1 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 клітин раку молочної залози з молочної залози в лімфатичні вузли і деякі головні органи і збільшував загальне виживання (Gjerdrum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1124; Vuoriluoto et al., Oncogene. 2011, 30, 1436), що вказує на те, що AXL являє собою критичний даунстрим-ефектор пухлинних клітин ЕМТ для метастазування раку. AXL також індукується в ході прогресії резистентності до терапій, включаючи терапію іматинібом при шлунково-кишкових стромальних пухлинах (Mahadevan et al., Oncogene. 2007, 26, 3909) і герцептином і інгібіторами EGFR (наприклад, лапатинібом) при раку молочної залози (Liu et al, Cancer Res. 2009, 69, 6871) через "вимикач тирозинкінази", і після хіміотерапії при гострому мієлогенному лейкозі (Hong et al., Cancer Lett. 2008, 268, 314). Також повідомлялося, що нокдаун AXL приводить до значного збільшення хемосензитивності клітин астроцитоми у відповідь на хіміотерапевтичну обробку (Keating et al., Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 1298). Ці дані вказують на AXL як важливий медіатор для резистентності пухлини до звичайної хіміотерапії і молекулярної терапії раку. Рецептор c-MET був спочатку ідентифікований як TPR-МЕТ онкоген в лінії клітин остеосаркоми, обробленій хімічним канцерогеном. TPR-МЕТ білок здатний трансформувати і надавати інвазивних і метастатичних властивостей неонкогенним клітинам (Sattler et. al., Current Oncology Rep., 2007, 9, 102). Онкогенний потенціал є результатом безпосередньої димеризації і конститутивної активації TPR-МЕТ. Аберантна експресія HGF і c-MET пов'язана з розвитком і поганим прогнозом в різних солідних пухлинах, включаючи рак молочної залози, передміхурової залози, щитовидної залози, легені, шлунку, ободової і прямої кишки, підшлункової залози, нирок, яєчника і матки, злоякісну гліому, увеальну меланому і остеосаркому і саркому м'яких тканин (Jaing et. al Critical Rev. Oncol/Hematol., 2005, 53, 35). Шлункові пухлини з ампліфікацією гену wt-c-MET є найбільш чутливими до інгібування МЕТ, що, таким чином, робить c-MET привабливою мішенню (Smolen et. al Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 2316). Дослідження in vitro і in vivo показали, що збільшена і розрегульована активація c-MET приводить до широкого спектру біологічних відповідей, пов'язаних зі злоякісним фенотипом. Ці відповіді включають збільшену рухливість/інвазію, збільшену онкогенність, посилений ангіогенез, захист клітин карциноми від апоптозу, що індукується агентами, які руйнують ДНК, такими як адріаміцин, ультрафіолетове випромінювання і іонізуючу радіацію, і збільшену швидкість репарації розривів ланцюга ДНК [Comoglio et. al J. Clin. Invest., 2002, 109, 857, Sattler et. al Current Oncology Rep., 2007, 9, 102; Fan et. al, Mol. Cell Biol., 2001, 21, 4968). На основі цих даних, HGF може посилювати мутагенність після пошкодження ДНК, забезпечуючи виживання пухлинних клітин з генетичним пошкодженням і, таким чином, приводячи до резистентності до хіміо- і радіотерапевтичних режимів лікування (Fan et. al, Mol. Cell Biol., 2001, 21, 4968; Hiscox et. al Endocrine-Related Cancer, 2004, 13, 1085). Ампліфікація МЕТ відіграє унікальну критичну роль в опосередкуванні резистентності TM недрібноклітинного раку легені до інгібіторів EGFR (наприклад, Tarceva™, Iressa™, Tykerb ), резистентності HER2-позитивного раку молочної залози до трастузумабу (Sattler et. al, Update Cancer Ther., 2009, 3, 109; Engleman et. al, Science, 2007, 316, 1039, Shattuck et. al Cancer Res., 2008, 68, 1471, Agarwal et. al, Br. J. Cancer, 2009, 100, 941; Kubo et. al, Int. J. Cancer 2009, 124, 1778). Інгібування c-MET в Tarceva™- або Iressa™-резистентних клітинах з використанням shРНК або малих молекул, індивідуально або в комбінації з інгібітором EGFR, долало МЕТопосередковувану резистентність до інгібіторів EGFR [Agarwal et. al, Br. J. Cancer, 2009, 100, 941; Bachleitner-Hoffman et. al, Mol. Cancer Ther., 2008, 7, 3499, Tang et. al, Br. J. Cancer, 2008, 99, 911; Bean et. al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 20932). Внаслідок плейотропних, проонкогенних активностей осі HGF-c-MET, можна передбачити, що інгібування цього шляху буде мати потужні протипухлинні ефекти в багатьох випадках звичайного раку через механізми множинної комплементарності. Існує потреба в інгібіторах AXL і c-MET для використання як фармацевтичних засобів. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполуки Формули I 2 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Формула I або її фармацевтично прийнятної форми солі, в якій Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, Y, R1a, R1b, R1c, R3, X, G і Е мають визначені тут значення. Сполука Формули I має AXL- і c-MET-інгібуючу активність і можуть використовуватися для лікування AXL- або c-MET-опосередковуваних порушень або станів. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або ексципієнтом для цієї сполуки. В іншому аспекті, даний винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає AXLабо c-MET-опосередкованим порушенням або станом, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом. Даний винахід також стосується способу лікування проліферативного порушення у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ I. Визначення У рамках винаходу наступні терміни мають наступні значення, якщо не вказане інше. "Алкіламіно" або "алкіламіногрупа" стосується групи -NH-алкіл. "Алкокси" або "алкоксигрупа" стосується групи -O-алкіл. "Алкоксикарбоніл" стосується групи алкіл -O-C(=О)-. "Алкіл" або "алкільна група" стосується розгалуженого або нерозгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга. Приклади включають, але не обмежені ними, метил, етил, н-пропіл, нбутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, ізопропіл, трет-бутил, ізобутил і т.д. Алкільні групи звичайно містять 1-10 атомів вуглецю, наприклад, 1-6 атомів вуглецю. "Заміщений алкіл" вказує, що один або більше атомів водню на алкільній групі замінені іншим атомом або групою атомів, і атом, або група атомів, що замінює атом водню, являє собою "замісник". Репрезентативні замісники включають, але не обмежені ними, галоген, (C 1C8)алкіл, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкоксі(C1-C4)алкіл, карбоксил, форміл, (C 1-C6)ацил, галоген(C1C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксил, нітро, ціано, аміно, трифторметил, моно- або ді-(C1C6)алкіламіно, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C3-C10)циклоалкіл, (C3-C10)циклоалкілокси, (C3-C10)циклоалкіл(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероцикліл, (C2C9)гетероциклілокси, (C2-C9)гетероцикліл(C1-C4)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C4)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C1-C6)алкілсульфініл, (C1-C6)алкілсульфоніл, моно- і ді-(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C6)ацилтіо і (C1-C6)ацилокси. "Алкеніл" стосується алкільної групи, що містить необхідне число атомів вуглецю, як описано тут для "алкілу", і яка містить щонайменше один подвійний зв'язок. Репрезентативні приклади алкенільних груп включають, але не обмежені ними, етеніл, аліл, ізопропеніл і 2метил-1-пропеніл. "Заміщений алкеніл" вказує, що один або більше атомів водню на алкенільній групі замінені іншим атомом або групою атомів, і атом, або група атомів, що замінює атом водню, являє собою "замісник". Репрезентативні замісники включають, але не обмежені ними, галоген, (C1C8)алкіл, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкокси(C1-C4)алкіл, карбоксил, форміл, (C1-C6)ацил, галоген(C1C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксил, нітро, ціано, аміно, трифторметил, моно- або ді-(C1 3 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C6)алкіламіно, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C3-C10)циклоалкіл, (C3-C10)циклоалкілокси, (C3-C10)циклоалкіл(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероцикліл, (C2C9)гетероциклілокси, (C2-C9)гетероцикліл(C1-C4)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C4)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C1-C6)алкілсульфініл, (C1-C6)алкілсульфоніл, моно- і ді-(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C6)ацилтіо і (C1-C6)ацилокси. "Алкініл" стосується алкільної групи, яка містить необхідне число атомів вуглецю, як описано тут для "алкілу", і яка містить щонайменше один потрійний зв'язок. Репрезентативні приклади алкенільних груп включають, але не обмежені ними, етиніл, пропаргіл і 1- і 2-бутиніл. "Заміщений алкініл" вказує, що один або більше атомів водню на алкінільній групі замінені іншим атомом або групою атомів, і атом, або група атомів, що замінюють атом водню, являє собою "замісник". Репрезентативні замісники включають, але не обмежені ними, галоген, (C 1C8)алкіл, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкоксі(C1-C4)алкіл, карбоксил, форміл, (C 1-C6)ацил, галоген(C1C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксил, нітро, ціано, аміно, трифторметил, моно- або ді-(C1C6)алкіламіно, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C3-C10)циклоалкіл, (C3-C10)циклоалкілокси, (C3-C10)циклоалкіл(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероцикліл, (C2C9)гетероциклілокси, (C2-C9)гетероцикліл(C1-C4)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C4)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C1-C6)алкілсульфініл, (C1-C6)алкілсульфоніл, моно- і ді-(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C6)ацилтіо і (C1-C6)ацилокси. "Алканоїл" стосується групи алкіл-С(=О)-. Термін "Cx-y" вказує число атомів вуглецю в групі. Наприклад, "C 1-6-алкіл" являє собою алкільну групу, що містить від одного (1) до шести (6) атомів вуглецю. Термін "ціано" стосується групи CN. "Циклоалкіл" стосується неароматичної насиченої карбоциклічної кільцевої системи і може бути моноциклічним, біциклічним або трициклічним, і може бути сполучений місточковим зв'язком, являти собою спіро-систему і/або конденсований. Переважно циклоалкільна група містить від 3 до 10 кільцевих атомів. Приклади включають, але не обмежені ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і норборніл. "Циклоалкоксіалкіл" стосується групи циклоалкіл-О-алкіл-. "Циклоалкілалкіл" стосується групи циклоалкіл-алкіл-. "Карбамоїл" стосується групи NH2C(=О)-. "N-алкілкарбамоїл" або "алкілкарбамоїл" стосується групи алкіл-NH-С(=О)-. "N,N-діалкілкарбамоїл" або "діалкілкарбамоїл" стосується групи (алкіл)(алкіл)N-С(=О)-. На такій групі алкільні групи можуть бути однаковими або різними. "Арил" або "арильна група" стосується фенілу і 7-15-членних монорадикальних біциклічних або трициклічних кільцевих вуглеводневих систем, включаючи сполучені місточковим зв'язком, спіро- і/або конденсовані кільцеві системи, в яких щонайменше одне з кілець є ароматичним. Арильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежені ними, феніл, нафтил, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Hбензоциклогептеніл і 6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензоциклогептеніл. Переважно, арильна група містить 6 (тобто, феніл) або від 9 до 15 кільцевих атомів. Більш переважно, арильна група містить 6 (тобто, феніл), 9 або 10 кільцевих атомів. "Заміщений арил" вказує, що один або більше атомів водню на арильній групі замінені іншим атомом або групою атомів, і атом, або група атомів, що замінює атом водню, являє собою "замісник". Репрезентативні замісники включають, але не обмежені ними, галоген, (C 1C8)алкіл, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкоксі(C1-C4)алкіл, карбоксил, форміл, (C 1-C6)ацил, галоген(C1C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксил, нітро, ціано, аміно, трифторметил, моно- або ді-(C1C6)алкіламіно, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C3-C10)циклоалкіл, (C3-C10)циклоалкілокси, (C3-C10)циклоалкіл(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероцикліл, (C2C9)гетероциклілокси, (C2-C9)гетероцикліл(C1-C4)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C4)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C1-C6)алкілсульфініл, (C1-C6)алкілсульфоніл, моно- і ди-(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C6)ацилтіо і (C1-C6)ацилокси. "Арилалкіл" стосується групи арил-алкіл-. "Арилалкокси" стосується групи арил-алкіл-О-. "Арилалкоксіалкіл" стосується групи арил-алкіл-О-алкіл-. "Арилокси" стосується групи арил-О-. "Гетероцикліл" або "гетероциклільна група" стосується 3-15-членних моноциклічних, біциклічних і трициклічних неароматичних кілець, які можуть бути насиченими або ненасиченими, можуть бути заміщеними або незаміщеними, можуть бути сполучені місточковим зв'язком, являти собою спіро-системи і/або бути конденсованими, і які містять, в доповнення до атома(-ів) вуглецю, щонайменше один гетероатом, такий як азот, кисень або сірка. Приклади 4 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають, але не обмежені ними, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперидил, гомопіперазиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротієніл, гомопіперидиніл, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, хінуклідиніл, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октан, 3,8-діаза-біцикло[3.2.1]октан, 2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гептан, 3,8-діазабіцикло[3.2.1]октан, 3,9-діаза-біцикло[4.2.1]нонан і 2,6-діаза-біцикло[3.2.2]нонан. Переважно, гетероциклільна група містить від 3 до 10 кільцевих атомів. Більш переважно, гетероциклільна група містить від 3 до 7 кільцевих атомів. Більш переважно, гетероциклільна група містить від 5 до 7 кільцевих атомів, наприклад, 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів або 7 кільцевих атомів. Якщо не вказане інше, перераховані вище гетероциклільні групи можуть бути С-приєднаними або N-приєднаними, де таке можливо і приводить до створення стабільної структури. Наприклад, піперидиніл може являти собою піперидин-1-іл (N-приєднаний) або піперидин-4-іл (С-приєднаний). Гетероциклільна група може також включати кільцеві системи, заміщені на кільцевому вуглеці однією або більше функціональними групами -ОН (які можуть далі таутомеризуватися з утворенням кільцевої групи С=О) і/або заміщені на кільцевому атомі сірки одним (1) або двома (2) атомами кисню з утворенням груп S=О або SO 2, відповідно. "Заміщений гетероцикліл" вказує, що один або більше атомів водню на гетероциклільній групі замінені іншим атомом або групою атомів, і атом, або група атомів, замінюючий атом водню, являє собою "замісник". Репрезентативні замісники включають, але не обмежені ними, галоген, (C1-C8)алкіл, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкоксі(C1-C4)алкіл, карбоксил, форміл, (C1-C6)ацил, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксил, нітро, ціано, аміно, трифторметил, моноабо ді-(C1-C6)алкіламіно, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C3C10)циклоалкіл, (C3-C10)циклоалкілокси, (C3-C10)циклоалкіл(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероцикліл, (C2-C9)гетероциклілокси, (C2-C9)гетероцикліл(C1-C4)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C4)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C1-C6)алкілсульфініл, (C1-C6)алкілсульфоніл, моно- і ді-(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C6)ацилтіо і (C1-C6)ацилокси. "Гетероциклілалкоксіалкіл" стосується групи гетероциклілалкіл-О-алкіл-. "Гетероциклілкарбоніл" стосується групи гетероцикліл-(С=О)-. "Гетероарил" або "гетероарильна група" стосується (a) 5 і 6-членних моноциклічних ароматичних кілець, які містять, в доповнення до атома(-ів) вуглецю, щонайменше один гетероатом, такий як азот, кисень або сірка, і (b) 7-15-членних біциклічних і трициклічних кілець, які містять, в доповнення до атома(-ів) вуглецю, щонайменше один гетероатом, такий як азот, кисень або сірка, і в яких щонайменше одне з кілець є ароматичним. Гетероарильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними і можуть бути сполучені місточковим зв'язком, являти собою спіро-системи і/або бути конденсованими. Приклади включають, але не обмежені ними, 2,3-дигідробензофураніл, 1,2-дигідрохінолініл, 3,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, бензоксазиніл, бензтіазиніл, хроманіл, фураніл, 2-фураніл, 3-фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піридиніл, 2-, 3- або 4-піридиніл, піримідиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл, піразоліл, піроліл, 2- або 3піроліл, піразиніл, піридазиніл, 3- або 4-піридазиніл, 2-піразиніл, тієніл, 2-тієніл, 3-тієніл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазиніл, триазоліл, піридин-2-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піридазин-4-іл, піразин-2-іл, нафтиридиніл, птеридиніл, фталазиніл, пуриніл, алоксазиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, 2H-1-бензопіраніл, бензотіадіазин, бензотіазиніл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, цинолініл, фуропіридиніл, індолініл, індолізиніл, індоліл або 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 3H-індоліл, хіназолініл, хіноксалініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, 10-аза-трицикло[6.3.1.0*2,7*]додека-2(7), 3,5-триєніл, 12-окса-10-азатрицикло[6.3.1.0*2,7*]додека-2(7), 3,5-триєніл, 12-аза-трицикло[7.2.1.0*2,7*]додека-2(7), 3,5триєніл, 10-аза-трицикло[6.3.2.0*2,7*]тридека-2(7), 3,5-триєніл, 2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепініл, 1,3,4,5-тетрагідро-бензо[d]азепін-2-оніл, 1,3,4,5-тетрагідро-бензо[b]азепін-2оніл, 2,3,4,5-тетрагідро-бензо[с]азепін-1-оніл, 1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-оніл, 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[е][1,4]діазепініл, 5,6,8,9-тетрагідро-7-окса-бензоциклогептеніл, 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[b]азепініл, 1,2,4,5-тетрагідро-бензо[е][1,3]діазепін-3-оніл, 3,4дигідро-2H-бензо[b][1,4]діоксепініл, 3,4-дигідро-2H-бензо[f][1,4]оксазепін-5-оніл, 6,7,8,9тетрагідро-5-тіа-8-аза-бензоциклогептеніл, 5,5-діоксо-6,7,8,9-тетрагідро-5-тіа-8-азабензоциклогептеніл і 2,3,4,5-тетрагідро-бензо[f][1,4]оксазепініл. Переважно, гетероарильна група містить 5, 6 або 8-15 кільцевих атомів. Більш переважно, гетероарильна група містить від 5 до 10 кільцевих атомів, наприклад, 5, 6, 9 або 10 кільцевих атомів. Гетероарильна група може також включати кільцеві системи, заміщені на кільцевому вуглеці однією або більше 5 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 функціональними групами -ОН або С=О і/або заміщені на кільцевому атомі сірки одним (1) або двома (2) атомами кисню з утворенням груп S=О або SO2, відповідно. "Заміщений гетероарил" вказує, що один або більше атомів водню на гетероарильній групі замінені іншим атомом або групою атомів, і атом, або група атомів, що замінює атом водню, являє собою "замісник". Репрезентативні замісники включають, але не обмежені ними, галоген, (C1-C8)алкіл, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкоксі(C1-C4)алкіл, карбоксил, форміл, (C1-C6)ацил, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксил, нітро, ціано, аміно, трифторметил, моноабо ді-(C1-C6)алкіламіно, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C3C10)циклоалкіл, (C3-C10)циклоалкілокси, (C3-C10)циклоалкіл(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероцикліл, (C2-C9)гетероциклілокси, (C2-C9)гетероцикліл(C1-C4)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C4)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл, (C1-C6)алкілсульфініл, (C1-C6)алкілсульфоніл, моно- і ді-(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C6)ацилтіо і (C1-C6)ацилокси. "Гетероарилалкіл" стосується групи гетероарил-алкіл-. "Галоген" включає фтор, хлор, бром і йод і атоми фтору, хлору, брому і йоду. "Тригалогенметил" стосується групи -CH3, атоми водню якої були заміщені атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. Репрезентативні тригалогенметильні групи включають CF3, CCl3, CBr3 або CI3. Переважною тригалогенметильною групою є CF3. "Тригалогеналкіл" стосується алкільної групи, заміщеної трьома атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. "Алкоксіалкіл" або "алкоксіалкільна група" стосується алкільної групи, що містить алкоксигрупу як замісник. "Гідроксил", "гідрокси", "гідроксигрупа" або "гідроксильна група" стосується групи -ОН. "Аміно" або "аміногрупа" стосується групи -NH2. "Алкіламіно" або "алкіламіногрупа" стосується групи алкіл -N(Н)-. "Діалкіламіно" або "діалкіламіногрупа" стосується групи (алкіл)(алкіл)N-. В такій групі алкільні групи, що заміняють азот, можуть бути однаковими або різними. "Карбокси", "карбоксил", "карбоксигрупа" або "карбоксильна група" стосується групи -COOH. "Оксо" стосується групи =О. "Псевдогалоген" стосується OCN, SCN, CF3 і CN. "Хімічно стабільний" або "стабільний" стосується сполуки, яка є досить стійкою для виділення з корисним ступенем чистоти з реакційної суміші. Даний винахід стосується тільки хімічно стабільних сполук. "Фармацевтична композиція" стосується композиції, що відповідає для введення в медичному або ветеринарному застосуванні. Коли списки альтернативних замісників включають члени, які, внаслідок вимог валентності, хімічної стійкості або інших причин, не можуть використовуватися для заміщення специфічної групи, список повинен розумітися в тому контексті, що він включає такі члени списку, які є прийнятними для заміщення цієї специфічної групи. "Фармацевтично прийнятний" стосується фізіологічно переносимих матеріалів, які звичайно не викликають алергічну або іншу несприятливу реакцію, таку як шлунковий розлад, запаморочення і т.п., при введенні ссавцеві. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, достатньої для того, щоб інгібувати, зупинити або спричинити полегшення порушення або стану, що піддається лікуванню у конкретного пацієнта або популяції пацієнтів. Наприклад, у разі людини або іншого ссавця, терапевтично ефективна кількість може бути визначена експериментально в лабораторії або клінічних умовах, або може бути кількістю, необхідною відповідно до керівництва United States Food and Drug Administration або еквівалентного іноземного агентства, для специфічного захворювання і пацієнта, що отримує лікування. Потрібно розуміти, що визначення прийнятних лікарських форм, кількостей і шляхів введення знаходиться в компетенції фахівця в галузі фармації і медицини і описане нижче. "Пацієнт" стосується члена класу Mammalia. Приклади ссавців включають, без обмеження, людину, приматів, шимпанзе, гризунів, мишей, щурів, кроликів, коней, худобу, собак, кішок, овець і велику рогату худобу. "Лікування" стосується гострого або профілактичного зменшення або полегшення щонайменше одного симптому або характеристики, пов'язаного з або викликаних порушенням, що піддається лікуванню. Наприклад, лікування може включати зменшення декількох симптомів порушення або повне усунення порушення. "Введення" стосується способу контактування сполуки з пацієнтом. Способи "введення" включають, але не обмежені ними, способи, які включають контактування сполуки 6 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 внутрішньовенно, внутрішноочеревинно, інтраназально, черезшкірно, топічно, через імплантацію, підшкірно, парентерально, внутрішньом'язово, перорально, системно і через адсорбцію. II. Сполуки Даний винахід стосується сполуки Формули I або її сольової форми , Формула I в якій: 19 Е і G незалежно вибрані з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, 19 19 у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C619 11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3-11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 19 19 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 5-15-членного 19 20 20 22 23 гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , С(=О)R , С(=О)OR , С(=О)NR R , 20 22 23 S(=О)2R і S(=О)2NR R ; X означає N або C-R4; Y означає N або C-R1d; R3 означає Н або C1-6алкіл; D означає О, S, SO, SO2, С(=О), CHOH, CH2, NH або NC1-6алкіл; W означає CH або N; Ra, Rb, Rc, Rd, R1a, R1b, R1c, R1d і R4 незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 119 119 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 119 119 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3119 , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R 119 необхідності заміщеного 1-6 R , 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 119 110 110 112 113 112 113 114 110 R , галогену, CN, С(=О)R , С(=О)OR, С(=О)NR R , NC, NO2, NR R , NR C(=О)R , 114 111 114 112 113 114 111 114 112 113 110 NR C(=О)OR , NR C(=О)NR R , NR S(=О)2R , NR S(=О)2NR R , OR , 110 112 113 110 110 112 113 OCN, OC(=О)R , OC(=О)NR R , OC(=О)OR , S(=О)nR і S(=О)2NR R ; або будь-який з Ra і Rb, Ra і Rd, і Rb і Rc може, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати 119 C6-11арил, у разі необхідності заміщений 1-6 R , C3-11циклоалкіл, у разі необхідності заміщений 119 119 1-6 R , 3-15-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 R , або 5-15-членний 119 гетероарил, у разі необхідності заміщений 1-6 R ; 19 R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 39 39 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 39 39 заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3-11циклоалкілу, у разі 39 необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 139 39 6 R , 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , галогену, CN, 30 30 32 33 32 33 34 30 34 31 С(=О)R , С(=О)OR , С(=О)NR R , NO2, NR R , NR C(=О)R , NR C(=О)OR , 34 32 33 34 31 34 33 30 NR C(=О)NR R , NR S(=О)2R , NR S(=О)2NR32R , OR , 30 32 33 30 30 32 33 =О, OC(=О)R , OC(=О)NR R , OC(=О)OR , S(=О)nR і S(=О)2NR R ; 20 30 31 34 R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 49 49 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 49 49 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C349 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 7 UA 114900 C2 49 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необхідності заміщеного 1-6 R , і 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 49 R ; 22 23 32 33 R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 59 59 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 59 59 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C359 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 59 необхідності заміщеного 1-6 R , і 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 59 R ; 22 23 32 33 або будь-який R і R і/або R і R можуть утворювати, разом з атомом азоту, до якого 69 вони приєднані, 3-15-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 R , або 5-1569 членний гетероарил, у разі необхідності заміщений 1-6 R ; 39 49 59 69 R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C1-6алкілу, у разі необхідності 79 79 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 79 79 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C379 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 79 необхідності заміщеного 1-6 R , 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 79 70 70 72 73 72 73 74 70 R , галогену, CN, С(=О)R , С(=О)OR , С(=О)NR R , NO2, NR R , NR C(=О)R , 74 71 74 72 73 74 71 74 72 73 70 NR C(=О)OR , NR C(=О)NR R , NR S(=О)2R , NR S(=О)2NR R , OR , 70 72 73 70 72 73 =О, OC(=О)R , OC(=О)NR R , S(=О)nR і S(=О)2NR R ; 70 71 72 73 74 R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу і C1-6галогеналкілу; 79 R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, C1-6-галогеналкілу, бензилу, галогену, CN, С(=О)(C1-6алкіл), С(=О)О(C1-6алкіл), С(=О)N(C1-6алкіл)2, С(=О)OH, С(=О)NH2, С(=О)NHC1-6алкілу, NO2, NH2, NHC1-6алкіл, N(C1-6алкіл)2, NHC(=О)C1-6алкілу, NHS(=О)2C1-6алкілу, OH, OC1-6алкілу, =О, OC(=О)C1-6алкілу, OS(=О)2C1-6алкілу, S(=О)2C1-6алкілу і S(=О)2N(C1-6алкіл)2; 110 111 114 R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 129 129 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 129 129 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3129 , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R 129 необхідності заміщеного 1-6 R , і 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1129 6R ; 112 113 R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 139 139 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 139 139 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3139 , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R 139 необхідності заміщеного 1-6 R , і 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1139 6R ; 112 113 або будь-який R і R можуть утворювати, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 149 3-15-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 R , або 5-15-членний 149 гетероарил, у разі необхідності заміщений 1-6 R ; 119 R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 159 159 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 159 159 заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3-11циклоалкілу, у разі 159 необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1159 159 6 R , 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , галогену, CN, 150 150 152 153 152 153 154 150 154 151 С(=О)R , С(=О)OR , С(=О)NR R , NC, NO2, NR R , NR C(=О)R , NR C(=О)OR , 154 152 153 154 151 154 152 153 150 NR C(=О)NR R , NR S(=О)2R , NR S(=О)2NR R , OR , 150 152 153 150 152 153 =О, OC(=О)R , OC(=О)NR R , S(=О)nR і S(=О)2NR R ; 150 151 152 153 154 R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, бензилу і C1-6галогеналкілу; 129 139 149 159 R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C1-6алкілу, C1-6-галогеналкілу, бензилу, галогену, CN, С(=О)(C1-6алкіл), С(=О)О(C1-6алкіл), С(=О)N(C1-6алкіл)2, С(=О)OH, С(=О)NH2, С(=О)NHC1-6алкілу, NO2, NH2, NHC1-6алкілу, N(C1-6алкіл)2, NHC(=О)C1-6алкілу, NHS(=О)2C1-6алкілу, OH, OC1-6алкілу, =О, OC(=О)C1-6алкілу, OS(=О)2C1-6алкілу, S(=О)2C1-6алкілу і S(=О)2N(C1-6алкіл)2; і n в кожному випадку незалежно вибраний з 0, 1, і 2. В одному варіанті здійснення, Е і G незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 19 19 заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі 19 19 необхідності заміщеного 1-6 R , фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-5 R , C3-6циклоалкілу, 19 у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-6-членного гетероциклілу, у разі необхідності 8 UA 114900 C2 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19 20 заміщеного 1-5 R , 5-6-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R , С(=О)R , 20 22 23 20 22 23 С(=О)OR , С(=О)NR R , S(=О)2R і S(=О)2NR R . В одному варіанті здійснення, Е вибраний з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 19 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 19 19 заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , і C3-11циклоалкілу, у разі 19 необхідності заміщеного 1-6 R . В одному варіанті здійснення, Е вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 19 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 19 19 заміщеного 1-6 R , фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , і C3-6циклоалкілу, у разі 19 необхідності заміщеного 1-6 R . В одному варіанті здійснення, Е вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 19 19 заміщеного 1-3 R , фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R , і C3-6циклоалкілу, у разі 19 необхідності заміщеного 1-3 R . В одному варіанті здійснення, Е вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного -OH, фенілу, у разі необхідності заміщеного галогеном, і C3-6циклоалкілу. В одному варіанті здійснення, Е вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного -OH, фенілу, у разі необхідності заміщеного галогеном, і циклогексилу. В одному варіанті здійснення, Е вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, у разі необхідності заміщеного -OH, фенілу, у разі необхідності заміщеного фтором, і циклогексилу. 19 В одному варіанті здійснення, Е вибраний з C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного R , фенілу і п-фторфенілу. В одному варіанті здійснення, Е означає феніл, у разі необхідності заміщений 1-5 галогенами. 19 В одному варіанті здійснення, Е означає C1-6алкіл, у разі необхідності заміщений R . В одному варіанті здійснення, Е означає п-фторфеніл. В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 19 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 19 19 заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3-11циклоалкілу, у разі 19 необхідності заміщеного 1-6 R , і 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 19 1-6 R . В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R , C2-6алкінілу, у разі необхідності 19 19 заміщеного 1-3 R , фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R , C3-6циклоалкілу, у разі 19 необхідності заміщеного 1-3 R , і 3-6-членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 119 3R . В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, C2-6алкінілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, C3-6циклоалкілу і 3-6-членного гетероциклілу. В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, C2-6алкінілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, C3-6циклоалкілу і 6-членного гетероциклілу. В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C3-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 атомами фтору, C3-6алкініл, феніл, у разі необхідності заміщений 1-3 атомами фтору, C3-6циклоалкілу і 6-членного гетероциклілу. В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C 1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 19 R , C3-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 атомами фтору, C3-6алкінілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 атомами фтору, C3-6циклоалкілу і 6-членного гетероциклілу. 19 В одному варіанті здійснення, G вибраний з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного R , C3-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 2 атомами фтору, C 3-6алкінілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного фтором, C3-6циклоалкілу і тетрагідропіранілу. В одному варіанті здійснення, G означає Н. 19 В одному варіанті здійснення, G означає C1-6алкіл, у разі необхідності заміщений R . В одному варіанті здійснення, G означає C1-6алкіл. В одному варіанті здійснення, G означає C3-6алкеніл, у разі необхідності заміщений 2 атомами фтору. В одному варіанті здійснення, G означає C3-6алкініл. 9 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення, G означає феніл, у разі необхідності заміщений фтором. В одному варіанті здійснення, G означає п-фторфеніл. В одному варіанті здійснення, G означає C3-6циклоалкіл. В одному варіанті здійснення, G означає тетрагідропіраніл. В одному варіанті здійснення, X означає N. В одному варіанті здійснення, X означає C-R4. В одному варіанті здійснення, Y означає N. В одному варіанті здійснення, Y означає CH. В одному варіанті здійснення, Y означає C-R1d. В одному варіанті здійснення, R3 означає Н. В одному варіанті здійснення, R3 означає C1-6алкіл. В одному варіанті здійснення, D означає -O-, -S-, -С(=О)-, -CHOH-, -CH2-, -NH- або -NC16алкіл-. В одному варіанті здійснення, D означає -O-, -S-, -С(=О)-, -CHOH-, -CH2- або -NH-. В одному варіанті здійснення, D означає -O-, -S-, -С(=О)-, -CHOH- або -CH2-. В одному варіанті здійснення, D означає -O-, -С(=О)-, -CHOH- або -CH2-. В одному варіанті здійснення, D означає -O-, -С(=О)-, -CHOH- або -CH2-. В одному варіанті здійснення, D означає -O-. В одному варіанті здійснення, D означає -C(=О)-. В одному варіанті здійснення, D означає -CHOH-. В одному варіанті здійснення, D означає -CH2-. В одному варіанті здійснення, W означає CH. В одному варіанті здійснення, W означає N. В одному варіанті здійснення, Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі 119 119 необхідності заміщеного 1-6 R , C2-6алкенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C2119 , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 6алкінілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R 119 119 R , C3-11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у 119 разі необхідності заміщеного 1-6 R , 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності 119 110 112 113 112 113 заміщеного 1-6 R , галогену, –CN, –C(=O)R , –C(=O)NR R , –NO2, –NR R , – 114 110 114 111 114 112 113 114 111 110 110 NR C(=O)R , –NR C(=O)OR , –NR C(=O)NR R , –NR S(=O)2R , –OR , –S(=O)2R 112 113 и –S(=O)2NR R ; або будь-який з Ra і Rb, Ra і Rd, і Rb і Rc може, разом з атомами, що зв'язують 119 їх, утворювати C6-11арил, у разі необхідності заміщений 1-6 R , C3-11циклоалкіл, у разі 119 необхідності заміщений 1-6 R , 3-15-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 119 119 R , або 5-15-членний гетероарил, у разі необхідності заміщений 1-6 R . В одному варіанті здійснення, Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі 119 110 необхідності заміщеного 1-6 R , -CN і -OR ; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що 119 зв'язують їх, утворювати 3-6-членний гетероцикліл у разі необхідності заміщений 1-6 R . В одному варіанті здійснення, Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі 119 110 необхідності заміщеного 1-6 R , -CN і -OR ; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що 119 зв'язують їх, утворювати 5-6-членний гетероцикліл, у разі необхідності заміщений 1-6 R . В одному варіанті здійснення, Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі 119 110 необхідності заміщеного 1-6 R , -CN і -OR ; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати 5-6-членний гетероцикліл. В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н, -CN, і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н, C1119 110 , і -OR ; Rc вибраний з Н і -OC1-6алкілу; і Rd 6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R вибраний з Н і -OC1-6алкіл; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати 56-членний гетероцикліл. В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н, -CN і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н, C1110 ; Rc вибраний з Н і 6алкілу, у разі необхідності заміщеного 6-членним гетероциклілом, і -OR OC1-6алкілу; і Rd вибраний з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати 5-6-членний гетероцикліл. В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н, -CN і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н, C16алкілу, у разі необхідності заміщеного 6-членним гетероциклілом, -OH, -OC1-6алкілу, OCH2фенілу, -OC1-6алкіл-O-C1-6алкілу; Rc вибраний з Н і -OC1-6алкілу; і Rd вибраний з Н і -OC16алкілу; або Ra і Rb можуть, разом з атомами, що зв'язують їх, утворювати 5-6-членний гетероцикліл. В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н, -CN і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н, C16алкілу, у разі необхідності заміщеного морфолінілом, -OH, -OC1-6алкілу, -OCH2фенілу, -OC1 10 UA 114900 C2 6алкіл-O-C1-6алкілу; Rc вибраний з Н і -OC1-6алкілу; і Rd вибраний з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb разоюм утворюють або . В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного морфолінілом, -OH, -OC1-6алкілу, -OCH2фенілу, -OC1-6алкіл-O-C1 5 6алкілу; Rc означає Н; і Rd вибраний з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb разом утворюють або . В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного морфолінілом, -OH, -OC1-6алкілу, -OCH2фенілу, -OC1-6алкіл-O-C1 6алкілу; 10 або . В одному варіанті здійснення, Ra означає -OC1-6алкіл; Rb вибраний з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного морфолінілом, -OH, -OC1-6алкілу, -OCH2фенілу, -OC1-6алкіл-O-C1 6алкілу; або 15 Rc означає Н; і Rd вибраний з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb разом утворюють d Rc означає Н; і R вибраний з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb разом утворюють . В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rc означає Н; і Rd вибраний з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb разом утворюють або . В одному варіанті здійснення, Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибрані з Н і -OC1-6алкілу; або Ra і Rb разом утворюють або . В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н і -OC1-6алкілу; 20 Rc означає Н; і Rd означає Н; або Ra і Rb разом утворюють або . В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rb вибраний з Н і -OC1-6алкілу; Rc означає Н; і Rd означає Н. В одному варіанті здійснення, Ra вибраний з Н і -OC1-3алкілу; Rb вибраний з Н і -OC1-3алкілу; Rc означає Н; і Rd означає Н. 11 UA 114900 C2 В одному варіанті здійснення, Rc означає Н; Rd означає Н; і Ra і Rb разом утворюють 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або . В одному варіанті здійснення, R4 вибраний з Н, C1-6алкілу і C1-6галогеналкілу. В одному варіанті здійснення, R4 вибраний з Н і C1-6алкілу. В одному варіанті здійснення, R4 вибраний з Н і C1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R4 вибраний з Н і метилу. В одному варіанті здійснення, R4 означає Н. В одному варіанті здійснення, R4 означає C1-3алкіл. В одному варіанті здійснення, R4 означає метил. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі 119 119 необхідності заміщеного 1-6 R , C3-6циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-6119 112 113 членного гетероциклілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , галогену, -CN, -NR R і 110 OR . В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі 119 119 необхідності заміщеного 1-6 R , C3-6циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 112 113 110 галогену, -NR R і -OR . В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, C16галогеналкілу, C3-6циклоалкілу, галогену, -NH2, -NHC1-6алкіл2, -N(C1-6алкіл)2, -OH і -OC1-6алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, C1галогеналкілу, C3-6циклоалкілу, галогену, -N(C1-6алкіл)2, -OC1-6алкілу. 6 В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, C13галогеналкілу, C3-6циклоалкілу, галогену і -OC1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, C13галогеналкілу, циклопропілу, галогену і -OC1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, галогену і -OC13алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н, галогену і метокси. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н і галогену. В одному варіанті здійснення, R1a, R1b, R1c і R1d незалежно вибрані з Н і фтору. В одному варіанті здійснення, R1a і R1b незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності 119 119 110 заміщеного 1-6 R , C3-6циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , галогену і -OR ; і 119 R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , галогену, 112 113 110 NR R і -OR . В одному варіанті здійснення, R1a і R1b незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C3-6циклоалкілу, галогену і -OC1-6алкілу; і R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, галогену, N(C1-6алкіл)2 і -OC1-6алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a і R1b незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, C1-3галогеналкілу, C3-6циклоалкілу, галогену і -OC1-3алкілу; і R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, галогену, N(C1-3алкіл)2 і -OC1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a і R1b незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, C1-3галогеналкілу, циклопропілу, галогену і -OC1-3алкілу; і R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, галогену, N(C1-3алкіл)2 і -OC1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a і R1b незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, C1-3галогеналкілу, циклопропілу, галогену і -OC1-3алкілу; і R1c і R1d незалежно вибрані з Н, C1-3алкілу, галогену і OC1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b вибраний з Н, C1-3алкілу, C13галогеналкілу, циклопропілу, галогену і -OC1-3алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b вибраний з Н, галогену і -OC13алкілу. В одному варіанті здійснення, R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b вибраний з Н і галогену. В одному варіанті здійснення, R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b вибраний з Н і фтору. В одному варіанті здійснення, R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b означає галоген. В одному варіанті здійснення, R1a, R1c і R1d означають Н, і R1b означає фтор. 12 UA 114900 C2 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, у разі 39 39 необхідності заміщеного 1-6 R , C6-11арилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C339 11циклоалкілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі 39 необхідності заміщеного 1-6 R , 5-15-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 39 30 32 33 32 33 30 R , галогену, -CN, -С(=О)OR , -С(=О)NR R , -NR R , -OR і =О. 19 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, у разі 39 39 необхідності заміщеного 1-6 R , фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , C3-6циклоалкілу, 39 у разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-6-членного гетероциклілу, у разі необхідності 39 39 заміщеного 1-6 R , 5-6-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-6 R , галогену, 30 32 33 32 33 30 CN, -С(=О)OR , -С(=О)NR R , -NR R , -OR і =О. 19 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, C3-6циклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, 5-6-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-3 C1-6алкілами, галогену, -CN, -С(=О)OH, -С(=О)OC1-6алкілу, -С(=О)N(C1-6алкіл)2, -N(C1-6алкіл)2, -OH, -OC16алкілу, -Обензилу і =О. 19 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 галогенами, C3-6циклоалкілу, -6-членного гетероциклілу, 5-6-членного гетероарилу, у разі необхідності заміщеного 1-3 C1-6алкілами, галогену, -CN, -С(=О)OH, -С(=О)OC1-6алкілу, -С(=О)N(C1-6алкіл)2, -С(=О)піролідинілу, С(=О)морфолінілу, -N(C1-6алкіл)2, -OH, -OC1-6алкілу -Обензилу і =О. 19 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C 3-6циклоалкілу і -ОН. 19 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з циклопропілу і ОН. 20 30 31 34 22 23 32 33 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, фенілу, бензилу, C5-6циклоалкілу, 5-632 33 членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; або R і R можуть утворювати, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5-6-членний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил. 20 30 31 34 22 23 32 33 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, фенілу, бензилу, C5-6циклоалкілу, 5-6членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу. 20 30 31 34 22 23 32 33 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н і C1-6алкілу. 39 49 59 69 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C16алкілу, C1-6галогеналкілу і бензилу. 39 49 59 69 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C16алкілу і C1-6галогеналкілу. 39 49 59 69 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C16алкілу. 70 71 72 73 74 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н і C1-6алкілу. 70 71 72 73 74 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку означають Н. 79 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, бензилу і галогену. 79 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу і C1-6галогеналкілу. 79 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C 1-6алкілу. 110 111 112 113 114 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно 129 вибрані з Н і C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R . 110 111 112 113 114 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно 129 вибрані з Н і C1-3алкілу, у разі необхідності заміщеного 1-3 R . 110 111 112 113 114 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, бензилу і C1-6алкілу, у разі необхідності заміщеного -OC1-3алкілом. 110 111 112 113 114 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н і C1-3алкілу, у разі необхідності заміщеного -OC1-3алкілом. 110 111 112 113 114 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н і C1-3алкілу. 110 111112 113 114 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку означають Н. 13 UA 114900 C2 119 5 10 15 20 25 30 35 40 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, у 159 разі необхідності заміщеного 1-6 R , 3-15-членного гетероциклілу, у разі необхідності 159 заміщеного 1-6 R , і галогену. 119 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, у 159 разі необхідності заміщеного 1-3 R , 5-6-членного гетероциклілу, у разі необхідності 159 заміщеного 1-3 R , і галогену. 119 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з C1-6алкілу, C16галогеналкілу, 5-6-членного гетероциклілу і галогену. 119 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з 5-6-членного гетероциклілу і галогену. 119 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з 6-членного гетероциклілу і галогену. 119 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з морфолінілу і галогену. 119 В одному варіанті здійснення, R в кожному випадку незалежно вибраний з морфолінілу і фтору. 150 151 152 153 154 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з Н і C1-6алкілу. 150 151 152 153 154 В одному варіанті здійснення, R , R , R , R і R в кожному випадку означають Н. 129 139 149 159 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C1-6алкілу, C1-6-галогеналкілу, бензилу і галогену. 129 139 149 159 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку незалежно вибрані з C1-6алкілу і галогену. 129 139 149 159 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку означають галоген. 129 139 149 159 В одному варіанті здійснення, R , R , R і R в кожному випадку означають C1-6алкіл. В одному варіанті здійснення, n в кожному випадку означає 0 або 2. В одному варіанті здійснення, n в кожному випадку означає 0. В одному варіанті здійснення, n в кожному випадку означає 2. Даний винахід також стосується сполук Формули II , Формула II в якій: Rа означає Н, алкіл, галоген, ціано, гідроксил, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, карбамоїл, N-алкілкарбамоїл, N,Nдіалкілкарбамоїл, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, тригалогенметил, або Ra означає OA; Rb означає Н, алкіл, галоген, ціано, гідроксил, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, карбамоїл, N-алкілкарбамоїл, N,Nдіалкілкарбамоїл, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, тригалогенметил, або Rb означає OB; Rc означає Н, алкіл, галоген, ціано, гідроксил, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, карбамоїл, N-алкілкарбамоїл, N,Nдіалкілкарбамоїл, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, тригалогенметил, або Rc означає OJ; 14 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 Rd означає Н, алкіл, галоген, ціано, гідроксил, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, карбамоїл, N-алкілкарбамоїл, N,Nдіалкілкарбамоїл, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, тригалогенметил, або Rd означає ОL; де А, В, J і L, незалежно, означають Н, алкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкоксіалкіл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкоксіалкіл, арилалкіл або арилалкоксіалкіл, або А і В разом з атомами кисня, до яких вони приєднані, утворять або ; D означає О, S, SO, SO2, С=О, С(Н)OH, CH2, NH або N-алкіл; Е означає Н, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл або гетероарилалкіл, де гетероарильна група в гетероарилалкілі може бути заміщеною або незаміщеною; G означає Н, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, алкіл або циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл або алкініл, де алкіл, алкеніл або циклоалкіл можуть бути заміщені однією, двома або трьома групами, вибраними з групи, що складається з алканоїлу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, гідроксилу, алкокси, алкоксикарбонілу, гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, арилалкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, гетероарилу, карбоксилу, оксо, карбамоїлу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, і гетероциклілкарбонілу; W означає CH або N; X означає C-R4 або N, де R4 означає Н, ОН або алкіл, де алкільна група може бути заміщена гідроксилом, алкокси, алкіламіно або діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними; Y означає N, CH або С, де С може бути заміщений однією з груп R1 або R2; і R1 і R2, незалежно, означають Н, алкіл, циклоалкіл, галоген, алкокси, тригалогеналкіл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи на діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, або гетероцикліл; і R3 означає Н або алкіл; або їх фармацевтично прийнятної солі. Переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули II, в якій W означає CH. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули II, в якій W означає N. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III. , Формула III в якій: 15 UA 114900 C2 А і В, незалежно, означають Н, алкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкоксіалкіл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкоксіалкіл, арилалкіл або арилалкоксіалкіл, або А і В разом з 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 атомами кисня, до яких вони приєднані, утворюють або ; D означає О, S, NH або С=О; Е означає Н, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероарил або гетероарилалкіл, де гетероарильна група в гетероарилалкілі може бути заміщеною або незаміщеною; G означає Н, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, алкіл або циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл або алкініл, де алкіл, алкеніл або циклоалкіл можуть бути заміщені однією, двома або трьома групами, вибраними з групи, що складається з алканоїлу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, гідроксилу, алкокси, алкоксикарбонілу, гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, арилалкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, гетероарилу, карбоксилу, оксо, карбамоїлу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, де алкільні групи діалкілкарбамоїлу можуть бути однаковими або різними, і гетероциклілкарбонілу; X означає C-R4 або N, де R4 означає Н або алкіл; Y означає N, CH або С, де С може бути заміщений однією з груп R1 або R2; і R1 і R2, незалежно, означають Н, алкіл, галоген, алкокси, тригалогеналкіл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи на діалкіламіно можуть бути однаковими або різними; або їх фармацевтично прийнятної солі. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій А і В, незалежно, означають алкіл, гетероциклілалкіл або гетероциклілалкоксіалкіл. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій А і В, незалежно, означають алкіл. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій D означає О, S або NH. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій D означає О. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій R1 і R2, незалежно, означають галоген, алкокси, алкіл або Н. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій R1 і R2, незалежно, означають галоген або алкокси. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій R1 і R2, незалежно, означають метокси або фтор. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій X означає N або CH. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій X означає CH. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій G означає алкіл, де алкіл може бути заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними з групи, що складається з алканоїлу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, гідроксилу, алкокси, алкоксикарбонілу, гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, арилалкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, гетероарилу, карбоксилу, оксо, карбамоїлу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, і гетероциклілкарбонілу. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій Е означає арил, заміщений арил або циклоалкіл. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій Е означає заміщений арил. Інший переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук Формули III, в якій А і В, незалежно, означають алкіл; D означає О, S або NH; R1 і R2, незалежно, означають галоген, алкокси, алкіл або Н; X означає N або CH; G означає алкіл, де алкіл може бути заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними з групи, що складається з алканоїлу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, гідроксилу, алкокси, алкоксикарбонілу, гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, арилалкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, де алкільні 16 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групи в діалкіламіно можуть бути однаковими або різними, гетероарилу, карбоксилу, оксо, карбамоїлу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, де алкільні групи в діалкілкарбамоїлі можуть бути однаковими або різними, і гетероциклілкарбонілу; і Е означає арил, заміщений арил або циклоалкіл. В інших переважних варіантах здійснення, даний винахід стосується будь-якої із сполук, як описано в Прикладах. Даний винахід стосується солей AXL і c-MET інгібуючих сполук, описаних тут. Переважно, солі є фармацевтично прийнятними. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотою сполук, описаних тут, включають, але не обмежені ними, солі, отримані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, азотна, фосфорна, сірчана, бромистоводнева, йодистоводнева і фосфориста, а також солі, отримані з органічних кислот, таких як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксіалканові кислоти, алканові дикислоти, ароматичні кислоти і аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти. Такі солі, таким чином, включають, але не обмежені ними, сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, трифторацетат, пропіонат, каприлат, ізобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенілацетат, цитрат, лактат, аскорбат, піроглутамат, малеат, тартрат і метансульфонат. Також в рамках винаходу розглядаються солі амінокислот, такі як аргінат, глюконат, галактуронат і т.п.; див., наприклад, Berge et al., "Pharmaceutical Salts, " J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19. Солі приєднання з кислотою основних сполук, описаних тут, можуть бути отримані шляхом контактування форми вільної основи з достатньою кількістю бажаної кислоти з формуванням солі звичайним чином. Форма вільної основи може бути відновлена шляхом контактування форми солі з основою і виділення вільної основи звичайним чином. Форми вільної основи відрізняються від їх відповідних форм солі в деяких фізичних властивостях, таких як розчинність в полярних розчинниках, але в іншому відношенні з метою даного винаходу солі загалом еквівалентні їх відповідним вільним основам. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою сполук, описаних тут, утворюють з металами або амінами, наприклад, гідроксиди лужних і лужноземельних металів, або органічними амінами. Приклади металів, що використовуються як катіони, включають, але не обмежені ними, натрій, калій, магній і кальцій. Приклади відповідних амінів включають, але не обмежені ними, N,N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін (етан-1,2-діамін), N-метилглюкамін і прокаїн; див., наприклад, Berge et al., вище., 1977. Солі приєднання з основою кислотних сполук можуть бути отримані шляхом контактування форми вільної кислоти з достатньою кількістю бажаної основи з формуванням солі звичайним чином. Форма вільної кислоти може бути відновлена шляхом контактування форми солі з кислотою і виділення вільної кислоти звичайним чином. Форми вільної кислоти відрізняються від їх відповідних форм солі в деяких фізичних властивостях, таких як розчинність в полярних розчинниках, але в іншому відношенні з метою даного винаходу солі загалом еквівалентні їх відповідній вільній кислоті. Деякі із сполук в даному винаході можуть існувати як стереоізомери, включаючи енантіомери, діастереомери і геометричні ізомери. Геометричні ізомери включають сполуки згідно з даним винаходом, які мають алкенільні групи, які можуть існувати як Е- або Zконформації, коли всі їх геометричні форми, Е і Z, цис і транс, і їх суміші, знаходяться в рамках даного винаходу. Деякі сполуки згідно з даним винаходом мають карбоциклільні групи, які можуть бути заміщені на більш ніж одному атомі вуглецю, коли всі геометричні форми цього, цис і транс, і їх суміші, знаходяться в рамках даного винаходу. Всі ці форми, включаючи (R), (S), епімери, діастереомери, цис, транс, син, анти, (Е), (Z), таутомери і їх суміші, розглядаються відносно сполук згідно з даним винаходом. Сполуки, які використовуються в даному винаході, можуть існувати як в несольватованих формах, так і в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми, включаючи гідратовані форми, є еквівалентними несольватованим формам і входять в рамки даного винаходу. III. Фармацевтичні композиції Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають сполуку згідно з даним винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або ексципієнтом для цієї сполуки. Фармацевтична композиція може містити два або більше сполук згідно з даним винаходом (тобто, дві або більше сполук згідно з даним винаходом можуть використовуватися разом в фармацевтичній композиції). Переважно, 17 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом. В іншому варіанті здійснення, ці композиції можуть бути використані в лікуванні AXL- або c-MET-опосередкованого порушення або стану. Сполуки за винаходом можуть також бути скомбіновані в фармацевтичній композиції, яка також включає сполуки, які є придатними для лікування раку або іншого AXL- або c-MET-опосередкованого порушення. Сполука згідно з даним винаходом може бути складена як фармацевтична композиція в формі сиропу, еліксиру, суспензії, порошку, гранули, таблетки, капсули, таблетки, таблетки для розсмоктування, водного розчину, крему, мазі, лосьйону, гелю, емульсії і т.д. Переважно, сполука згідно з даним винаходом спричиняє зменшення симптомів або ознак захворювання, пов'язаного з AXL або c-MET-опосередкованим порушенням, яке може бути виміряне в кількісному або якісному відношенні. Для отримання фармацевтичної композиції із сполуки згідно з даним винаходом, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії і дисперсивні гранули. Твердий носій може бути однією або більше речовинами, які можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, зв'язувальні, консерванти, розрихлювачі таблетки або інкапсулюючий матеріал. У порошках носій являє собою тонкодисперсну тверду речовину, яка знаходиться в суміші з тонкодисперсним активним компонентом (тобто, сполукою згідно з даним винаходом). У таблетках активний компонент змішаний з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, у прийнятних співвідношеннях і спресований в бажану форму і розмір. Порошки і таблетки містять від 1 % до 95 % (мас./мас.) активної сполуки (тобто, сполуки згідно з даним винаходом). В іншому варіанті здійснення, активна сполука становить від 5 % до 70 % (мас./мас.). Прийнятними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, віск з низькою температурою плавлення, масло какао і т.п. Термін "препарат" включає склад активної сполуки з інкапсулюючим матеріалом як носієм, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент, з іншими носіями або без них, оточений носієм, який, таким чином, знаходиться в комбінації з ним. Точно так само, включені облатки і таблетки для розсмоктування. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки і таблетки для розсмоктування можуть використовуватися як тверді лікарські форми, що підходять для перорального введення. Для отримання супозиторіїв, спочатку розплавляють віск з низькою температурою плавлення, такою як суміш гліцеридів жирної кислоти або масла какао, і активний компонент гомогенно диспергують в ньому, наприклад, шляхом перемішування. Розплавлену гомогенну суміш потім ллють в зручні форми прийнятного розміру, дають охолодитися і, таким чином, затвердіти. Рідкі форми препаратів включають розчини, суспензії і емульсії, наприклад, розчини у воді або суміші вода/пропіленгліколь. Для парентеральної ін'єкції, рідкі препарати можуть бути складені в формі розчину у водному розчині поліетиленгліколю. Водні розчини, що підходять для перорального використання, можуть бути отримані шляхом розчинення активного компонента у воді і додавання прийнятних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників, якщо бажано. Водні суспензії, що підходять для перорального використання, можуть бути отримані диспергуванням тонкодисперсного активного компонента у воді з в'язкими матеріалами, такими як натуральні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і інші відомі суспендуючі агенти. Також в рамки винаходу включені тверді форми препаратів, які призначені для перетворення, незадовго до використання, в рідкі форми препаратів для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії. Ці препарати можуть містити, в доповнення до активного компонента, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні і натуральні підсолоджувачі, диспергуючі агенти, загусники, солюбілізатори і т.п. Фармацевтичний препарат знаходиться переважно в стандартній лікарській формі. У такій формі препарат поділений на уніфіковані дози, що містять відповідні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може являти собою упакований препарат, упаковку, що містить окремі кількості препарату, таку як упаковані таблетки, капсули і порошки в пухирцях або ампулах. Крім того, стандартна лікарська форма може бути капсулою, таблеткою, облаткою або таблеткою для розсмоктування самої по собі, або вона може являти собою відповідну кількість будь-якого з них в упакованій формі. 18 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кількість активного компонента в разовій дозі препарату може варіювати або бути змінена від 0,1 мг до 1000 мг, переважно від 1,0 мг до 100 мг або від 1 % до 95 % (мас./мас.) разової дози, в залежності від конкретного застосування і потенціалу активного компонента. Композиція може, якщо бажана, також містити інші сумісні терапевтичні засоби. Фармацевтично прийнятні носії визначаються частково конкретною композицією, що вводиться, а також конкретним способом введення композиції. Відповідно, існують різні прийнятні склади фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом (див., наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000). Сполука згідно з даним винаходом, індивідуально або в комбінації з іншими прийнятними компонентами, може бути перетворена в склади аерозолю (тобто, вони можуть бути "розпиляні") для введення інгаляцією. Склади аерозолю можуть бути вміщені в герметичні ємності з прийнятними пропелентами, такими як дихлордифторметан, пропан, азот і т.п. Склади, що підходять для парентерального введення, такого як, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, шкірний і підшкірний шлях, включають водні і неводні, ізотонічні стерильні розчини для ін'єкції, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні добавки і розчинені речовини, які роблять склад ізотонічним по відношенню до крові наміченого реципієнта, і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти, зріджувальні агенти, загусники, стабілізатори і консерванти. У практиці цього винаходу, композиції можуть вводитися, наприклад, внутрішньовенною інфузією, пероральним, топічним, внутрішньоочеревинним, інтравезикальним або внутрішньооболонковим шляхом. Склади сполук можуть бути представлені в разовій дозі або в закритих мультидозових ємностях, таких як ампули і пухирці. Розчини і суспензії для ін'єкції можуть бути отримані з стерильних порошків, гранул і таблеток такого виду, як описано вище. Доза, що вводиться пацієнту, в контексті даного винаходу, повинна бути достатньою для надання корисної терапевтичної відповіді у пацієнта протягом часу. Доза визначається ефективністю конкретної сполуки, що використовується, і стану пацієнта, а також маси тіла або площ поверхні тіла пацієнта, який отримує лікування. Розмір дози також визначається наявністю, природою і ступенем будь-яких несприятливих побічних ефектів, які супровжують введення конкретної сполуки у конкретного пацієнта. У визначенні ефективної кількості сполуки, яку вводять для лікування або профілактики порушення, лікар може оцінити чинники, такі як циркулюючі плазмені рівні сполуки, токсичність сполуки і/або прогресію захворювання, і т.д. Загалом, доза, еквівалентна сполуці, становить від приблизно 1 мкг/кг до 10 мг/кг для типового пацієнта. Багато різних способів введення відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Для введення, сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитися з швидкістю, що визначається факторами, які можуть включати, але не обмежені ними, LD 50 сполуки, фармакокінетичний профіль сполуки, протипоказані лікарські засоби і побічні ефекти сполуки в різних концентраціях, в застосуванні до маси тіла і загального стану здоров'я пацієнта. Введення може бути здійснене в єдиній дозі або розділених дозах. IV. Способи лікування В іншому аспекті, даний винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає AXLабо c-MET-опосередкованим порушенням або станом, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної форми солі. В іншому аспекті, даний винахід стосується сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної форми солі для застосування в лікуванні пацієнта, що страждає AXL- або c-MET-опосередкованим порушенням або станом. Переважно, сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну форму солі вводять пацієнту в фармацевтичній композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій. В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну форму солі, для застосування в лікуванні пацієнта, що страждає на AXL- або c-MET-опосередковане порушення або стан. В іншому варіанті здійснення, AXL- або c-MET-опосередковуваний стан або порушення являє собою рак. В іншому варіанті здійснення, AXL- або c-MET-опосередковуване порушення або стан являє собою розвиток резистентності до протиракових терапій. В іншому варіанті здійснення, AXL або c-METопосередковуваний стан вибраний з хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного мієлопроліферативного порушення, раку легені, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку печінки, раку щитовидної залози, нирково-клітинного раку, гліобластоми, раку молочної залози, гострого мієлогенного лейкозу, колоректального раку, раку матки, злоякісної гліоми, увеальної меланоми, остеосаркоми і саркоми м'яких тканин. 19 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 AXL- або c-MET-опосередковуване порушення або стан може зазнавати профілактичного, гострого і хронічного лікування з використанням сполук згідно з даним винаходом, в залежності від природи порушення або стану. Як правило, хазяїн або пацієнт в кожному з цих способів являє собою людину, хоч інші ссавці можуть також отримати користь від введення сполуки згідно з даним винаходом. В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування проліферативного порушення у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної форми солі. В іншому аспекті, даний винахід стосується сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної форми солі для застосування в лікуванні проліферативного порушення у пацієнта. Переважно, сполуку згідно з даним винаходом або фармацевтично прийнятну форму солі вводять пацієнту в фармацевтичній композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій. В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну форму солі, для застосування в лікуванні проліферативного порушення у пацієнта. У деяких варіантах здійснення, проліферативне порушення являє собою AXL- або c-METопосередковуване порушення. У деяких варіантах здійснення, проліферативне порушення являє собою рак. У деяких варіантах здійснення, проліферативне порушення вибране з хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного мієлопроліферативного порушення, раку легені, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку печінки, раку щитовидної залози, нирково-клітинного раку, гліобластоми, раку молочної залози, гострого мієлогенного лейкозу, колоректального раку, раку матки, злоякісної гліоми, увеальної меланоми, остеосаркоми і саркоми м'яких тканин. Проліферативне порушення може зазнавати профілактичного, гострого і хронічного лікування з використанням сполук згідно з даним винаходом, в залежності від природи порушення або стану. Як правило, хазяїн або пацієнт в кожному з цих способів являє собою людину, хоч інші ссавці можуть також отримати користь від введення сполуки згідно з даним винаходом. У терапевтичних застосуваннях, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані і введені в різних пероральних і парентеральних лікарських формах. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитися ін'єкцією, тобто, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно, інтрадуоденально або внутрішньоочеревинно. Крім того, сполуки, описані тут, можуть вводитися інгаляцією, наприклад, через ніс. Додатково, сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитися черезшкірно. В іншому варіанті здійснення, сполуки згідно з даним винаходом доставляють перорально. Сполуки можуть також бути доставлені ректально, букально або вдуванням. Сполуки, що використовуються в фармацевтичному способі по винаходу, можуть вводитися в початковому дозуванні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг в доби. В іншому варіанті здійснення, діапазон добової дози складає від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг. Дозування, однак, може варіювати в залежності від вимог пацієнта, серйозності стану, що піддається лікуванню і сполуки, що використовується. Визначення прийнятного дозування для конкретної ситуації знаходиться в рамках кваліфікації практика. Загалом, лікування ініціюють меншим дозуванням, яке є меншими, ніж оптимальна доза сполуки. Після цього, дозування збільшують маленькими приростами, поки оптимальний ефект при цих обставинах не буде досягнутий. Для зручності, повне добове дозування може бути розділене і вводитися в частинах протягом дня, якщо бажано. V. Хімія Якщо не вказане інше, всі реагенти і розчинники були отримані з комерційних джерел і 1 використовувалися в тому вигляді, як були отримані. H ЯМР були отримані на Bruker Avance при 400 МГц в розчиннику з тетраметилсилановим індикатором як внутрішнім стандартом. Аналітичну ВЕРХ проводили, використовуючи колонку Zorbax RX-C8, 5×150 мм, елююючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 % трифтороцтової кислоти, з градієнтом 10-100 %. Результати LCMS були отримані на Bruker Esquire 2000 Mass Spec з Agilent 1100 ВЕРХ, обладнаній колонкою Agilent Eclipse XDB-C8, 2×30 мм 3,5 мікрон. Колонку використовували при кімнатній температурі, згодом розгону п'ять (5) хвилин, об'ємною швидкістю потоку 1,0 мл/хв. і сумішшю розчинників 10 % (0,1 % мурашиної кислоти/води): 100 % (ацетонітрил/0,1 % мурашиної кислоти). Автоматизовану хроматографію на колонках з нормальною фазою проводили на CombiFlash Companion (ISCO, Inc.). Препаративну ВЕРХ із зворотною фазою проводили на Gilsоn GX-281, обладнаній насосами Gilsоn 333 і 334, використовуючи колонку 20 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Phenomenex 00F-4454-00-AX Gemini-NX 5мкм C18. Температуру плавлення заміряли на приладі Mel-Temp і не піддавали корекції. Синтез Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані з використанням способів, описаних нижче, або при використанні способів, відомих фахівцеві в галузі органічної хімії, або їх варіацій, що залишається на розсуд фахівця. Переважні способи включають, але не обмежені ними, описані нижче. Якщо не вказане інше, вихідні сполуки мають комерційне походження або легко синтезуються стандартними методами, відомими фахівцеві в галузі органічного синтезу. Реакції здійснюють в розчинниках, адекватних реактивам, і матеріали, що використовуються є прийнятними для перетворень, що виробляються. Крім того, в описі способів синтезу, що наводяться нижче, потрібно розуміти, що всі запропоновані умови реакції, включаючи вибір розчинника, атмосферу реакції, температуру реакції, тривалість експеримента і процедур обробки, вибирають таким чином, щоб вони являли собою стандартні умови для тієї реакції, яка легко визначається фахівцем в галузі органічного синтезу. Потрібно розуміти, що приклади і варіанти здійснення, описані тут, наведені тільки в ілюстративних цілях, і що різні модифікації або зміни в світлі цього будуть очевидні для фахівця і повинні бути включені в рамки цієї заявки і об'єм прикладеної формули винаходу. Специфічні хімічні перетворення перераховані на наступних схемах, і фахівцеві буде зрозуміло, що широкий спектр різних реагентів може використовуватися замість перерахованих. Загальні заміни для таких реагентів можуть бути знайдені в, але не обмежуючись ними, таких текстах як "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" Leo А. Paquette, John Wiley & Son Ltd (1995) або "Comprehensive Organic Transformations: А Guide to Functional Group Preparations" Richard С. Larock. Wiley-VCH і "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" Kurti and Czako, Elsevier, 2005, і наведених там посиланнях. Приклади за даним винаходом можуть бути отримані згідно з шляхами синтезу, як зображено на Схемах 1-6, і відповідно до процедур синтезу, описаних тут і в прикладах. Схема 1 . На Схемі 1 W і X мають значення, визначені тут. Т означає Br, Cl або I. D' означає ОН, SH, NH2 або NH-алкіл. D означає О, S, NH або N-алкіл. Ra', Rb', Rc', Rd', R1' і R2' означають Ra, Rb, Rc, Rd, R1 і R2, відповідно, як визначено тут, або їх синтетичні попередники. Y означає N, CH або С, де С може бути заміщений однією з груп R1' або R2'. Відносно Схеми 1, заміщені похідні 4-хлорхінолінів або 4-бромхіноліну відомі і можуть бути синтезовані, як описано в літературі, з належно заміщених ароматичних амінів і кислоти Мелдрама в присутності триметилортоформіату (Bioorg. Medchem. Lett., 1997, 7, 789, WO9813350, US20080004273). Альтернативно, належно заміщені хіноліни можуть бути синтезовані із заміщених метилфенілкетонів способами, описаними в літературі (наприклад, J. Med. Chem. 2005, 48, 1359; EP1153920; WO201145084). Аналоги хіназолінів можуть бути синтезовані способами, описаними в літературі (описаними в J. Med. Chem. 2005, 48, 1359; J. Med. Chem. 2006, 49, 2186; J. Med. Chem. 2010, 53, 8089). Синтез N, О і S лінкерних хінолінів і проміжних сполук хіназолінів описаний в J. Med. Chem. 2005, 48, 1359. Похідне 4(амінофенокси)хіноліну може бути отримане реакцією похідного нітрофенолу з похідним 4хлорхіноліну у прийнятному розчиннику, наприклад, хлорбензолі, що приводить до синтезу похідного 4-(нітрофенокси)хіноліну або відповідного похідного хіназоліну і потім реакцією похідного 4-(нітрофенокси)хіноліну у прийнятному розчиннику, наприклад, N,Nдиметилформаміді, етанолі або етилацетаті, в присутності каталізатора, наприклад, гідроксиду паладію на вуглеці або паладію на вуглеці, в атмосфері водню. Нітрогрупа може також бути відновлена цинком або залізом. Альтернативно, похідне 4-(амінофенокси)хіноліну може бути отримане реакцією похідного амінофенолу з похідним 4-хлорхіноліну у прийнятному 21 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 розчиннику, наприклад, диметилсульфоксиді або N,N-диметилформаміді, в присутності основи, наприклад, гідриду натрію або трет-бутоксиду калію. Похідне 4-(амінофенокси)хіназоліну може бути отримане розчиненням похідного амінофенолу у водному розчині гідроксиду натрію і введенням цього розчину двофазової реакції з розчином похідного 4-хлорхіназоліну у прийнятному розчиннику, DMF, THF або метилетилкетоні, в присутності каталізатора фазового переносу, наприклад, тетра-н-бутиламоній хлориду. Приклад синтезу 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти показаний на Схемі 2. Схема 2 Де, на Схемі 2, DCE означає дихлоретан, DIEA означає діізопропілетиламін, NaOEt означає етилат натрію, EtOH означає етанол, DMF означає диметилформамід, C 4H8O2 означає діоксан, THF означає тетрагідрофуран, MeOH означає метанол, і R-X означає алкілгалогенід. Виходячи з 2-амінометиленмалонату і шляхом реакції з будь-яким прийнятним арилом, гетероарилом або алкілізоціанатом отримують складний ефір уреїдометиленмалонової кислоти. Складні ефіри уреїдометиленмалонової кислоти можуть бути циклізовані з використанням основи, такої як KOH, NaOH або етилат натрію в етанолі, з отриманням N1-Нефіру 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Виходячи з N-заміщеного 2амінометиленмалонату, отримують N1-заміщений ефір 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти. Виходячи із заміщення на метиленмалонаті, наприклад, ефірі 2-(1аміноетиліден)малонової кислоти або ефірі 2-(1-аміно-2-циклопропілетиліден)малонової кислоти, отримують відповідний C 6-заміщений ефір 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-6метил-5-карбонової кислоти або ефір 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-6циклопропілметил-5-карбонової кислоти. Проміжна N1-Н сполука може алкілуватися в нормальних умовах з використанням основи, наприклад, K2CO3, в розчиннику, такому як диметилсульфоксид або диметилформамід, з отриманням N1-заміщеного ефіру 2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Ефіри 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти, які є N1 і N3 незаміщеними, можуть бути моно- або діалкіловані з використанням нормальних умов, як показано на Схемі 3 або Схемі 4. Схема 3 a. алкілгалогенід, K2CO3, диметилформамід, 80C. b. 1н. LiOH, тетрагідрофуран, метанол, 65С, або 4н. HCl у водному розчині діоксану, 80С. 22 UA 114900 C2 Схема 4 2 5 10 15 20 25 30 a. R NCO, DIEA, дихлоретан, 100С, 6 годин. b. етилат натрію, етанол, кімнатна 1 температура, 18 годин. с. R галогенід, K2CO3, диметилформамід, 80C. d. 4н. HCl у водному 1 2 розчині діоксану, 80С, де R і R означають алкіл. Гідроліз ефіру 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти може бути здійснений в стандартних умовах гідролізу в кислому або в лужному середовищі з отриманням кислоти. Схема 5 a. етилізоціанат, тетрагідрофуран, 0C. b. діетилетоксиметиленмалонат, етилат натрію, етанол, кімнатна температура, 48 годин. с. етилацетат/гексани. d. 1н. LiOH, метанол, тетрагідрофуран, 60С, 18 год. Приклади, де аміди 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти являють собою арил N1 або гетероарил N1, можуть бути синтезовані, як показано на Схемі 5. Синтез N1 4-фторфенілу показаний для Прикладу 91. Послідовна реакція 4-фтораніліну з етилізоціанатом, потім з діетилетоксиметиленмалонатом дає етиловий ефір 1-етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти і етиловий ефір 3-етил-1-(4-фторфеніл)-2,4діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Ізомер 1-(4-фторфеніл) легко відділяється кристалізацією. 3-Етил-1-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонову кислоту отримують в умовах гідролізу в лужному середовищі, і вона також може бути синтезована в кислотних умовах з подальшим поєднанням з (6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3фторфеніламіном з отриманням аміду арилу N1 з Прикладу 91. Ефір 3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти може бути синтезований, як показано на Схемі 6. Схема 6 . Конденсація діетилового ефіру 2-оксо-малонової кислоти і 4-фторфеніл тіосемікарбазиду дає етиловий ефір 4-(4-фторфеніл)-5-оксо-3-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]триазин-6карбонової кислоти. Окислення, наприклад, пероксидом водню і оцтовою кислотою приводить до етилового ефіру 4-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової 23 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти. Алкілування в умовах, описаних для ефіру 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти, приводить до N2-заміщеного етилового ефіру 4-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти. N1 і/або N4 незаміщений етиловий ефір 3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти може алкілуватися з отриманням відповідного заміщеного етилового ефіру 3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти. Гідроліз етилового ефіру 3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти може бути здійснений в кислотних або основних умовах з отриманням 3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти. Поєднання проміжних анілінових сполук з цими кислотами може бути здійснене з використанням відомих стандартних процедур HATU, HOBT або EDCI, у прийнятному розчиннику, такому як DMF або THF, або шляхом перетворення кислоти в хлорангідрид кислоти і введення в реакцію з аміном в інертному розчиннику. Приклади Загальні способи синтезу 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти Спосіб А: 1-циклопропілметил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота a) Діетиловий ефір 2-Амінометилен-малонової кислоти (16,7 г, 89,2 ммоль) і 4фторфенілизоціанат (10,6 мл, 93,7 ммоль) в 1,2-дихлоретані (25 мл, 320 ммоль) додавали до N, N-діізопропілетиламіну (17,1 мл, 98,1 ммоль) і нагрівали при 100 °C протягом 6 год. Суміш охолоджували на ванні з льодом, і тверду речовину збирали і промивали простим ефіром, 1 отримуючи сечовину (24,5 г, 85 %). Т. пл.=198-200 °C; LCMS m/z=347 (М+23); Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,57 (д, 1H, J=12,3 Гц), 10,41 (с, 1H), J=12,45 Гц), 8,45 (д, 1H, J=12,5 Гц), 7,48-7,53 (м, 2H), 7,167,21 (м, 2H), 4,24 (кв, 2H, J=7 Гц), 4,15 (кв, 2H, J=7 Гц), 1,22-1,28 (м, 6H). b) Діетиловий ефір 2-[3-(4-фторфеніл)уреїдометилен]малонової кислоти (24 г; 70 ммоль) суспендували в етанолі (100 мл) і додавали 21 %-ий NaOEt в EtOH (41,7 мл, 112 ммоль) по краплях при кімнатній температурі. Суміш перемішували 4 год., за який час суміш стала густою суспензією. Суміш концентрували, і залишок розділяли між етилацетатом (EtOAc) і 1M лимонною кислотою. Шар EtOAc промивали водою і сольовим розчином, висушували над MgSO4 і концентрували. Тверду речовину розтирали зі сумішшю простий ефір-гексани (1/3), отримуючи етиловий ефір 3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової 1 кислоти в формі твердої речовини білого кольору. Т. пл. 206-8 °C; LCMS m/z=279 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,0 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,31 (ушир. с, 2H), 7,29 (д, 2H, J=3 Гц), 4,17 (кв, 2H, J=7 Гц), 1,23 (т, 3H, J=7 Гц). c) Етиловий ефір 3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти (3,50 г, 11,6 ммоль), карбонат калію (3,22 г, 23,3 ммоль) і циклопропілметилбромід (3,39 мл, 35,0 ммоль) в N, N-диметилформаміді (DMF) (10 мл) нагрівали при 65 °C протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розділяли між EtOAc і 1н. Na2CO3, водою і 1 сольовим розчином і потім висушували над MgSO 4. LCMS m/z=333 (М+1); Н ЯМР (CDCL3): 8,42 (с, 1H), 7,16-7,19 (м, 4H), 4,35 (кв, 2H, J=7 Гц), 3,74 (д, 2H, J=7 Гц), 1,35 (т, 3H, J=7 Гц), 1,25 (м, 1H), 0,72 (м, 2H), 0,42 (м, 2H). d) Масло зі стадії з розчиняли в метанолі (10 мл) і тетрагідрофурані (10 мл) і додавали 1М гідроксиду літію (10,6 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 6 год. суміш концентрували і екстрагували 1н. Na2CO3 (2). Основний шар підкисляли 1н. HCl на ванні з льодом, і продукт збирали і висушували, отримуючи 1-циклопропілметил-3-(4-фторфеніл)-2,4діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонову кислоту в формі твердої речовини білого 1 кольору. LCMS m/z=305 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,62 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,30-7,39 (м, 4H), 3,79 (д, 2H, J=7,2 Гц), 1,20 (м, 1H), 0,50-0,55 (м, 2H), 0,38-0,42 (м, 2H). Спосіб В: 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота a) Етиловий ефір 3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти (15 г, 54 ммоль), карбонат калію (14,9 г, 108 ммоль) і ізопропілйодид (10,8 мл, 108 ммоль) в N,N-диметилформаміді (35 мл) нагрівали при 70 °C протягом 12 годин. Суміш концентрували, розчиняли в EtOAc і фільтрували. Шар EtOAc промивали 1н. Na2CO3, водою і сольовим розчином і концентрували. Продукт кристалізували з суміші EtOAc-простий ефіргексани, отримуючи етиловий ефір [3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти в формі твердої речовини білого кольору (15,5 г, 1 90 %). Т. пл. 142-4 °C; LCMS m/z=321 (М+1), Н ЯМР (CDCl3)δ: 8,35 (с, 1H), 7,14-7,19 (м, 4H), (4,91 (г, 1H, J=6,8 Гц), 4,35 (кв, 2, J=7,2 Гц), 1,44 (д, 6H, J=7 Гц), 1,36 (т, 3H, J=7,2 Гц).) b) До етилового ефіру [3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти (15 г, 47 ммоль) додавали 4M HCl в діоксані (18,7 мл, 216 ммоль) і воді (5 24 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мл) і нагрівали при 70 °C протягом ночі. Продукт після охолоджування осаджували, додавали додаткову кількість води (~10 мл), і продукт збирали і висушували, отримуючи 3-(4-фторфеніл)1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонову кислоту в формі твердої 1 речовини білого кольору. Т. пл. 168-9 °C; LCMS m/z=293 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,29-7,39 (М, 4H), 4,72 (г, 1H, J=6,8 Гц), 1,38 (д, 6H, J=6,8 Гц). Спосіб С. 3-(4-фторфеніл)-1-(3-метоксипропіл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота a) 3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонову кислоту (0,25 г, 1,0 ммоль) і карбонат калію (0,55 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилформаміді (5 мл, 60 ммоль) нагрівали при 65 °C протягом 12 год. Суміш фільтрували, концентрували і розбавляли EtOAc. Розчин EtOAc промивали водою і сольовим розчином, потім висушували над MgSO 4 і концентрували, отримуючи масло. b) Це масло розчиняли в метанолі/тетрагідрофурані (MeOH/THF) (1:1; 5 мл) і додавали 3 мл 1н. LiOH, потім нагрівали при 60 °C протягом 1 год. Охолоджений розчин підкисляли концентрованою HCl, і тверду речовину білого кольору збирали, отримуючи 125 мг (40 %) 3-(4фторфеніл)-1-(3-метоксипропіл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти в 1 формі твердої речовини білого кольору. LCMS m/z=323 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,6 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 7,30-7,37 (м, 4H), 3,97 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,39 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,2 (с, 3H), 1,88 (кв, 2H, J=6,2 Гц). Наступні 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонові кислоти синтезували, використовуючи способи А, В або С, описані вище. 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=251 1 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,56 (ушир., 1H), 12,39 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,29-7,38 (М, 4H). 1-Етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. Т. 1 пл.=166-8 °C; LCMS m/z=279 (М+1); H ЯМР (ДМСО) δ: 12,6 (ушир. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,29-7,38 (м, 4H), 3,94 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 1,25 (т, 3H, J=7 Гц). 3-(4-Фторфеніл)-1-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS 1 m/z=265 (М+1); H ЯМР (ДМСО) δ: 12,59 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,3 (м, 4H), 3,56 (с, 3H). 1-Аліл-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS 1 1 m/z=291 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,66 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,27-7,41 (м, 4H), 5,89-5,99 (м, 1H), 5,24-5,35 (м, 2H), 4,53 (м, 2H). 1-(3,3-Дифтораліл)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=327 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,6 (с, 1H), 8,8 (с, 1H), 7,31-7,34 (м, 4H), 4,904,96 (м, 1H), 4,84-4,86 (м, 1H), 4,54 (д, 2H) 4,78 (м, 1H), 4,60-4,68 (М, 1H), 4,56-4,59 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,47 (м, 1H). 3-(4-Фторфеніл)-1-(3-метилбут-2-еніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=342 (М+23); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,6 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 7,30-7,38 (м, 4H), 5,3 (м, 1H), 4,49 (м, 2H), 1,7 (с, 6H). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS 1 m/z=293 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,62 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,30-7,37 (м, 4H), 3,87 (т, 2H, J=7,5 Гц), 1,67 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 0,89 (т, 3H, J=7,5 Гц). 3-(4-Фторфеніл)-1-ізобутил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=307 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-пентил-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS 1 m/z=321 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,62 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,30-7,38 (м, 4H), 3,89 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H, J=7,4 Гц). 1-Етил-3-(4-фторфеніл)-6-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. 1 LCMS m/z=293 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 13,36 (с, 1H), 7,28-7,33 (м, 4H), 3,96 (кв, 2H, J=7 Гц), 2,57 (с, 3H), 1,21 (т, 3H, J=7 Гц). 1-(2-Етоксіетіл)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. 1 LCMS m/z=323 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,509 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,39-7,39 (м, 4H), 4,09 (т, 2H, J=5 Гц), 3,61 (т, 2H, J=5 Гц), 3,47 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,11 (т, 3H, J=7,2 Гц). 1-(2-Бензилоксіетіл)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=385 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,59 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,31-7,34 (м, 9H), 4,52 (с, 2H), 4,15 (т, 2H, J=5 Гц), 3,68 (т, 2H, J=5 Гц). 3-(4-Фторфеніл)-1-(2-ізопропоксі-етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=337 (М+1). Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,57 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,32-7,36 (м, 4H), 4,06 (ушир., 2H), 3,6 (ушир., 3H), 1,07 (д, 6H, J=6 Гц). 25 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(3-Бензилоксипропіл)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=399 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,59 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,24-7,35 (м, 9H), 4,43 (с, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 1,74 (м, 2H). 3-(4-Фторфеніл)-1-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота; гідрохлорид. LCMS m/z=400 (М+1). Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,11 (ушир., 1H), 10,18 (ушир., 1H), 7,43 (м, 2H), 7,35 (м, 2H), 4,32 (ушир., 2H), 3,93 (м, 4H), 3,73-3,79 (м, 6H). 1-((S)-2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,41 тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=365 (М+1). Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,60 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,34 (м, 4H), 4,34 (ушир., 1H), 4,12 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,27 (с, 3H). 1-(2-Диметиламіноетил)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота; гідрохлорид. LCMS m/z=358 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,4 (ушир., 1H), 10,3 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,3-7,42 (м, 4H), 4,3 (т, 2H, J=7 Гц), 3,4 (м, 2H), 2,8 (д, 6H). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота; гідрохлорид. LCMS m/z=384 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,63 (ушир. с, 1H), 11,01 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 4,29 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,47 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 1,89-2,0 (м, 4H). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(2-піперидин-1-ілетил)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота; гідрохлорид. LCMS m/z=398 (М+1). 3-Циклогексил-1-етил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS 1 m/z=267 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,87 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 4,67 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,60 (м, 3H), 1,07-1,33 (м, 6H). 1-(3-Диметиламінопропіл)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота; гідрохлорид. LCMS m/z=372 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-1-(3-морфолін-4-іл-пропіл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота; гідрохлорид. LCMS m/z=414 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(тетрагідропіран-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=335 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,60 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,30-7,38 (м, 4H), 4,58 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,80 (м, 2H). 1-(4-Бензилоксибутил)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова 1 кислота. LCMS m/z=413 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,63 (с, 1H), 8/79 (с, 1H), 7,27-7,40 (м, 4H), 4,46 (м, 2H), 3,92 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 1,60-1,74 (м, 2H), 1,40-1,48 (м, 2H). 1-Циклобутил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. 1 LCMS m/z=305 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 12,64 (с, 1H), 8,82 (с, 0,5 Н), 8,52 (с, 0,5 Н), 7,30-7,39 (м, 4H), 4,74 (м, 0,5 Н), 3,78 (м, 0,5 Н), 2,29-2,40 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,22 (м, 0,5), 0,40-0,54 (м, 1,5 Н). ЯМР показав ротамери. 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-проп-2-ініл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=289 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-1-(2-імідазол-1-ілетил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=345 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(2-піразол-1-ілетил)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=345 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-фенетил-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=355 (М+1). 1-(2-[1,3]-Діоксолан-2-ілетил)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=351 (М+1). Амід 1-діетилкарбамоїлметил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти. LCMS m/z=364 (М+1). Амід 3-(4-фторфеніл)-1-(2-морфолін-4-іл-2-оксо-етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин5-карбонової кислоти. LCMS m/z=376 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-[2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=362 (М+1). 1-(2-Фторетил)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=397 (М+1). 1-Бутоксикарбонілметил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=365 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-1-оксазол-2-ілметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=332 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=335 (М+1). 26 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=349 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-1-(2-метилтіазол-4-ілметил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=362 (М+1). 1-Циклопентіл-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=319 (М+1). Амід 1-бензил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. LCMS m/z=340 (М+1). Амід 3-(4-фторфеніл)-1-[2-(2-фторфеніл)етил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти. LCMS m/z=372 (М+1). Амід 3-(4-фторфеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти. LCMS m/z=372 (М+1). 1-(2-Циклогексилетил)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=360 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(3-фенілпропіл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=369 (М+1). 3-(4-Фторфеніл)-2,4-діоксо-1-(2-оксо-2-піролидин-1-ілетил)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=362 (М+1). 1-Диметилкарбамоїлметил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонова кислота. LCMS m/z=336 (М+1). 1-(1-Диметилкарбамоїл-2-оксопропіл)-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота. LCMS m/z=378 (М+1). Приклад 1 [4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амід 1-етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Стадія a. 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніламін Гідрид натрію (60 % дисперсія в мінеральному маслі; 1,3г, 33,5 ммоль) додавали до 4аміно-2-фтор-фенолу в сухому N,N-диметилформаміді (50 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин під атмосферою азоту. Потім додавали тверду речовину 4хлор-6,7-диметоксихінолін (5,0 г, 22,4 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 100 °C протягом 30 годин. Суміш концентрували, розчиняли в EtOAc (100 мл) і промивали 1н. Na 2CO3, водою і сольовим розчином, потім висушували над MgSO4. Продукт хроматографували на силікагелі (5 % метанол/дихлорметан (MeOH/DCM)), отримуючи тверду речовину жовто1 коричневого кольору 4,9 г, 70 %. Т. пл.=172-5С; LCMS m/z=315 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,48 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,50 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,07 (т, 1H, J=8,6 Гц), 6,53, 6,56 (дд, 1H, J=2,6, 13,4 Гц), 6,45, 6,47 (дд, 1H, J=2, 8 Гц), 6,38, 6,39 (дд, 1H, J=1, 5,4 Гц), 5,48 (с, 2H), 3,94 (с, 6H). Стадія b. До N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-іл)уроній гексафторфосфату (HATU) (0,072 г, 0,19 ммоль) і 1-етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5карбонової кислоти (0,053 г, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформаміді (2 мл) додавали N,Nдіізопропілетиламін (0,055 мл, 0,32 ммоль). Після 15 хвилин перемішування при кімнатній температурі додавали 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніламін (0,05 г, 0,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, розбавляли EtOAc (25 мл), потім промивали 1н. Na2CO3, водою і сольовим розчином і потім висушували над MgSO4. Продукт кристалізували з MeOH, отримуючи 75 мг (68 %) в формі твердої речовини 1 білого кольору. Т. пл.=151-4С; LCMS m/z=575 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,04 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,47 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,98, 8,01 (дд, 1H, J=2,3, 12,6 Гц), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 6H), 6,47 (д, 1H, J=5,4 Гц), 4,01 (кв, 2H, J=7 Гц), 3,98 (д, 6H), 13,0 (т, 3H, J=7 Гц). Наступні сполуки синтезували, використовуючи процедури, подібні до тих, що використовуються в Прикладі 1. Приклад 2 27 UA 114900 C2 5 10 15 20 25 [4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амід 3-(4-фторфеніл)-1-метил-2,4-діоксо1 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Т. пл.=158-60С; LCMS m/z=561 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,03 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,48 (д, 1H, J=6 Гц), 7,99, 8,01 (дд, 1H, J=3, 12 Гц), 7,52 (м, 2H), 7,36-7,43 (м, 6H), 6,46 (д, 1H, J=6 Гц), 3,92 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,54 (с, 3H). Приклад 3 [4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амід 3-(4-фторфеніл)-1-(2-метоксіетил)-2,4діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Т. пл.=118-21С; LCMS m/z=605 (М+1); 1 Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,0 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,47 (д, 1H, J=6 Гц), 7,99, 8,01 (дд, 1H, J=3, 12 Гц), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 6H), 6,48 (д, 1H, J=6 Гц), 4,17 (т, 2H, J=5 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,16 (т, 2H, J=5 Гц). Приклад 4 [4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амід 1-(2-етоксіетил)-3-(4-фторфеніл)-2,4діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Т. пл.=128-30С; LCMS m/z=619 (М+1); 1 Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,0 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,47 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,98-8,01 (дд, 1H, J=2,4, 12 Гц), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 4H), 7,34-7,38 (м, 2H), 6,48 (д, 1H, J=5 Гц), 4,16 (т, 2H, J=5 Гц), 3,94, 3,95 (сс, 6H), 3,65 (т, 2H, J=5 Гц), 3,51 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 1,13 (т, 3H, J=6,6 Гц). Приклад 5 [4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)-3-фторфеніл]амід 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо1 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Т. пл.=146-48С; LCMS m/z=589 (М+1); Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,9 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,48 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,99, 8,02 (дд, 1H, J=2,4, 12,4 Гц), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 6H), 6,47 (д, 1H, J=5,2 Гц), 4,78 (м, 1H, J=7 Гц), 3,94 (сс, 6H), 1,43 (д, 6H, J=6,7 Гц). 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors

Автори англійською

Dandu, Reddeppareddy, Hudkins, Robert, L., Josef, Kurt A., Prouty, Catherine P., Tripathy, Rabindranath

Автори російською

Данду Реддеппаредди, Гадкинз Роберт Л., Джозэф Курт А., Праути Кэтрин П., Трипати Рабиндранат

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/506, A61K 31/53, C07D 491/04, C07D 401/12

Мітки: похідні, c-met-кінази, урацилу, інгібітори

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/106-114900-pokhidni-uracilu-yak-ingibitori-axl-i-c-met-kinazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні урацилу як інгібітори axl і c-met-кінази</a>

Подібні патенти