Сульфоксимінові похідні як інгібітори р38 map-кінази

1. Сполуки загальної формули (І) O 2 (19) 1 3 зинонільної, бензоксазолільної, бензотіазолільної, бензімідазолільної, бензотриазолільної, фталазинільної, нафтилідинільної, пуринільної, карбазолільної, фенотіазинільної, феноксазинільної груп. 5. Сполука за п. 1, у якій гетероцикліл позначає насичені, частково насичені та ненасичені кільцеві радикали, з гетероатомами, вибраними з азоту, сірки та кисню. 6. Сполука за п. 1 або 5, у якій гетероцикліл, краще, вибирають з азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 2-оксопіперидинілу, 4-оксопіперидинілу, 2оксопіперазинілу, 3-оксопіперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, 2-оксоморфолінілу, азепінілу, діазепінілу, оксапінілу, тіазепінілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу і т. п.; приклади частково насичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофенові, дигідропіранові, дигідрофуранові, дигідротриазольні групи. 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули, у якій замісники можуть бути вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, нітро, аміно, іміно, ціано, формілу або необов'язково заміщених груп, вибраних з алкілу, галоїдалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, тіоалкілу, алкокси, галоїдалкокси, алкоксіалкілу, ацилу, монозаміщеного або дизаміщеного аміно, карбонової кислоти та її похідних, таких як складні ефіри та аміди. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули, краще, вибрана з: S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; S,S-дициклогексил-N-[4-(2-етил-4-N-толілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-4-метоксифеніл-N-[4-(2-етил-4-Nтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (+)-(S)-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; (-)-(S)-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-метил-S-(4-фторфеніл)-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; S-ізобутил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-N-толілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-(3-фторфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-(3-метилфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S,S-дифеніл-N-[4-(2-етил-4-N-толілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-(2-метилфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-етил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-4-метилфеніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; 90038 4 ди-н-бутил-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-(3-хлор-4-фторфеніл)-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; 1-іміно-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3-тіазол-5іл)піридин-2-іл]-тетрагідро-2Н-тіопіран-1-оксиду; 1-іміно-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3-тіазол-5іл)піридин-2-іл]-тетрагідротіофен-1-оксиду; (-)-(S)-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (+)-S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-(4-метоксифеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-феніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-(3-метилфеніл)-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]сульфоксиміну; S-метил-S-(3-фторфеніл)-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]сульфоксиміну; 4-[2-етил-4-фенілтіазол-5-іл]-2(дициклогексилсульфоксимін)піридину; S-метил-S-4-фторфеніл-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]сульфоксиміну; S-циклопентил-S-феніл-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]сульфоксиміну; (-)-S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (+)-S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3-тіазол5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S,S-дифеніл-N-[4-(2-етил-4-фенілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (-)-S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин}сульфоксиміну; S-(4-метоксифеніл)-S-метил-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; (-)-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-етил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (+)-S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; (-)-S-метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; (+)-S-метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S,S-дифеніл-N-[4-(2-етил-4-(4-фторфеніл)тіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; 5 S-метил-S-3-метилфеніл-N-[4-(2-етил-4фторфенілтіазол-5-іл)піридин]сульфоксиміну; S-метил-S-3-фторфеніл-N-[4-{2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл}піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-N-бензойна кислота-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-нафталін-1ілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4метоксифеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-(4метилсульфанілфеніл)-4-N-толілтіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-(4-метилсульфінілфеніл)4-N-толілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-метил-(4-фторфеніл)-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S,S-дифеніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-п-толілтіазол-Sіл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-циклопентил-S-феніл-N-{4-[2-(2,6-дифторфеніл)4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-(2,6-дифторфеніл)-4(3-фторфеніл)-(1,3)-триазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; 90038 6 S-циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-(2,6-дифторфеніл)4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-(4-фторфеніл)-4-(3фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-(4-фторфеніл)-4-(3фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; метансульфонатної солі (+)-S-ізопропіл-S-фенілN-{4-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; N-оксиду (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну метансульфонатної солі; S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3-триазол5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3-тіазол-5ілпіридин-2-іл]сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3-тіазол5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-циклопентил-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-метил-S-феніл-N-[4-феніл-(1,3)-тіазол-5ілпіридин-2-іл]сульфоксиміну; S-ізопропіл-S-феніл-N-[4-феніл-1,3-тіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-циклопентил-S-феніл-N-[(4-фенілтриазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну. 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуки формули (І), за будь-яким з попередніх пунктів формули, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнти. 10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів формули, який включає стадії проведення реакції сполуки формули (II), у якій "X" позначає придатну відхідну групу, із сульфоксиміновою сполукою формули (III) з використанням придатного каталізатора (каталізаторів) сполучення, вибраного з ацетату паладію, солі міді, у присутності придатного ліганду (лігандів), вибраних з N,N'-диметилетилдіаміну (DMEDA), у присутності придатної неорганічної основи (основ), вибраних з карбонату цезію, ацетату цезію, карбонату калію, фосфату калію, гідроксиду калію, гідроксиду натрію, карбонату натрію, гідроксиду літію, гідриду натрію, гідриду калію або їх суміші, з одержанням сполуки формули (І), у якій кожен з термінів має вказані в описі значення 7 90038 8 O X N O + HN S N (II) N R4 R3 R4 R3 S R1 N S S R2 R1 (III) N (I) R2 . 11. Спосіб лікування запальних хвороб, медійованих шляхом активації р38 МАР-кінази, який включає введення ефективної, нетоксичної кількості сполуки формули (І) або придатної фармацевтичної композиції, що її містить, пацієнту, який потребує цього. 12. Спосіб за п. 10, у якому запальні хвороби є ревматоїдним артритом, який включає введення ефективної, нетоксичної кількості сполуки форму ли (І) або придатного фармацевтичного засобу, що її містить, пацієнту, який потребує цього. 13. Застосування сполук формули (І), їхніх фармацевтичних композицій та лікарських засобів, що їх містять, визначених в будь-якому з попередніх пунктів формули, як медикаментів, придатних для лікування хвороб, згаданих в будь-якому з вищенаведених пунктів формули. Даний винахід стосується нових сполук загальної формули (І), їхніх регіоізомерів, таутомерних форм, нових проміжних сполук, пов'язаних з їхнім синтезом, їхніх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять. Даний винахід також стосується способу одержання сполук загальної формули (І), їхніх регіоізомерів, їхніх таутомерних форм, їхніх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що їх містять, та нових проміжних сполук, пов'язаних з їхнім синтезом. Інгібування продукування цитокінів шляхом транскрипційного інгібування є альтернативною стратегією терапевтичного втручання. Фактор некрозу пухлин- (TNF- ) є прозапальним цитокіном, що продукується переважно активованими моноцитами та макрофагами. Вважається, що надлишкове продукування TNFлежать в основі прогресування багатьох серйозних запальних хвороб, таких як ревматоїдний артрит (RA), хвороба Крона та псоріаз. Останні клінічні дані, одержані з використанням хімерних TNFантитіл та розчинних гібридних білків рецептора TNF- при лікуванні RA, підтвердили важливу роль TNF- при цих запальних станах. Ці агенти є звичайно досить толерантними, але мають недоліки, пов'язані з вартістю для пацієнтів, ефективністю виробництва та введенням шляхом ін'єкцій. Тому, дослідження запалення сфокусовані на розробці перорально активних інгібіторів вивільнення цитокінів типу малих молекул. Протеїнкінази беруть участь у різних клітинних відповідях на позаклітинні сигнали. Сімейство мітоген-активованих протеїнкіназ (МАРК) включає Ser/Thr кінази, що активують свої субстрати шляхом подвійного фосфорилування. МАРК є репортерами змін у позаклітинному середовищі, що приводять до клітинних відповідей, безпечуючи адаптацію до змінених фізіологічних та патологічних умов. МАРК функціонують як "аварійний вимикач", який забезпечує широку клітинну відповідь шляхом увімкнення цільових генів факторів транскрипції, цитокінів, та їх поверхневих рецепторів. Тому ці білки вважаються перспективними мішенями майбутніх терапевтичних сполук, призначених для лікування хвороб, спричинюваних прозапальними цитокінами/медіатором (медіаторами). Одним з особливо цікавих МАРК є р38, відомий також як цитокін-супресивний протизапальний Даний винахід розкриває нові сполуки для лікування хвороб, спричинюваних прозапальними цитокінами/медіатором(ами), шляхом інгібування р38 МАР кінази. Етіологія та патогенез хвороб, спричинюваних прозапальними цитокінами, ще цілком незрозумілі. Вважається, що вплив на генетично сприйнятливого індивідуума фактора навколишнього середовища, можливо, інфекційного агента, приводить до імунної відповіді, яка викликає активацію широкого спектра генів прозапальних цитокінів. Клітинами, + що відіграють активну роль, є макрофаги, CD4 Тклітини, В-клітини, дендритні клітини та мастоцити. Вони роблять значний внесок в різні аспекти хвороби шляхом взаємодій клітина-клітина або шляхом продукування цитокінів та інших медіаторів. 9 лікарський засіб-зв'язуючий білок (CSBP) та RK. Активація р38 МАР кінази спостерігалася в клітинах під дією різноманітних стимулів, таких як обробка LPS (ліпополісахаридом), УФ, анізоміцином, або осмотичний шок, та при обробці цитокінами, такими як ΙL-1β та TNF . Інгібування р38 кінази приводить до блокади продукування обох ΙL-1β та TNF- , IL-1β та TNF- стимулюють продукування інших прозапальних цитокінів, таких як IL-6 та IL-8 і пов'язані із гострими та хронічними запальними хворобами та постменопаузальним остеопорозом. р38 МАР кіназа відіграє центральну роль у численних прозапальних відповідях та регулює численні шляхи у запаленні. р38 МАР кіназа широко експресуєтся у багатьох типах клітин, включаючи імунні, запальні та ендотеліальні клітини. р38 МАР кіназа має чотири ізоформи (відомі зараз), а саме, р38 МАРК , р38 ΜΑΡΚβ, р38 ΜΑΡΚ та р38 ΜΑΡΚ , що кодуються окремими генами. Ці кінази є усі членами CMGC (CDK (циклінзалежна кіназа) МАРК GSK3 (глікогенсинтазакіназа) CLK (Cdc-2-подібна кіназа)) гілки кіному (kinome) людини. р38 МАРК та р38 ΜΑΡΚβ кінази є на 75% гомологічними, у той час як р38 ΜΑΡΚ та р38 ΜΑΡΚ є приблизно на 60% гомологічними з р38 МАРК . р38 МАРК специфічно індукує синтез протеаз, таких як стромелізин 1 (металопротеїназа матриксу 3) або колагеназа 1 (металопротеїназа матриксу 1), які відіграють важливу роль у медіюванні ушкодження хряща при RA. P38 ΜΑΡΚβ функціонує як білок виживання (survival protein), включаючи білок теплового шоку 70, потужний антиапоптичний фактор, що індукується у синовіальній мембрані пацієнтів з RA. Підтримання виживання клітин вважається ключовою ознакою активації р38 ΜΑΡΚβ. Мало що відомо про р38 ΜΑΡΚ , який залучений до диференціації міоцитів, або про р38 ΜΑΡΚ , який впливає на організацію мікротрубочок (що може бути важливим для організації синовіальних мікросудин). Ізоформа р38 МАРК була асоційована найсильніше із запальними відповідями. Різноманітні фактори, включаючи стрес, ендотоксин, цитокіни, такі як TNF- та IL1β, і сигаретний дим, активують р38 МАР кінази. Після активації, р38 МАРК фосфорилює низхідні субстрати з ініціацією сигнального каскаду, що регулює синтез різноманітних прозапальних медіаторів. TNF- , IL-1β та СОХ-2 належать до найважливіших прозапальних медіаторів, що регулюються р38 МАРК. Було продемонстровано, що інгібування кожного з цих запальних медіаторів приводить до клінічного корисного ефекту при хворобах, спричинених прозапальними цитокінами/медіатором (медіаторами), на основі схвалених біопрепаратів та NSAIDs (нестероїдних протизапальних лікарських засобів). На додаток до регулювання продукування медіаторів, таких як TNFта IL-1β, р38 МАРК активується після зв'язування TNF- , IL-1β та RANKL з їхніми рецепторами та є відповідальним за деякі з їх ефектів. Тому інгібування р38 МАРК створює дві можливості втручання в процеси, у яких беруть участь ці цитокіни. На 90038 10 додаток до інгібування продукування власне цитокінів, інгібування р38 МАРК має потенціал блокувати шкідливі ефекти будь-яких з цитокінів, які ще можуть продукуватися. З цієї причини інгібітори р38 МАРК можуть мати потенціал більшої ефективності при різноманітних хворобах, які можна передбачити за рівнем інгібування продукування цитокінів, що спостерігається в модельних системах. Детальна етіологія, фізіологічна функція, форми і т.д. р38 МАР кінази та їх корисність при боротьбі із запаленням та іншими хворобами були описані у WO 2006018718 A1, WO 2006094187, WO 2006084017, WO 2006013095, WO 2004024699, WO 2004021988, WO 2004032861 та декількох інших патентах та в не-патентній літературі. Ці джерела включені сюди як посилання, потрібні для розуміння механізму активації, ефектів та корисності р38 МАР кіназ. Було розроблено кілька сполук, що інгібують р38 МАР кінази, і триває їх розробка для лікування запальних хвороб та інших показань. Вони включають сполуки, описані у WO 2006099495, WO 2006089798, WO 2006067444, WO 20060111416, WO 2006047354, WO 2006040666, WO 2006026235, WO 2006018735, WO 2006018727, WO 2006010082, WO 2005115991, WO 2005108387, WO 2005085244, WO 2005085206, WO 2005085248, WO 2005085249, WO 2004024699, WO 2004014870, WO 2004032861, WO 03068746, WO 03068229, WO 03072569, WO 03032989, WO 03015828, WO 03005999, WO 02007772, WO 02085859, WO 03068746, WO 03068229, WO 9932111, WO 9932110, WO 9932106, WO 9852558, WO 0041698, WO 0043384, WO 9923091, US 20050261354, US 20020065296, US 20030232856, US 20020058678, US 6525046 тощо, які цілком включені сюди за посиланням. J. Med. Chem., 2005, 48, 5966-5979 описує "Новий інгібітор р38 МАР кінази як анти-TNF- лікарський засіб: Відкриття N-[4-[2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл]-2-піридил]бензаміду (ТАК-715) як потужного та орально активного агента проти ревматоїдного артриту". US 20040053973 описує заміщені 1,3-тіазольні сполуки такої загальної формули, що мають гарну р38 МАР кіназну активність. WO2006051826 розкриває азотвмісну гетероциклічну сполуку, що має р38 МАР кіназну активність, з такою загальною формулою: 11 90038 12 проміжних сполук, пов'язаних з їхнім синтезом, фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять. В ще іншому варіанті втілення пропонуються фармацевтичні композиції, що містять сполуки загальної формули (І), їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні регіоізомери, їхні фармацевтично прийнятні солі та їхні суміші, що містять фармацевтично прийнятні носії, розчинники, розріджувачі, ексцпієнти та інші середовища, звичайно використовувані в процесі їх виробництва. Нові сполуки за даним винаходом визначаються загальною формулою (І) нижче: Однак, оскільки на ринку немає доступних терапій, та з урахуванням очікуваного потенціалу таких методів лікування, залишається потреба в розробці новіших сполуки, що мають добру активність та профіль безпеки. Ми розкриваємо тут нові сполуки, що демонструють активність інгібітора р38 МАР кінази і тому можуть бути придатними для лікування ревматоїдного артриту (RA). Даний винахід описує нові сполуки, придатні як інгібітори р38 МАР кінази. Нові сполуки описуються загальною формулою (І) нижче: Ці сполуки, або їхні фармацевтично прийнятні солі, або їхні регіоізомери можуть бути, поміж іншого, придатними для лікування або полегшення ревматоїдного артриту, болю та його асоційованих патофізіологічних станів, у яких р38 відіграє значну біологічну роль. У варіанті втілення даного винаходу пропонуються нові сполуки загальної формули (1), їхні таутомерні форми, їхні регіоізомери, нові проміжні сполуки, пов'язані з їхнім синтезом, їхні фармацевтично прийнятні солі, їхні фармацевтично прийнятні сольвати та фармацевтичні композиції, що містять їх або їхні суміші, та їх використання у медицині. В наступному варіанті втілення даного винаходу пропонується спосіб одержання нових сполук загальної формули (І), їхніх регіоізомерів, їхніх стереоізомерів, їхніх таутомерних форм, нових де R1, R2 можуть бути однаковими чи різними та незалежно позначають водень, необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільних, лінійних чи розгалужених (С2С6)-алкенільних, лінійних чи розгалужених (С2-С6)алкінільних, (С3-С7)-циклоалкільних, (С3-С7)циклоалкенільних, арильних, гетероарильних, гетероциклільних груп, причому кожна з циклічних груп може необов'язково бути конденсованою; Арильна група може бути ароматичною системою, що містить одне, два чи три кільця, де такі кільця можуть бути приєднані одне до одного через проміжну групу або можуть бути конденсованими, в кращому варіанті втілення така арильна група може бути вибрана з фенільної, нафтильної, тетрагідронафтильної, інданової, біфенільної груп; Гетероарильна група позначає 5-8-членні ароматичні радикали, що можуть бути одинарними або конденсованими, які містять один чи більше гетероатомів, вибраних з О, N чи S; в кращому варіанті втілення такі групи можуть бути вибрані з піридильної, тієнільної, фурильної, піролільної, оксазолільної, тіазолільної, ізотіазолільної, імідазолільної, ізоксазолільної, оксадіазолільної, тіадіазолільної, триазолільної, тетразолільної, бензопіранільної, бензопіранонільної, бензофуранільної, бензотієнільної, індолінільної, індолільної, азаіндолільної, азаіндолінільної, бензодигідрофуранільної, бензодигідротієнільної, піразолопіримідинільної, піразолопіримідонільної, азахіназолінільної, азахіназоліноїльної, піридофуранільної, піридотієнільної, тієнопіримідильної, тієнопіримідонільної, хінолінільної, піримідинільної, піразолільної, хіназолінільної, хіназолонільної, піримідонільної, піридазинільної, триазинільної, бензоксазинільної, бензоксазинонільної, бензотіазинільної, бензотіазинонільної, бензоксазолільної, бензотіазолільної, бензімідазолільної, бензотриазолільної, фталазинільної, нафтилідинільної, пуринільної, карбазолільної, фенотіазинільної, феноксазинільної груп; Термін "гетероцикліл" позначає насичені, частково насичені та ненасичені кільцеві радикали, з 13 гетероатомами, вибраними з азоту, сірки та кисню; в кращому варіанті втілення такі групи можуть бути вибрані з азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 2оксопіперидинілу, 4-оксопіперидинілу, 2оксопіперазинілу, 3-оксопіперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, 2-оксоморфолінілу, азепінілу, діазепінілу, оксапінілу, тіазепінілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу і т.п.; приклади частково насичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофенову, дигідропіранову, дигідрофуранову, дигідротіазольну групи; R3 та R4 можуть бути однаковими чи різними і можуть незалежно бути вибрані з необов'язково заміщених лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільних, (С3-С7)-циклоалкільних, арильних, гетероарильних, гетероциклічних систем, причому кожна з цих циклічних систем може бути необов'язково конденсованою, або R3 та R4 можуть, разом з атомом сірки, до якого вони приєднані, утворювати 3-7 членну кільцеву систему, яка може необов'язково містити 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S; кожен з цих термінів має вказані вище значення; Замісники на будь-якій з описаних вище груп можуть бути вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, нітро, аміно, іміно, ціано, формілу, або необов'язково заміщених груп, вибраних з алкілу, галоїдалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, тіоалкілу, алкокси, галоїдалкокси, алкоксіалкілу, ацилу, монозаміщеного або дизаміщеного аміно, карбонової кислоти та її похідних, таких як складні ефіри та аміди. Коли будь-які з груп є далі заміщеними, замісники можуть бути вибрані з будь-якої із описаних вище груп, самі або в комбінації з іншими придатними групами, згаданими в описі. У наступному кращому варіанті втілення описані вище групи, радикали можуть бути вибрані з такого: - "алкільна" група, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, який містить від одного до восьми атомів вуглецю, вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, амілу, і-амілу, н-пентилу, н-гексилу, ізо-гексилу, гептилу, октилу і т.п.; - "алкенільну" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з радикала, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю, краще, груп, вибраних з вінілу, алілу, 2-бутенілу, 3-бутенілу, 2-пентенілу, 3пентенілу, 4-пентенілу, 2-гексенілу, 3-гексенілу, 4гексенілу, 5-гексенілу, 2-гептенілу, 3-гептенілу, 4гептенілу, 5-гептенілу, 6-гептенілу і т.п.; "алкенільна" група включає дієни та триєни з прямими та розгалуженими ланцюгами; - "алкінільну" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з лінійного чи розгалуженого радикала, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю, краще, етинілу (thynyl), 1-пропінілу, 2-пропінілу, 1бутинілу, 2-бутинілу, 3-бутинілу, 1-пентинілу, 2пентинілу, 3-пентинілу, 4-пентинілу, 1-гексинілу, 3гексинілу, 4-гексинілу, 5-гексинілу і т.п., Термін "алкініл" включає ди- та триїни; 90038 14 - "циклоалкіл" або "аліциклічну" групу, що використовуються самі або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з циклічного радикала, що містить від трьох до семі атомів вуглецю, краще, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і т.п.; Терміни "біциклоалкіл" означають, що більш ніж одна циклоалкільна група сконденсовані разом; - "циклоалкенільну" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, краще, вибирають з циклопропенілу, 1циклобутенілу, 2-циклобутенілу, 1-циклопентенілу, 2-циклопентенілу, 3-циклопентенілу, 1циклогексенілу, 2-циклогексенілу, 3циклогексенілу, 1-циклогептенілу, циклогептадієнілу, циклогептатриєнілу і т.п.; - "алкокси" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з груп, що містять алкільний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, краще, груп, вибраних з метокси, етокси, нпропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, т-бутокси, ізобутокси, пентилокси, гексилокси і т.п.; - "алкенокси" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з групи, що містить алкенільний радикал, як визначено вище, приєднаний до атома кисню, краще, вибирають з вінілокси, алілокси, бутенокси, пентенокси, гексенокси і т.п.; - "галоїдалкільну" групу вибирають з алкільного радикала, як визначено вище, придатно заміщеного одним чи більше галогенами; такого як пергалоїдалкіл, краще, перфтор-(С1-С6)-алкіл, такий як фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, дифторетил, трифторетил, моно- або полігалоїдзаміщені метильна, етильна, пропільна, бутильна, пентильна або гексильна групи; - "галоїдалкокси" групу вибирають з придатного галоїдалкілу, як визначено вище, безпосередньо приєднаного до атома кисню, краще, груп, вибраних з фторметокси, хлорметокси, фторетокси, хлоретокси і т.п.; - "ацильну" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з радикала, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, краще, вибраного з формілу, ацетилу, пропаноїлу, бутаноїлу, ізо-бутаноїлу, пентаноїлу, гексаноїлу, гептаноїлу, бензоїлу і т.п., які можуть бути заміщеними; - "монозаміщена аміно" група, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає аміногрупу, заміщену однією групою, вибраною з (С1-С6)-алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеної арильної або арилалкільної груп, як визначено раніше, краще, такі групи, що вибрані з метиламіну, етиламіну, н-пропіламіну, нбутиламіну, н-пентиламіну і т.п.; - "дизаміщена аміно" група, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає аміногрупу, заміщену двома радикалами, які можуть бути однаковими чи різними, вибраними з (С1-С6)-алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеної арильної або арилалкільної груп, як визначено вище, краще, групи, вибрані з димети 15 ламіно, метилетиламіно, діетиламіно, фенілметиламіно і т.п.; - "ариламіно", що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає арильну групу, як визначено вище, яка приєднана через аміно та має вільний валентний зв'язок на атомі азоту, краще, групи, вибрані з феніламіно, нафтиламіно, N-метиланіліно і т.п.; - група "карбонової кислоти", що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає -СООН групу та включає похідні карбонової кислоти, такі як складні ефіри та аміди; - "складноефірна" група, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає -СОО-групу та включає похідні карбонової кислоти, краще, складноефірні фрагменти, вибрані з алкоксикарбонілу, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п., що можуть необов'язково бути заміщеними; арилоксикарбонільні групи, такі як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., що можуть необов'язково бути заміщеними; - "гідроксіалкільну" групу, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з алкільної групи, як визначено вище, заміщеної одним чи більше гідрокси радикалом, краще, групи, вибрані з гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксіпропілу, гідроксібутилу, гідроксіпентилу, гідроксігексилу і т.п.; - "тіоалкільна" група, що використовується сама або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкільну групу, як визначено вище, приєднану 1 1 до групи формули -SR , де R позначає водень, алкільну або арильну групу, напр., тіометил, метилтіометил, фенілтіометил і т.п., які можуть бути необов'язково заміщеними. Придатні групи та замісники на групах можуть бути вибрані з описаних будь-де в даному описі. В наступному кращому варіанті втілення, сполуки за даним винаходом можуть бути вибрані з: S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2-іл]сульфоксиміну; S,S-Дициклогексил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-метил-S-4-метоксифеніл-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; (+)-(S)-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; (-)-(S)-Метил-S-(феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Метил-S-(4-фторфеніл)-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Ізобутил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-(3-Фторфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-(3-Метилфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; 90038 16 S,S-Дифеніл-N-[4-(2-етил-4-м-толілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-(2-Метилфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Етил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-4-метилфеніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; Ди-н-бутил-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-(3-хлор-4-фторфеніл)-N-[4-(2-етил4-(3-метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; 1-Іміно-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3триазол-5-іл)-піридин-2-іл]-тетрагідро-2Н-тіопіран1-оксид; 1-Іміно-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-тетрагідротіофен-1-оксид; (-)-(S)-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2-іл]-сульфоксиміну; (+)-S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-(4-Метоксифеніл)-8-метил-N-[4-(2-етил-4феніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Метил-S-(3-метилфеніл)-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]-сульфоксиміну; S-Метил-S-(3-фторфеніл)-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]-сульфоксиміну; 4-[2-Етил-4-фенілтіазол-5-іл]-2(дициклогексилсульфоксимін)піридину; S-Метил-S-(4-фторфеніл-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]-сульфоксиміну; S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]-сульфоксиміну; (-)-S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4феніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (+)-S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4феніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S,S-Дифеніл-N-[4-(2-етил-4-фенілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; (-)-S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-(4-Метоксифеніл)-S-метил-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]-піридин-2іл}сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; (-)-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; (+)-S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Етил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; 17 3-Метил-3-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; (+)-S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; (-)-S-Метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; (+)-S-Метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; S,S-Дифеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Метил-S-3-метилфеніл-N-[4-(2-етил-4фторфенілтіазол-5-іл)піридин]-сульфоксиміну; S-Метил-S-3-фторфеніл-N-[4-{2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл}піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин}-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-м-бензойна кислота-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-нафталін-1ілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4метоксифеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-(4метилсульфанілфеніл)-4-м-толілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-(4метилсульфінілфеніл)-4-м-толілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Метил-(4-фторфеніл)-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; 90038 18 S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S,S-Дифеніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-п-толілтіазол5-іл]піридин-2-іл}-сульфоксиміну; S-Циклопентил-S-феніл-N-{4-[2-(2,6дифторфеніл)-4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-(2,6дифторфеніл)-4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-(2>6дифторфеніл)-4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; S-Циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-(4-фторфеніл)4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-(4-фторфеніл)-4(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]-піридин-2іл}сульфоксиміну; Метансульфонатної солі (+)-S-ізопропіл-Sфеніл-N-{4-[2-етил-4-(4-фторфеніл-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну; N-Оксиду (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну метансульфонатної солі; S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3тіазол-5-ілпіридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксиміну; S-Метил-S-феніл-N-[4-феніл-(1,3)-тіазол-5ілпіридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-феніл-1,3-тіазол-5іл)-піридин-2-іл]сульфоксиміну; S-Циклопентил-S-феніл-N-[(4-фенілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксиміну. Сполуки формули (І), де всі символи були визначені раніше, можуть бути синтезовані з використанням описаних нижче способів, або в комбінації з придатними модифікаціями звичайних методів, відомих фахівцям в області органічного синтезу, або їх варіантів, відомих фахівцям. Кращі способи включають, без обмеження, описані нижче: 19 Проведення реакції сполук формули (II), у якій "X" позначає придатну відхідну групу, таку як йод, бром і т.п., відому з літератури, і всі інші символи були визначені раніше, із сульфоксиміновою сполукою формули (III), у якій всі символи були визначені раніше, з використанням придатного каталізатора (каталізаторів) сполучення, такого як різні паладієві каталізатори, такі як ацетат паладію, солі міді, такі як йодид міді(І), в присутності придатного ліганду (лігандів), такого як Ν,Νдиметилетилдіамін (DMEDA), та в присутності придатної неорганічної основи (основ), такої як карбонат цезію, ацетат цезію, карбонат калію, фосфат калію, гідроксид калію, гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид літію, гідрид натрію, гідрид калію і т.п., дає сполуку формули (І). Реакція може бути проведена в придатних розчинниках, вибраних з толуолу, ДМСО, діоксану і т.п. або їх суміші (сумішах), і реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від °С до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися від 1 до 72 годин. Слід розуміти, що в будь-якій з вищезгаданих реакцій будь-яка реакційноздатна група молекули субстрату може бути захищеною, відповідно до звичайної хімічної практики. Придатні захисні групи в будь-якій з вищезгаданих реакціях є звичайно використовуваними фахівцями. Винахід пояснюється більш детально за допомогою прикладів, наведених нижче, які надаються лише для ілюстрації і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу. 1 Н ЯМР спектральні дані, що наводяться наприкінці опису для кожної сполуки (vide infra), були записані з використанням 300МГц спектрометра (Bruker AVANCE-300) та описуються за шкалою . Якщо не згадується інше, то розчинником, використовуваним для ЯМР, є CDCI3 з використанням тетраметилсилану як внутрішнього стандарту. Приклад 1 S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін До перемішуваного розчину 4-[2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл]-2-йодпіридину (0,15г) в сухому толуолі додають S-циклопентил-Sфенілсульфоксимін (77,27мг), йодид міді(І) (7мг), Ν,Ν'-диметилетилендіамін (6,5мг) та карбонат цезію (0,3г). Реакційну суміш нагрівають до підвищеної температури (щонайменше 100°С) під атмосферою азоту протягом ночі. Після завершення 90038 20 реакції, вміст виливають у воду та екстрагують етилацетатом. Органічний шар осушають над Na2SO4 та розчинники випаровують під вакуумом, одержуючи коричневу маслянисту рідину. Сировий продукт піддають флеш-хроматографії на діоксиді кремнію. Елюювання 50% етилацетату в гексані дає бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (0,093мг). Вихід = 32%. 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц]: 1,40-1,45 (3Н, т, J=7,57Гц); 1,68-1,75 (4с, широкий); 2,01-2,17(3Н, широкий); 2,3 (1Н, с); 2,34-2,36 (1Н, широкий); 3,75-3,8 (1Н, м); 6,54-6,51 (1Н, дд, 1,56Гц, J=5,29Гц); 6,87 (1Н, с); 7,1-7,17 (3Н, м); 7,36 (1Н, с); 7,50-7,58 (3Н, м); 7,86-7,91 (3Н, м). Приклад 2 S,S-Дициклогексил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін До перемішуваного розчину 4-[2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл]-2-йодпіридину (0,15г) в сухому толуолі додають S,Sдициклогексилсульфоксимін (77,27мг), йодид міді(І) (7мг), Ν,Ν'-диметилетилендіамін (6,5мг) та карбонат цезію (0,3г). Реакційну суміш нагрівають до підвищеної температури (щонайменше 100°С) під атмосферою азоту протягом ночі. Після завершення, вміст виливають у воду та екстрагують етилацетатом. Органічний шар осушають над Na2SO4 та розчинники випаровують під лабораторним вакуумом, одержуючи коричневу маслянисту рідину. Сировий продукт піддають флешхроматографії на діоксиді кремнію. Елюювання етилацетатом в гексані дає бажаний продукт (0,09мг) у вигляді білої твердої речовини (вихід = 32%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 300Гц): 1,2 (9Н, м); 1,4 (3Н, т, J=7,5Гц); 1,6 (4Н, м); 1,8 (4Н, м); 2,1 (4Н, м); 2,3 (3Н, м); 3,05 (2Н, кв, J=7,59Гц); 3,4 (2Н, м); 6,5 (1Н, дд, J=1,47), 6,925 (1Н, с); 7,1 (2Н, м); 7,4 (1Н, с), 8,02 (1 Н, дд, J=5,32Гц). Наступні сполуки були одержані за процедурами, подібними до описаних у прикладах 1 або 2, з відповідними варіантами реагентів, реакційних умов та кількостей реагентів, як зрозуміло фахівцям. Приклад 3 S-Метил-S-4-метоксифеніл-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300Гц) 1,43 (3Н, т, J=7,5Гц); 2,32 (3Н, с); 3,06 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,35 (3Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,61 (1Н, м); 6,88 (1Н, с); 7,09 (2Н, дд); 7,26 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,92 (3Н, м). Вихід = 33%. 21 Приклад 4 S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,57Гц), 3,03-3,10 (2Н, т, J=7,55Гц), 3,36 (3Н, с), 6,59-6,61 (1Н, д, J=4,56Гц), 6,89 (1Н, с), 7,09-7,21 (3Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,53-7,65 (3Н, м), 7,92-7,94 (1Н, д, J=5,13Гц), 8,00-8,03 (1Н, д, J=7,17Гц). Вихід = 39%. Приклад 5 (+)-(S)-Метил-S-феніл-N-[4,(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимід 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,41 (т, 3Н, J=7,59Гц), 2,32 (с, 3Н), 3,03 (кв, 2Н, J=7,59Гц), 3,37 (с, 3Н), 6,59 (дд, 1Н, J=1,56 та 6,9Гц), 6,89 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,3Гц), 8,0 (дд, 2Н, J=1,59 та 8,46Гц). Вихід = 56%. Приклад 6 (-)-S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,41 (т, 3Н, J=7,59Гц), 2,32 (с, 3Н), 3,03 (кв, 2Н, J=7,59Гц), 3,37 (с, 3Н), 6,59 (дд, 1Н, J=1,56 та 6,9Гц), 6,89 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,3Гц), 8,0 (дд, 2Н, J=1,59 та 8,46Гц). Вихід = 45%. Приклад 7 S-Метил-S-(4-фторфеніл)-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,59Гц), 2,32 (3Н, с), 3,03-3,11 (2Н, т, J=7,59Гц), 3,36 (3Н, с), 6,61-6,63 (1Н, дд, J=1,56 та 5,31Гц), 6,88 (1Н, с), 7,12-7,23 (5Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,927,94 (2Н, д, J=5,37Гц), 7,99-8,04 (2Н, дд, J=1,8 та 5,1Гц). Вихід = 64%. Приклад 8 S-Ізобутил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 0,95 (д, 3Н, J=6,6Гц), 1,04 (д, 3Н, J=6,6Гц), 1,41 (т, 3Н, J=7,5Гц), 2,31 (с, 3Н), 3,03 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 3,23 (дд, 1Н, J=6,6 та 6,6Гц), 3,41 (дд, 2Н, J=5,7 та 6Гц), 6,55 (дд, 1Н, J=1,5 та 5,4Гц), 6,87 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,37 (с, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,95 (м, 2Н). Вихід = 39%. Приклад 9 S-(3-Фторфеніл)-5-метил-N-[4-(2-етил-4-мтоліл-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,41 (т, 3Н, J=7,5Гц), 2,52 (с, 3Н), 3,03 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 3,36 (с, 3Н), 6,61 (дд, 1Н, J=1,5 та 5,3Гц), 6,88 (с, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 7,31 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н, J=7,9Гц), 7,79 (д, 1Н, J=7,9Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,3Гц). Вихід = 93%. Приклад 10 S-(3-Метилфеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,41 (т, 3Н, J=7,5Гц), 2,31 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,03 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 3,36 (с, 3Н), 6,59 (дд, 1Н, J=1,5 та 5,3Гц), 6,89 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,39 (м, 3Н), 7,77 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н, J=5,3Гц). Вихід = 45%. 90038 22 Приклад 11 S,S-Дифеніл-N-[4-(2-етил-4-м-толілтіазол-5іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,23 (т, 3Н, J=7,3Гц), 2,31 (с, 3Н), 3,04 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 6,58 (дд, 1Н, J=1,5 та 5,3Гц), 7,05 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 7,47 (м, 6Н), 7,89 (д, 1Н, J=5,1Гц), 8,03 (дд, 4Н, J=1,3 та 7,7Гц). Вихід = 19%. Приклад 12 S-(2-Метилфеніл)-5-метил-N-[4-(2-етил-4-мтолілтіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,40 (т, 3Н, J=7,5Гц), 2,31 (с, 3Н), 2,615 (с, 3Н), 3,02 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 3,35 (с, 3Н), 6,6 (дд, 1Н, J=1,4 та 5,3Гц), 6,8 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,27 (м, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,3Гц), 8,16 (д, 1Н, J=7,86Гц). Вихід = 59%. Приклад 13 S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР (CDCI3, 300МГц) 1,27-1,29 (3Н, м); 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,53Гц); 2,30 (3Н, с); 3,02-3,1 (2Н, кв, J=7,57Гц); 3,57-3,67 (1Н, м); 6,54-6,56 (1Н, дд, J=1,53Гц, J=5,32Гц); 6,89 (1Н, с); 7,1-7,2 (3Н, м); 7,37 (1Н, с); 7,5-7,6 (3Н, м); 7,87-7,91 (3Н, м). Вихід = 65%. Приклад 14 S-Етил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,24-1,29 (3Н, т, J=7,34Гц); 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,56Гц); 2,31 (3Н, с); 3,03-3,1 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,46-3,53 (2Н, кв, J=7,39Гц); 6,57-6,59 (1Н, дд, J=1,45 Гц, J=5,33Гц); 6,9 (1Н, с); 7,11-7,19 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,52-7,62 (3Н, м); 7,91-7,96 (3Н, м). Вихід = 57%. Приклад 15 S-Метил-S-4-метилфеніл-N-[4-(2-етил-4-(3метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,44Гц); 2,31 (3Н, с); 2,44 (3Н, с); 3,03-3,1 (2Н, кв, J=7,59Гц); 3,34 (3Н, с); 6,58-6,60 (1Н, дд, J=1,62Гц, J=5,37Гц); 6,88 (1Н, с); 7,09-7,21 (3Н, м); 7,33-7,38 (3Н, т, J=8,02Гц); 7,87-7,90 (2Н, д, J=8,31Гц); 7,93-7,95 (1Н, д, J=5,4Гц). Вихід = 62%. Приклад 16 Ди-н-бутил-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 0,93-0,98 (6Н, т, J=7,33Гц); 1,41-1,46 (4Н, м); 1,48-1,53 (3Н, т, J=7,39Гц); 1,78-1,86 (4Н, м); 2,32 (3Н, с); 3,03-3,10 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,40-3,47 (4Н, м); 6,58-6,61 (1Н, дд, J=1,54Гц, J=5,37Гц); 6,80 (1Н, с); 7,09-7,21 (3Н, м); 7,40 (1Н, с); 7,99-8,01 (1Н, д, J=5,37Гц). Вихід = 44%. Приклад 17 S-Метил-S-(3-хлор-4-фторфеніл)-N-[4-(2-етил4-(3-метилфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,54Гц), 2,32 (3Н, с), 3,03-3,11 (2Н, кв, J=7,57Гц), 3,36 (3Н, с), 6,63-6,65 (1Н, дд, J=1,56Гц, J=5,37Гц), 6,87 (1Н, с), 7,12-7,18 (3Н, м), 7,28-7,33 (1Н, м); 23 7,39 (1Н, с), 7,90-7,94 (2Н, м), 8,08-8,11 (1Н, дд, J=2,34Гц, J=6,66Гц). Вихід = 26%. Приклад 18 1-Іміно-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-тетрагідро-2Н-тіопіран-1оксид 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,56Гц); 1,64-1,69 (2Н, м); 2,01-2,1 (4Н, м); 2,33 (3Н, с); 3,03-3,11 (2Н, кв, J=7,57Гц); 3,28-3,37 (2Н, м); 3,65-3,68 (2Н, м); 6,60-6,63 (1Н, дд, J=1,59Гц, J=5,34Гц); 6,80 (1Н, с); 7,10-7,24 (3Н, м); 7,41 (1Н, с); 8,01-8,02 (1Н, д, J=5,43Гц). Вихід = 40%. Приклад 19 1-Іміно-N-[4-(2-етил-4-(3-метилфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-тетрагідротіофен-1 -оксид 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,31-1,36 (ЗН, т, J = 7,51 Гц); 2,05-2,1 (2Н, м); 2,12-2,18 (2Н, м); 2,28 (ЗН, с); 2,98-3,06 (2Н, кв, J=7,54 Гц); 3,24-3,29 (2Н, м), 3,47-3,53 (2Н, м); 6,58 (1Н, с); 6,61-6,64 (1Н, дд, J=1,47Гц, J=5,33Гц); 7,16-7,25 (3Н, м); 7,35 (1Н, с); 8,03-8,05 (1Н, д, J=5,31Гц). Вихід = 71%. Приклад 20 (-)-(S)-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 1,43 (3Н, т, J=7,5Гц); 3,06 (2Н, кв, J=7,56 Гц); 3,35 (3Н, с); 6,61 (1Н, дд, J=1,38Гц та 5,31Гц); 6,88 (1Н, с); 7,3 (3Н, м), 7,4 (2Н, м); 7,5 (3Н, м); 7,6 (3Н, дд, J=7,07 та 15,5Гц). Вихід = 33%. Приклад 21 (+)-S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 1,43 (3Н, т, J=7,5Гц); 3,06 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,35 (3Н, с); 6,61 (1Н, дд, J=1,38Hz та 5,31Гц); 6,88 (1Н, с); 7,3 (3Н, м); 7,4 (2Н, м); 7,5 (3Н, м); 7,6 (3Н, дд, J=7,07 та 15,5Гц). Вихід = 29%. Приклад 22 S-lзoпpoпiл-S-фeнiл-N-[4-(2-eтил-4-фeнiл)-1)3тiaзoл-5-iл)пipидин-2-iл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 1,2 (3Н, д, J=6,8Гц); 1,4 (6Н, м); 3,08 (2Н, кв, J=7,5Гц), 3,6 (1Н, м); 6,5 (1Н, д, J=5,356Гц); 6,8 (1Н, д, J=7,35Гц), 7,4 (4Н, м), 7,5 (4Н, м); 7,8 (2Н, дд, J=7,7 та 7,1Гц). Вихід = 17%. Приклад 23 S-(4-Метоксифеніл)-S-метил-N-[4-(2-етил-4феніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 1,43 (3Н, т, J=7,5Гц); 3,06 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,35 (3Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,61 (1Н, м); 6,88 (1Н, с); 7,09 (2Н, дд); 7,26 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,92 (3Н, м). Вихід = 35%. Приклад 24 S-Метил-S-(3-метилфеніл)-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}-піридин]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 1,4 (3Н, т, J=7,56Гц); 2,04 (3Н, с); 3,08 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,3 (3Н, с), (5,6 (1Н, д, J=5,2Гц); 6,8 (1Н, с); 7,2 (4Н, м); 7,4 (3Н, м); 7,6 (2Н, м); 7,9 (1Н, д, J=5,4Гц). Вихід = 13%. Приклад 25 S-Метил-S-(3-фторфеніл)-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 1,4 (3Н, т, J=7,56Гц); 3,08 (2Н, кв, J=7,56 Гц); 3,3 (3Н, с); 6,6 (1Н, дд, J=1,5Гц та 3,17Гц); 6,8 (1Н, с); 7,3 (4Н, м); 7,4 (2Н, 90038 24 м); 7,5 (1Н, д, J=5,25Гц); 7,7 (1Н, с); 7,8 (1Н, д, J=8,01Гц); 7,9 (1Н, д, J=5,4Гц). Вихід = 35%. Приклад 26 4-[2-Етил-4-фенілтіазол-5-іл]-2(дициклогексилсульфоксимін)піридин 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,25 (6Н, м); 1,4 (3Н, т, J=7,5Гц); 1,64 (3Н, м); 1,68 (3Н, м); 1,72 (2Н, м) 1,89 (4Н, широкий); 2,17 (4Н, м); 3,05 (2Н, кв, J=7,7Гц); 6,5 (1Н, дд, J=1,53 та 3,8Гц); 6,9 (1Н, с); 7,2 (3Н, м); 7,5 (2Н, м); 8,03 (1Н, д, J=5,4Гц). Вихід = 29%. Приклад 27 S-Метил-S-(4-фторфеніл-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}піридин]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,05 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н, J=5,3Гц), 7,5 (м, 2Н), 7,31 (м, 3Н), 7,24 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,64 (дд, 1Н, J=1,6, 5,3Гц), 3,37 (с, 3Н), 3,12 (кв, 2Н, J=7,6Гц), 1,47 (т, 3Н, J=7,6Гц). Вихід = 28%. Приклад 28 S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-{2-етил-4фенілтіазол-5-іл}-піридин]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,91-7,88 (м, 3Н), 7,61-7,52 (м, 6Н), 7,29 (с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,54 (дд, 1Н, J=1,6, 5,3Гц), 3,8 (т, 1Н, J=8,0Гц), 3,1 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 2,29 (м, 1Н),2,18(м, 1Н), 1,75 (м, 3Н), 1,46 (т, 3Н, J=7,5Гц). Вихід = 41%. Приклад 29 (-)-S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4феніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,40-1,46 (3Н, т, J=7,55Гц), 1,73-1,75 (5Н, м), 2,01-2,17 (2Н, м), 2,282,31 (1Н, м), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,57Гц), 3,75-3,80 (1Н, м), 6,53-6,55 (1Н, д, J=4,92Гц), 6,88 (1Н, с), 7,28-7,29 (2Н, м), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,49-7,60 (4Н, м), 7,89-7,91 (3Н, м). Вихід = 50%. Приклад 30 (+)-S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4феніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимин 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,40-1,46 (3Н, т, J=7,55Гц), 1,73-1,75 (5Н, м), 2,01-2,17 (2Н, м), 2,282,31 (1Н, м), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,57Гц), 3,75-3,80 (1Н, м), 6,53-6,55 (1Н, д, J=4,92Гц), 6,88 (1Н, с), 7,28-7,29 (2Н, м), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,49-7,60 (4Н, м), 7,89-7,91 (3Н, м). Вихід = 39%. Приклад 31 S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-феніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,56 Гц), 3,03-3,11 (2Н, кв, J=7,56Гц), 3,37 (3Н, с), 6,59-6,61 (1Н, дд, J=1,57Гц, J=5,35Гц), 6,89 (1Н, с), 7,29-7,31 (3Н, м), 7,48-7,50 (2Н, м), 7,56-7,61 (3Н, м), 7,93-7,95 (1Н, д, J=5,42Гц), 8,00-8,03 (2Н, дд, J = 1,58 Гц, J = 7,69 Гц). Вихід = 67 %. Приклад 32 S,S-Дифеніл-N-[4-(2-етил-4-фенілтіазол-5іл)піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,42 (т, 3Н, J=7,59Гц), 3,04 (кв, 2Н, J=7,51Гц), 6,58 (д, 1Н, J=5,49Гц), 7,04 (с, 1Н), 7,47 (м, 10Н), 7,91 (д, 1Н, J=5,1Гц), 8,03 (д, 5Н, J=6,38Гц). Вихід = 63%. Приклад 33 (-)-S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 25 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (м, 3Н), 7,6 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 6,9 (т, 2Н, J=8,8, 8,7Гц), 6,8 (д, 1Н, J=0,6Гц), 6,6 (дд, 1Н, J=1,5, 3,9Гц), 3,3 (с, 3Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,8Гц), 1,4 (т, 3Н). Вихід = 76%. Приклад 34 S-(4-Метоксифеніл)-S-метил-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]-піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,0 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,9 (д, 2Н, J=9Гц), 7,4 (м, 2Н), 7,0 (м, 4Н), 6,8 (с, 1Н), 6,5 (дд, 1Н, J=1,5, 3,9Гц), 3,8 (с, 3Н), 3,3 (с, 3Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,4 (т, 3Н, J=7,8, 7,5Гц). Вихід = 57%. Приклад 35 S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,8 (д, 2Н, J=6,9Гц), 7,6 (д, 1Н, J=7,2Гц), 7,5 (т, 2Н, J=7,2, 7,5Гц), 7,4 (м, 2Н), 6,9 (т, 2Н, J=8,7, 9Гц), 6,8 (с, 1Н), 6,5 (дд, 1Н, J=1,5, 3,9Гц), 3,6 (м, 1Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,4 (т, 6Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,2 (д, 3Н, J=6,9Гц). Вихід = 45%. Приклад 36 (-)-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,8 (д, 2Н, J=6,9Гц), 7,5 (д, 1Н, J=7,8Гц), 7,4 (м, 4Н), 6,9 (т, 2Н, J=9, 8,7Гц), 6,8 (д, 1Н, J=0,9Гц), 6,5 (т, 1Н, J=1,5, 5,4Гц), 3,6 (м, 1Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,8, 7,5Гц), 1,4 (т, 6Н, J=7,5, 7,2Гц), 1,2 (д, 3Н, J=6,9Гц). Вихід = 45%. Приклад 37 (+)-S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,8 (д, 2Н, J=6,9Гц), 7,5 (д, 1Н, J=7,8Гц), 7,4 (м, 4Н), 6,9 (т, 2Н, J=9, 8,7Гц), 6,8 (д, 1Н, J=0,9Гц), 6,5 (т, 1Н, J=1,5, 5,4Гц), 3,6 (м, 1Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,8, 7,5Гц), 1,4 (т, 6Н, J=7,5, 7,2Гц), 1,2 (д, 3Н, J=6,9Гц). Вихід = 57%. Приклад 38 S-Етил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2-іл}-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (м, 3Н), 7,5-7,6 (м, 4Н), 7,4 (дд, 2Н, J=5,4, 3,3Гц), 6,9 (т, 2Н, J=8,7, 8,7Гц), 6,85 (с, 1Н), 6,5 (дд, 1Н, J=1,8, 3,6Гц), 3,4 (м, 2Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,4 (т, 3Н, J=7,5, 7,8Гц), 1,27 (т, 3Н, J=7,5, 7,5Гц). Вихід = 48%. Приклад 39 S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,57Гц), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,57Гц), 3,37 (3Н, с), 6,58-6,61 (1Н, дд, J=1,54Гц, J=5,33Гц), 6,85 (1Н, с), 6,95-7,01 (2Н, м), 7,44-7,49 (2Н, м), 7,54-7,64 (3Н, м); 7,96-8,02 (3Н, м). Вихід = 82%. Приклад 40 (+)-S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3) 300МГц] 1,41-1,46 (ЗН, т, J=7,55Гц), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,53Гц), 3,37 (3Н, с), 6,59-6,61 (1Н, д, J=5,18Гц), 6,85 (1Н, с), 6,95-7,01 (2Н, т, J=8,66Гц), 7,44-7,49 (2Н, м), 7,54-7,63 (3Н, м), 7,96-8,02 (3Н, м). Вихід = 38%. 90038 26 Приклад 41 S-Метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,51Гц), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,50Гц), 3,37 (3Н, с), 6,60-6,62 (1Н, д, J=4,74Гц), 6,84 (1Н, с), 6,96-7,02 (2Н, т, J=8,55Гц), 7,21-7,24 (2Н, м), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,96-8,02 (3Н, м). Вихід = 78%. Приклад 42 S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,40-1,45 (3Н, т, J=7,56Гц), 1,65-1,74 (5Н, м), 2,0-2,12 (2Н, м), 2,292,33 (1Н, м), 3,01-3,09 (2Н, кв, J=7,56Гц), 3,74-3,79 (1Н, м), 6,52-6,54 (1Н, дд, J=1,48 Гц, J = 5,25 Гц); 6,83 (1Н, с); 6,91-6,97 (2Н, т, J=8,75Гц), 7,41-7,45 (2Н, м); 7,51-7,59 (3Н, м); 7,87-7,93 (3Н, м). Вихід = 71%. Приклад 43 (-)-S-Метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,54Гц), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,58Гц), 3,37 (3Н, с), 6,61-6,62 (1Н, д, J=3,99Гц), 6,84 (1Н, с), 6,96-7,02 (2Н, т, J=8,71Гц), 7,21-7,24 (2Н, м), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,96-8,02 (3Н, м). Вихід = 74%. Приклад 44 (+)-S-Метил-S-4-фторфеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,54Гц), 3,02-3,10 (2Н, кв, J=7,58Гц), 3,37 (3Н, с), 6,61-6,62 (1Н, д, J=3,99Гц), 6,84 (1Н, с), 6,96-7,02 (2Н, т, J=8,71Гц), 7,21-7,24 (2Н, м), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,96-8,02 (3Н, м). Вихід = 75%. Приклад 45 S,S-Дифеніл-N-[4-(2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41 (т, 3Н, J=7,59Гц), 3,03 (кв, 2Н, J=7,59Гц), 6,59 (д, 1Н, J=5,31Гц), 6,91 (м, 3Н), 7,43 (м, 9Н), 7,94 (д, 1Н, J=5,37Гц), 8,03 (м, 3Н). Вихід = 7%. Приклад 46 S-Метил-S-3-метилфеніл-N-[4-(2-етил-4фторфенілтіазол-5-іл)піридин]-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,4 (3Н, т, J=7,56Гц); 2,4 (3Н, с); 3,07 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,36 (3Н, с); 6,6 (1Н, дд, J=1,5Гц та 3,9Гц); 6,8 (1Н, с); 6,9 (2Н, м); 7,4 (4Н, м); 7,7 (1Н, м); 7,8 (1Н, с); 8,0 (1Н, д, J=5,4Гц). Вихід = 49%. Приклад 47 S-Метил-S-3-фторфеніл-N-[4-{2-етил-4-(4фторфенiл)тіазол-5-іл}-піридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,4 (3Н, т, J=7,56Гц); 3,05 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,3 (3Н, с); 6,6 (1Н, дд, J=1,5Гц та 3,9Гц); 6,8 (1Н, с); 6,9 (2Н, м); 7,3 (1Н, м); 7,4 (2Н, м); 7,5 (1Н, м); 7,7 (1Н, м); 7,8 (1Н, м); 8,0 (1Н, д, J=5,4Гц). Вихід = 45%. Приклад 48 S-Циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4фторфеніл)тіазол-5-іл]-піридин}сульфоксимін 27 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,17 (1Н, м); 1,2 (2Н, м); 1,4 (3Н, т, J=7,59Гц); 1,6 (2Н, м); 1,8 (2Н, м) 2,00 (1Н, м); 2,35 (1Н, м); 3,01 (2Н, кв, J=7,576Гц); 3,2 (1Н, м); 3,5 (1Н, д, J=4,74Гц); 6,53 (1Н, дд, J=1,41Гц та 3,9Гц); 6,56 (1Н, с); 6,9 (2Н, м); 7,44 (2Н, м); 7,52 (2Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,8 (2Н, д, J=7,14Гц); 7,9 (1Н, д, J=5,25Гц). Вихід = 24%. Приклад 49 S-Метил-S-фент-N-[4-(2-етил-4-м-бензойна кислота-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]сульфоксимін S-Метил-S-феніл-N-{3-(2-етил-4-м-бензойної кислоти етиловий складний ефір)-тіазол-5ілпіридин-2-іл}сульфоксимін (0,205г) розчиняють в ТГФ та МеОН при температурі навколишнього середовища. LіОН·Н2О (0,035г), розчинений у воді, додають до реакційної суміші та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2-4 годин. Реакційну суміш підлуговують до рН 8 додаванням розчину бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують етилацетатом, органічний шар збирають, осушають над сульфатом натрію та упарюють під низьким вакуумом. Сирову сполуку (0,120г) очищають флеш-хроматографією на колонці. 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,45 (3Н, т, J=7,54Гц), 3,3 (3Н, с); 6,6 (1Н, дд, J=5,4Гц); 6,8 (1Н, с); 7,4 (1Н, м), 7,6 (4Н, м); 7,9 (4Н, м); 8,2 (1Н, с). Вихід = 26%. Приклад 50 S-Метил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,41-1,46 (3Н, т, J=7,54Гц), 3,03-3,10 (2Н, кв, J=7,54Гц), 3,33-3,37 (3Н, с), 6,60-6,62 (1Н, дд, J=1,56Гц, J=5,35Гц), 6,86-6,87 (1Н, д, J=0,93Гц), 6,96-7,02 (1Н, м), 7,227,25 (2Н, м), 7,54-7,63 (3Н, м), 7,97-8,02 (ЗН, м). Вихід = 49%. Приклад 51 S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,8 (д, 2Н, J=6,9Гц), 7,6 (д, 1Н, J=7,2Гц), 7,5 (т, 2Н, J=7,2, 7,5Гц), 7,4 (м, 2Н), 6,9 (т, 2Н, J=8,7, 9Гц), 6,8 (с, 1Н), 6,5 (дд, 1Н, J=1,3, 3,9Гц), 3,6 (м, 1Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,4 (т, 6Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,2 (д, 3Н, J=6,9Гц). Вихід = 58%. Приклад 52 S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(2-етил-4-(3фторфеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-піридин-2іл]сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,40-1,46 (3Н, т, J=7,59Гц), 1,68-1,75 (3Н, м), 1,98-2,10 (2Н, м), 2,292,33 (1Н, м), 3,02-3,09 (2Н, кв), 3,71-3,79 (1Н, м), 6,54-6,56 (1Н, д, J=5,31Гц), 6,84 (1Н, с), 6,96-6,97 (1Н, м), 7,20-7,23 (3Н, м), 7,49-7,59 (3Н, м), 7,887,94 (3Н, м). Вихід = 53%. Приклад 53 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-нафталін-1ілтіазол-5-іл]-піридин-2-іл}-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 7,9 (м, 4Н), 7,7 (т, 2Н, J=3,6, 5,4Гц), 7,54 (с, 1Н), 7,51 (т, 2Н, J=6,3, 1,5Гц), 7,4 (м, 4Н), 6,3 (д, 1Н, J=1,2Гц), 6,2 (дд, 1Н, J=3,6, 90038 28 1,8Гц), 3,2 (с, 3Н), 3,1 (кв, 2Н, J=7,5, 7,8Гц), 1,2 (т, 3Н, J=2,1, 3,1Гц). Вихід = 56%. Приклад 54 S-Метил-S-феніл-N-{4-12-етил-4-(3трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]-піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,02 (д, 3Н, J=6,9Гц), 7,85 (с, 1Н), 7,66 (т, 2Н, J=7,1Гц), 7,59 (т, 3Н, J=7,4Гц), 7,43 (т, 1Н, J=7,7Гц), 6,85 (с, 1Н), 6,6 (д, 1Н, J=4,3Гц), 3,36(с, 3Н), 3,12 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 1,48 (т, 3Н, J=7,5Гц), Вихід = 52%. Приклад 55 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(4метоксифеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,04 (м, 2Н), 7,56 (д, 2Н, J=11,3Гц), 7,59 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,79 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,33 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 1,27 (м, 3Н). Вихід = 40%. Приклад 56 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-(4метилсульфанілфеніл)-4-м-толілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,0 (д, 2Н, J=7,2Гц), 7,9 (м, 3Н), 7,5 (м, 4Н), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (с, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 6,9 (с, 1Н), 6,6 (дд, 1Н, J=1,5, 3,9Гц), 3,3 (с, 3Н), 2,5 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н). Вихід = 67%. Приклад 57 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-(4метилсульфінілфеніл)-4-м-толілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін Круглодонну колбу, що містить S-метил-Sфеніл-N-{4-[2-(4-метилсульфаніл-феніл)-4-мтолілтіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін (0,250г) в ДМФ, охолоджують. До неї додають метахлорпербензойну кислоту (0,163г) та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом кількох годин. Після завершення реакції, реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, осушають та упарюють, одержуючи коричневу маслянисту рідину. Сирову речовину очищають флеш-хроматографією на колонці, одержуючи блідо-жовту тверду речовину (0,079г). 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,1 (д, 2Н, J=8,4Гц), 7,9-8,0 (м, 3Н), 7,7 (д, 2Н, J=8,4Гц), 7,6 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,9 (д, 1Н, J=0,9Гц), 6,6 (т, 1Н, J=1,5, 3,9Гц), 3,39(с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н). Вихід = 29%. Приклад 58 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,02 (м, 3Н), 7,64-7,54 (м, 3Н), 7,20-7,04 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 6,63 (дд, 1Н, J=1,6, 5,4Гц), 3,37 (с, 3Н), 3,09-3,01 (кв, 2Н, J=7,6Гц), 1,46 (т, 3Н, J=7,6Гц). Вихід = 78%. Приклад 59 S-Метил-S-(4-фторфеніл)-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]-піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,04 (м, 3Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,09 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,65 (дд, 1Н, J=1,4, 5,3Гц), 3,37 (с, 3Н), 3,10 (кв, 2Н, J=7,6Гц), 1,46 (т, 3Н, J=7,6Гц). Вихід = 68%. 29 Приклад 60 S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,4дифторфеніл)тіазол-5-іл]-піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,00 (д, 1Н, J=5,3Гц), 7,88 (д, 2Н, J=7,3Гц), 7,62 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н, J=2,3Гц), 7,06 (кв, 1Н, J=9,2Гц), 6,83 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н, J=4,0Гц), 3,65-3,54 (м, 1Н), 3,09 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 1,45-1,4 (м, 6Н), 1,27 (т, 3Н, J=7,5Гц). Вихід = 45%. Приклад 61 S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)тіазол-5-іл]-піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3) 300МГц] 7,9 (д, 1Н, J=5,1Гц), 7,8 (д, 2Н, J=7,2Гц), 7,5-7,6 (м, 3Н), 7,0 (д, 2Н, J=6,3ГЦ), 6,8 (с, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,5 (т, 1Н, J=1,2, 3,9Гц), 3,6 (м, 1Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,4 (т, 6Н, J=7,5, 7,5Гц), I.I (д, 3Н, J=6Гц). Вихід = 51% Приклад 62 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,4 (3Н, т, J=7,5Гц); 3,04 (2Н, кв, J=7,56Гц); 3,3 (3Н, с); 6,61 (1Н, дд, J=1,56Гц та 3,75Гц); 6,73 (1Н, с); 6,8 (1Н, м); 7,03 (2Н, дд, J=2,27 та 6,19Гц), 7,6 (3Н, м), 7,9 (3Н, м). Вихід = 70%. Приклад 63 S,S-Дифеніл-N-{4-[2-етил-4-(3,5дифторфеніл)триазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300Гц] 8,0 (м, 5Н), 7,46-7,52 (м, 6Н), 7,0 (шир., 3Н), 6,6 (м, 2Н), 3,0 (кв, 2Н, J=7,5, 7,5Гц), 1,4 (т, 3Н, J=7,5, 7,8Гц). Вихід = 73%. Приклад 64 S-Метил-S-феніл-N-{4-[2-етил-4-п-толілтіазол5-іл]піридин-2-іл}-сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,04 (д, 1Н, J=7,1Гц), 7,95 (д, 1Н, J=5,3Гц), 7,63-7,64 (м, 3Н), 7,40 (д, 2Н, J=8Гц), 7,12 (д, 2Н, J=7,9Гц), 6,90 (с, 1Н), 6,0 (дд, J=1,4, 5,3Гц), 3,38 (с, 3Н), 3,10 (кв, 2Н, J=7,6Гц), 2,35 (с, 3Н), 1,46 (т, 3Н, J=7,6Гц). Вихід = 55%. Приклад 65 S-Циклопентил-S-феніл-N-{4-[2-(2,6дифторфеніл)-4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,0 (м, 3Н), 7,93-7,53 (м, 3Н), 7,41-7,29 (м, 2Н), 7,10-6,96 (м, 3Н), 6,65 (м, 1Н), 3,79-3,76 (м, 1Н), 3,50-3,48 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,14-2,01 (м, 2Н), 1,75(м, 3Н). Вихід = 8%. Приклад 66 S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-(2,6дифторфеніл)-4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 1 Н-ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,02 (д, 1Н, J=5,4Гц), 7,9-7,88 (м, 2Н), 7,65-7,52 (м, 3Н), 7,46-7,29 (м, 4Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1Н, J=1,5, 5,4Гц), 3,6 (м, 1Н), 1,4 (д, 3Н, J=7,5Гц), 1,1 (д, 3Н, J=7,5Гц). Вихід = 60%. Приклад 67 S-Циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-(2,6дифторфеніл)-4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2-іл}сульфоксимін 90038 30 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,01 (д, 1Н, J=5,2Гц), 7,88 (д, 2Н, J=7,5Гц), 7,61-7,51 (м, 3Н), 7,41-7,24 (м, 4Н), 6,66 (д, 1Н, J=5,4Гц), 3,3 (м, 1Н), 2,0 (д, 1Н), 1,8 (м, 2Н), 1,4(м, 2Н), 1,2(м, 3Н), 1,14 (м, 2Н). Вихід = 50% Приклад 68 S-Циклогексил-S-феніл-N-{4-[2-(4-фторфеніл)4-(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,17 (1Н, м); 1,2 (2Н, м); 1,4 (2Н, м); 1,5 (1Н, м); 1,8 (2Н, м); 2,00 (1Н, м); 2,35 (1Н, м); 3,3 (1Н, м); 6,6 (1Н, дд, J=5,2Гц); 6,9 (1Н, с), 7,01 (1Н, м); 7,1 (2Н, м); 7,3 (3Н, м); 7,5 (2Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,8 (2Н, м); 7,9 (3Н, м). Вихід = 50%. Приклад 69 S-Ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-(4-фторфеніл)-4(3-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксимін 1 Н ЯМР [(ДМСО-d6), 300МГц] 8,00-7,96 (м, 3Н), 7,90 (д, J=7,3Гц, 2Н); 7,62-7,52 (м, 3Н); 7,33-7,25 (м, 3Н); 7,19 (т, J=8,6Гц); 6,9 (дд, J=1,3Гц, 5,3Гц); 3,6 (квінт, J=6,8Гц, 1Н); 1,45 (д, J=6,8Гц); 1,28 (д, J=6,8Гц, 3Н). Вихід = 50%. Приклад 70 S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,57-1,63 (2Н, м), 1,65-1,77 (3Н, м), 1,98-2,13 (2Н, м), 2,30-2,37 (1Н, м), 3,75-3,83 (1Н, м), 6,57-6,59 (1Н, дд, J=1,41Гц, J=5,23Гц), 6,88 (1Н, с), 6,97-7,02 (1Н, м), 7,22-7,25 (3Н, м), 1,49-7,59 (3Н, м), 7,88-7,91 (2Н, д, J=7,11Гц), 7,95-7,97 (2Н, д, J=5,31Гц), 8,82 (1Н, с) Вихід = 85%. Приклад 71 S-Метил-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 3,38 (3Н, с), 6,64-6,66 (1Н, д, J=5,27Гц), 6,90 (1Н, с), 6,99-7,05 (1Н, м), 7,23-7,29 (3Н, м), 7,55-7,66 (3Н, м), 8,00-8,03 (3Н, м), 8,84 (1Н, с). Вихід = 54%. Приклад 72 S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(3-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,27-1,29 (3Н, д, J=6,81Гц), 1,41-1,44 (3Н, д, J=6,78Гц), 3,57-3,66 (1Н, м), 6,59-6,62 (1Н, дд, J=1,27, 5,19Гц), 6,89 (1Н, с), 6,97-7,02 (1Н, м), 7,23 (2Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,517,61 (3Н, м), 7,87-7,89 (2Н, д, J=7,19Гц), 7,98-8,0 (1Н, д, J=5,22Гц), 8,83 (1Н, с). Вихід = 75%. Приклад 73 S-Метил-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3тіазол-5-ілпіридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 3,38 (3Н, с), 6,63-6,65 (1Н, д, J=5,22Гц), 6,89 (1Н, с), 6,97-7,03 (2Н, т, J=8,61Гц), 7,48-7,59 (4Н, м), 7,62-7,66 (1Н, м), 8,008,03 (3Н, м), 8,83 (1Н, с). Вихід = 82%. Приклад 74 S-Ізопропіл-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)-1,3тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,27-1,29 (3Н, д, J=6,81Гц), 1,41-1,44 (3Н, д, J=6,78Гц), 3,57-3,66 (1Н, м), 6,58-6,59 (1Н, д, J=5,1Гц), 6,89 (1Н, с), 6,94-7,02 (2Н, т, J=8,61Гц), 7,45-7,51 (2Н, м), 7,537,515 (2Н, м), 7,60-7,65 (1Н, м), 7,87-7,89 (2Н, d, 31 J=7,47Гц), 7,98-7,99 (1Н, д, J=5,3Гц), 8,82 (1Н, с). Вихід = 54%. Приклад 75 S-Циклопентил-S-феніл-N-[4-(4-фторфеніл)1,3-тіазол-5-іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР (CDCI3, 300МГц] 1,56-1,63 (2Н, м), 1,65-1,75 (3Н, м), 1,97-2,13 (2Н, м), 2,27-2,34 (1Н, м), 3,75-3,83 (1Н, м), 6,56-6,58 (1Н, дд, J=1,26Гц, 5,4Гц), 6,87 (1Н, с), 6,93-6,99 (2Н, т, J=8,67Гц), 7,44-7,51 (4Н, м), 7,54-7,62 (1Н, м), 7,88-7,91 (2Н, д, J=7,32Гц), 7,95-7,97 (1Н, д, J=5,19Гц), 8,81 (1Н, с). Вихід = 45%. Приклад 76 S-Метил-S-феніл-N-[4-феніл-(1,3)-тіазол-5ілпіридин-2-іл]сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 3,38 (3Н, с), 6,63-6,65 (1Н, дд, J=1,44Гц, J=5,25Гц), 6,92 (1Н, с), 7,31-7,33 (3Н, м), 7,51-7,54 (2Н, м), 7,56-7,63 (3Н, м), 7,978,03 (3Н, м), 8,84 (1Н, с). Вихід = 41%. Приклад 77 S-Ізопропіл-S-феніл-N-(4-феніл-1,3-тіазол-5іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Н -ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,27-1,29 (3Н, д, J=6,79Гц), 1,41-1,43 (3Н, д, J=6,82Гц), 3,67 (1Н, м), 6,59-6,60 (1Н, д, J=5,33Гц), 6,91-6,92 (1Н, с), 7,297,31 (3Н, м), 7,49-7,56 (5Н, м), 7,87-7,9 (2Н, д, J=8,53Гц), 7,94 (1Н, д), 8,83 (1Н, с). Вихід = 40%. Приклад 78 S-Циклопентил-S-феніл-N-[(4-фенілтіазол-5іл)піридин-2-іл]-сульфоксимін 1 Η ЯМР [CDCI3, 300МГц] 1,61-1,77 (5Н, м), 1,98-2,05 (2Н, м), 2,30-2,34 (1Н, м), 3,72-3,83 (1Н, м), 6,56-6,58 (1Н, дд, J=1,41Гц, J=5,28Гц), 6,90 (1Н, с), 7,26-7,3 (3Н, м), 7,48-7,61 (5Н, м), 7,89-7,93 (2Н, м), 8,82 (1Н, с). Вихід = 36%. Приклад 79 Метансульфонатна сіль (+)-S-ізопропіл-Sфеніл-N-{4-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну До розчину (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2етил-4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну (0,2г) в ТГФ додають метансульфонову кислоту (37мг) та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом кількох годин. Розчинники випаровують, одержуючи тверду сполуку (0,24г). 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 15,37 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, J=6,4Гц), 7,99 (д, 2Н, J=7,3Гц), 7,75-7,63 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,94-6,85 (м, 3Н), 3,67-3,62 (м, 1Н), 3,09 (кв, 2H, J=7,5Гц), 2,9 (с, 3Н), 1,51 (д, 3Н, J=6,7Гц), 1,45 (т, 3Н, J=7,5Гц), 1,29 (д, 3Н, J=6,7Гц). Вихід = 98%. Приклад 80 N-Оксид (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2-етил4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну метансульфонатної солі Стадія 1: N-Оксид (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N{4-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну До розчину (-)-S-ізопропіл-S-феніл-N-{4-[2етил-4-(4-фторфеніл)-(1,3)-тіазол-5-іл]піридин-2іл}сульфоксиміну (0,3г) в сухому хлороформі додають м-хлорпербензойну кислоту (0,344г) та реакційну суміш нагрівають до підвищеної температури протягом приблизно 8 годин. Після 90038 32 завершення, реакційну суміш виливають в насичений розчин NaHCO3 та екстрагують етилацетатом. Органічні шари поєднують та осушають над сульфатом натрію, розчинник упарюють, одержуючи коричневу маслянисту рідину (0,3г). Сировий продукт очищають флеш-хроматографією на колонці (0,13г). Вихід = 48%. Стадія 2: N-Оксид (+)-S-ізопропіл-S-феніл-N{4-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-(1,3)-триазол-5іл]піридин-2-іл}сульфоксиміну метансульфонатної солі Процес був подібним до описаго у Прикладі 70. 1 Н ЯМР [CDCI3, 300МГц] 8,22 (д, 1Н, J=7,1Гц), 8,10 (д, 2Н, J=7,3Гц), 7,76-7,68 (м, 3Н), 7,37 (дд, 2Н, J=5,4, 8,6Гц), 7,06 (д, 1Н, J=2,1Гц), 6,98 (т, 2Η, J = 8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, J=2,2, 7,1Гц), 3,93 (квінт, 1Н, J=6,7Гц), 3,12 (кв, 2Н, J=7,5Гц), 1,55 (д, 3Н, J=6,7Гц), 1,45 (т, 3Н, J=7,5Гц), 1,31 (д, 3Н, J=6,7Гц). Вихід = 67%. Одержання неорганічних солей До перемішуваного розчину сульфоксиміну в метанолі додають метанольну кислоту, таку як метанольну хлористоводневу кислоту, метанольну сірчану кислоту і т.д. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом кількох годин. Розчинники випаровують, одержуючи тверду сполуку. А) Демонстрація ex vivo ефективності сполук: Беруть кров венозною пункцією у 3 різних добровольців в окремі гепаринізовані (100 IU/мл) пробірки та інкубують у присутності 10мкМ та 100мкМ дослідних сполук протягом 1год. при 37°С. Після цього додають LPS (кінцева концентрація 1нг/мл) та продовжують інкубування протягом 5год. Реакцію зупиняють, поміщаючи зразки на лід на 10хв. Зразки потім центрифугують, плазму відокремлюють та зберігають при -70°С до проведення аналізу на TNF- та ΙL-1β методом ELISA. Результати вимірів наведені у Таблиці 1. Таблиця 1 Дані ex vivo Пр. № 25 46 47 60 24 43 44 36 Ex vivo (цільна кров людини) IL-1β Конц. TNF (мкМ) % інгібування % інгібування 10 15,39 38,5 100 64,06 79,4 10 40,9 73,3 100 90,1 95,8 10 24,4 78,1 100 89,6 98,5 10 36,66 35,19 100 81,72 84,46 10 7,43 22,7 100 69,72 81,2 10 17,79 24,62 100 55,14 79,29 10 32,74 64,82 100 95,59 92,36 10 34,31 38,85 100 97,69 96,26 33 90038 В) Демонстрація in vivo ефективності сполук: Мишей ВаІb/с утримують для акліматизації в обсерваційному приміщенні протягом двох днів перед експериментом. В день експерименту, тварин зважують та обчислюють кількість дослідних сполук, що мають бути введені, в розрахунку на 10мг/кг ваги тіла у загальному об'ємі 2мл. Контрольні групи одержували один лише носій, у той час як дослідні групи одержували тестовану сполуку, які обидва вводили перорально, за 30 хвилин до внутрішньовенної ін'єкції LPS (50мкг/кг). Кров збирають через 60 хвилин після ін'єкції LPS з ретроорбітального сплетення, сироватку відокремлюють та зберігають при глибокому заморожуванні до визначення TNF методом ELISA. Таблиця 2 Пр. № 25 46 47 60 24 43 44 36 In vivo LPS-індуковане інгібування TNF у ВаІb/с мишей TNF % інгібування (10мг/кг) 59,6 56,80 48,60 53,65 39,3 49,4 50,4 43,3 С) Демонстрація in vitro активності Сполуки піддавали скринінгу за допомогою in vitro ELISA аналізу на р38 МАР кіназну активність. Активована р38 МАР кіназа в ході її біологічного функціонування фосфорилює її субстрати. Аналіз був оснований на детектуванні фосфорильованого субстрату р38 МАР кінази при використанні ATF-2 як біологічного субстрату. Чим вище активність інгібітора р38 МАР кінази в реакційній суміші, ти менше кількість активної р38 МАР кінази, доступної для фосфорилювання ATF-2. Отже, нижче значення OD вказуватиме на вище інгібування р38 МАР кінази специфічним інгібітором р38 МАР кінази. Кількісне визначення фосфорильованого ATF-2 при різних концентраціях інгібітора р38 МАР кінази використовували для визначення ІС50 шляхом апроксимації результатів за допомогою логістичної програми доза-відповідь (Graphpad Prism, CA). IC50 була визначена як концентрація сполуки, потрібна для досягнення 50% інгібування р38 МАР кіназної активності. Це можна побачити у Таблиці 3 нижче. 34 Таблиця 3 Приклад № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 50 53 54 57 58 59 60 64 70 71 72 74 75 Визначення ферментної активності р-38 МАРК ІС50 (мкМ) 0,78 1,2 1,1 1,12 1,4 0,15 3,8 55,4 5,42 11,1 2,0 6,95 1,3 6,2 4,9 1,9 10 15 6,8 0,8 2,7 5,01 6,6 9,8 3,1 0,46 2,6 3,2 10 3,9 6,4 14,6 13,4 5,93 0,17 4,6 2,7 1,4 7,1 71 6,6 1,35 4,4 1,9 4,8 6,5 1,0 6,6 11,8 9,4 8,2 25,5 3,9 7,5 12,6 35 Комп’ютерна верстка А. Рябко 90038 Підписне 36 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601