Похідні 1н-тієно[2,3-c]піразолу, призначені для використання як інгібітори кінази

1. Спосіб лікування клітинних проліферативних розладів, викликаних і/або пов'язаних із зміненою активністю протеїнкінази, згідно з яким ссавцю, який потребує лікування, вводять ефективну кількість сполуки формули (І) 2 3 86223 псоріазу, пов'язаної з атеросклерозом проліферації гладком'язових клітин судин, пневмосклерозу, артриту, гломерулонефриту і післяопераційного стенозу і рестенозу. 7. Спосіб за п.1, в якому додатково піддають впливу ссавця, що потребує лікування, променевій терапії або хіміотерапії в комбінації щонайменше з одним цитостатичним або цитотоксичним засобом. 8. Спосіб за п.1, де ссавець, який потребує лікування, являє собою людину. 9. Спосіб інгібування активності кінази Aurora-2, згідно з яким вказану кіназу піддають контактуванню з ефективною кількістю сполуки за п.1. 10. Сполука формули (І) H N R N O NH S NH O R1 R3 R2 , (I) де R являє собою необов'язково заміщену арильну або гетероарильну групу; R1 і R2, однакові або різні, незалежно один від одного являють собою атом водню, прямий або розгалужений С1-С3алкіл або групу -CONH2 або CH2NR'R" або, взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, R1 і R2 можуть утворювати С3С6циклоалкільну групу; при умові, що щонайменше один з R1 і R2 не являє собою атом водню; R' і R", однакові або різні, незалежно один від одного являють собою атом водню, пряму або розгалужену С1-С3алкільну групу або, взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, R' і R" можуть утворювати гетероциклічне кільце формули N N N , N , N O , N N R''' , , , де R'" являє собою атом водню, пряму або розгалужену С1-С3алкільну групу; R3 являє собою атом водню або атом галогену або групу, вибрану з гідрокси, ціано, прямого або розгалуженого С1-С3алкілу або С 1-С3алкокси; або її оптичні ізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі. 11. Сполука формули (І) за п.10, де R являє собою групу, вибрану з тієнілу, фурилу, піролілу і фенілу, необов'язково, додатково, заміщену іншою групою. 12. Сполука формули (І) за п.11, де R являє собою тієніл, фурил, піроліл, N-метилпіроліл, феніл і феніл, заміщений атомами галогенів, гетероциклічними, гетероциклілокси або гетероциклілакільними групами. 13. Сполука формули (І) за п.12, де R вибраний з 2-тієнілу, 2-фурилу, 1-метилпіроліл-2-ілу, фенілу, 4-фторфенілу, 4-(1-метилпіперидил-4ілокси)фенілу, 4-(1-метилпіперазиніл-4-іл)фенілу, 4-(1-метилпіперазиніл-4-ілметил)фенілу, 4(піролідин-1-іл)метилфенілу, 4-(піперидин-1 4 іл)метилфенілу, 4-(1-метилпіперазин-4іл)метилфенілу, 4-(морфоліно-1-іл)метилфенілу, 4-(алкіламіно)метилфенілу, 4(діалкіламіно)метилфенілу або 4-(морфоліно-4їл)фенілу. 14. Сполука формули (І) за п.10, де один з R1 або R2 являє собою атом водню або метильну групу, і один з R1 або R2, що залишається, являє собою метил, етил або групу -CH2NR'R", в якій R' і R" мають вищезгадані значення. 15. Сполука формули (І) за п.10, де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С6циклоалкільну групу. 16. Сполука формули (І) за п.15, де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну або циклопентильну групу. 17. Сполука формули (І) за п.10, де R, R1 і R2 мають значення, вказані в п.10, і R3 являє собою атом водню, фтору або хлору або групу, вибрану з гідрокси, метокси або ціано. 18. Сполука формули (І) за п.10, де R необов'язково заміщений в будь-якому з його вільних положень 1-6 групами, вибраними з: галогену, нітро, карбокси, ціано, алкілу, поліфторованого алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу; арильної, гетероциклільної, алкілгетероциклільної, гетероциклілалкільної, аміноалкільної, аміногруп і їх похідних, таких як алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно, уреїдо, алкілуреїдо або арилуреїдо; карбоніламіногруп і їх похідних, таких як форміламіно, алкілкарбоніламіно, алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно; гідроксигруп і їх похідних, таких як алкокси, поліфторований алкокси, арилокси, гетероциклілокси, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, циклоалкенілокси або алкіліденамінокси; карбонільних груп і їх похідних, таких як алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, циклоалкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл; сульфованих похідних, таких як алкілтіо, арилтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфініл, арилсульфініл, арилсульфонілокси, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл або діалкіламіносульфоніл. 19. Сполука формули (І) за п.10, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі, вибрана з групи, що включає: 1) N-(1-метил-1-фенілетил)-3-[(4-морфолін-4ілбензоїл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 2) 3-[(4-морфолін-4-ілбензоїл)аміно]-N-(1фенілциклопропіл)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 3) N-[(1R)-1-(4-фторфеніл)етил]-3-[(4-морфолін-4ілбензоїл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 4) 3-[(4-морфолін-4-ілбензоїл)аміно]-N-[(1R)-1фенілпропіл]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 5) 3-[(4-морфолін-4-ілбензоїл)аміно]-N-[(1S)-1феніл-2-піролідин-1-ілетил]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбоксамід; 6) 3-[(4-морфолін-4-ілбензоїл)аміно]-N-[(1S)-2морфолін-4-іл-1-фенілетил]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбоксамід; 5 7) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-(1фенілциклопропіл)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 8) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-(1-мет-1-фенілетил)1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 9) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-((1R)-1фенілпропіл)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 10) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-[(1S)-1-феніл-2піролідин-1-ілетил]-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 11) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-[(1R)-1-(4фторфеніл)етил]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 12) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-[(1S)-2-морфолін-4іл-1-фенілетил]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 13) N-(1-етил-1-фенілпропіл)-3-[(4фторбензоїл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 14) 3-[(4-фторбензоїл)аміно]-N-(1фенілциклопентил)-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 15) N-[(1S)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетил]-3-[(тієн-2ілкарбоніл)аміно]-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 16) N-(1-метил-1-фенілетил)-3-[(тієн-2ілкарбоніл)аміно]-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 17) N-[(1R)-1-(4-фторфеніл)етил]-3-[(тієн-2ілкарбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 18) N-(1-фенілциклопропіл)-3-[(тієн-2ілкарбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 19) N-[(1S)-1-феніл-2-піролідин-1-ілетил]-3-[(тієн-2ілкарбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 20) N-[(1R)-1-фенілпропіл]-3-[(тієн-2ілкарбоніл)аміно]-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 21) N-(1-метил-2-фенілетил)-3-{[(1-метил-1Н-пірол2-іл)карбоніл]аміно}-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 22) 3-{[(1-метил-1Н-пірол-2-іл)карбоніл]аміно}-N-(1фенілциклопропіл)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 23) 3-(2-фуроїламіно)-N-(1-фенілциклопропіл)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 24) 3-(2-фуроїламіно)-N-(1-метил-1-фенілетил)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 25) N-(1-метил-1-фенілетил)-3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 26) 3-({4-[(1-метилпіперидин-4іл)окси]бензоїл}аміно)-N-(1-фенілциклопропіл)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 27) N-(1-метил-1-фенілетил)-3-({4-[(4метилпіперазин-1-іл)метил]бензоїл}аміно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 28) 3-({4-[(4-метилпіперазин-1іл)метил]бензоїл}аміно)-N-(1-фенілциклопропіл)1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбоксамід; 29) N-(1-метил-1-фенілетил)-3-{[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбоксамід; 86223 6 30) 3-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-N[(1R)-1-фенілпропіл]-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 31) 3-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-N[(1S)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетил]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбоксамід; 32) 3-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-N[(1S)-1-феніл-2-піролідин-1-ілетил]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбоксамід; 33) N-(1-етил-1-фенілпропіл)-3-{[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбоксамід; 34) 3-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-N(1-фенілциклопентил)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 35) 3-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-N(1-фенілциклопропіл)-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 36) 3-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїл]аміно}-N[(1R)-1-фенілетил]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбоксамід; 37) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-піролідин-1ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 38) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-морфолін-4ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 39) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-піперидин-1ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 40) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4(ізопропіламінометил)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 41) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4-(1,1-діоксо-1тіоморфолін-4-ілметил)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 42) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 43) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 44) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 45) складний трет-бутиловий ефір 4-{4-[5-(1метил-1-фенілетилкарбамоїл)-1Н-тієно[2,3с]піразол-3-ілкарбамоїл]бензил}піперазин-1карбонової кислоти; 46) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4-(4фторпіперидин-1-ілметил)бензоїламіно]-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 47) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-піперазин-1ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 48) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-імідазол-1ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 49) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-тіазолідин-3ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 50) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піролідин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 7 51) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піперидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислота; 52) [1-(2-фторфеніл)-1-метилбензоїл]амід 3-(4піперидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 53) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-азетидин-1ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 54) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азетидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 55) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азетидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 56) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азетидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 57) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4-(4-третбутилпіперазин-1-ілметил)бензоїламіно]-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 58) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піролідин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 59) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піперидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 60) (1-метил-1-фенілетил)амід 3фенілацетиламіно-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 61) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4диметиламінометилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 62) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4циклопропіламінометилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 63) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4циклобутиламінометилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 64) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-{4[(ізопропілметиламіно)метил]бензоїламіно}-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 65) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4циклопентиламінометилбензоїламіно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 66) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-{4[(діізопропіламіно)метил]бензоїламіно}-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 67) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4амінометилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 68) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піролідин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 69) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піролідин-1-ілметилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 70) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піролідин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 71) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піролідин-1-ілметилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 86223 8 72) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піперидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 73) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піперидин-1-ілметилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 74) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4піперидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 75) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азетидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 76) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азетидин-1-ілметилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 77) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азетидин-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 78) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 79) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 80) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 81) [1-метил-1-(2-метоксифеніл)етил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 82) [1-метил-1-(3-метоксифеніл)етил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 83) [1-метил-1(4-метоксифеніл)етил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 84) [1-метил-1-(2-фторфеніл)етил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 85) [1-метил-1-(3-фторфеніл)етил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 86) [1-метил-1-(4-фторфеніл)етил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 87) [1-метил-1-(2-фторфеніл)етил]амід 3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 88) [1-метил-1-(3-фторфеніл)етил]амід 3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 89) [1-метил-1-(4-фторфеніл)етил]амід 3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 90) [1-метил-1-(4-метоксифеніл)етил]амід 3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 91) [1-метил-1-(3-метоксифеніл)етил]амід 3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Hтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 92) [1-метил-1-(2-метоксифеніл)етил]амід 3-({4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]бензоїл}аміно)-1Hтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 9 93) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4циклопропіламінометилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 94) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4циклопропіламінометилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 95) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[4(ізопропіламінометил)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 96) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-[4(ізопропіламінометил)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 97) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-азепан-1ілметилбензоїламіно)-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 98) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4азепан-1-ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 99) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4-піразол-1ілметилбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 100) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4метоксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 101) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(3метоксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 102) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(2метоксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 103) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(3-морфолін-4ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 104) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 105) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4диметиламінобензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 106) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(фуран-3карбоніл)аміно]-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 107) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(тіофен-3карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 108) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(1-метил-1Нпірол-3-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 109) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(1-метил-1Нпіразол-3-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 110) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(1-метил-1Нпіразол-5-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 111) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(піридин-2карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 112) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(піридин-3карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 113) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(піридин-4карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 86223 10 114) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4хлорбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 115) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4феноксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 116) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 117) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 118) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 119) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 120) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 121) (1-етил-1-фенілпропіл)амід 3-[(тіофен-2карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 122) (1-фенілциклопентил)амід 3-[(тіофен-2карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 123) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 124) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 125) ((S) 2-морфолін-4-іл-1-фенілетил)амід 3-(4трифторметоксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 126) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(2диметиламіноетокси)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 127) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4-(2диметиламіноетокси)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 128) ((S)-1-феніл-2-піперидин-1-ілетил)амід 3-(4фторбензоїламіно)-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 129) (1-етил-1-фенілпропіл)амід 3-(4-морфолін-4ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 130) ((S)-1-феніл-2-піперидин-1-ілетил)амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 131) (1-фенілциклопентил)амід 3-(4-морфолін-4ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 132) [1-(3-хлорфеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 133) [1-(3-хлорфеніл)-1-метилетил]амід 3-(4фторбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 134) (1-фенілциклопропіл)амід 3-(4метоксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 11 135) (1-фенілциклопропіл)амід 3-(4трифторметоксибензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 136) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[(6-морфолін-4ілпіридин-3-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 137) ((S)-1-метил-2-морфолін-4-іл-1фенілетил)амід 3-(4-морфолін-4-ілбензоїламіно)1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 138) (1-метил-1-піридин-4-ілетил)амід 3-(4морфолін-4-ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 139) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 140) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-(4морфолін-4-ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 141) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 142) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 143) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(4метансульфонілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 144) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-[4-(1,1діоксотіоморфолін-4-іл)бензоїламіно]-1H-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 145) 1-метил-1-(3-піролідин-1-ілфеніл)етиламід 3[(4-морфолін-4-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 146) 1-метил-1-(3-піролідин-1-ілфеніл)етиламід 3[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензоїламіно]-1Нтієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 147) [1-(3-метансульфонілфеніл)-1метилетил]амід 3-[(4-морфолін-4-іл)бензоїламіно]1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 148) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(4морфолін-4-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 149) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(4морфолін-4-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 150) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(4морфолін-4-іл)бензоїламіно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 151) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 152) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 153) [1-(3-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 154) [1-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3[(тіофен-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол5-карбонової кислоти; 155) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(фуран2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 86223 12 156) [1-(3-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(фуран2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 157) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(фуран2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 158) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3[(фуран-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 159) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(1метил-1Н-піразол-5-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 160) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-[(1метил-1Н-піразол-5-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 161) [1-(4-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(1метил-1Н-піразол-5-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 162) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(1метил-1Н-піразол-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 163) [1-(2-фторфеніл)-1-метилетил]амід 3-[(1метил-1Н-піразол-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 164) [1-(2-метоксифеніл)-1-метилетил]амід 3-[(1метил-1Н-піразол-2-карбоніл)аміно]-1Н-тієно[2,3с]піразол-5-карбонової кислоти; 165) ((R)-1-фенілетил)амід 3-(4-морфолін-4ілбензоїламіно)-1H-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 166) ((S)-1-фенілетил)амід 3-(4-морфолін-4ілбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 167) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-бензоїламіно1Н-тієно[2,3-с]піразол-5-карбонової кислоти; 168) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(3фторбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти; 169) (1-метил-1-фенілетил)амід 3-(2фторбензоїламіно)-1Н-тієно[2,3-с]піразол-5карбонової кислоти. 20. Спосіб одержання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей за п.10, згідно з яким: а) сполуку формули (II), де Alk означає нижчу алкільну групу, піддають взаємодії з гідразином або сіллю гідразину і одержану таким шляхом проміжну сполуку піддають реакції в кислотних умовах з одержанням сполуки формули (III) NC SO2 H2N Alk N S S O OC(CH 3)3 NH , (II) O OC(CH 3)3 , (III) (b) сполуку формули (III) піддають взаємодії з будь-яким прийнятним агентом, що захищає піразольний атом азоту, з одержанням сполуки формули (IV) в будь-якій з її таутомерних форм (IVa) або (IVb) 13 86223 14 Q H2 N N Q H2N Q N N N N O , (IV) OC(CH3 )3 OC(CH3)3 O , (IVa) і де Q представляє вказану захисну групу; с) сполуку формули (IV) піддають ацилюванню сполукою формули (V), де R являє собою визначену в п.10 групу, і Z представляє відповідну відхідну групу, з одержанням сполуки формули (VI) H N H N R O O Q NH OC(CH3)3 H N N O N O Q O N OH H N NH2 N O Q N S R1 R3 O , (VIII) NH N OC(CH3)3 , (X) b) проводять зняття захисту в сполуці формули (X) біля піразольного атома азоту відповідно до стадії (f) способу, і додаткову взаємодію одержаної сполуки, відповідно до інших стадій (d) і (е) за п.20. 24. Спосіб за будь-яким з пп.20 або 23, де в сполуках формули (V) Z представляє атом хлору або брому. 25. Спосіб одержання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей за п.10, згідно з яким: а) сполуки формули (II), де Alk означає нижчу алкільну групу, піддають взаємодії з гідразином або сіллю гідразину і одержану таким шляхом проміжну сполуку піддають реакції в кислотних умовах з одержанням сполуки формули (III) , (VII) R COR S R-COZ , (V) e) сполуку формули (VII) піддають взаємодії зі сполукою формули (VIII), де R1, R2 і R3 визначені в п.10, в присутності будь-якого прийнятного конденсуючого агента з одержанням сполуки формули (IX) R2 H N R S O , (IVb) , (VI) d) проводять селективний гідроліз третбутилкарбоксіефірної групи сполуки формули (VIІ) з одержанням сполуки формули (VII) R OC(CH3 )3 22. Спосіб за п.20, де в сполуці формули (IV) Q представляє етоксикарбонільну групу (-COOEt). 23. Спосіб одержання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей за п.10, згідно з яким: а) сполуку формули (III), одержану на стадії (а) п.20, піддають взаємодії з надлишком сполуки формули (V), де R має значення, визначені в п.10, і Z представляє прийнятну відхідну групу, з одержанням сполуки формули (X) S R-COZ , (V) N S S S O H2 N NC , (IX) H2N Alk SO2 N NH R1 R2 R3 S S f) проводять зняття захисту в сполуці формули (IX) видаленням захисної групи Q піразольного атома азоту з одержанням сполуки формули (І), і, при бажанні, перетворюють сполуку формули (І) в фармацевтично прийнятну сіль або перетворюють її солі у вільну сполуку формули (І). 21. Спосіб за п.20, де в сполуці формули (II) Alk представляє етил. O OC(CH3 )3 O , (II) OC(CH3 )3 , (III) (b) сполуку формули (III) піддають взаємодії з будь-яким прийнятним агентом, що захищає піразольний атом азоту, з одержанням сполуки формули (IV) в будь-якій з її таутомерних форм (IVa) або (IVb) Q Q H2N N H2N N Q H 2N N S O N N S OC(CH 3) 3 , (IV) і де Q представляє вказану захисну групу; O N S OC(CH3) 3 , (IVa) O OC(CH3)3 , (IVb) с) сполуку формули (IV) піддіють ацилюванню сполукою формули (V), де R являє собою групу, 15 86223 визначену в п.10, і Z представляє прийнятну відхідну групу, з одержанням сполуки формули (VI) H N H N R O прийнятного конденсуючого агента з одержанням сполуки формули (IX) Q NH NH2 H N N O NH , (IX) R1 R2 R3 f) проводять обробку сполуки формули IX, де R являє собою фенільну групу, заміщену в положенні 4' хлорметильною групою, аміаком або первинним або вторинним аміном для зняття захисту і перетворення їх в сполуку формули (І), де R являє собою необов'язково заміщену 4'(амінометил)фенільну групу, Q N OH O , (VIII) S O N R3 , (VI) OC(CH3)3 Q S R1 d) проводять селективний гідроліз третбутилкарбоксіефірної групи сполуки формули (VІ) з одержанням сполуки формули (VII) R N O R2 O H N R S R-COZ , (V) 16 , (VII) e) сполуку формули (VII) піддають взаємодії зі сполукою формули (VIII), де R1, R2 і R3 мають значення, визначені в п.10, в присутності будь-якого R4 N Cl H N H N O Q NH S H N H N R5 O S R4 R5NH O O NH NH R1 R1 R2 Q NH R2 R3 , (IXa) R3 (Іа). 26. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за п.10 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт, носій і/або розріджувач. 27. Фармацевтична композиція за п.26, яка додатково містить один або більше хіміотерапевтичних засобів. 28. Продукт, який містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за п.10, або їх фармацевтичну композицію за п.26 і один або бі льше хіміотерапевтичних засобів, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування при протираковій терапії. 29. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п.10, призначена для застосування як лікарський засіб. 30. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за п.10 при виготовленні лікарського засобу з протипухлинною активністю. Даний винахід належить до похідних тієнопіразолу, до способу їх одержання, до фармацевтичних композицій, що включають їх, і до їх застосування як терапевтичних засобів, зокрема при лікуванні раку і клітинних проліферативних розладів. Порушення функції протеїнкіназ (РК) є відмінною рисою численних захворювань. Велика кількість онкогенів і протоонкогенів, що беруть участь в розвитку різних видів раку у людей, кодують РК. З підвищенням активності РК також пов'язані багато незлоякісних захворювань, таких як доброякісна гіперплазія передміхурової залози, спадковий аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, пов'язана з атеросклерозом проліферація гладком'язових клітин судин, пневмосклероз, артрит, гломерулонефрит і післяопераційний стеноз і рестеноз. РК також беруть участь в запальних станах і в розмноженні вірусів і паразитів. РК можуть також відігравати важливу роль в патогенезі і розвитку нейродегенеративних розладів. Огляд порушення функції або порушення регуляції РК можна знайти, наприклад, в публікації [Current Option in Chemical Biology, 1999, 3, 459465]. Серед декількох протеїнкіназ, які, як відомо в даній галузі, беруть участь в рості ракових клітин, є кінази Aurora, зокрема, Aurora-2. Було виявлено, що Aurora-2 надмірно експресована в ряді різних типів пухлин. її генний локус картується біля 20q13, область хромосоми, часто 17 ампліфікованій при багатьох видах раку, включаючи рак молочної залози [Cancer Res. 1999, 59(9), 2041-4] і товстої кишки. Ампліфікація 20q13 корелюється з несприятливим прогнозом у пацієнтів, що страждають на рак молочної залози без ураження лімфовузлів, і збільшена експресія Aurora-2 є показником несприятливого прогнозу і зменшує час виживання у пацієнтів, що страждають па рак сечового міхура [J. Natl. Cancer Inst, 2002, 94(17), 1320-9]. Огляд ролі Aurora-2 в порушеній функції центросоми при раку можна також знайти в публікаціях [Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589-595 і Curr. Opin. Genet. & Dev. 2004,14(1), 29-36]. Предметом даного винаходу є сполуки, які можна використовувати при лікуванні як засоби проти захворювань хазяїна, викликаних і/або пов'язаних з порушенням регуляції активності протеїикіназ, конкретніше, активності кіназ Aurora. Ще одним предметом даного винаходу є сполуки, які мають інгібуючу активність у відношенні протеїнкінази, конкретніше, інгібуючу дію у відношенні кіназ Aurora. Винахідники в цей час виявили, що деякі сполуки тієнопіразолу і їх похідні мають інгібуючу активність у відношенні протеїнкінази, наприклад інгібуючу активність у відношенні кіназ Aurora. Конкретніше, сполуки за даним винаходом можна використовувати при лікуванні різноманітних форм раку, включаючи, але не обмежуючись: карциному, таку як карцинома сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легені, включаючи дрібноклітинний рак легені, стравоходу, жовчного міхура, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, передміхурової залози і шкіри, включаючи плоскоклітинну карциному; гемопоетичні пухлини лімфоїдної лінії диференціювання, включаючи лейкоз, гострий лімфолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, ретикулоендотеліальну лімфому і лімфому Буркетта; гематопоетичні пухлини мієлоїдної лінії диференціювання, включаючи гострі і хронічні мієлогенні лейкози, мієлодиспластичний сидром і промієлоцитарний лейкоз; пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; пухлини центральної і периферичної нервової системи, включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і шванноми; інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментозну ксеродермію, кератоксантому, фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Капоши. У зв'язку з ключовою роллю РК і кіназ Aurora в регуляції клітинної проліферації, ці похідні тієнопіразолу можна також використовувати при лікуванні різноманітних клітинних проліферативних розладів, таких як, наприклад, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, спадковий аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, пов'язана з атеросклерозом проліферація гладеньком'язових клітин судин, пневмосклероз, артрит, гломерулонефрит і післяопераційний стеноз і рестеноз. 86223 18 Відповідно, в першому аспекті здійснення, даний винахід являє собою спосіб лікування клітинних проліферативних розладів, викликаних і/або пов'язаних із зміненою активністю протеїнкіназ, який включає введення ссавцеві, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) де R являє собою необов'язково заміщену арильну або гетероарильну групу; R1 і R2, однакові або різні, незалежно один від одного являють собою атом водню, прямий або розгалужений С1-C3алкіл або групу CONH2 або CH2NR'R" або, взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, R1 і R2 можуть утворювати С3С6циклоалкільну групу; за умови, що щонайменше один з R1 і R2 не являє собою атом водню; R' і R", однакові або різні, незалежно один від одного являють собою атом водню, пряму або розгалужену С1-C3алкільну групу або, взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, R' і R" можуть утворювати гетероциклічне кільце формули де R'" являє собою атом водню або пряму або розгалужену С 1-C3алкільну групу; R3 являє собою галоген або атом галогену або групу, вибрану з гідрокси, ціано, прямого або розгалуженого С1-C3алкілу або С 1-C3алкокси; або її ізомерів, таутомерів, носіїв, метаболітів, проліків і фармацевтично прийнятних солей. Описаний вище спосіб забезпечує можливість лікування клітинних проліферативних розладів, викликаних і/або пов'язаних із зміненою активністю кіназ Aurora. У переважному варіанті здійснення описаного вище способу, клітинний проліферативний розлад являє собою рак. Певні типи раку, які можна лікувати, включають карциному, плоскоклітинну карциному, гєматопоетичні пухлини мієлоїдної або лімфоїдної лінії диференціювання, пухлини мезенхімального походження, пухлини центральної і периферичної нервової системи, меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксеродермію, кератоксантому, фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Капоши. Предметом даного винаходу також є сполука формули (І) 19 де R являє собою необов'язково заміщену арильну або гетероарильну групу; R1 і R2, однакові або різні, незалежно один від одного являють собою атом водню, прямий або розгалужений С1-C3алкіл або групу CONH2 або CH2NR'R" або, взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, R1 і R2 можуть утворювати С3С6циклоалкільну групу; при умові, що щонайменше один з R1 і R2 не являє собою атом водню; R' і R", однакові або різні, незалежно один від одного являють собою атом водню, пряму або розгалужену С1-C3алкільну групу або, взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, R' і R" можуть утворювати гетероциклічне кільце формули де R'" являє собою атом водню або пряму або розгалужену С 1-C3алкільну групу; R3 являє собою атом водню або галогену, або групу, вибрану з гідрокси, ціано, прямого або розгалуженого С1-C3алкілу або С 1-C3алкокси; або її ізомери, таутомери, носії, метаболіти, проліки і фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також включає способи синтезу тієнопіразольних сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтичні композиції, що їх містять. Більш повна оцінка винаходу і багатьох переваг, пов'язаних з ним, стане можливою після кращого його розуміння при прочитанні наступного докладного опису. З попереднього рівня техніки відомі декілька гетероциклічних сполук як інгібіторів протеїнкінази. Як приклад, похідні 2-карбоксамідопіразолу і 2уреїдопіразолу були розкриті як інгібітори протеїнкінази в [міжнародних патентних заявках WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 і WO 02/70515], всі на ім'я самого заявника. Конденсовані біциклічні сполуки, що включають піразольні фрагменти, і мають інгібуючу активність у відношенні кінази, були також розкриті в [заявках WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720, WO 03/097610, а також в WO 2004007504 і WO 2004013146] (що відповідно претендують на пріоритет [заявки US 60/396174 від 17 липня 2002р. і заявки US 60/398121 від 25 липня 2002p.], всі на ім'я самого заявника. Крім того, похідні 5-фенілсульфонілтієно[2,3с]піразолу також відомі в даній галузі як синтетичні проміжні сполуки з одержанням більш складних 86223 20 гетероциклічних структур, за повідомленням в публікації [Monatshefte fur Chemie 128,687696(1997)]. Сполуки за даним винаходом підпадають під об'єм загальної формули вказаної вище [заявки WO2004013146], але конкретно в ній не проілюстровані. Сполуки формули (І) за винаходом мають асиметричні атоми вуглецю і можуть тому існувати у вигляді окремих оптичних ізомерів, у вигляді рацемічних сумішей або у вигляді будь-якої іншої суміші, в складі якої переважає один з двох оптичних ізомерів, призначених для включення в межі об'єму даного винаходу. Аналогічним чином, застосування як протипухлинного засобу всіх можливих ізомерів і їх сумішей і обох метаболітів і фармацевтично прийнятних біологічних попередників (що інакше іменуються проліками) сполук формули (І) також знаходиться в межах об'єму даного винаходу. Проліки являють собою будь-які ковалентно зв'язані сполуки, які in vivo вивільняють активний материнський препарат відповідно до формули (І). У випадках, коли сполуки можуть існувати в таутомерних формах, передбачено, що кожна форма сполуки, що існує або в рівновазі, або переважно в одній формі, включена в межі цього винаходу. Таким чином, при відсутності інших вказівок, коли вказана тільки одна з наступних таутомерних форм формули (Іа) або (Іb), форма, що залишається, все ж призначена для включення в межі об'єму винаходу: У контексті даного винаходу, при відсутності інших визначень, під терміном «арильна група» мають на увазі будь-яку ароматичну карбоциклічну кільцеву систему, що містить 1 або 2 кільцевих фрагменти або конденсованих, або зв'язаних один з одним за допомогою простого зв'язку, наприклад, що включає фенільну, α- або β-нафтильну або біфенільну групи. Під терміном «гетeроарил» заявники мають на увазі будь-яке ароматичне гетероциклічне кільце, яке може включати необов'язково бензоконденсо 21 ваний 5- або 6-членний гетероцикл з 1-3 гетероатомами, вибраними з Ν, Ο або S. Таким чином, необмежувальні приклади гетероарильних груп відповідно до винаходу можуть включати, наприклад, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піроліл, фенілпіроліл, фурил, фенілфурил, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тієніл, бензотієніл, ізоіндолініл, бензоімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3-тіазоліл, 1-феніл-1,2,3-тіазоліл і подібні до них. Під терміном «прямий або розгалужений С1C3алкіл або С1-C3алкокси» мають на увазі будь-яку з груп, таких як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, н-пропокси і ізопропокси. Під терміном «атом галогену» мають на увазі атом фтору, хлору, брому і йоду. Під терміном «С3-С6циклоалкіл» мають на увазі будь-яку групу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Ясно, що, оскільки однакові циклоалкільні групи можуть утворюватися, коли R1 і R2 взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, то, таким чином, можна одержати циклічні спіросполуки. Тільки як приклад, коли R1 і R2 разом утворюють циклопентильну групу, розглядають похідні, що мають наступну загальну формулу: При розгляді похідних формули (І), де R1 або R2 представляє групу CH2NR'R", і R' і R" зв'язані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, таким чином, можуть бути утворені гетероциклічні фрагменти відповідно до загальної формули. Тільки як приклад, розглядаючи R1 як водень і R2 як групу CH2NR'R", при R' і R", зв'язаних разом з утворенням піролідиніл-1-ільної групи, розглядають сполуки, що мають наступну загальну формулу: З усього сказаного вище, фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що сполуки формули (І) за винаходом характеризуються присутністю фрагмента, що далі просто іменується бензиламіновим залишком, де метиленова група обов'язково заміщена щонайменше однією з двох груп R1 або R2, що не являє собою водень. 86223 22 У відповідності зі значеннями, представленими для R, будь-яка з представлених вище арильної або гетероарильної груп може бути необов'язково, крім того, заміщена в будь-якому з їх вільних положень однією або більше групами, наприклад, 1-6 групами, вибраними з: галогену, нітро, карбокси, ціано, алкілу, поліфторованого алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкінілу, циклоалкенілу, арилу, гетероциклілу, алкілгетероциклілу, гетероциклілалкілу, аміноалкілу, аміногрупи і їх похідних, таких як, наприклад, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно, уреїдо, алкілуреїдо або арилуреїдо; карбоніламіногруп і їх похідних, таких як, наприклад, форміламіно, алкілкарбоніламіно, алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно; гідроксигруп і їх похідних, таких як, наприклад, алкокси, поліфторованою алкокси, арилокси, гетероциклілокси, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, циклоалкенілокси або алкіліденамінокси; карбонільних груп і їх похідних, таких як, наприклад, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, циклоалкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл; сульфованих похідних, таких як, наприклад, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфініл, арилсульфонілокси, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл або діалкіламіносульфоніл. У свою чергу, коли це доцільно, кожен з вказаних вище замісників може бути, крім того, заміщений однією або більше з вказаних вище груп. Під терміном «алкільна або алкоксигрупа» при відсутності інших визначень мають на увазі будьяку пряму або розгалужену С 1-C6алкільну або алкоксигрупу, отже, що охоплюють вказані виїде С1C3алкільну або алкоксигрупи, а також що включають н-бугил, ізобутил, втор-бугил, трет-бутил, нпентил, н-гексил, н-бутокси, ізобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси і подібні до них. Під терміном «алкенільна або алкінільна група» при відсутності інших визначень мають на увазі будь-яку ненасичену пряму або розгалужену С 2С6алкенільну або алкінільну групу, таку як, наприклад, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-, 2- або 3-бутеніл, пентеніл, гексеніл, етиніл, 1- або 2пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і подібні до них. Під терміном «поліфторований алкіл або алкокси» мають на увазі будь-яку пряму або розгалужену С1-C6алкільну або алкоксигрупу, як визначено вище, де більш ніж один атом водню заміщений атомами фтору, таку як, наприклад, трифторметил, трифторметокси, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2трифторетокси, 1,2-дифторетил, 1,1,1,3,3,3гексафторпропіл-2-іл і подібні до них. Під терміном «гетероцикл, гетероцикліл або гетероциклічна група» також мають на увазі необов'язково бензоконденсований 4-7-членний гетероцикл, отже, що охоплює ароматичні гетероциклічні групи, також відомі як гетероарильні групи, або насичені, або частково ненасичені, з 1-3 гетероатомами, вибраними з N, O i S. Прикладами цих 4-7-членпих гетероциклічних груп є, наприклад, 1,3-діоксолан, піран, піролідин, 23 піролін, імідазолін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, піперидин, піперазин, морфолін, тетрагідрофуран, гексаметиленімін, 1,4-гексагідродіазепін, азетидин і подібні до них. Під терміном «циклоалкеніл» мають на увазі будь-яку з вказаних вище С3-С6циклоалкільних груп, що, крім того, включають подвійний зв'язок, такий як, наприклад, 2-циклопентен-1-іл, 3циклопентен-1-іл, 1-циклогексен-1-іл, 2циклогексен-1-іл, 3-циклогексен-1-іл і подібні до них. Зі всього сказаного вище, фахівцеві в даній галузі ясно, що будь-яка група, назва якої була ідентифікована як складова назва, така, наприклад, як циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероциклоалкіл, алкілтіо, арилокси, арилалкілокси, алкілкарбонілокси і подібні до них, потрібно розглядати як такі, що звичайно ідентифікуються по частинах, з яких вони одержані. Так, як приклад, під терміном «алкоксигетероцикліларил» мається на увазі пряма або розгалужена алкільна група, заміщена гетероциклілом, крім того, заміщеним алкокси, де алкіл, гетероцикліл і алкокси являють собою групи, визначені вище. Аналогічним чином, під терміном «алкілгетероциклілокси» мається на увазі гетероциклілоксигрупа, крім того, заміщена алкілом. Термін «фармацевтично прийнятні солі» охоплює солі, що звичайно використовуються для утворення солей лужних металів, і для утворення адитивних солей вільних кислот або вільних основ. Природа солі не має вирішального значення, при ' умові, що вона фармацевтично прийнятна. Відповідні фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі сполук за даним винаходом можна одержати з неорганічної і органічної кислоти. Прикладами таких неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислота. Відповідні органічні кислоти можна вибрати з аліфатичних, циклоаліфатичиих, ароматичних, арилаліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, прикладами яких є мурашина, оцтова, трифтороцтова, пропіонова, янтарна, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, мезилова, саліцилова, п-гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдалева, ембонова (памова), метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, толуолсульфонова, 2-гідроксіетансульфонова, сульфанільна, стеаринова, циклогексиламіносульфонова, альгінова, гідроксимасляна, галактарова і галактуронова кислота. Відповідні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ сполук за даним винаходом включають солі металів, одержані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, одержані з Ν,Ν'дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (Nметилглюкаміну) і прокату. Всі ці солі можна одержати звичайними способами з відповідних сполук за даним винаходом, наприклад, взаємодією їх з відповідною кислотою або основою. 86223 24 Переважний клас сполук за винаходом представлений похідними формули (І), де R являє собою групу, вибрану з тієнілу, фурилу, піролілу і фенілу, необов'язково додатково заміщену. Переважніше, в межах вказаного вище класу, є похідні формули (І), де R являє собою тієніл, фурил, N-метилпіроліл, феніл і феніл, заміщений атомами галогену, гетероциклілами, аміноалкільними групами, гетероциклілокси або гетероциклілакільними групами. Ще переважніше, в межах вказаного вище класу сполук формули (І), R вибраний з 2-тієнілу, 2-фурилу, 1-метилпіроліл-2-ілу, фенілу, 4фторфенілу, 4-(1-метилпіперидил-4-ілокси)фенілу, 4-(1-метилпіперазинил-4-іл)фенілу, 4-(1метилпіперазиніл-4-ілметил)фенілу, 4-(піролідин1-іл)метилфенілу, 4-(піперидин-1-іл)метилфенілу, 4-(1-метилпіперазин-4-іл)метилфенілу, 4(морфоліно-1-їл)метилфенілу, 4(алкіламіно)метилфенілу, 4(діалкіламіно)метилфенілу або 4-(морфоліно-4їл)фенілу. Інший переважний клас сполук за винаходом представлений похідними формули (І), де один з R1 або R2 являє собою атом водню або метильну групу, і один з R1 або R2, що залишається, являє собою метил, етил або групу CH2NR'R", в якій R' і R" являють собою вказані вище значення. Інший переважний клас сполук за винаходом представлений похідними формули (І), де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С6циклоалкільну групу і, ще переважніше, циклопропіл або циклопентил. Інший переважний клас сполук за винаходом представлений похідними формули (І), де R, R1 і R2 являють собою вказані вище значення, і R3 представляє атом водню, фтору або хлору або групу, вибрану з гідрокси, метокси або ціано. Будь-яка визначена сполука формули (І) за винаходом, необов'язково в формі фармацевтично прийнятної солі, представлена в наступному експериментальному розділі. Як вказано вище, ще одним предметом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, причому спосіб включає: а) взаємодію сполуки формули (II), де Alk означає нижчий алкіл, з гідразином або сіллю гідразину і взаємодію одержаної таким чином проміжної сполуки в кислотних умовах з одержанням сполуки формули (III) (b) взаємодію сполуки формули (III) з будьяким відповідним агентом, що захищає атом азоту, з одержанням сполуки формули (IV) в будь-якій з її таутомерних форм (IVa) або (IVb) 25 86223 26 чно прийнятну сіль або перетворення її солі у вільну сполуку формули (І). Сполуку формули І, де R являє собою необов'язково заміщену 4'-(амінометил)фенільну групу можна необов'язково одержати: f) обробкою похідних формули IX, де R являє собою фенільну групу, заміщену в положенні 4' хлорметильною групою, аміаком або первинним або вторинним аміном для зняття захисту і перетворення їх в сполуку формули І, де R необов'язково заміщений 4'-(амінометил)фенільною групою, як показано на наступній схемі: і де Q представляє вказану захисну групу; c) ацилування сполуки формули (IV) сполукою формули (V), де R має вищезгадані значення, і Ζ представляє відповідну відхідну групу, з одержанням сполуки формули (VI) R-COZ (V) d) селективний гідроліз групи складного третбутилового ефіру з одержанням сполуки формули (VII) е) взаємодію сполуки формули (VII) із сполукою формули (VIII), де R, R1 і R2 визначені вище, в присутності будь-якого відповідного конденсуючого агента з одержанням сполуки формули (IX) f) зняття захисту в сполуці формули (IX) видаленням захисної групи Q піразольного атома азоту з одержанням сполуки формули (І), і, при бажанні, перетворення сполуки формули (І) в фармацевти Вказаний вище спосіб являє собою аналогічний спосіб, який можна провести у відповідності зі способами, відомими в даній галузі. З представленого вище, фахівцеві в даній галузі ясно, що якщо сполуку формули (І), одержану відповідно до вказаного вище способу, одержують у вигляді суміші ізомерів, то їх розділення на одиночні ізомери формули (І), проведене відповідно до звичайних методик, все ще знаходиться в межах об'єму даного винаходу. У відповідності зі стадією (а) способу, взаємодію між сполукою формули (І) і гідразином або сіллю гідразину, наприклад дигідрохлоридом гідразину або сульфатом або ацетатом гідразину, можна провести в присутності каталітичних кількостей кислоти, такої як хлористоводнева, оцтова або сірчана кислота, або в присутності каталітичних кількостей кислоти Льюїса, такої як трифториддиметилефірат бору. Альтернативно, саме цю взаємодію можна також здійснювати в присутності каталітичних кількостей концентрованої основи, такої як метоксид натрію. Взаємодію проводять у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, Ν,Ν'диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, вода, метанол або етанол, при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної температури до дефлегмації і протягом періоду часу, що варіюється від приблизно 30хв. до приблизно 18год. Відповідно до переважного варіанта здійснення, серед сполук формули (І), Alk являє собою прямий або розгалужений нижчий алкіл, наприклад С1-C6алкільну групу, і ще переважніше С1C4алкільну групу. Переважно, стадію (а) проводять взаємодією сполуки формули (II) з гідразингідратом в метанолі, етанолі або тетрагідрофурані при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури дефлегмації. Одержану проміжну сполуку третбутил-4-ціано-5-гідразинтіофен-2-карбоксилат можна або відділити від реакційного середовища і далі переробити відповідно до робочих прикладів, або, альтернативно, безпосередньо переробити за допомогою циклізації з одержанням сполуки фор 27 мули (III). Циклізацію проводять при температурі в діапазоні від приблизно 15°С до приблизно 50°С в метанолі або етанолі і в присутності каталітичних кількостей мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота. У відповідності зі стадією (b) способу, одержане таким шляхом тієнопіразольне похідне формули (III) потім захищають, відповідно до добре відомих способів, біля піразольного атома азоту. Як приклад, вказаний вище захист може здійснюватися алкілхлоркарбонатом у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, толуол або їх суміші, при температурі в діапазоні від приблизно -5°С до приблизно 35°С і протягом періоду часу, що варіюється від приблизно 30хв. до приблизно 72год., в присутності опортуністичного акцептора нейтронів, такого як триетиламін або діізопропілетиламін. У відповідності зі стадією (с) способу, сполука формули (IV) потім взаємодіє з будь-яким відповідним ацилуючим агентом формули (V) з одержанням сполуки формули (VI), обробкою у відповідності з добре відомими в даній галузі способами одержання карбоксамідних похідних. Звичайно, в сполуці формули (V) Ζ переважніше представляє атом брому або хлору. Взаємодію проводять у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, толуол або їх суміші, в діапазоні від приблизно -10°С до приблизно температури дефлегмації і протягом періоду часу, що варіюється від приблизно 30хв. до приблизно 96год., в присутності відповідного акцептора протонів, такого як триетиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін або піридин. З викладеного вище, фахівцеві в даній галузі ясно, що вказаний вище захист у піразольного атома азоту на стадії (b) має особливу перевагу, оскільки вона запобігає ацилуванню сполукою формули (IV) на стадії (с) біля піразольного атома азоту. У відповідності зі стадією (d) способу, карбоксіефірна функціональна група сполуки формули (VII) селективно гідролізується з тим, щоб дати відповідну карбоксигрупу. Взаємодію проводять в кислотних умовах, переважно, в присутності хлористоводневої кислоти в діоксані, роботою при кімнатній температурі і протягом відповідного періоду часу, наприклад до 72год. У відповідності зі стадією (с) способу, сполуку формули (VII) потім піддають взаємодії з будьяким відповідним амінопохідним формули (VIII) з тим, щоб привести до одержання відповідної сполуки формули (IX). З викладеного вище, фахівцеві в даній галузі ясно, що взаємодію можна здійснити різними шляхами і робочими умовами, які широко відомі в галузі одержання карбоксамідів. Як приклад, взаємодію між сполуками формули (VII) і (VIII) можна провести в присутності агента реакції сполучання, такого як, наприклад, тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію (TBTU), 1,3дициклогексилкарбодіімід. 1,3діізопропілкарбодіімід, 1-(3-диметиламінопропіл) 86223 28 3-етилкарбодіімід, N-циклогексилкарбодіімід-N'пропілоксиметил або N-циклогексилкарбодіімід-N'метилполістирол, у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, 1,4-діоксан, ацетонітрил, толуол або Ν,Ν-диметилформамід, при температурі в діапазоні від приблизно -10°С до температури дефлегмації і протягом відповідного періоду часу, наприклад, від приблизно 30хв. до приблизно 96год. Вказану взаємодію необов'язково проводять в присутності відповідного каталізатора, наприклад, 4-диметиламінопіридину, або в присутності ще одного реагенту сполуки, такої як N-гідроксибензотриазол. Альтернативно, таку ж взаємодію можна також провести, наприклад, за допомогою методики змішаного ангідриду шляхом використання алкілхлорформіату, такого як етил, ізобутил або ізопропілхлорформіат, в присутності третинної основи, такої як триетиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін або піридин, у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, ацетонітрил, діетиловий ефір, 1,4діоксан або Ν,Ν-диметилформамід, при температурі в діапазоні від приблизно -30°С до кімнатної температури. У відповідності зі стадією (і) способу, захист сполуки формули (IX) знімають біля піразольного атома азоту в основних умовах і допрацюванням відповідно до звичайних методик, наприклад, обробкою водним гідроксидом натрію або калію в присутності відповідного спільного розчинника, такого як метанол, етанол, диметилформамід, 1,4діоксан, або обробкою третинним аміном, таким як триетиламін або Ν,Ν-діізопропілетиламін і використанням спирту, подібного до метанолу або етанолу, як розчинника. Зняття захисту може відбуватися при температурі в діапазоні від приблизно 18°С до температури дефлегмації розчинника, протягом періоду часу, що варіюється від приблизно 30хв. до приблизно 72год. Нарешті, у відповідності зі стадією (f) способу, бензильний атом хлору сполуки формули (ІХа) заміняють обробкою аміаком або первинним або вторинним аміном у відповідному розчиннику, подібному до метанолу, етанолу, тетрагідрофурану, диметилформаміду, при температурі в діапазоні від 0°С до температури дефлегмації розчинника. У цих умовах, також відбувається одночасне видалення захисної групи біля піразольного атома азоту. При бажанні, у відповідності зі способами, добре відомими в даній галузі, можна легко провести утворення солі сполуки формули (І) або перетворення її відповідної солі у вільну сполуку (І), у відповідності зі стадією (f) способу. Як буде зрозуміло фахівцеві в даній галузі, при одержанні сполук формули (І), що є предметом винаходу, необхідно відповідно до звичайних методик відповідним чином захистити необов'язково присутні функціональні групи як у вихідних, так і в проміжних сполуках, які можуть викликати небажані побічні реакції. Аналогічним чином, відповідно до відомих процедур видалення захисту, можна 29 провести перетворення цих останніх вказаних сполук у вільні сполуки. Так, коли тієнопіразольне похідне способу, захищене біля піразольного атома азоту, відповідним чином функціоналізоване за допомогою утворення карбоксамідної групи на стадіях (с) і (е) способу, то подальше зняття захисту може відбуватися в нежорстких робочих умовах, що забезпечують, отже, можливість одержання бажаної сполуки формули (І). За бажанням, відповідно до альтернативного варіанта здійснення винаходу, сполука формули (III) стадії (а) може бути піддана взаємодії з надлишком сполуки формули (V) обробкою, як вказано на стадії (с), з тим, щоб одержати бажану функціоналізацію аміногрупи і, тим самим, захистити піразольний атом азоту. Тому, ще одним предметом винаходу є спосіб одержання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, що включає: a) взаємодію сполуки формули (III), одержаної на стадії (а) способу, з надлишком сполуки формули (V), де R має вищезгадані значення, і Ζ представляє відповідну відхідну групу, з одержанням сполуки формули (X) R-COZ (V) b) зняття захисту сполуки формули (X) біля піразольного атома азоту, у відповідності зі стадією (f) способу, і далі взаємодію одержаної сполуки, відповідно до стадій (d) і (с), що залишилися. Всі сполуки формул (II), (V) і (VIII) відомі або їх можна одержати, відповідно до відомих способів. Як приклад, вихідну сполуку формули (II), де Alk означає метил, можна легко одержати таким чином, виходячи з комерційно доступного етил-4ціано-5-(метилтіо)тіофен-2-карбоксилату: Гідроліз етоксикарбонільної групи проводять відповідно до добре відомих способів, наприклад, в присутності водних лужних розчинів, таких як водний гідроксид натрію. Аналогічним чином, етерифікацію проводять, відповідно до добре відомих робочих умов, в присутності алкілуючого агента, подібного до третбутилброміду або ди-трет-бутилдикарбонату, у відповідному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран. Нарешті, перетворення алкілтіогрупи в алкілсульфоніл можна провести в присутності будьякого відповідного окислювального агента, такого 86223 30 як, наприклад, перекис водню, 3хлорпероксибензойна кислота або оксон, у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, ДМФА, ацетон, толуол, ацетонітрил, метанол, етанол, вода, оцтова кислота, при температурі в діапазоні від приблизно -10°С до температури дефлегмації і протягом періоду часу, що варіюється від приблизно 30хв. до приблизно 4 днів. Огляд способів одержання сполук формули (II) можна знайти, наприклад, в публікації [J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001), 915-918; EP-A-234622]; а також в наступному експериментальному розділі. Фармакологія Сполуки формули (І) активні як інгібітори протеїнкінази, конкретніше, як інгібітори кіназ Aurora, і тому їх можна застосовувати, наприклад, для обмеження нерегульованої проліферації пухлинних клітин. У терапії їх можна використовувати при лікуванні різних пухлин, таких як вказані вище пухлини, а також при лікуванні інших клітинних проліферативних розладів, таких як псоріаз, проліферація гладеньком'язових клітин судин, пов'язана з атеросклерозом, і післяопераційний стеноз і рестеноз. Інгібуючу активність і ефективність відібраних сполук визначають за допомогою методики аналізу, заснованого на використанні технології SPA (поліакрилату натрію) (Amersham Pharmacia Biotech). Аналіз полягає в перенесенні міченої радіоактивною міткою фосфатної частини кіназою на біотинильований субстрат. Одержаному міченому ЗЗР біотинільованому продукту дають можливість зв'язатися з покритими стрептавідином кульками з SPA (здатність зв'язування біотину 130пкмоль/мг), і випромінюване світло вимірюють в сцинтиляційному лічильнику. Аналіз інгібування активності Aurora-2 Реакція кінази: 8мкМ біотинільованого пептиду (4 повтори LRRWSLG), 10мкМ АТФ (0,5мКі Ρ33γАΤΦ), 7,5нг інгібітору Aurora 2 в кінцевому об'ємі 30мкл буфера (HEPES 50мМ рН7,0, MgCl2 10мМ, 1мМ DTT (дитіотрейтолу), 0,2мг/мл BSA (бичачого сироваткового альбуміну), 3мкМ ортованадату) додають в кожну ямку 96-ямкового планшета з Uподібним дном. Через 60хв. інкубації при кімнатній температурі реакцію зупиняють і біотинільований пептид захоплюють додаванням 100мкл суспензії кульок. Стратифікація: 100мкл CsCl2 5M додають в кожну ямку і дають стояти 4год. перед підрахунком радіоактивності на приладі Top-Count. Визначення ІС50: інгібітори випробовують при різних концентраціях в діапазоні від 0,0015 до 10мкМ. Експериментальні дані аналізують комп'ютерною програмою GraphPad Prizm з використанням чотирипараметричного логістичного рівняння: У=дном