Похідні тіофену або тіазолу та їх застосування як інгібіторів pі3k

Реферат: У винаході пропонуються сполуки формули І: UA 106206 C2 (12) UA 106206 C2 R 1 Y2 R 2 CY X1 Y1 HN X2 X3 ,I де R , R , CY, Y1, Y2, Х1, Х2 та Х3 є такими, як описано в описі. Сполуки є інгібіторами РІ3K і, таким чином, придатні для лікування проліферативних, запальних або серцево-судинних розладів. 1 2 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Фосфатидилінозитол-3-кіназа (PI3K) - це родина ліпідкіназ, що фосфорилюють фосфатидилінозитол в положенні 3’ інозитольного кільця. PI3K складається з декількох класів генів, зокрема Клас IA, IB, II і III, і деякі з цих класів містять декілька ізоформ (розглянуто в Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). Дана родина ускладнюється тим фактом, що PI3K функціонують, як гетеродимери, що включають каталітичний домен і регуляторний домен. Родина PI3K структурно пов'язана з більшою групою ліпід- і серин/треонін-протеїнкіназ, відомих як фосфатидилінозитол-3-кіназа-подібні кінази (PIKK), які також включають DNA-PK, ATM, ATR, mTOR, TRRAP і SMG1. PI3K активується в біохімічному шляху після різноманітних мітогенних сигналів, опосередкованих рецепторними тирозинкіназами, і далі стимулює різноманітні біологічні результати; зокрема, збільшення тривалості життя клітин, прогресування клітинного циклу, ріст клітин, метаболізм клітин, міграцію клітин і ангіогенез (розглянуто в Cantley, Science 296:1655-57 (2002); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). Таким чином, з гіперактивацією PI3K пов'язують цілий ряд гіперпроліферативних, запальних або серцево-судинних розладів; зокрема, рак, запалення і серцево-судинне захворювання. Існує цілий ряд генетичних аберацій, які призводять до конститутивного проведення сигналу PI3K; зокрема, активація мутацій безпосередньо в PI3K (Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); розглянуто в Bader et al., Nature Reviews Cancer 5:921-9 (2005)); RAS (розглянуто в Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) і розташовані вище в біохімічному шляху рецепторні тирозинкінази (розглянуто в Zwick et al., Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (2002)), а також інактивуючі мутації в супресорі пухлин PTEN (розглянуто в Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-92 (2006)). Доведено, що мутації у кожному з цих класів генів є онкогенними і звичайно зустрічаються при різноманітних видах раку. Молекули, визначені в даному винаході, інгібують активність PI3K і, таким чином, можуть бути придатними для лікування проліферативних, запальних або серцево-судинних розладів. Випадки, де мутації шляху PI3K були пов’язані з проліферативними розладами, і де молекули, визначені в даному винаході, можуть бути придатними з терапевтичної точки зору, включають доброякісні та злоякісні пухлини і види раку різноманітних тканин вистилки, в тому числі, не обмежуючись ними, такі, що походять з ободової і прямої кишки (Samuels et al., Science 304:554 (2004); розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), печінки (розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), кишечнику (розглянуто в Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988–1004 (2005)), шлунку (Samuels et al., Science 304:554 (2004); розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), стравоходу (Phillips et al., International Journal of Cancer 118:2644-6 (2006)); підшлункової залози (розглянуто в Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)); шкіри (розглянуто в Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988–1004 (2005)), передміхурової залози (розглянуто в Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988–1004 (2005)), легені (Samuels et al., Science 304:554 (2004); розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), молочної залози (Samuels et al., Science 304:554 (2004); Isakoff et al., Can Res 65:10992–1000 (2005); розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), ендометрію (Oda et al., Can Res 65:10669-73 (2005); розглянуто в Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988– 1004 (2005)), шийки матки (розглянуто в Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988– 1004 (2005)); яєчника (Shayesteh et al., Nature Genetics 21:99–102 (1999); розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), яєчка (Momul et al., Genes Chromosomes Cancer 5:109-18 (1992); Di Vizio et al., Oncogene 24:1882-94 (2005)), кровотворних клітин (розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988–1004 (2005)), підшлункової залози (розглянуто в Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)), щитоподібної залози (розглянуто в Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003); розглянуто в Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988–1004 (2005)); мозку (Samuels et al., Science 304:554 (2004); розглянуто в Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), сечового міхура (Lopez-Knowles et al., Cancer Research 66:7401-7404 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988–1004 (2005)); нирки (розглянуто в Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) і голови та шиї (розглянуто в Engelman et al., Nature Reviews Genetics 7:606-619 (2006)). Інші класи розладів з аберантними шляхами проведення сигналу PI3K, де молекули, визначені в даному винаході, можуть бути придатними з терапевтичної точки зору, включають запальні та серцево-судинні захворювання, в тому числі, не обмежуючись ними, алергію/анафілаксію (розглянуто в Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201(2007)), 1 UA 106206 C2 5 10 15 гостре та хронічне запалення (розглянуто в Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006); розглянуто в Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), ревматоїдний артрит (розглянуто в Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)); аутоімунні розлади (розглянуто в Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), тромбоз (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-14 (2005); розглянуто в Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), гіпертензію (розглянуто в Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), гіпертрофію серця (розглянуто в Proud et al., Cardiovascular Research 63:403-13 (2004)) та серцеву недостатність (розглянуто в Mocanu et al., British Journal of Pharmacology 150:833-8 (2007)). Очевидно, що було б корисним одержання нових інгібіторів PI3K, які володіють ефективними терапевтичними властивостями, особливо для лікування проліферативних, запальних або серцево-судинних розладів. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1. Загальний опис сполук за винаходом: У винаході пропонуються сполуки, що є інгібіторами PI3K та, відповідно, є придатними для лікування проліферативних, запальних або серцево-судинних розладів. Сполуки за даним винаходом представлені формулою I: R1 R2 Y2 CY Y1 HN X1 X2 X3 20 25 30 35 40 45 50 або її фармацевтично прийнятною сіллю, де: 1 3 якщо Y2 являє собою C, R являє собою H, –CN, галоген, –Z-R , C1-6 аліфатичний радикал або 3–10-членний циклоаліфатичний радикал, де: 1a Z вибраний з необов’язково заміщеного C1-3 алкіленового ланцюга, –O-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, 1a 1a 1a 1a 1a S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR -, -N(R )C(O)-, -N(R )CO2-, -S(O)2NR -, -N(R )S(O)2-, 1a 1a 1a 1a 1a OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)NR -, -N(R )S(O)2N(R )-, або -OC(O)-; 1a R являє собою водень або необов’язково заміщений C 1-4 аліфатичний радикал, та 3 R являє собою необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1-6 аліфатичного радикалу, 3–10членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу, або 5–10членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 2 5 5 R являє собою H, галоген, –W-R , або –R , де: 2a W вибраний з необов’язково заміщеного C 1-3 алкіленового ланцюга, –O-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, 2a 2a 2a 2a 2a -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR -, -N(R )C(O)-, -N(R )CO2-, -S(O)2NR -, -N(R )S(O)2-, 2a 2a 2a 2a 2a OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)NR -, -N(R )S(O)2N(R )-, або -OC(O)-. 2a R являє собою водень або необов’язково заміщений C1-4 аліфатичний радикал, та 5 R являє собою необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1-6 аліфатичного радикалу, 3–10членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу, або 5–10членного гетероарилу, який містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 6 6 кожен з X1, X2 та X3 незалежно являє собою N або CR , де R в кожному випадку незалежно 7 являє собою водень, -CN, галоген, –V-R , C1-6 аліфатичний радикал, або 3–10-членний циклоаліфатичний радикал, де: 6a V вибраний з необов’язково заміщеного C1-3 алкіленового ланцюга, –O-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, 6a 6a 6a 6a 6a S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR -, -N(R )C(O)-, -N(R )CO2-, -S(O)2NR -, -N(R )S(O)2-, 6a 6a 6a 6a 6a OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)NR -, -N(R )S(O)2N(R )- або -OC(O)-. 6a R являє собою водень або необов’язково заміщений C 1-4 аліфатичний радикал та 7 R являє собою необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1-6 аліфатичного радикалу, 3–10членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу, або 5–10членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або 2 UA 106206 C2 сірки; 8 8 Y1 являє собою S, O, NR , де R являє собою водень або необов’язково заміщений C1-4 аліфатичний радикал; Y2 являє собою C, N 4 n(R ) m O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N 4 n(R ) p m O O (R4) m m CY являє собою , або n ; 4 4a 4d де R в кожному випадку незалежно являє собою –R або -T1-R , де: 4a кожен з R , якщо дозволяє валентність та утворюється стабільна сполука, незалежно являє 4c 4b 4b 4c 4c 4b 4b собою фтор, =O, =S, -CN, -NO2, -R , -N(R )2, -OR , -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -C(O)OR , 4b 4b 4b 4e 4b 4e 4c 4e 4b C(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )SO2R , -N(R )C(O)OR , 4e 4b 4e 4b 4b N(R )C(O)N(R )2, або –N(R )SO2N(R )2, або два суміжних R , разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють необов’язково заміщене 4–7-членне гетероциклічне кільце, яке містить 0–1 додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки; 4b кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1C6 аліфатичного радикалу, 3–10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 4c кожен з R незалежно являє собою необов’язково заміщену групу, вибрану з C1-C6 аліфатичного радикалу, 3–10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 4d кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщену групу, вибрану з 3– 10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу або 5–10членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 4e кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщений C 1-6 аліфатичний радикал; та T1 являє собою необов’язково заміщений C1-C6 алкіленовий ланцюг, де алкіленовий ланцюг 4a 4a необов’язково переривається -N(R )-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R )-, 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a -S(O)2N(R )-, -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)-, -N(R )SO2-, -N(R )C(O)O-, -NR C(O)N(R )-, 4a 4a 4a -N(R )S(O)2N(R )-, -OC(O)-, або -C(O)N(R )-O-, або де T1 або його частина необов’язково утворює частину необов’язково заміщеного 3–7 членного циклоаліфатичного радикалу або гетероциклічного кільця; n дорівнює 0-6; m дорівнює 1 або 2; p дорівнює 0, 1 або 2; представляє одинарний або подвійний зв’язок, за умови, що сполуки формули I є іншими, ніж морфолін, 4-[5-(4,5-дифеніл-1H-імідазол-2-іл)-2-тієніл]-. 2. Сполуки та визначення Сполуки за даним винаходом включають сполуки, загалом описані для формули I вище та додатково проілюстровані класами, підкласами та окремими молекулами, розкритими в даному описі. В даному описі слід застосовувати наступні визначення, якщо не вказано інше. В даному описі сполуки за винаходом можуть бути необов’язково заміщені одним або більше замісниками, такими як загалом проілюстровано вище, або наведені приклади конкретних класів.підкласів та молекул за винаходом. Слід розуміти, що вираз “необов’язково заміщений” застосовується взаємозамінним чином з виразом “заміщений або незаміщений”. В цілому, термін “заміщений”, незалежно від того, чи вживаються перед ним термін “необов’язково”, чи ні, позначає, що радикал водню у вказаному фрагменті заміщений радикалом вказаного замісника, за умови, що заміна приводить до утворення стабільної або можливої з хімічної точки зору сполуки. Термін “придатний для заміщення”, якщо він застосовується з посиланням на вказаний атом, означає, що до атома приєднаний радикал водню, що може бути замінений на радикал придатного замісника. Якщо не вказано інше, “необов’язково заміщена” група може містити замісник в кожному придатному для заміщення положенні групи, і якщо у будь-якій вибраній структурі більш, ніж одне положення може бути 3 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщене більш, ніж одним замісником, вибраним із вказаної групи, замісники можуть бути однаковими або різними в кожному положенні. Комбінації замісників, передбачені даним винаходом, переважно є такими, що приводять до утворення стабільних і можливих з хімічної точки зору сполук. Стабільна сполука або можлива з хімічної точки зору сполука - це сполука, хімічна структура якої не змінюється істотним чином при зберіганні при температурі від приблизно -80° C до приблизно +40° C, за відсутності вологи або інших реакційноздатних з хімічної точки зору умов, щонайменше протягом тижня, або сполука, яка зберігає свою цілісність достатньо довго, щоб бути придатною для терапевтичного або профілактичного введення пацієнту. Вираз “один або більше замісників” в даному описі означає кількість замісників, що дорівнює від 1 до максимально можливої кількості замісників на базі кількості доступних сайтів зв’язування, за умови, що дотримуються описані вище умови стабільності та хімічної можливості. В даному описі термін "незалежно вибраний" означає, що однакові або різні значенні можуть бути вибрані для множинних випадків даної змінної в одній і тій самій сполуці. В даному описі “3–7-членне насичене, частково ненасичена або ароматичне моноциклічне кільце, що містить 0–3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8–10членна частково ненасичена або ароматична біциклічна система кілець, що містить 0–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки” включає циклоаліфатичне, гетероциклічне, арильне та гетероарильне кільця. В даному описі термін “ароматичний” включає арильні та гетероарильні групи, як загалом описано нижче і в даному описі. Термін “аліфатичний радикал” або “група аліфатичного радикалу” в даному описі позначає необов’язково заміщений лінійний або розгалужений C1-12 вуглеводень або циклічний C1-12 вуглеводень, що повністю насичений або містить один або більше кратних зв'язків, але не є ароматичним (також в даному винаході має назву “карбоцикл”, “циклоаліфатичний радикал”, “циклоалкіл” або “циклоалкеніл”). Наприклад, придатний аліфатичний радикал включає необов’язково заміщену лінійну, розгалужену або циклічну алкільну, алкенільну, алкінільну групу та їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Якщо не вказано інше, у різноманітних варіантах, аліфатичний радикал містить 1–12, 1–10, 1–8, 1–6, 1–4, 1–3 або 1–2 атоми вуглецю. Термін “алкіл”, окремо або як частина більшого фрагменту, позначає необов’язково заміщений лінійний або розгалужений ланцюг вуглеводневої групи, що містить 1–12, 1–10, 1–8, 1–6, 1–4, 1–3 або 1–2 атоми вуглецю. Термін “алкеніл”, окремо або як частина більшого фрагменту, позначає необов’язково заміщений лінійний або розгалужений ланцюг вуглеводневої групи, який містить щонайменше один подвійний зв’язок і 2–12, 2–10, 2–8, 2–6, 2–4 або 2–3 атоми вуглецю. Термін “алкініл”, окремо або як частина більшого фрагменту, позначає необов’язково заміщений лінійний або розгалужений ланцюг вуглеводневої групи, що містить щонайменше один потрійний зв’язок і 2–12, 2–10, 2–8, 2–6, 2–4 або 2–3 атоми вуглецю. Терміни “циклоаліфатичний радикал”, “карбоцикл”, “карбоцикліл”, “карбоцикло” або “карбоциклічний”, окремо або як частина більшого фрагменту, позначає радикал необов’язково заміщеної насиченої або частково ненасиченої циклічної аліфатичної системи кілець, що містить від 3 до приблизно 14 атомів вуглецю в кільці. В деяких варіантах циклоаліфатичний радикал являє собою необов’язково заміщений моноциклічний вуглеводень, що містить 3–8 або 3–6 атомів вуглецю в кільці. Циклоаліфатичний радикал включає, не обмежуючись ними, необов’язково заміщений циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл або циклооктадієніл. Терміни “циклоаліфатичний радикал”, “карбоцикл”, “карбоцикліл”, “карбоцикло” або “карбоциклічний” також включають необов’язково заміщені, з’єднані містком або конденсовані біциклічні кільця, що містять 6–12, 6–10 або 6–8 атомів вуглецю в кільці, де будь-яке окреме кільце в біциклічній системі містить 3–8 атомів вуглецю в кільці. Термін “циклоалкіл” позначає необов’язково заміщену систему насичених кілець, що містить від приблизно 3 до приблизно 10 атомів вуглецю в кільці. Приклади моноциклічних циклоалкільних кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін “циклоалкеніл” позначає необов’язково заміщену неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему кілець, яка містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв’язок і від приблизно 3 до приблизно 10 атомів вуглецю. Приклади моноциклічних циклоалкенільних кілець включають циклопентил, циклогексеніл і циклогептеніл. 4 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Терміни “галогеналіфатичний радикал”, “галогеналкіл”, “галогеналкеніл” і “галогеналкокси” позначають аліфатичний радикал, алкільну, алкенільну або алкоксигрупу, яка може бути заміщена одним або більше атомами галогену. В даному описі термін “галоген” або “гало” позначає F, Cl, Br або I. Термін "фтораліфатичний радикал" позначає галогеналіфатичний радикал, де галоген являє собою фтор, в тому числі перфторований аліфатичний радикал. Приклади фтораліфатичного радикалу включають, не обмежуючись ними, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2-трифторетил, 1,2,2трифторетил і пентафторетил. Термін “гетероатом” позначає один або більші із кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (в тому числі, будь-які окиснені форми азоту, сірки, фосфору або кремнію, кватернізовані форми будь-якого основного атома азоту; або придатний для заміщення атом азоту гетероциклічного кільця, наприклад, N (як в 3,4-дигідро-2H-піролілі), NH (як в піролідинілі) або + NR (як в N-заміщеному піролідинілі)). Терміни “арил” та “ар-”, окремо або як частина більшого фрагменту, наприклад, “аралкіл”, “аралкокси” або “арилоксиалкіл”, позначають необов’язково заміщений C6–14 ароматичний вуглеводневий фрагмент, що містить від 1 до 3 ароматичних кілець. Переважно, арильна група являє собою C6–10 арильну групу. Арильна група включає, не обмежуючись ними, необов’язково заміщений феніл, нафтил або антраценіл. Терміни “арил” та “ар-” в даному описі також включають групу, в якій арильне кільце конденсоване з одним або більше радикалів циклоаліфатичних кілець з утворенням необов’язково заміщеної циклічної структури, такої як тетрагідронафтильне, інденільне або інданільне кільце. Термін “арил” може застосовуватися взаємозамінним чином з термінами “арильна група”, “арильне кільце” та “ароматичне кільце”. “Аралкільна” або “арилалкільна” група включає арильну групу, ковалентно зв’язану з алкільною групою, кожна з яких незалежно та необов’язково є заміщеною. Переважно, аралкільна група являє собою C6–10 арилC1–6алкіл, в тому числі, не обмежуючись ними, бензил, фенетил і нафтилметил. Терміни “гетероарил” та “гетероар-”, окремо або як частина більшого фрагменту, наприклад, “гетероаралкіл” або “гетероаралкокси”, позначають групу, що містить 5–14 атомів в кільці, переважно, 5, 6, 9 або 10 атомів в кільці; що містить 6, 10 або 14 електронів, об’єднаних в циклічний масив; та містить, на додаток до атомів вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів. Гетероарильна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, переважно, моно-, бі- або трициклічною, більш переважно, моно- або біциклічною. Термін “гетероатом” позначає азот, кисень або сірку та включає будь-яку окиснену форму азоту або сірки та будь-яку кватернізовану форму основного азоту. Наприклад, атом азоту в гетероарилі може бути основним атомом азоту і також необов’язково може бути окиснений до відповідного N-оксиду. Якщо гетероарил заміщений гідроксильною групою, він також включає відповідний таутомер. Терміни “гетероарил” та “гетероар-” в даному описі також включають групу, в якій гетероароматичне кільце конденсоване з одним або більше радикалами арильного, циклоаліфатичного або гетероциклоаліфатичного кілець. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, птеридиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 4H-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл та піридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Термін “гетероарил” може бути застосований взаємозамінним чином з термінами “гетероарильне кільце”, “гетероарильна група” або “гетероароматичний”, причому будь-який з цих термінів включає необов’язково заміщені кільця. Термін “гетероаралкіл” позначає алкільну групу, заміщену гетероарилом, де алкільна та гетероарильна частина незалежно та необов’язково є заміщеними. В даному описі терміни “гетероцикл”, “гетероцикліл”, “гетероциклічний радикал” і “гетероциклічне кільце” застосовуються взаємозамінним чином та позначають стабільний 3–8членний моноциклічний або 7–10-членний біциклічний гетероциклічний фрагмент, що є насиченим або частково ненасиченим і містить, на додаток до атомів вуглецю, один або більше, переважно від 1 до 4, гетероатомів, як визначено вище. При застосуванні для позначення атома кільця в гетероциклі, термін "азот" включає заміщений азот. Як приклад, в насиченому або частково ненасиченому кільці, що містить 0–3 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту, + азот може являти собою N (як в 3,4-дигідро-2H-піролілі), NH (як в піролідинілі) або NR (як в Nзаміщеному піролідинілі). До гетероциклічного кільця можуть бути приєднані замісники при будь-якому гетероатомі 5 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або атомі вуглецю, за умови утворення стабільної структури, і будь-який з атомів в кільці може бути необов’язково заміщений. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають, не обмежуючись ними, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піперидиніл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і тіаморфолініл. Гетероциклічна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, переважно, моно-, бі- або трициклічною, більш переважно, моно- або біциклічною. Термін “гетероциклілалкіл” позначає алкільну групу, заміщену гетероциклілом, де алкільна та гетероциклільна частини незалежно та необов’язково є заміщеними. Додатково, гетероциклічне кільце також включає групу, в якій гетероциклічне кільце конденсоване з одним або більше арильних кілець. В даному описі термін “частково ненасичений” позначає кільцевий фрагмент, який включає щонайменше один подвійний або потрійний зв’язок між атомами кільця. Термін “частково ненасичений” призначений охоплювати кільця з множинними кратними зв’язками, але не призначений включати ароматичні (наприклад, арильні або гетероарильні) фрагменти, як визначено в даному описі. Термін "алкілен" позначає двохвалентну алкільну групу. "Алкіленовий ланцюг" являє собою поліметиленову групу, тобто, -(CH2)n-, де n дорівнює позитивному числу, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або від 2 до 3. Необов’язково заміщений алкіленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, в якій один або більше атомів водню в метилені необов’язково замінені на замісник. Придатні замісники включають описані нижче для заміщеного аліфатичного радикалу і також включають описані в даному описі. Слід розуміти, що 2 замісники в алкіленовій групі разом утворюють кільцеву систему. В деяких варіантах, два замісники можуть бути об’єднані з утворенням 3–7-членного кільця. Замісники можуть бути розташовані при одному і тому ж або різних атомах. Алкіленовий ланцюг також може необов’язково перериватися функціональною групою. Алкіленовий ланцюг "переривається" функціональною групою, коли внутрішній метиленовий фрагмент переривається функціональною групою. Приклади придатних «перериваючих функціональних груп» описані в описі та формулі винаходу. З метою прозорості, всі описані в даному описі двохвалентні групи, в тому числі, наприклад, лінкери алкіленового ланцюга, описані вище, призначені для зчитування зліва направо, з відповідним зчитуванням зліва направо формули або структури, в якій присутня змінна. Арильна (в тому числі, аралкіл, аралкокси, арилоксиалкіл і т. п.) або гетероарильна (в тому числі, гетероаралкіл та гетероарилалкокси і т. п.) група може містити один або більше замісників і, таким чином, може бути “необов’язково заміщеною”. На додаток до визначених вище і в даному описі замісників, придатні замісники при ненасиченому атомі вуглецю арильної + або гетероарильної групи також включають загалом вибрані з -галогену, -NO2, -CN, -R , + + + + + + + + + -C(R )=C(R )2, -CC-R , -OR , -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, -SO3R , -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R , + + + + + + + + + + + -NR C(S)R , -NR C(O)N(R )2, -NR C(S)N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-Rº, + + + + + + + + + -NR CO2R , -NR SO2Rº, -NR SO2N(R )2, -O-C(O)R , -O-CO2R , -OC(O)N(R )2, -C(O)R , -C(S)Rº, + + + + + + + + + -CO2R , -C(O)-C(O)R , -C(O)N(R )2, -C(S)N(R )2, -C(O)N(R )-OR , -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2, + + + + + + + + + + + + + -N(R )C(=NR )-N(R )-C(O)R , -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR )-OR , -N(R )-N(R )2, -C(=NR )-N(R )-OR , + + + + + + + -C(Rº)=N-OR , -P(O)(R )2, -P(O)(OR )2, -O-P(O)-OR і -P(O)(NR )-N(R )2, де R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщений аліфатичний, арильний, гетероарильний, + циклоаліфатичний радикал або гетероциклічну групу, або два незалежно вибраних R разом з проміжним(а) атомом(ами) утворюють необов’язково заміщений 5–7-членний арил, гетероарил, циклоаліфатичний радикал або гетероциклічне кільце. Кожен Rº являє собою необов’язково заміщений аліфатичний, арильний, гетероарильний, циклоаліфатичний радикал або гетероциклічну групу. Аліфатичний радикал або гетероаліфатичний радикал, або неароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце можуть містити один або більше замісників і, таким чином, можуть бути “необов’язково заміщені”. Якщо вище і в даному описі не визначено інше, придатні замісники при насиченому атомі вуглецю аліфатичного радикалу або гетероаліфатичного радикалу, або неароматичного карбоциклічного або гетероциклічного кільця вибрані з наведених вище для ненасиченого атома вуглецю арильної або гетероарильної групи, і додатково включають наступні: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =NNHCO2Rº=N-NHSO2Rº або =N-R*, де Rº визначений вище, і кожен R* незалежно вибраний з водню або необов’язково заміщеного C1-6 аліфатичного радикалу. На додаток до визначених вище і в даному описі замісників, необов’язкові замісники при + атомі азоту неароматичного гетероциклічного кільця також включають і загалом вибрані з –R , + + + + + + + + -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -C(S)N(R )2, 6 UA 106206 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 + + + -C(=NH)-N(R )2 або -N(R )S(O)2R ; де кожен R визначений вище. Кільцевий атом азоту в гетероарилі або неароматичному гетероциклічному кільці також може бути окиснений з утворенням відповідної N-гідрокси- або N-оксиду сполуки. Необмежуючим прикладом такого гетероарилу, що містить окиснений кільцевий атом азоту, є N-оксидопіридил. + Як детально описано вище, в деяких варіантах два незалежно вибраних R (або будь-яка змінна, визначена подібним чином в описі та формулі винаходу), разом з переміжним(и) атомом(ами) утворюють моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з 3–13-членного циклоаліфатичного радикалу, 3–12-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. + Приклади кілець, утворених двома незалежно вибраними R (або будь-яка змінна, визначена подібним чином в описі та формулі винаходу), разом з переміжним(и) атомом(ами) + включають, не обмежуючись ними, наступні: а) два незалежно вибраних R (або будь-яка змінна, визначена подібним чином в описі та формулі винаходу), які приєднані до одного і того + + ж атома і разом з цим атомом утворюють кільце, наприклад, N(R )2, де обидва R разом з атомом азоту утворюють піперидин-1-ільну, піперазин-1-ільну або морфолін-4-ільну групу; та б) + два незалежно вибраних R (або будь-яка змінна, визначена подібним чином в описі та формулі винаходу), які приєднані до різних атомів і разом з обома цими атомами утворюють кільце, OR+ OR+ + + наприклад, де фенільна група заміщена двома OR , ці два R разом з атомами кисню, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 6-членне кисеньвмісне кільце: O O . Слід розуміти, що різноманітні інші кільця (наприклад, спіро- та з’єднані містком + кільця) можуть бути утворені, коли два незалежно вибраних R (або будь-яка змінна, визначена подібним чином в описі та формулі винаходу) об’єднані разом з переміжним(и) атомом(ами), і детально описані вище приклади не призначені для обмеження. Якщо не вказано інше, зображені в даному описі структури також призначені включати всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні та геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, конфігурації R і S для кожного асиметричного центру, (Z) і (E) ізомери подвійного зв'язку, та (Z) і (E) конформаційні ізомери. Таким чином, одинарні стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні суміші і суміші геометричних (або конформаційних) ізомерів даних сполук знаходяться в межах контексту винаходу. Якщо не вказано інакше, всі таутомерні форми сполук за винаходом знаходяться в межах контексту винаходу. Додатково, якщо не вказано інше, структури, зображені в даному описі, також призначені включати сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше атомів, збагачених ізотопами. Наприклад, сполуки даної структури, за винятком заміни водню на 13 14 дейтерій або тритій, або заміни атома вуглецю на атом C- вуглецю або збагачені C, знаходяться в межах контексту даного винаходу. Такі сполуки придатні, наприклад, як аналітичні інструменти або зонди в біологічних випробуваннях. Слід розуміти, що, якщо розкрита сполука містить як мінімум один хіральний центр, даний винахід охоплює один енантіомер інгібітору, вільний від відповідного оптичного ізомеру, рацемічну суміш інгібітору і суміші, збагачені одним енантіомером відносно його відповідного оптичного ізомеру. Якщо суміш збагачена одним енантіомером відносно його оптичних ізомерів, суміш містить, наприклад, енантіомерний надлишок як мінімум 50%, 75%, 90%, 95% 99% або 99,5%. Енантіомери за даним винаходом можуть бути розділені способами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, утворенням діастереоізомерних солей, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією; утворення діастереомерних похідних або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; селективною реакцією одного енантіомера з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментною естерифікацією; або газорідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад, на хіральній основі, такій як кремнію діоксид із зв’язаним хіральним лігандом, або в присутності хірального розчинника. Якщо цільовий енантіомер перетворений на інший хімічний об'єкт за однією з методик розділення, описаних вище, ще одна стадія необхідна для вивільнення цільової енантіомерної форми. Альтернативно, специфічні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом, з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників, або шляхом перетворення одного енантіомера на 7 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 інший асиметричним перетворенням. Якщо розкрита сполука містить як мінімум два хіральні центри, даний винахід охоплює діастереомер, вільний від інших діастереомерів, пари діастереомерів, вільні від інших діастереомерних пар, суміші діастереомерів, суміші діастереомерних пар, суміші діастереомерів, збагачені одним діастереомером відносно іншого діастереомеру(ів), і суміші діастереомерних пар, збагачені однією діастереомерною парою відносно іншої діастереомерної пари(пар). Якщо суміш збагачена одним діастереомером або діастереомерною парою(ами) відносно інших діастереомерів або діастереомерних пар(и), суміш збагачена зображеним або позначеним діастереомером або діастереомерною парою(ами) відносно інших діастереомерів або діастереомерних пар(и) сполуки, наприклад, з молярним надлишком як мінімум 50%, 75%, 90%, 95%, 99% або 99,5%. Діастереоізомерні пари можуть бути розділені за способами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад хроматографією або кристалізацією, та індивідуальні енантіомери в межах кожної пари можуть бути розділені, як викладено вище. Конкретні методики хроматографічного розділення діастереомерних пар прекурсорів, які використовують у виготовленні сполук, розкритих в даному описі, наведені для прикладу в даному описі. 3. Опис прикладів сполук: В деяких варіантах сполук загальної формули I, один або більше замісників вибрані з наступного: (а) Y1 являє собою S; (б) Y2 являє собою C; 1 (в) R являє собою CN або H; 2 (г) R являє собою необов’язково заміщений 6–10-членний арил, або 5–10-членний гетероарил, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; (д) n дорівнює 0–2; або 4 4a (е) R являє собою –R . В деяких варіантах сполука формули I представлена наступним: R1 1 R R2 R2 R1 R2 CY N HN N 6 R , I-A N HN R6 HN N N S N S S CY CY R6 , , I-B I-C R1 R2 R1 6 R CY R2 S HN N S R6 HN або I-D 35 R6 N I-E 2 30 R6 CY В інших варіантах, R являє собою 3–10-членний циклоаліфатичний радикал, 4–10-членний гетероцикліл, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членний арил або 5–10-членний гетероарил, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних 9 9 з азоту, кисню або сірки, необов’язково заміщених 1-4 незалежними радикалами R , де R являє 9a 9d 9d собою–R , -T2-R , або –V2-T2-R , та: 9a 9c 9b 9b 9c 9c кожен з R незалежно являє собою галоген, -CN, -NO2, -R , -N(R )2, -OR , -SR , -S(O)2R , 9b 9b 9b 9b 9b 9e 9b 9e 9c -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )SO2R , 9e 9b 9e 9b 9e 9b 9b N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)N(R )2, або –N(R )SO2N(R )2, або два R , разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють необов’язково заміщене 4–7-членне гетероциклічне кільце, що містить 0–1 додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню або 8 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 сірки; 9b кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1C6 аліфатичного радикалу, 3–10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містіть 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 9c кожен з R незалежно являє собою необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1-C6 аліфатичного радикалу, 3–10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 9d кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщену групу, вибрану з 3– 10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу або 5–10членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 9e кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщений C 1-6 аліфатичний радикал; 9e кожен з V2 незалежно являє собою -N(R )-, -O-, -S-, -S(O)-, 9e 9e 9e 9e 9e -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R )-, -S(O)2N(R )-, -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)-, -N(R )SO2-, 9e 9e 9e 9e 9e 9e -N(R )C(O)O-, -N R C(O)N(R )-, -N(R )SO2N(R )-, -OC(O)-, або -C(O)N(R )-O-; та T2 являє собою необов’язково заміщений C1-C6 алкіленовий ланцюг, де алкіленовий ланцюг 7a 7a необов’язково переривається -N(R )-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R )-, 7a 7a 7a 7a 7a 7a 7a -S(O)2N(R )-, -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)-, -N(R )SO2-, -N(R )C(O)O-, -NR C(O)N(R )-, 7a 7a 7a -N(R )S(O)2N(R )-, -OC(O)- або -C(O)N(R )-O-, або де T3 або його частина необов’язково утворює частину необов’язково заміщеного 3–7 членного циклоаліфатичного радикалу або гетероциклічного кільця. В інших варіантах Y1 являє собою S, Y2 являє собою C, і сполука представлена формулою II: R1 R2 O N S X1 4 (R )n X3 30 35 X2 HN II 1 де R являє собою CN або H. 2 В інших варіантах R являє собою необов’язково заміщений 3–10-членний циклоаліфатичний радикал, 4–10-членний гетероцикліл, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членний арил або 5–10-членний гетероарил, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; n дорівнює 0–2; та 4 4a R являє собою –R . В інших варіантах сполука формули I представлена наступним: 40 O O N N HN II-A N R6 , II-B (R4)n HN N R6 , , II-C 9 N S R6 HN N 4 (R )n (R4)n N N S N S R2 R2 R2 O R1 R1 R1 UA 106206 C2 R1 R2 O R1 R6 N R2 S 4 (R )n HN O N 6 R S (R4)n або HN II-D 10 15 20 25 30 35 40 45 R6 N II-E 2 5 R6 N В інших варіантах для сполук, описаних безпосередньо вище, R являє собою 3–10-членний циклоаліфатичний радикал, 4–10-членний гетероцикліл, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членний арил або 5–10-членний гетероарил, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, необов’язково 9 9 9a 9d 9d заміщений з 1-4 незалежно вибраними R , де R is–R , -T2-R або –V2-T2-R , та: 9a 9c 9b 9b 9c 9c кожен з R незалежно являє собою галоген, -CN, -NO2, -R , -N(R )2, -OR , -SR , -S(O)2R , 9b 9b 9b 9b 9b 9e 9b 9e 9c -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )SO2R , 9e 9b 9e 9b 9e 9b 9b N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)N(R )2, або –N(R )SO2N(R )2, або два R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов’язково заміщене 4–7-членне гетероциклічне кільце, що містить 0–1 додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки; 9b кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщену групу, вибрану з C 1C6 аліфатичного радикалу, 3–10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 9c кожен з R незалежно являє собою необов’язково заміщену групу вибрану з C 1-C6 аліфатичного радикалу, 3–10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10членного арилу або 5–10-членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 9d кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщену групу, вибрану з 3– 10-членного циклоаліфатичного радикалу, 4–10-членного гетероциклілу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 6–10-членного арилу або 5–10членного гетероарилу, що містить 1–5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 9e кожен з R незалежно являє собою водень або необов’язково заміщений C 1-6 аліфатичний радикал; 9e кожен з V2 незалежно являє собою -N(R )-, -O-, -S-, -S(O)-, 9e 9e 9e 9e 9e -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R )-, -S(O)2N(R )-, -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)-, -N(R )SO2-, 9e 9e 9e 9e 9e 9e -N(R )C(O)O-, -N R C(O)N(R )-, -N(R )SO2N(R )-, -OC(O)-, або -C(O)N(R )-O-; та T2 являє собою необов’язково заміщений C1-C6 алкіленовий ланцюг, де алкіленовий ланцюг 7a 7a необов’язково переривається -N(R )-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R )-, 7a 7a 7a 7a 7a 7a 7a -S(O)2N(R )-, -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)-, -N(R )SO2-, -N(R )C(O)O-, -NR C(O)N(R )-, 7a 7a 7a -N(R )S(O)2N(R )-, -OC(O)-, або -C(O)N(R )-O- або де T3 або його частина необов’язково утворює частину необов’язково заміщеного 3–7-членного циклоаліфатичного радикалу або гетероциклічного кільця. 2 В інших варіантах R являє собою фенільну групу, незалежно заміщену 1–3 незалежними 9c 9b 9b 9c 9c 9b радикалами, вибраними з галогену, -CN, -NO2, -R , -N(R )2, -OR , -SR , -S(O)2R , -C(O)R , 9b 9b 9b 9b 9e 9b 9e 9c C(O)OR , -C(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )SO2R , 9e 9b 9e 9b 9e 9b N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)N(R )2, або –N(R )SO2N(R )2; 3 R являє собою водень, C1-4алкіл або C1-4фторалкіл; та n дорівнює 0. 2 В інших варіантах R являє собою фенільну групу, заміщену 1-3 незалежними радикалами, вибраними з галогену, C1-3 алкілу, CN, C1-3галогеналкілу, -OC1-3 алкілу, –OC1-3 галогеналкілу, NHC(O)C1-3 алкілу, -NHC(O)NHC1-3 алкілу, NHS(O)2C1-3 алкілу або -COH. В табл. 1 нижче наведені деякі приклади сполук формули I: 10 UA 106206 C2 Таблиця 1 Приклади сполук формули I Cl Cl Cl NC Cl N N O N S N HN 1 4-[4-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4H-1,2,4-триазол3-іл)-1,3-тіазол-2-іл]морфолін N N O S CF3 HN 2 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5-[4(трифторметил)-1H-імідазол-2-іл]тіофен-3карбонітрил Cl Cl NC N O Br N S Cl NC N HN O CH3 N N S N HN 3 4 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2S)-2-етилморфолін4-іл]-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-34-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5карбонітрил (4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl NC NC N S O N O HN 5 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-(тетрагідро-2H-піран4-іл)-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3карбонітрил N I N N HN N S 6 4-йод-2-морфолін-4-іл-5-(1H-тетразол-5іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl NC N O N S NC N I HN O F 7 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2R)-2(фторметил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил N N S N HN 8 4-йод-2-морфолін-4-іл-5-(4H-1,2,4-триазол-3іл)тіофен-3-карбонітрил 11 UA 106206 C2 Cl H3C O Cl NC N N O Cl NC N S HN O CH3 N N S N HN 9 10 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-(2-етилморфолін-4іл)-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-34-(2-хлор-4-метоксифеніл)-2-морфолін-4-іл-5карбонітрил (4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl Cl NC CH3 Cl NC F N N O S O N N N S HN N H 3C HN 11 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[2(фторметил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил 12 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2R)-2,5диметилморфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4-триазол3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl Cl NC Cl NC N N O S CH3 N N O S N HN H3C CH 3 HN 13 14 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-(2,24-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-метил-1H-імідазол- диметилморфолін-4-іл)-5-(4H-1,2,4-триазол2-іл)-2-морфолін-4-ілтіофен-3-карбонітрил 3-іл)тіофен-3-карбонітрил H3C O Cl Cl NC N N O Cl NC S N O HN N N S HN 15 16 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-(1,4-оксазепан-4-іл)-5- 4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-(1H-імідазол-2(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил іл)-2-морфолін-4-ілтіофен-3-карбонітрил CF3 O NC O N N S CH3 Cl NC N O HN 17 4-(3-метоксифеніл)-2-морфолін-4-іл-5-(4 H1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил N N S N HN 18 4-[2-хлор-4-(трифторметил)феніл]-2морфолін-4-іл-5-(4H-1,2,4-триазол-3іл)тіофен-3-карбонітрил 12 UA 106206 C2 Cl Cl NC Cl Cl NC O O H N N S N 19 4-(2,4-дихлорфеніл)-5-(1H-імідазол-5-іл)-2морфолін-4-ілтіофен-3-карбонітрил N N S OH 20 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2R)-2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl Cl NC O N HN Cl NC N N S O HN N 21 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5-(1Hпіразол-5-іл)тіофен-3-карбонітрил N S HN 22 4-(2,4-дихлорфеніл)-5-(1H-імідазол-2-іл)-2морфолін-4-ілтіофен-3-карбонітрил Cl Cl NC Cl Cl NC O N O N S N HN N N N O S N HN O H 3C 23 24 2-{4-[3-ціано-4-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4H-1,2,44-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5-(1Hтриазол-3-іл)-2-тієніл]морфолін-2тетразол-5-іл)тіофен-3-карбонітрил іл}етилацетат Cl Cl Cl NC CH3 Cl NC O N N S O N N N S CH3 HN N HN 25 26 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(3R,5S)-3,54-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5-(4H- диметилморфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4-триазол1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил 3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl Cl NC O N Cl NC N S N O HN OH N HN OH 13 N S N UA 106206 C2 27 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил 28 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2S)-2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl NC O N Cl Cl NC CH3 S F HN N N N O S HN 29 30 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[24-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-метил-1H-піразол- (фторметил)морфолін-4-іл]-5-(1H-імідазол-25-іл)-2-морфолін-4-ілтіофен-3-карбонітрил іл)тіофен-3-карбонітрил Cl Cl NC N N O Cl S Cl NC N HN O O H3C N N S F O 31 {4-[3-ціано-4-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)-2-тієніл]морфолін-2іл}метилацетат 32 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2S)-2(фторметил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил Cl OH Cl NC Cl NC O N N HN N S N N S O HN N HN 33 34 4-(2-хлор-4-гідроксифеніл)-2-морфолін-4-іл- 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-(3,6-дигідро-2H-піран5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-34-іл)-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3карбонітрил карбонітрил Cl Cl Cl NC Cl NC O N N S O N N N S N HN HN CH3 35 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[(2R)-2-етилморфолін4-іл]-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3карбонітрил HO 36 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-[2-(2гідроксиетил)морфолін-4-іл]-5-(4H-1,2,4триазол-3-іл)тіофен-3-карбонітрил 4. Загальні методи синтезу та проміжні сполуки Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за способами, відомими середньому 14 UA 106206 C2 фахівцю в даній галузі, та/або з посиланням на показані нижче схеми та наведені далі приклади синтезу. Приклади синтетичних шляхів показані на Схемах 1–11 нижче та в Прикладах. Схема 1: Загальний шлях синтезу 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2триазолу 5 10 15 20 На Схемі 1 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (vii). Як показано на Схемі 1, перетворення аміду i на тіоамід ii може бути здійснено з використанням придатного реагенту, такого як реагент Лоусона, в ТГФ (Метод A). Може бути здійснено сполучення тіоаміду ii з хлорангідридами кислот в присутності придатної основи, такої як ДІПЕА, в ACN (Метод B) з одержанням сполук формули iii, для яких далі може бути здійснено сполучення з придатним αгалогенацетатним естером, таким як йодетилацетат або брометилацетат, в ході одностадійного процесу з використанням опромінення мікрохвилями, з одержанням заміщених тіофенів iv (Метод C). Естери iv можуть бути гідролізовані з використанням придатної основи, такої як NaOH, у водних умовах, з використанням співрозчинників, таких як ТГФ і MeOH, з одержанням карбонових кислот v (Метод D). Аміди vi можуть бути одержані шляхом сполучення сполук v з аміаком з використанням придатного реагенту сполучення, такого як ЕДКІ та ГОБТ, в ДХМ (Метод E). Обробка сполук vi ДМФДМА при опроміненні мікрохвилями дає проміжні єнаміни, які перетворюють на похідні триазолу vii з використанням гідразину в оцтовій кислоті при опроміненні мікрохвилями. 15 UA 106206 C2 Схема 2: Альтернативний синтез 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2триазолу 5 10 15 На Схемі 2 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (iv). Як показано на Схемі 2, viii обробляють етилтіоацетатом в присутності придатної основи, такої як ТЕА, в метанолі при підвищеній температурі, з одержанням ix (Метод G), який піддають реакції Зандмейєєра з використанням придатних реагентів, таких як метиленйодид та амілнітрит, в ACN (Метод H). Продукт x далі окиснюють до сульфону xi з використанням придатного окиснювача, такого як м-ХПБК в ДХМ (Метод I). Витіснення сульфону здійснюють з використанням морфоліну в ТГФ при підвищеній температурі (Метод J) з одержанням xii. Сполучення Сузукі останньої сполуки з борними кислотами здійснюють з використанням відповідного каталізатора, такого як Pd(PPh3)4, в присутності придатної основи, такої як натрію карбонат, в суміші ДМЕ/вода в умовах опромінення мікрохвилями, з одержанням сполуки формули IV (Метод K). Перетворення естерів iv на похідні триазолу vii здійснюють, як описано на Схемі 1. 16 UA 106206 C2 Схема 3: Альтернативний шлях синтезу заміщених похідних 4-ціано-3-арил-5-(морфолін-4іл)тіофен-2-карбоксаміду 5 10 15 На Схемі 3 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (xvii). Як показано на Схемі 3, естер x гідролізують з використанням придатної основи, такої як натрію гідроксид, у водних умовах, з одержанням карбонової кислоти xiii (Метод D). Утворення аміду xiv здійснюють з використанням відповідного реагенту сполучення, такого як ЕДКІ та ГОБТ, в ДХМ, з наступною обробкою водним розчином аміаку (Метод E). Тіоефір xiv може бути окиснений до сульфону xv з використанням придатного окиснювача, такого як м-ХПБК в ДХМ (Метод L). Останню сполуку піддають умовам сполучення Сузукі з придатною комбінацією арилборної кислоти, джерела Pd, такого як Pd(dba)2, ліганду, такого як dpePhos, та основи, такої як калію фосфат, в суміші розчинників ДМЕ/ДМА при опроміненні мікрохвилями, з одержанням проміжної сполуки формули xvi (Метод M). Обробка сульфонів xvi нерозведеними заміщеними морфолінами при підвищеній температурі дає аміди формули xvii (Метод N). Перетворення амідів xvii на похідні триазолу vii здійснюють, як описано на Схемі 1. Схема 4: Загальний шлях синтезу 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2імідазолу 20 На Схемі 4 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (xx). Як показано на Схемі 4, кислоту v обробляють захищеним Boc етилендіаміном з використанням стандартних умов сполучення, таких як ЕДКІ та HOBt в ДХМ. Захисну групу видаляють з використанням 17 UA 106206 C2 5 10 15 придатної кислоти, наприклад, ТФО в ДХМ, з одержанням аміду xviii (Метод O). Циклізацію xviii здійснюють з використанням придатних умов, наприклад, POCl3 (Метод P), та утворений дигідроімідазол xix окиснюють до імідазолу xx з використанням придатного способу окиснення, такого як окиснення Шверна (Метод Q). Схема 5: Альтернативний синтез 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2імідазолу На Схемі 5 вище показано альтернативний шлях одержання сполуки формули (xx). Як показано на Схемі 5, кислоту v перетворюють на альдегід з використанням придатної послідовності синтезу, наприклад, шляхом сполучення з N,O-диметилгідроксиламіном з наступним відновленням утвореного аміду Вейнроба з використанням ДІБАЛ (Метод R). Далі альдегід xxi обробляють діаміном та йодом (Метод S) з утворенням дигідроімідазолу xix, який окиснюють до імідазолу xx з використанням придатного способу окиснення, такого як окиснення Шверна (Метод Q). Схема 6: Загальний шлях синтезу 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2імідазолу 20 25 На Схемі 6 вище показано альтернативний шлях одержання сполук формули (xxv). Як показано на Схемі 6, кислоту v перетворюють на кетон з використанням придатної послідовності синтезу, наприклад, шляхом сполучення з N,O-диметилгідроксиламіном, з наступною обробкою утвореного аміду Вейнроба алкіллітієвим реагентом (Метод T). Кетон xxii далі обробляють бромом в оцтовій кислоті при опроміненні мікрохвилями (Метод U) з утворенням дибромкетону xxiii, який відновлюють до бромкетону xxiv з використанням придатного способу, такого як використання діетилфосфату і основи, такої як ТЕА (Метод V). Обробка xxiv формамідом при опроміненні мікрохвилями дає кінцевий імідазол xxv (Метод W). 30 18 UA 106206 C2 Схема 7: Загальний шлях синтезу 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2піразолу 5 10 15 20 На Схемі 7 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (xxvi). Як показано на Схемі 7, кетон xxii обробляють ДМФДМА з одержанням проміжного єнаміну з наступним додаванням до реакційної суміші гідразингідрату в придатному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті, з одержанням піразолу xxvi (Метод X). Схема 8: Загальний шлях синтезу 3-заміщених похідних 4-ціано-5-морфолін-4-ілтіофен-2тетразолу На Схемі 8 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (xxvii). Як показано на Схемі 8, амід vi обробляють джерелом азиду, наприклад, натрію азидом, з використанням придатної кислоти Льюїса, наприклад, кремнію тетрахлориду, в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, з одержанням похідних тетразолу xxvii (Метод Y). Схема 9: Загальний шлях синтезу 3-заміщених похідних 4-ціано-5-дигідропіран-4-ілтіофен-2триазолу 19 UA 106206 C2 5 10 15 20 На Схема 9 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (xxxiv). Як показано на Схемі 9, сульфон xi обробляють диметоксибензиламіном в придатних умовах, наприклад, ТЕА в ТГФ, при підвищеній температурі. Сполучення Сузукі останньої сполуки з борними кислотами здійснюють з використанням придатного каталізатора, такого як Pd(PPh 3)4, в присутності придатної основи, такої як натрію карбонат, в суміші ДМЕ/вода, при опроміненні мікрохвилями, з одержанням сполуки формули xxix (Метод K). Зняття захисту з диметоксибензильної групи здійснюють за допомогою придатної кислоти, такої як ТФО в ДХМ (Метод AA). Аміни xxx далі піддають реакції Зандмейєра з використанням придатних реагентів, таких як метиленйодид або амілнітрит в ACN (Метод H). Естери xxxi можуть бути гідролізовані з використанням придатної основи, такої як NaOH, у водних умовах з використанням співрозчинників, таких як ТГФ і MeOH, з одержанням карбонових кислот (Метод D), з наступним сполученням з аміаком з використанням придатного реагенту сполучення, такого як ЕДКІ та ГОБТ, в ДХМ, з одержанням амідів xxxii (Метод E). Обробка амідів xxxii ДМФДМА при опроміненні мікрохвилями дає проміжні єнаміни, які перетворюють на похідні триазолу xxxiii з використанням гідразину в оцтовій кислоті при опроміненні мікрохвилями (Метод F). Далі може бути здійснене сполучення сполук xxxiii з вінілстананами в придатних умовах, наприклад, Pd(PPh3)4, CuI, LiCl в діоксані при підвищеній температурі, з одержанням похідних дигідропірану xxxiv (Метод AB). Гідрoгенізація останніх сполук (Метод AC) може давати похідні тетрагідропірану xxxv. Схема 10: Загальний шлях синтезу 4-заміщених похідних 5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-1,3тіазол-2-іл]морфоліну 25 30 35 На Схемі 10 вище показано загальний шлях одержання сполук формули (xl). Як показано на Схемі 10, 2,4-дихлортіазол-5-карбонітрил шляхом обробки морфоліном перетворюють на xxxvii (Метод AD), який, в свою чергу, піддають сполученню Сузукі при опроміненні мікрохвилями з використанням стандартних реагентів, наприклад, Pd(PPh 3)2Cl2, натрію карбонат в суміші ДМЕ/етанол/вода (Метод K), з одержанням сполук формули xxxviii. Гідрoліз нітрильної групи здійснюють з використанням сильної кислоти, такої як сірчана кислота (Метод AE) з одержанням амідів xxxix, які перетворюють на похідні триазолу xl з використанням двохстадійної методики, що включає обробку ДМФДМА при опроміненні мікрохвилями, з наступним додаванням гідразину в оцтовій кислоті при опроміненні мікрохвилями (Метод F). 20 UA 106206 C2 Схема 11: Загальний шлях синтезу заміщених похідних фурану та піролу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуки формули (I), де X = O або X = N(R), можуть бути одержані із сполук xliii. Синтез сполук формули xliii описаний в літературі (Fernandez, M.-C.; Castano, A.; Dominguez, E.; Escribano, A.; Jiang, D.; Jimenez, A.; Hong, E.; Hornback, W.J.; Nisenbaum, E.S.; Rankl, N.; Tromiczak, E.; Vaught, G.; Zarrinmayeh, H.; Zimmerman, D.M. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 66, 5057-5061) та зображений на Схемі 11. Депротонування пропіонітрилів xli з наступною конденсацією з дисульфідом вуглецю і подальшим гасінням метилйодидом дає сполуки формули xlii. Одержані сполуки можуть бути додатково перетворені на фуранетилкарбоксилати xliii циклоконденсацією з брометилацетатом. Подібним чином, обробка xlii N-алкілгліциновими естерами дає алкільовані піролетилкарбоксилати xliv. Сполуки формул xliii та xliv можуть бути додатково оброблені, як описано на Схемах 1–9 вище. 5. Застосування, препарати і введення Як обговорювалося вище, в даному винаході запропоновані сполуки, придатні як інгібітори ферментів PI3K, і таким чином, дані сполуки придатні для лікування проліферативних, запальних або серцево-судинних розладів, таких як пухлина та/або раковий ріст клітин, опосередковані PI3K. Зокрема, сполуки придатні для лікування різних видів раку у суб’єкта, в тому числі, не обмежуючись ними, легені і бронхів, передміхурової залози, молочної залози, підшлункової залози, ободової і прямої кишки, щитоподібної залози, печінки і внутрішньопечінкового жовчного протоку, клітин печінки, шлункову, гліоми, ендометрію, меланоми, нирки і ниркової області тазу, сечового міхура, тіла матки, шийки матки, яєчника, множинної мієломи, стравоходу, гострого мієлогенного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, лімфоцитарного лейкозу, мієлоїдного лейкозу, мозку, ротової порожнини і зіву, тонкої кишки, неходжкінської лімфоми і ворсистої аденоми ободової кишки. У деяких варіантах, сполуки за винаходом придатні для лікування раку молочної залози, раку сечового міхура, раку ободової кишки, гліоми, гліобластоми, раку легені, печінковоклітинного раку, раку шлунку, меланоми, раку щитоподібної залози, раку ендометрію, раку нирки, раку шийки матки, раку підшлункової залози, раку стравоходу, раку передміхурової залози, раку мозку або раку яєчника. В інших варіантах, сполуки за винаходом придатні для лікування запальних і серцевосудинних розладів, в тому числі, не обмежуючись ними, алергії/анафілаксії, гострого і хронічного запалення, ревматоїдного артриту; аутоімунних розладів, тромбозу, підвищеного кров'яного тиску, гіпертрофії серця і серцевої недостатності. Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, де вказані композиції містять будь-яку із сполук, як описано в даному описі, і необов'язково містять фармацевтично прийнятний носій, ад’ювант або розчинник. У деяких варіантах, вказані композиції необов'язково додатково містять один або більше інших терапевтичних засобів. Також слід розуміти, що деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати у вільній формі для лікування, або, якщо це придатно, як більш прийнятні з фармацевтичної точки зору похідні вказаних сполук. У відповідності до даного винаходу, фармацевтично прийнятне похідне включає, не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні проліки, солі, естери, солі таких естерів, або будь-який інший аддукт або похідне, яке при введенні хворому, який потребує цього, здатне утворювати, безпосередньо або непрямо, сполуку, іншим чином описану в даному описі, або її метаболіт або фрагмент. В даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" позначає такі солі, які знаходяться в 21 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 межах контексту медичного діагнозу, придатні для застосування в контексті тканин людини і нижчих тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції і т. п., і сумісні з розумним співвідношенням користі/ризику. “Фармацевтично прийнятна сіль” позначає будь-яку нетоксичну сіль або сіль естеру сполуки за даним винаходом, яка, при введенні реципієнту, здатна забезпечувати, безпосередньо або непрямо, сполуку за даним винаходом або активний з точки зору інгібування метаболіт або фрагмент вказаних сполук. В даному описі терміну "активний з точки зору інгібування метаболіт або фрагмент вказаних сполук" означає, що метаболіт або фрагмент вказаних сполук також є інгібітором PI3K. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі з рівня техніки. Наприклад, S. M. Berge et al. детально описують фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, яка включена до даного опису шляхом посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають утворені з придатними неорганічними і органічними кислотами та основами. Приклади фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей - це солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших способів, використовуваних в рівні техніки, таких як обмін іона. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, біглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, птолуолсульфонат, ундеканоат, валерат і подібні солі. Солі, одержані з відповідними основами, включають солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію і N+(C1-4алкіл)4. Даний винахід також передбачає кватернізацію будь-яких основних груп сполук, розкритих в даному описі, що містять азот. Шляхом такої кватернізації можуть бути одержані розчинні або придатні до диспергування в воді або маслах продукти. Характерні солі лужного або лужноземельного металу включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, якщо це є придатним, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, сульфонат нижчого алкілу і сульфонат арилу. Як викладено вище, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, ад’ювант або розчинник, який в даному описі включає будь-які і всі розчинники, розбавлювачі або інші рідкі допоміжні речовини/носії, диспергувальні або суспендувальні агенти, поверхнево-активні речовини, засоби для підтримання ізотонічності, загущувачі або емульгатори, консерванти, тверді зв'язуючі засоби, змащувальні засоби і т. п., у відповідності до конкретної цільової лікарської форми. У Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) розкрито різноманітні носії, використовувані в рецептурах фармацевтично прийнятних композицій, і відомі способи їх виготовлення. За винятком випадків, коли будь-яке традиційне середовище носія несумісне із сполуками за винаходом, наприклад, призводить до будь-якого небажаного біологічного ефекту або іншої шкідливої взаємодії з будь-яким іншим компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, його застосування передбачається в межах контексту даного винаходу. Деякі приклади матеріалів, які можуть служити фармацевтично прийнятними носіями, включають, не обмежуючись ними, іонообмінні речовини, алюмінію гідроксид, алюмінію стеарат, лецитин, білки сироватки, такі як альбумін людської сироватки, буферні субстанції, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота або калію сорбат, суміші часткових гліцеридів насичених жирних кислот рослинного походження, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, динатрію гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний кремнію діоксид, магнію трисилікат, полівінілпіролідон, поліакрилат, віск, блок-полімери поліетилену-поліоксипропілену, вовняний жир, цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; різні види крохмалю, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; подрібнена на порошок трагакантова камедь; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; масла, такі як арахісова олія, бавовняна олія; соняшникова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; естери, такі як етилолеат та етиллаурат; агар; 22 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 буферизуючі речовини, такі як магнію гідроксид та алюмінію гідроксид; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рингера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також як інші нетоксичні, сумісні змащувальні засоби, такі як натрію лаурилсульфат і магнію стеарат, а також барвники, засоби для регуляції вивільнення, компоненти покриття, підсолоджувачі, смакові добавки та ароматизатори, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутні в композиції, на розсуд спеціаліста, який її розробляє. В іншому аспекті, пропонується спосіб лікування проліферативного, запального або серцево-судинного розладу, який включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції суб’єкту, який потребує такого лікування. У деяких варіантах даного винаходу "ефективна кількість" сполуки або фармацевтичної композиції - це кількість, ефективна для лікування проліферативного, запального або серцево-судинного розладу, або кількість, ефективна для лікування раку. В інших варіантах, “ефективна кількість” сполуки - це кількість, яка інгібує зв'язування PI3K і, таким чином, блокує наступні каскади проведення сигналу, які призводять до аномальної активності факторів росту, рецепторних тирозинкіназ, протеїн-серин-/треонін-кіназ, сполучених з протеїном G рецепторів і фосфоліпідкіназ та фосфатаз. Сполуки і композиції згідно способу за даним винаходом можна вводити з використанням будь-якої кількості і будь-якого способу введення, ефективного для лікування захворювання. Необхідна точна кількість буде варіювати від одного суб’єкта до іншого, в залежності від виду, віку і загального стану суб’єкта, тяжкості інфекції, конкретного засобу, способу його введення і т. п. Сполуки за винаходом переважно вводять у дозовану лікарську форму для легкості введення і однорідності дозування. Вираз «дозована лікарська форма» в даному описі позначає фізично дискретну одиницю засобу, придатну для хворого, який одержує лікування. Однак, слід розуміти, що загальна добова доза сполук і композицій за даним винаходом буде визначена лікарем в межах контексту медичного діагнозу. Конкретний ефективний рівень дози для будьякого конкретного хворого або організму залежатиме від різноманітних факторів, в тому числі від захворювання, що підлягає лікуванню, і тяжкості захворювання; активності конкретної сполуки, яку застосовують; конкретної композиції, яку застосовують; віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі і раціону хворого; часу введення, способу введення і швидкості виведення конкретної сполуки, яку застосовують; тривалості лікування; лікарських засобів, які застосовують в комбінації або випадковим чином супутньо з конкретною застосовуваною сполукою, і подібних факторів, добре відомих з рівня техніки в галузі медицини. Термін “хворий” («пацієнт») в даному описі позначає тварину, переважно ссавця, і, найбільш переважно, людина. Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людині і тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, застосовувати місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), букально, у формі ротових або назальних спреїв, і т. п., в залежності від тяжкості інфекції, що підлягає лікуванню. В деяких варіантах, сполуки за винаходом можна вводити перорально або парентерально з рівнем доз від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, і, переважно, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг маси тіла суб’єкта на добу, 1 або більше разів на добу, для забезпечення цільового терапевтичного ефекту. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розбавлювачі, звичайно використовувані в рівні техніки, такі як вода або інші розчинники, солюбілізуючі засоби та емульгатори, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, олію із зародків, оливкову, рицинову і кунжутну), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і жирнокислотні естери сорбітану, а також суміші вказаних компонентів. Окрім інертних розбавлювачів, композиції для перорального застосування можуть також включати допоміжні речовини, такі як зволожуючі засоби, емульгатори і суспендувальні засоби, підсолоджувачі, смакові добавки та ароматизатори. Ін'єкційні препарати, наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії, можуть бути розроблені у відповідності до відомого рівня техніки, з використанням придатних диспергувальних або зволожувальних засобів і суспендувальних засобів. Стерильний ін'єкційний препарат може також бути стерильним ін'єкційним розчином, суспензією або емульсією в нетоксичному, прийнятному для парентерального застосування розбавлювачі або розчиннику, такому як розчин в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть 23 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути використані, - вода, розчин Рингера, Фарм. США, та ізотонічний розчин натрію хлориду. Крім того, стерильні, нелеткі масла загалом використовуються як розчинник або середовище для суспендування. Для цієї мети може бути використане будь-яке стерильне нелетке масло, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, використовуються у виготовленні ін’єкційних форм. Ін'єкційні препарати можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтрацією з використанням утримуючого бактерії фільтру, або введенням стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, що можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі перед використанням. Для того, щоб подовжити ефект сполуки за даним винаходом, часто бажано уповільнити абсорбцію сполуки після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути досягнуто використанням рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу із слабкою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції сполуки далі буде залежати від його швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру і форми кристалів. Альтернативно, затримка абсорбції форми сполуки після парентерального введення досягається шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному носії. Ін'єкційні форми депо виготовляють, формуючи матриці, які мікроінкапсулюють сполуку в біодеградуючих полімерах, таких як полілактидполігліколід. В залежності від співвідношення сполуки до полімеру і природи конкретного використаного полімеру, можна керувати швидкістю вивільнення сполуки. Приклади інших біодеградуючих полімерів включають полі(ортоестери) і полі(ангідриди). Ін'єкційні препарати депо також одержують, вміщуючи сполуку в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканинами організму. Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторій, який може бути одержаний змішуванням сполук за даним винаходом з придатними не подразнюючими допоміжними речовинами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, що є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкі при температурі тіла і, таким чином, плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнині і вивільняють активну сполуку. Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активну сполуку змішують як мінімум з однією інертною, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, таким як натрію цитрат або дикальцію фосфат, та/або а) наповнювачі або засоби для збільшення маси/об’єму, такі як різні види крохмалю, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, б) зв'язувальні засоби, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза та акацієва камедь, в) зволожуючі засоби, такі як гліцерин, г) дезінтегранти, такі як агар-агар, кальцію карбонат, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, д) затримуючі розчин засоби, такі як парафін, е) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні сполуки амонію, ж) зволожуючі засоби, такі як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат, з) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина, та і) змащувальні засоби, такі як тальк, кальцію стеарат, магнію стеарат, тверді поліетиленгліколі, натрій лаурилсульфат і суміші вказаних компонентів. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма також може включати буферизуючі речовини. Тверді композиції подібного типу можуть, також застосовуватися як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах, з використанням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярний поліетиленгліколь і т. п. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок, і гранул можуть бути одержані з покриттям або оболонкою, такими як кишковорозчинне покриття та інші види покриття, добре відомі з рівня техніки в галузі фармацевтичних препаратів. Вони можуть необов'язково містити засоби, які забезпечують світлонепроникність, і можуть також являти собою композиції, які вивільняють активний інгредієнт(и) тільки, або переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, в пролонгованій формі. Приклади композицій, які можуть бути використані для інкорпорації, включають полімерні субстанції і віск. Тверді композиції подібного типу можуть також бути використані як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах, з використанням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярний поліетиленгліколь і т. п. Активні сполуки можуть також знаходитися в мікроінкапсульованій формі з однією або більше допоміжними речовинами, як наголошується вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути одержані з покриттям або оболонкою, такими як кишковорозчинне покриття, покриття контрольованого вивільнення та інші види покриття, добре відомі з рівня техніки в галузі фармацевтичних препаратів. У такій твердій 24 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарській формі активна сполука може бути змішана як мінімум з одним інертним розбавлювачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як прийнято у звичайній практиці, додаткові субстанції, окрім інертних розбавлювачів, наприклад, змащувальні засоби для таблетування та інші засоби, що сприяють таблетуванню, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма може також включати буферизуючі речовини. Вона може необов'язково містити засоби, що забезпечують світлонепроникність, і також можуть являти собою композиції, які вивільняють активний інгредієнт(и) тільки, або переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, в пролонгованій формі. Приклади композицій для інкорпорації, які можуть використовуватися, включають полімерні субстанції і воски. Лікарські форми для місцевого або трансдермального застосування сполуки за даним винаходом включають мазі, клеї, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгаляційні форми або пластирі. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферними речовинами, при необхідності. Очні препарати, вушні краплі та очні краплі також передбачаються в межах контексту даного винаходу. Додатково, в даному винаході передбачається використання трансдермального пластирів, які забезпечують додаткову перевагу керованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми можуть бути виготовлені шляхом розчинення або диспергування сполуки у відповідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть використовуватися для збільшення проникнення сполуки крізь шкіру. Швидкістю можна керувати за допомогою регулюючої швидкість мембрани або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі. Хоча одна або більше сполук за винаходом можуть застосовуватися у вигляді монотерапії для лікування розлад, захворювання або симптому, вони також можуть бути застосовані в комбінованій терапії із застосуванням сполуки або композиції за винаходом (терапевтичний засіб), в поєднанні із застосуванням одного або більше інших терапевтичних засобів для лікування таких же та/або інших видів розладів, симптомів і захворювань. Комбінована терапія включає введення терапевтичних засобів паралельно або послідовно. Альтернативно, терапевтичні засоби можуть бути поєднані в одній композиції, яку вводять хворому. В одному з варіантів, сполуки за даним винаходом застосовують в комбінації з іншими терапевтичними засобами, такими як інші інгібітори PI3K. У деяких варіантах, сполуку за винаходом вводять в поєднанні з терапевтичним засобом, вибраним з групи, що складається з цитотоксичних засобів, радіотерапії та імунотерапії. Слід розуміти, що інші комбінації можуть застосовуватися і знаходяться в межах контексту винаходу. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності PI3K в біологічному зразку або організмі пацієнта, де спосіб включає введення пацієнту або контакт вказаного біологічного зразка із сполукою формули I або композицією, що містить вказану сполуку. Термін “біологічний зразок” в даному описі загалом включає in vivo, in vitro та ex vivo матеріали, а також включає, не обмежуючись ними, культури клітин або їх екстракти; матеріал біопсії, одержаний від ссавця, або його екстракти; а також кров, слину, сечу, калові маси, сперму, сльозову рідину та інші біологічні рідини організму або їх екстракти. В іншому аспекті даного винаходу пропонується набір, що включає окремі ємності в одній упаковці, де фармацевтичні сполуки, композиції та/або солі вказаних компонентів за винаходом застосовуються в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями для лікування розладів, симптомів і захворювань, в яких відіграє роль PI3K кіназа. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ I. ОДЕРЖАННЯ ХАРАКТЕРНИХ СПОЛУК Визначення AcOH - оцтова кислота ACN - ацетонітрил АТФ - аденозинтрифосфат БЦК - біцинхонінова кислота АТС - альбумін телячої сироватки BOC - трет-бутоксикарбоніл м-ХПБК - м-хлорпербензойна кислота ДХЕ - дихлоретан ДХМ - дихлорметан ДДХ - 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон ДІПЕА - діізопропілетиламін МДСЕ - модифіковане Дульбекко середовище Ігла 25 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ДМФА - Ν,Ν-диметилформамід ДМФДМА - Ν,Ν-диметилформамід диметилацеталь ДМСО - диметилсульфоксид ДФФА - дифенілфосфорилазид ДТТ - дитіотрейтол dppf - дифенілфосфінофероцен ЕДКІ - N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодііміду гідрохлорид ЕДТА - етилендіамінтетраоцтова кислота EtOAc - етилацетат EtOH - етанол МК - мурашина кислота СТЕ - сироватка телячого ембріону год - година(и) ГАТУ - Ν,Ν,Ν’,N'-тетраметил-o-(7-азабензотриазол-1-іл)уронію гексафторфосфат ГБТУ - о-бензотриазол-1-іл-Ν,Ν,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат ГЕПЕС - N-(2-гідроксиетил)піперазин-N'-(2-етансульфонова кислота) ГОБТ - 1-гідроксибензтриазолу гідрат МСВР - мас-спектр з високим розрізненням ЛАГ - літію алюмінію гідрид РХМС - рідинна хроматографія/мас-спектр м/з - співвідношення маси до заряду Me - метил MeOH - метанол хв - хвилина(и) МС - мас-спектр МТТ - метилтіазолтетразолій МХО - опромінення мікрохвилями ФБР - буферизований фосфатом сольовий розчин ПКК - цАМФ-залежна протеїнкіназа при кімнатній температурі ТЕА - триетиламін ТФУА - трифтороцтовий ангідрид ТГФ - тетрагідрофуран ТМБ - 3,3',5,5'-тетраметилбензидин БТС - (4-[3-(4-йодфеніл)-2-(4-нітрофеніл)-2H-5-тетразолio]-1,3-бензолдісульфонату натрієва сіль) Методи аналітичної РХ-МС Умови РХМС Спектри зареєстровані з використанням колонки Phenominex Luna 5 мкм C18 50  4,6 мм колонка на приладі Hewlett-Packard HP1100 з використанням наступних градієнтів: Метод мурашиної кислоти (МК): ацетонітрил, що містить від 0 до 100% 0,1% розчину мурашиної кислоти у воді (2,5 мл/хв протягом 3 хв). Метод амонію ацетату (AA): ацетонітрил, що містить від 0 до 100% 10 мМ розчину амонію ацетат у воді (2,5 мл/хв протягом 3 хв). Приклад 1: Синтез 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3карбонітрилу (Сполука I-25) 26 UA 106206 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Стадія 1: 3-морфолін-4-іл-3-тіоксопропaннітрил До розчину 3-морфолін-4-іл-3-оксопропaннітрилу (3,0 г, 19,5 ммоль) в безводному ТГФ (45 мл) додають реагент Лоусона (4,2 г, 10,3 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год, після чого упарюють до невеликого об’єму Осаджену тверду речовину відфільтровують. Тверду речовину промивають діетиловим ефіром з одержанням 3морфолін-4-іл-3-тіоксопропaннітрилу (2,3 г, 70%). РХМС: (AA) іонізація електророзпиленням з 1 позитивним зарядом 171,2. H ЯМР (400 МГц, d1-хлороформ) δ: 4,29-4,27 (м, 2H), 4,00 (с, 2H) та 3,83-3,81 (м, 6H). Стадії 2 і 3: етил-4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбоксилат Розчин 3-морфолін-4-іл-3-тіоксопропaннітрилу (0,150 г, 0,88 ммоль) в безводному ACN (1,2 o мл) охолоджують до 0 C. До охолодженого розчину додають 2,4-дихлорбензоїлхлорид (0,149 мл, 1,06 ммоль) та ДІПЕА (0,161 мл, 0,93 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 15 хв, після чого додають етилйодацетат (0,110 мл, 0,93 ммоль) та o ДІПЕА (0,161 мл, 0,93 ммоль). Реакційну суміш опромінюють мікрохвилями при 140 C, витримуючи при цій температурі протягом 10 хв. Суміші дозволяють охолонути та упарюють. Залишок очищують колонковою хроматографією з одержанням етил-4-ціано-3-(2,4дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбоксилату (0,1 г, 28%). РХМС: (AA) іонізація 1 електророзпиленням з позитивним зарядом 411. H ЯМР (400 МГц, d1-хлороформ) (д, 1H), 7,33 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 4,16-4,08 (м, 2H), 3,89-3,85 (м, 4H), 3,66-3,63 (м, 4H) та 1,12 (т, 3H). Стадія 4: 4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбонова кислота До розчину етил-4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбоксилату (0,060 г, 0,15 ммоль) в суміші ТГФ/MeOH/вода (2:1:2) (5 мл) додають натрію гідроксид (0,061 г, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 год та упарюють. Залишок підкислюють 1 н HCl та екстрагують етилацетатом. Органічні розчини об’єднують, промивають сольовим розчином, сушать над магнію сульфатом, фільтрують та упарюють з одержанням 4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбонової кислоти (0,034 г, 1 62%). РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 382,9. H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) , д, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,39 (д, 1H), 3,79-3,74 (м, 4H) та 3,61-3,55 (м, 4H). Стадія 5: 4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбоксамід 4-Ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбонова кислота (0,050 г, 0,13 ммоль), ГОБТ (0,037 г, 0,274 ммоль) та ЕДКІ (50 мг, 0,261 ммоль) суспендують в ДХМ (6,5 мл). Після проходження 30 хв реагенти розчиняються. До одержаного розчину додають концентрований водний розчин аміаку (0,26 мл, 6,5 ммоль) та енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш упарюють, залишок розбавляють 1 н HCl та екстрагують етилацетатом. Органічні розчини об’єднують, промивають насиченим розчином NaHCO3 і сольовим розчином, сушать над магнію сульфатом фільтрують та упарюють з одержанням твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину розтирають з гексаном та холодним EtOAc з одержанням 4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2карбоксаміду (0,024 г, 49%). РХМС: (AA) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 27 UA 106206 C2 1 5 10 15 20 382, іонізація електророзпиленням з негативним зарядом 380. H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 7,78 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 3,79-3,77 (м, 4H) та 3,55-3,52 (м, 4H). Стадія 6: Синтез 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолін-4-іл-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен-3карбонітрилу Суміш 4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-5-морфолін-4-ілтіофен-2-карбоксаміду (31,6 мг, 0,0000827 моль) в 1,1-диметокси-N,N-диметилметанаміні (1,0 мл, 0,0075 моль) продувають аргоном, і далі опромінюють мікрохвилями при 160° C, витримуючи при цій температурі протягом 60 хв. Реакційну суміш упарюють з одержанням 4-ціано-3-(2,4-дихлорфеніл)-N((диметиламіно)метилен)-5-морфолінoтіофен-2-карбоксаміду як проміжної сполуки (31 мг, 86%). 1 РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 437,13. H ЯМР (400 МГц, d6ДМСО) δ: 8,34 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 3,79-3,74 (м, 4H), 3,59-3,54 (м, 4H), 3,07 (с, 3H), 2,72 (с, 3H). До одержаної віще проміжної сполуки в AcOH (1,8 мл, 0,032 моль) додають гідразингідрат (50 мг, 0,001 моль). Суміш продувають аргоном, і далі опромінюють мікрохвилями при 120° C, витримуючи при цій температурі протягом 20 хв. Суміш упарюють для видалення більшої частини розчинника. До залишку додають воду, осад збирають, промивають водою, сушать з одержанням 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-морфолінo-5-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіофен3-карбонітрилу (12,8 мг, 55%). РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 1 406,11, іонізація електророзпиленням з негативним зарядом 404,21, H ЯМР (400 МГц, d6ДМСО) δ: 14,00 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 3,82-3,76 (м, 4H), 3,563,51 (м, 4H). Сполуки, наведені в наступній таблиці, одержують з відповідних початкових матеріалів за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1: 4 8 10 12 18 26 25 РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 449,95. РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 387,99. РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 402. РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 434. РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 440,14. РХМС: (МК) іонізація електророзпиленням з позитивним зарядом 434. Приклад 2: 4-(2,4-дихлорфеніл)-2-(2-(фторметил)морфолінo)-5-(4H-1,2,4-триазол-3іл)тіофен-3-карбонітрил (Сполука I-11) 28