Застосування бензидаміну при лікуванні p40-залежних захворювань

Реферат: Винахід стосується застосування бензидаміну при лікуванні запальних захворювань, спричинених експресією цитокінової субодиниці р40, де запальне захворювання вибране з групи, що складається з псоріатичного артриту та псоріазу. UA 105666 C2 (12) UA 105666 C2 UA 105666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до застосування бензидаміну при лікуванні p40-залежних захворювань. Більш конкретно, даний винахід відноситься до застосування бензидаміну при лікуванні запальних захворювань спричинених експресією чи надлишковою експресією цитокінової субодиниці p40. Рівень техніки Бензидамін (The Merck Index, 9 видання, 1976, стор. 147 № 1136) був вперше описаний у патенті США № 3,318,905, та відноситься до групи речовин, що мають аналгетичну, протизапальну та міорелаксантну активність. Бензидамін широко використовували у практиці лікування людей як гідрохлоридну сіль. Шляхом системного введення його переважно застосовували як протизапальний та аналгетичний агент. Проте місцево його переважно застосовують для таких захворювань, в яких задіяне місцеве запалення, наприклад, міальгії, тендиніту, вульвовагініту, гінгівіту, стоматиту, мукозиту ротової порожнини та інш. Додатково бензидамін саліцилати був застосований при ревматичних розладах. В EP 195749 описано застосування бензидаміну при лікуванні інфекцій Trichomonas vaginalis та Gardnerella vaginalis. Trichomonas vaginal являє собою протозойну інфекцію, що спричиняє інфекції сечостатевого тракту як у чоловіків, так і у жінок. Gardnerella vaginalis являє собою грам варіабельну невелику плеоморфну бацилу, що утворює колонії діаметром 0,25-0,44 мм. В EP 812193 описано фармацевтичну композицію, що містить протизапальну кількість бензидаміну та протимікробну ефективну кількість протимікробного агента. Комбінація бензидаміну з протимікробним агентом підвищує активність протимікробного агента без перешкоджання активності бензидаміну, таким чином, щоб забезпечити ефективне антисептичне, протизапальне та аналгетичне лікування мікробних інфекцій, особливо ясен, рота та гортані. В US 5932589 описано пероральну протикашлеву фармацевтичну композицію, що дозволяє значний контакт її компонентів зі слизовими оболонками буккальної порожнини та містить протикашлевий агент центральної дії та бензидамін. Бензидамін, як було показано, здатний скорочувати час настання дії протикашлевих агентів центральної дії на периферійний стимул при кашлі при конкретних патологіях, порівняно із протикашлевими агентами окремо. В US 6300358 описано застосування бензидаміну для одержання лікарського засобу для лікування патологічних станів, спричинених TNF, неглікозилованим поліпептидом, що також відомий як альфа TNF або кахектін. TNF належить до сімейства цитокінів та як такий задіяний у стимулюванні імунних відповідей для захисту організму від зовнішніх атак. З іншого боку, надлишкова дія TNF може сама по собі стати фактичною патогенною причиною, що надає значну токсичність TNF. Типові прикладі патологічних станів, спричинених TNF, для яких повідомляли про корисне лікування бензидаміном, являють собою септичний шок, кахексію, хронічні вірусні чи бактеріальні інфекції, такі, як туберкульоз чи СНІД, чи дегенеративні захворювання, такі, як розсіяний склероз чи виразковий коліт. Проте, дія бензидаміну здійснюється, відносно TNF, при дозуваннях, вищих за такі, які вводять для досягнення протизапального ефекту. Потім, про дози 20 мг/кг, та не менш ніж 40 мг/кг у мишей було повідомлено як про такі, які необхідні для того, щоб мати значний інгібуючий вплив на продукування TNF (M.Sironi et al., "Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzidamine", Cytokine, Volume 8, Issue 9, September 1996, Pages 710-716 та A. Guglielmotti et al. "Benzydamine protection in a mouse model of endotoxemia", Journal Inflammation Research, Volume 46, Number 9, September, 1997, Pages 332-335). Нещодавно, було розроблено застосування сполук, здатних до перешкоджання дії TNF, таких, як етанерцепт, інфліксімаб та адалімумаб для лікування хвороби Крона, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, псоріазу та анколізуючого спондиліту. Проте, застосування сполук, здатних до перешкоджання дії TNF, хоча і за різними механізмами, було дещо обмежено через проблеми безпеки. Фактично, через ключову роль TNF в імунній активності, клінічні дослідження та клінічна практика продемонстрували, що застосування анти-TNF агентів часто пов'язано з наявністю типових імуносупресивних наслідків, таких, як інфекції, злоякісні утворення чи аутоіммунні розлади. Навіть більш нещодавно, декілька наукових праць вказали на те, що цитокінова субодиниця p40 може відігравати фундаментальну роль у патогенезі псоріазу (M. Cargill, "A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes", American journal of human genetics, Vol. 80, Issue 2, Pg. 273-90, Feb 2007). 1 UA 105666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цитокінова субодиниця p40 є компонентом як інтерлейкіна-12 (IL-12), так і інтерлейкіна-23 (IL-23). Цитокинова субодиниця p40 зв'язує цитокінову субодиницю p35 через дисульфід ний зв'язок з утворенням IL-12 та цитокінову субодиницю p19 з утворенням IL-23. IL-12 та IL-23 є членами невеликого сімейства прозапальних гетеродимерних цитокинів. Рецептор IL-12 заміщено субодиницями IL-12Rβ1 та IL-12Rβ2, тоді як рецептор IL-23 заміщено субодиницями IL-12Rβ1 та IL-23R. IL-12 та IL-23 головним чином експресуються активованими дендритними клітинами та фагоцитами. Рецептори двох цитокинів експресуються на T та NK клітинах та NK T клітинах, але низькі рівні комплексів рецептора IL-23 також наявні у моноцитах, макрофагах та дендритних клітинах. Незважаючи на ці відмінності, існує велика кількість свідоцтв, які передбачають, що IL-12 та IL-23 контролюють різні імунологічні маршрути. Фактично, тоді як IL-12 контролює розвиток Th1 клітин, здатних продукувати гамма-інтерферон (IFN-γ), та підвищує цитотоксичну, протимікробну та протипухлинну відповідь, IL-23 регулює маршрут, що призводить до генерування CD4+ клітин, здатних продукувати IL-17. Індукція IL-23-залежних процесів призводить до мобілізації різних типів запальної клітини, наприклад, TH-17, та була продемонстрована як критична для патогенезу численних запальних патологій, опосередкованих імунологічними відповідями. Типові приклади патологій, пов'язаних з експресією p40, є хронічними запальними хворобами суглобового апарату (наприклад, ревматоїдний артрит), дерматологічного апарату (наприклад, псоріаз) та кишково-шлункового апарату (наприклад, хвороба Крона). Проте, IL-23 також задіяний у сприянні розповсюдженню та зростанню пухлин. Фактично, IL-23 регулює низку маршрутів у пухлинному мікрооточенні, стимулюючи ангіогенез та продукування медіаторів запалення. Псоріаз є хронічним запальним захворюванням шкіри, що впливає на 3 % світової популяції (Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon MP. et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912). Аберантна імунна відповідь типу-1 корелювала з патогенезом псоріазу, та цитокіни, що викликають таку відповідь, такі, як IL-12 та IL-23, можуть являти собою придатні терапевтичні об'єкти. Експресія IL-12 та IL-23, що мають спільну субодиницю p40, значно зростає у псоріатичних бляшках, та до клінічні дослідження продемонстрували роль таких цитокінів у патогенезі псоріазу. Більш нещодавно, лікування анти- IL-12 та IL-23 моноклональними антитілами пацієнтів, які страждають від псоріазу, було доведено як ефективне при покращенні симптомів прогресії та важкості захворювання та наступного посилення ролі IL-12 та IL-23 у фізіопатології псоріазу. Хвороба Крона є хронічною запальною патологією апарату травлення та може впливати на його будь-яку ділянку – від рота до анального отвору. Вона типово вражає термінальний тракт клубової кишки та добре визначені ділянки товстої кишки. Вона часто пов'язана з системними аутоіммунними розладами, такими, як ротові виразки та ревматоїдний артрит. Хвороба Крона впливає на більш ніж 500 000 людей у Європі та на 600 000 людей у Сполучених Штатах. Хвороба Крона являє собою патологію, пов'язану із опосередкованою Th1 клітинами надлишковою активністю цитокінів. IL-12 є ключовим цитокіном при початку запальної відповіді, опосередкованої Th1 клітинами. Хвороба Крона відрізняється підвищеним продукуванням IL-12 клітинами, що представляють антиген у кишковій тканині, та гамма-інтерферона (IFN-γ) та TNFα лімфоцитами та кишковими макрофагами. Ці цитокіни викликають та підтримують запальний процес та загущення кишкової стінки, що є характеристичними ознаками патології. Доклінічні та клінічні свідчення продемонстрували, що інгібування IL-12 є ефективним при контролі запальної відповіді у моделях кишкового запалення та/або у пацієнтів, що страждають на хворобу Крона. Взаємозв'язок між раком та запаленням є на даний час встановленим фактом. Велика кількість форм пухлин розпочинається у сайтах запалення та у пухлинах часто продукуються медіатори запалення. IL-23 був ідентифікований як цитокін, пов'язаний з раком, та, зокрема. експресія IL-23 є істотно високою у пробах людських карцином порівняно із нормальними прилеглими тканинами. Додатково, відсутність істотної експресії IL-23 у нормальних прилеглих тканинах передбачає надлишкову регуляцію IL-23 у пухлинах, збільшуючи його роль у пухлинному генезі. Стислий опис винаходу Заявник визнав, що все ще існує потреба у розробці медикаменту для більш безпечного та дешевого лікування хронічних запальних хвороб, таких, як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та псоріаз, уникаючи декількох несприятливих ефектів та високої вартості, про які до даного часу повідомлялося у зв'язку із лікуванням. 2 UA 105666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На даний час, Заявником було неочікувано знайдено, що бензидамін здатний інгібувати експресію та надлишкову експресію цитокінової субодиниці p40. Додатково, Заявником було неочікувано знайдено, що бензидамін є активним на цитокіновій субодиниці p40 при більш низьких концентраціях порівняно з попередньо повідомленими для його активності на TNF. Заявником було неочікувано знайдено, що бензидамін може бути застосований для лікування запальних захворювань спричинених експресією чи надлишковою експресією цитокінової субодиниці p40, такої, як, наприклад хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, та псоріаз. Відповідно, даний винахід відноситься до застосування бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти у виробництві медикаменту для лікування запальних захворювань заснованих на експресії цитокінової субодиниці p40. Переважно, даний винахід відноситься до застосування бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти у виробництві медикаменту для лікування запальних захворювань вибраних з групи, що складається з хвороби Крона, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, та псоріазу. В іншому варіанті виконання винаходу, даний винахід відноситься до способу лікування запальних захворювань заснованих на експресії цитокінової субодиниці p40 у пацієнта, який потребує цього що включає введення терапевтично ефективної кількості бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти. Переважно, Заявником було знайдено, що застосування бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти при лікуванні хвороби Крона, ревматоїдного артриту, псоріатичний артрит, та псоріаз забезпечує кращі результати порівняно з відомим на даний час терапевтичним лікуванням сполуками, здатними перешкоджати дії TNF. Додатково, Заявником також було знайдено, що застосування бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти за даним винаходом має менш значні несприятливі ефекти порівняно з відомим на даний час терапевтичним лікуванням сполуками, здатними перешкоджати дії TNF. Додатково, Заявником також було знайдено, що застосування бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти за даним винаходом дозволяє забезпечити більш дешеве терапевтичне лікування порівняно із терапевтичним лікуванням сполуками, здатними перешкоджати дії TNF. Остаточно, хоча й не менш важливо, Заявником було знайдено, що бензидамін чи його фізіологічно придатні солі приєднання кислоти можуть бути застосовані при дозуванні, нижчому за дозування, попередньо відоме як інгібуюче продукування TNF. Відповідно, переважний варіант виконання даного винаходу відноситься до застосування бензидаміну чи його фізіологічно прийнятних солей приєднання кислоти у виробництві медикаменту для лікування шляхом системного чи місцевого введення, запальних захворювань, заснованих на експресії цитокінової субодиниці p40. Переважно, медикамент за даним винаходом для системного введення містить кількість від 1 мг до 100 мг, більш переважно від 5 мг до 50 мг бензидаміну, вираженого як вільна основа. Переважно, медикамент за даним винаходом для місцевого введення містить кількість від 1 % до 20 %, більш переважно від 1 % до 10 %, за масою бензидаміну, вираженого як вільна основа, виходячи із загальної маси медикаменту. У більш переважному варіанті виконання винаходу, даний винахід відноситься до способу лікування запальних захворювань, заснованих на експресії цитокінової субодиниці p40, у пацієнта, який потребує цього, що включає введення бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти при щоденній дозі від 50 мг/кг до 0,1 мг/кг бензидаміну, вираженого як вільна основа. Переважно, спосіб за даним винаходом включає системне чи місцеве введення. Переважно, спосіб за даним винаходом включає системне введення бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти при щоденній дозі від 5 мг/кг до 0,1 мг/кг бензидаміну, вираженого як вільна основа. Переважно, спосіб за даним винаходом включає місцеве введення бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти при щоденній дозі від 50 мг/кг до 1 мг/кг бензидаміну, вираженого як вільна основа. Детальний опис винаходу Для цілей даного винаходу, бензидамін чи його фізіологічно придатні солі приєднання кислоти можуть бути введені як такі. Переважно, бензидамін чи його фізіологічно придатні солі приєднання кислоти можуть бути введені у формі фармацевтичних препаратів для системного чи місцевого введення. 3 UA 105666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Бензидамін може утворювати фізіологічно придатні солі приєднання кислоти з фізіологічно прийнятними органічними чи мінеральними кислотами. Типові приклади фізіологічно прийнятних мінеральних солей являють собою соляну кислоту, бромоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та азотну кислоту. Типові приклади придатних фізіологічно прийнятних органічних кислот являють собою оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, менатсульфонову кислоту, щавлеву кислоту, паратолуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. При застосуванні шляхом системного маршруту, фармацевтичні препарати можуть бути твердими, наприклад, таблетками, драже, капсулами, порошками та формами уповільненого вивільнення, або рідкими, наприклад, стерильними розчинами для внутрішньомязових чи внутрішньовенних ін'єкцій, суспензій та емульсій. Фармацевтичні препарати для місцевого застосування можуть бути вагінальними лікарськими формами, наприклад, розчинами для лаважей, кремами та пінами, лікарськими формами для лікування буккальної порожнини, наприклад, ополіскувачами для рота та спреями, а також лікарськими формами для носа та вуха, наприклад, мазями, пастами, кремами, пінами, гелями, розчинами та порошками. Додатково до традиційних ексципієнтів, препарати за даним винаходом можуть містити інші придатні фармацевтичні добавки, наприклад, консерванти, стабілізатори, емульгатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, барвники та ароматизатори. Коли це потребується конкретною терапією, препарати за даним винаходом може також містити інші сумісні активні інгредієнти, одночасне введення яких є корисним. Переважно, фармацевтичні препарати за даним винаходом для системного введення містять кількість від 1 мг до 100 мг, більш переважно від 5 мг до 50 мг, бензидаміну, вираженого як вільна основа. Переважно, фармацевтичний препарат за даним винаходом для місцевого введення містить кількість від 1 % до 20 %, більш переважно від 1 % до 10 %, за масою бензидаміну, вираженого як вільна основа, виходячи із загальної маси медикаменту. Для практичного застосування у терапії, ефективна кількість бензидаміну чи його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти можуть варіюватися у широкому діапазоні залежно від відомих факторів, таких, як конкретне необхідне лікування, вибраний фармацевтичний препарат та маршрут введення, а також вік, маса та відповідь конкретного пацієнта. Проте, оптимальна ефективна кількість та інтервал дозування можуть бути легко здійснені терапевтом, що лікує, відповідно до простих рутинних процедур. Загалом, щоденна доза переважно буде нижча за 50 мг/кг, більш переважно нижча за 10 мг/кг, та навіть більш переважно нижча за 5 мг/кг бензидамінової вільної основи. З іншого боку, щоденна доза переважно буде вища за 0,1 мг/кг, переважно вища за 0,5 мг/кг, та навіть більш переважно вища за 1 мг/кг бензидамінової вільної основи. Звичайно, у випадку їх солей приєднання кислоти, буде введена кількість, що відповідає вказаній вище кількості бензидамінової вільної основи. Переважно, у випадку системного введення, щоденна доза буде переважно становити 5 мг/кг до 0,1 мг/кг бензидаміну, вираженого як вільна основа. Переважно, у випадку місцевого введення, щоденна доза буде переважно становити від 50 мг/кг до 1 мг/кг бензидаміну, вираженого як вільна основа. Фармацевтичні препарати за даним винаходом можуть бути одержані за традиційними методами хіміка-фармацевта, включаючи змішування, гранулювання та пресування, у разі необхідності, чи різноманітне змішування та розчинення інгредієнтів, в залежності від ситуації, з одержанням бажаного результату. Наступні приклади ілюструватимуть щонайменше один спосіб реалізації даного винаходу, проте, жодним чином не обмежуючи обсяг передбаченого захисту, який визначено формулою винаходу, що додається. Приклад 1 Вплив бензидаміну на p40 експресію іРНК in vitro. Оцінювали здатність бензидаміну інгібувати експресію p40 ліпополісахарид (LPS)стимульованими MonoMac6 клітинами. Клітини поміщали у планшету на 96 лунок при концентрації 50 000 клітин/лунка. Сполуку піддавали тестуванню при концентрації of 75 мкМ та інкубували протягом 1 години. Потім клітини стимулювали LPS (100 нг/мл) протягом 4 годин. 4 UA 105666 C2 5 10 15 Всю РНК екстрагували з RNA гранул клітин за допомогою міні-набору RNeasy (Qiagen), зворотно-транскрибованого набором синтезу ревертазних реагентів TaqMan (Applied Biosystems) та одержану кДНК застосовували для ПЛР реакції у режимі реального часу. Ампліфікацію одержували у планшетах на 96 лунок з використанням системи детекції послідовностей ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), шляхом застосування такого температурного профілю: 50 °C протягом 2 хвилин, 95 °C протягом 10 хвилин та 45 циклів при 95 °C протягом 15 секунд та 60 °C протягом 1 хвилини. Для ампліфікації, застосовували набір праймерів та зонд, специфічний для людського p40 (Applied Biosystems, RefSeq NM_002187.2). Набір праймерів та зонд для β-актину застосовували в окремих лунках як внутрішній контроль проб для нормалізації. Після того, як відбулася реакція, дані флуоресценції аналізували за допомогою програмного забезпечення ABI Prism 7000 SDS, шляхом розрахунку порогового циклу (Ct) для кожної проби та наступної кількісної оцінки за допомогою способуΔΔCt. Одержані результати, виражені як відсоток інгібування, зібрані у Таблиці 1, що наведена нижче. Таблиця 1 Бензидамін (мкМ) 75 20 25 30 % інгібування 80 Як показано за допомогою одержаних результатів, наведених у Таблиці 1, бензидамін був здатний до значного інгібування LPS-індукованої експресії p40 у людській моноцит ній лінії, проявляючи 80 % зменшення рівнів специфічної іРНК. Приклад 2 Вплив бензидаміну на продукування p40 білку in vitro. Оцінювали здатність сполуки інгібувати продукування білка p40 за допомогою анти-CD3 стимульованих людських PBMCs (мононуклеарні клітини периферійної крові). 5 Клітини поміщали у планшети на 96 лунок при концентрації 2×10 клітин/лунка. Сполуку проаналізували у 6-точці ¼-log кривої дози (у діапазоні 0,3-100 мкM) та інкубували протягом 1 години. Клітини потім стимулювали анти-CD3 (4 мкг/мл) протягом 48 годин. Кількість вироблених p40 вимірювали у супернатантах, придатним чином розведених буфером, шляхом застосування системи Luminex 100. Одержані результати наведені у Таблиці 2 нижче. Таблиця 2 Бензидамін (мкМ) 100 30 10 3 1 0 35 40 45 % інгібування 99 97 44 24 23 0 Як показано за допомогою одержаних результатів та наведено у Таблиці 1, сполука була здатна значно інгібувати анти-CD3 індуковане продукування p40 у людських PBMCs, проявляючи інгібування у діапазоні 23-99 % та призводячи до IC50 10,1 мкM. Приклад 3 Вплив бензидаміну на TNF in vitro. Оцінювали здатність сполуки інгібувати експресію білка TNF за допомогою анти-CD3 стимульованих людських PBMCs (мононуклеарні клітини периферійної крові). 5 Клітини поміщали у планшети на 96 лунок при концентрації 2×10 клітин/лунка. Сполуку аналізували у 6-точці ½-log кривої дозування (у діапазоні 0,3-100 мкM) та інкубували протягом 1 години. Клітини стимулювали анти-CD3 (4 мкг/мл) протягом 48 голин. Кількість вироблених TNF вимірювали у супернатантах, придатним чином розведених буфером, шляхом застосування системи Luminex 100. Одержані результати повідомлені у Таблиці 3 нижче. 5 UA 105666 C2 Таблиця 3 Бензидамін (мкМ) 100 30 10 3 1 0 5 10 15 20 % інгібування 70 44 22 12 8 7 Як показано за допомогою одержаних результатів та наведено у Таблиці 3, сполука була здатна інгібувати анти-CD3 індуковане продукування TNF у людських PBMCs у діапазоні 8-70 %, призводячи до IC50 43,1 мкM, що приблизно у 4 рази вище за одержане з p40. Приклад 4 Вплив бензидаміну на бляшковий псоріаз Через відсутність надійних експериментальних тваринних моделей псоріазу (Lowes MA et al. Nature 2007; 445:866-73) та приймаючи до уваги довготривалий досвід застосування бензидаміну у людей, його системний вплив після місцевого введення та відмінний профіль безпеки, бензидамін аналізували як 5 % крем (що відповідає композиції у наведеній нижче Таблиці 8) у невеликій групі пацієнтів, уражених псоріазом. Крем аналізували у семи пацієнтах, уражених слабкими та помірними формами пляшкового псоріазу (PASI50 % зменшення PASI. Приклад 5 Наступні Таблиці 4-9 демонструють конкретні приклади фармацевтичних препаратів за даним винаходом. Таблиця 4 Бензидамінова 50 мг покрита таблетка Кількість (мг) Активна речовина Бензидамін гідро хлорид 50 Ексципієнт Крохмаль Мікрокристалічна целюлоза Двохосновний фосфат кальцію Тальк Стеарат магнію Колоїдний диоксид кремнію Гіпромелоза ПЕГ 6000 Гуміарабік Диоксид титану Сахароза Білий віск Карнаубський віск 18,95 65,25 28 5 1 1,8 1,5 2,85 1,5 0,8 103 0,105 0,015 25 6 UA 105666 C2 Таблиця 5 Бензидамінові 3 % пероральні краплі Кількість (г) Активна речовина Бензидамін гідрохлорид 3 Ексципієнт Метил п-ідроссібензоат Пропіл п-ідроссібензоат Сахарин Бікарбонат натрію М'ятний ароматизатор 0,18 0,02 0,258 0,118 0,5 Очищена вода достатня кількість до 100 мл Таблиця 6 Бензидамінові 25 мг ампули Кількість (мг) Активна речовина Бензидамін гідрохлорид 25 Ексципієнт Стерильна вода для ін'єкцій достатня кількість до 5 мл Таблиця 7 Бензидаміновий 3 % крем Кількість (г) Активна речовина Бензидамін гідрохлорид 3 Ексципієнт Білий м'який парафін Цетиловий спирт Пропіленгліколь Полісорбат 60 Сорбітан стеарат 60 15 10 10 3 3 Очищена вода достатня кількість до 100 мл Таблиця 8 Бензидаміновий 5 % крем Кількість (г) Активна речовина Бензидамін гідрохлорид 5 Ексципієнт поліоксиетиленгліколь Гліцерин та 18 пальмітостеарат Децилолеат 5 Пропіленгліколь 5 Лауроїл макрогольгліцериди 1 Рідкий силікон 1 Метил парагідроксибаензоат 0,18 Пропіл парагідроксибаензоат 0,02 Очищена вода достатня кількість до 100 мл 5 7 UA 105666 C2 Таблиця 9 Бензидаміновий 5 % гель Кількість (г) Активна речовина Бензидамін гідрохлорид 5 Ексципієнт Ізопропіловий спирт Гліцерин Гідроксиетилцелюлоза Ароматизатор 20 2 1,8 0,2 Очищена вода достатня кількість до 100 мл ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Застосування бензидаміну або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти у виробництві медикаменту для лікування запального захворювання, спричиненого експресією цитокінової субодиниці р40, де запальне захворювання вибране з групи, що складається з псоріатичного артриту та псоріазу. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що медикамент формулюють для системного або місцевого введення. 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що медикамент для системного введення містить від 1 мг до 100 мг, переважно від 5 мг до 50 мг бензидаміну, або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа. 4. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що медикамент для місцевого введення містить від 1 % до 20 %, переважно від 1 % до 10 % за масою бензидаміну, або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа, виходячи з загальної маси медикаменту. 5. Спосіб лікування запального захворювання, спричиненого експресією цитокінової субодиниці р40, що включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості бензидаміну або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, де запальне захворювання вибирають з групи, що складається з псоріатичного артриту та псоріазу. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що введення забезпечують при щоденній дозі від 50 мг/кг до 0,1 мг/кг бензидаміну або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа. 7. Спосіб за п, 6, який відрізняється тим, що введення забезпечують як системне або місцеве введення. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що системне введення забезпечують при щоденній дозі від 5 мг/кг до 0,1 мг/кг бензидаміну або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа. 9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що місцеве введення забезпечують при щоденній дозі від 50 мг/кг до 1 мг/кг бензидаміну або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа. 10. Застосування бензидаміну або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти у виробництві фармацевтичної композиції для лікування запального захворювання, спричиненого експресією цитокінової субодиниці р40, вибраного з групи, що складається з псоріатичного артриту та псоріазу, шляхом системного або місцевого введення. 11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить від 1 мг до 100 мг, переважно від 5 мг до 50 мг бензидаміну, або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа. 12. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить від 1 % до 20 %, переважно від 1 % до 10 % за масою бензидаміну, або його фізіологічно придатних солей приєднання кислоти, виражених як вільна основа, виходячи з загальної маси композиції. 13. Застосування за будь-яким з пп. 10-12, яке відрізняється тим, що бензидамінова фізіологічно придатна сіль приєднання кислоти одержана з мінеральною чи органічною кислотою, вибраною з групи, що включає соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, 8 UA 105666 C2 метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-толуолсульфонову бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9 кислоту,