Синтетичний опіоїдний пептид, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1. Синтетичний амід опіоїдного пептиду чи його фармацевтично прийнятна сіль, що має спорідненість до капа-опіоїдного рецептора, яка щонайменше у 1000 разів більша за спорідненість до мю-опіоїдного рецептора, який виявляє при застосуванні довготривалу дію in vivo і має формулу:

Н-Хаа1-Хаа2-Хаа3-Хаа4-Q,

де Хаа1 - (A)D-Phe, (CMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic чи D-Аlа (циклопентил чи тієніл), де А - Н, NO2, F, Сl чи СН3, Хаа2 - (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr чи D-Trp, де А' - А чи 3,4Сl2, Хаа3 - D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe чи D-Аlа (циклопентил), де В - Н чи СМе, Xaa4 - D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn чи D-Ior, a Q – NR1R2, морфолініл, тіоморфолініл, (С)піперидиніл, піперазиніл, 4-моно- чи 4,4-двічі заміщений піперазиніл, чи -лізил, де R1 - нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, бензил, заміщений бензил, аміноциклогексил, 2-тіазоліл, 2-піколіл, 3-піколіл, 4-піколіл, -(ациламіно)-поліметиленова чи полі(оксіетиленова) група, R2 - Н чи нижчий алкіл, а С - Н, 4-гідрокси- чи 4-оксогрупа.

2. Синтетичний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що Хаа2 - D-Phe, Хаа3 - D-Leu чи D-Nle, а Xaa4 - D-Arg чи D-Orn.

3. Синтетичний пептид за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Q - NHR1, a R1 - етил, пропіл, бутил, циклопропіл чи циклобутил.

4. Синтетичний пептид за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Q - морфолініл чи тіоморфолініл.

5. Синтетичний пептид за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Q - NHR1, a R1 - 4-піколіл.

6. Синтетичний пептид за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Q - N(Et)2, NH(Aeb), Ppz чи Pcp.

7. Синтетичний пептид за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Q - NHR1, а R1 - Аао, Аоо, Ноh, Ghx чи Gao.

8. Синтетичний пептид за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що Хаа1 - D-Phe, D-Ala(2-тієніл) чи D-4Fpa.

9. Синтетичний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що Xaa4 - D-Gmf.

10. Синтетичний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що Хаа2 - D-4Cpa чи D-3,4Cpa.

11. Фармацевтична композиція, яка включає достатню для знеболювання кількість синтетичного пептиду за будь-яким з пп. 1-10 та фармацевтично прийнятний рідкий чи твердий носій.

12. Спосіб лікування, який включає призначення фармацевтичної композиції за п. 11 у кількості, яка ефективна (а) при знеболюванні, коли наявні вісцеральний біль, ревматоїдний артрит, абдомінальні післяопераційні симптоми або гострий чи хронічний біль, або (b) при протидії нестабільності сечового міхура, невтриманні сечі чи кишковій непрохідності, або (c) при боротьбі з запальною хворобою кишечника (IBD) чи автоімунними захворюваннями.

13. Синтетичний опіоїдний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що має WT-ED50 приблизно 0,5мг/кг чи менше, цей пептид має формулу: Н-Хаа1-Хаа2-Хаа3-Хаа4-Q,

де Хаа1 - D-Phe (заміщений чи ні на СМе, 2F, 4F чи 4Сl) або D-Аlа (циклопентил чи тієніл), Хаа2 - (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal чи D-Trp, де А' – H, 4F, 4Сl, 4NO2 чи 3,4Сl2, Хаа3- D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met чи D-Acp, Xaa4 - D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf тa D-Gmf, a Q - NR1R2, Моr, Tmo, Pip, 4-HyP, ОхР чи Ppz, де R1 - Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl чи 4-піколіл, a R2 - H чи Et.

14. Синтетичний пептид за п. 13, який відрізняється тим, що Хаа2 - D-Phe, D-4Cpa чи D-3,4Сра, Хаа3 - D-Leu чи D-Nle, а Хаа4 - D-Arg, D-Orn чи D-Gmf.

15. Синтетичний пептид за п. 13 чи 14, який відрізняється тим, що Q - NHR1, a R1 - Et, hEt, Pr чи 4-піколіл.

16. Синтетичний пептид за п. 13 чи 14, який відрізняється тим, що Q - N(Et2) чи NH(Aeb).

17. Синтетичний пептид за п. 13 чи 14, який відрізняється тим, що Q - морфолініл чи тіоморфолініл.

18. Синтетичний пептид за п. 13 чи 14, який відрізняється тим, що Q - NHR1, a R1 - етил чи 4-піколіл.

19. Синтетичний пептид за п. 13 чи 14, який відрізняється тим, що Q - Ppz, Рср чи NH(Hoh).

20. Синтетичний пептид за будь-яким з пп. 13-19, який відрізняється тим, що Хаа1 - D-Phe, D-Ala(2-тієніл) чи D-Fpa.

21. Синтетичний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що має одну з нижченаведених формул:

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-морфолініл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-піколіл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Nlе-D-Аrg-тіоморфолініл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-морфонілін,

H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-піколіл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-ціклопропіл,

Н-D-Аlа(2Тhi)-D-3,4Сра-D-Lеu-D-Аrg-морфолініл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-мopфoлініл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-морфoлiніл,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-піперазиніл та

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).

22. Синтетичний опіоїдний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що має ED50 приблизно 0,5мг/кг чи менше і має формулу: Н-Хаа1-Хаа2-Хаа3-Хаа4-Q,

де Хаа1 - D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp чи D-Ala(2Thi), Xaa2 - (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal чи D-Trp, де A - 4F чи 4Сl, Хаа3 - D-Nle, D-Met чи D-Leu, Xaa4 - D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn чи D-Gmf, a Q – NHR1, Моr, Tmo, Pip чи Ppz, де R1 - Et, Pr чи 4Ріс.

23. Синтетичний опіоїдний пептид за п. 1, який відрізняється тим, що має ED50 приблизно 0,5мг/кг чи менше і має формулу: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q,

де Хаа1 - D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa чи D-Ala(2Thi), Xaa2 - (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal чи D-Тrр, де А – 3,4Сl2 чи 4Сl, Хаа3 - D-Nle чи D-Leu, Xaa4-D-Arg, D-Orn чи D-Gmf, а Q - NHR1, Моr, Tmo, Pcp, Ppz чи N(Et)2, де R1 - Et, Pr, Cyp, 4Ріс, Aeb чи Hoh.