Швидкорозчинна таблетка (варіанти) та спосіб її отримання (варіанти)

1. Швидкорозчинна таблетка для перорального прийому, що містить інтрагранулярний та екстрагранулярний компоненти і розріджувач, яка відрізняється тим, що інтрагранулярний компонент містить метилцелюлозу, що має в'язкість більше 1000 сантипауз, екстрагранулярний компонент містить зволожувальний агент і змащувальний агент та розріджувач, який вибрано з групи, що складається з мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного крохмалю, крохмалю у гелеподібному стані або їх суміші. 2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що інтрагранулярний компонент містить метилцелюлозу, яка має в'язкість більше 2000 сантипауз. 3. Таблетка за п. 2, яка відрізняється тим, що інтрагранулярний компонент містить метилцелюлозу, яка має в'язкість більше 3000 сантипауз. 4. Таблетка за п. 3, яка відрізняється тим, що інтрагранулярний компонент містить метилцелюлозу, яка має в'язкість більше 4000 сантипауз. 5. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що як екстрагранулярний компонент містить мікрокристалічну целюлозу, лаурилсульфат натрію та стеарат магнію. 6. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що як екстрагранулярний компонент містить крохмаль, лаурилсульфат натрію, крохмальний гліколят натрію та стеарат магнію. 7. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що розріджувачем є мікрокристалічна целюлоза, причому співвідношення метилцелюлози до мікрокристалічної целюлози складає 2,1-14:1. 2 (19) 1 3 70926 16. Таблетка за п. 14 або 15, яка відрізняється тим, що екстрагранулярним дезінтегрантом є дезінтегруючий агент - крохмальний гліколят натрію. 17. Таблетка за п. 16, яка відрізняється тим, що кількість маси крохмального гліколяту натрію складає від 3 до 7% від маси таблетки. 18. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що зволожуючим агентом є лаурилсульфат натрію або лаурилсульфат магнію. 19. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що змащувальним агентом є стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат натрію, Syloid, стеаринова кислота або тальк. 20. Таблетка за п. 1 або 19, яка відрізняється тим, що змащувальним агентом є стеарат магнію. 21. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить інтрагранулярний зв'язуючий агент, яким є полівінілпіролідон (ПВП), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, смола акації, желатин, трагакант, крохмаль у гелеподібному стані та крохмаль. 22. Таблетка за п. 21, яка відрізняється тим, що зв'язуючим агентом є ПВП. 23. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить інтрагранулярний дезінтегрант. 24. Таблетка за п. 23, яка відрізняється тим, що інтрагранулярним дезінтегрантом є крохмальний гліколят натрію, натрію карбоксиметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, карбоксиметилцелюлоза, вігум, альгінати, агар, гуар, трагакант, плоди ріжкового дерева, карайя, пектин та кросповідон. 25. Швидкорозчинна таблетка для перорального прийому, що містить інтрагранулярний та екстрагранулярний компоненти, яка відрізняється тим, що інтрагранулярний компонент містить метилцелюлозу, що має в'язкість більше 3000 сантипауз, мікрокристалічну целюлозу, крохмальний гліколят натрію та Povidon та екстрагранулярний компонент містить лаурилсульфат натрію та стеарат магнію. 26. Таблетка за п. 25, яка відрізняється тим, що маса метилцелюлози знаходиться в межах від 450 до 550 мг. 27. Таблетка за п. 25, яка відрізняється тим, що маса метилцелюлози знаходиться в межах від 200 до 300 мг. 28. Таблетка за п. 25, яка відрізняється тим, що додатково містить екстрагранулярний компонент, яким є крохмальний гліколят натрію. 29. Спосіб виготовлення швидкорозчинної таблетки, який відрізняється тим, що а) змішують інтрагрануляти, що містять метилцелюлозу з в'язкістю, яка складає більше 3000 сантипауз, та розріджувач, вибраний з мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного крохмалю, крохмалю у гелеподібному стані або їх суміші та, при потребі, дезінтегрант та б) додають до суміші за підпунктом (а) водний розчин ПВП або альтернативно зрошують суміш за підпунктом (а) водним розчином ПВП та гранулюють і в) змішують екстрагранулярну суміш, що складається зі зволожуючого агента, змащувального агента та, при потребі, дезінтегранту або їх суміші та 4 г) пресують грануляти за підпунктом (б) з екстрагранулярною сумішшю за підпунктом (в). 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що змащувальним агентом є стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат натрію, Syloid, стеаринова кислота та тальк. 31. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що змащувальним агентом є стеарат магнію. 32. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що екстрагранулярним дезінтегрантом є натрієва карбоксиметилцелюлоза, крохмальний гліколят натрію, карбоксиметилцелюлоза, вігум, альгінати, агар, гуар, трагакант, плоди ріжкового дерева, карайя, пектин та кросповідон. 33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що екстрагранулярним дезінтегрантом та дезінтегрувальним агентом є крохмальний гліколят натрію. 34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що кількість маси крохмального гліколяту натрію складає від 3 до 7% від маси таблетки. 35. Спосіб за будь-яким з пп. 29-34, який відрізняється тим, що інтрагранулярним дезінтегрантом є натрієва карбоксиметилцелюлоза, крохмальний гліколят натрію, карбоксиметилцелюлоза, вігум, альгінати, агар, гуар, трагакант, плоди ріжкового дерева, карайя, пектин та кросповідон. 36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що інтрагранулярним дезінтегрантом та дезінтегрувальним агентом є крохмальний гліколят натрію. 37. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що екстрагранулярна суміш містить мікрокристалічну целюлозу, лаурилсуль фат натрію та магнію стеарат. 38. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що екстрагранулярна суміш містить крохмаль, лаурилсульфат натрію, крохмальний гліколят натрію та стеарат магнію. 39. Спосіб за будь-яким з пп. 29-38, який відрізняється тим, що маса метилцелюлози знаходиться в межах від 450 до 550 мг. 40. Спосіб за будь-яким з пп. 29-38, який відрізняється тим, що маса метилцелюлози знаходиться в межах від 200 до 300 мг. 41. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що розріджувачем на стадії (а) є мікрокристалічна целюлоза. 42. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що розріджувачем на стадії (а) є мікрокристалічна целюлоза, причому співвідношення метилцелюлози до мікрокристалічної целюлози складає 2,114:1. 43. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що розріджувачем на стадії (а) є кукурудзяний крохмаль, причому співвідношення метилцелюлози до кукурудзяного крохмалю складає від 7,5 до 15:1. 44. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що розріджувачем на стадії (а) є крохмаль у гелеподібному стані, причому співвідношення метилцелюлози до крохмалю складає 2,0-5,0:1. 45. Спосіб виготовлення швидкорозчинної таблетки, який відрізняється тим, що a) змішують грануляти, що містять метилцелюлозу з в'язкістю більше 3000 сантипауз, розріджувач, вибраний з мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного крохмалю, крохмалю у гелеподібному ста 5 70926 6 ні або їх суміші та, при потребі, інтрагранулярний дезінтегрант та/або зволожувальний агент та b) змішують екстрагранулярний дезінтегрант та зволожувальний агент та, при потребі, екстрагранулярний змащувальний агент та c) пресують у таблетку. 46. Спосіб лікування запору у пацієнта, який відрізняється тим, що пацієнту вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції у формі швидкорозчинної таблетки для орального застосу вання, яка містить інтрагранулярний компонент, що містить метилцелюлозу з в'язкістю більше 1000 сантипауз та розріджувач, вибраний з групи, що складається з мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного крохмалю, крохмалю у гелеподібному стані або їх суміші та екстрагранулярний компонент, що складається зі зволожуючого агента та змащувального агента та вибірково з екстрагранулярного дезінтегранту. Галузь винаходу Даний винахід стосується поліпшеного способу одержання пресованих таблеток, які містять метилцелюлозу і відповідають вимогам стандартів дезинтегрованості за фармакопеєю США. Рівень техніки Історія застосування ефірів целюлози, таких як метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза, свідчить про те, що ці агенти мають об'ємний ефект при використанні їх як проносного засобу. Ме ханізм їх дії включає, як збільшення вмісту води в екскрементах, так і об'єму самих екскрементів, а також змащування екскрементів, що полегшує звільнення від запору. Ефіри целюлози призначались як проносний засіб з об'ємним ефектом в дозованих формах, що включають таблетки, суспензії та порошки, які при застосуванні збільшуються в об'ємі, причому останні застосовують як без цукру, так і в складі композицій, які містять велику кількість цукру. Ефіри целюлози, які призначають у формі водних суспензій, можуть містити у великих концентраціях цукрозу та інші смакові добавки. В таких композиціях цукор конкурує з ефіром целюлози щодо поглинання води, а це перешкоджає ефіру целюлози пройти достатню гідратацію для утворення гелю. Перевагами використання композицій у формі суспензій є те, що ефір целюлози диспергується в достатній мірі, щоб уникнути будьякого значного здуття в травному тракті. Однак, ці суспензії є в'язкими, напівжелеподібними та візуально непривабливими для споживача. Іншим недоліком є неприємний присмак таких суспензій через відчуття слизу в роті та їх надмірна солодкість. Таким чином, ці дозовані форми не набули значної прихильності з боку споживачів. Порошки ефірів целюлози з об'ємним ефектом, часто демонструють набухання окремих частинок та утворення гелю, тому вони залишаються в нерозчиненому стані при проходженні через травний тракт. Те, що продукти залишаються нерозчиненими, означає, що вони будуть перешкоджати гідратації та гелеутворенню порошку і не забезпечать ефективності. Крім того, введення порошків з об'ємним ефектом, викликало спазми, нудоту та блювання у деяких пацієнтів. Таким чином, порошки з об'ємним ефектом, не являють собою кращу дозовану форму для ефірів целюло зи. Однак, були одержані порошки з об'ємним ефектом, приємним смаком та привабливим зовнішнім виглядом шляхом додавання води або іншого водного розчинника до сухо ї порошкоподібної суміші водорозчинного ефіру целюлози та дезинтегрувального агента/підсолоджуючого компонента, звичайно цукру. Ця технологія викладена в патенті ЮАР № 841044, опублікованого 26 вересня 1984 р. Недолік цих композицій стосується того, що їх поживна цінність становить приблизно 400 калорій на дозу, в першу чергу внаслідок великого вмісту цукру. Така висока калорійність є неприйнятною для звичайних споживачів, або користувачів, які страждають від розладів, пов'язаних з рівнем цукру в крові, включаючи діабетиків. Люди похилого віку є звичайно тим прошарком населення, який страждає від запорів і вони частіше використовують проносні засоби, крім того вони також часто страждають від розладів, пов'язаних з рівнем цукру в крові. Споживання цукру у великій кількості може спричиняти розлади, пов'язані з рівнем цукру в крові. Як альтернатива порошкам з великим вмістом цукру, які збільшуються в об'ємі, були запропоновані ефіри целюлози в цукровій оболонці. Такі композиції мають: 1) менший вміст цукру, такого як натуральний цукор або комбінації цукрів, таких як тверді частинки цукрози, глюкози, фруктози або кукурудзяного сиропу; 2) меншу поживну цінність; та 3) вони добре диспергуються в холодних водних розчинниках. Проносний засіб, який набухає і містить метилцелюлозу як активний інгредієнт, Citrucel®Orange Flavor, вперше було випущено на ринок в 1986 р. Цей продукт містить 15 г цукрози в дозі для дорослих, яка складає 19 г, що відповідає дозі метилцелюлози, яка дорівнює 2 г. Для зниження вмісту цукру в цьому продукті в 1988 р. була розроблена та випущена композиція на основі натуральних смакових добавок з меншою поживною цінністю, яка містить лише 1 г цукрози. Додатковий патентний захист цього продукту направлено на одержання порошку, який не містить цукру та практично зовсім не є калорийним. Продукт, до складу якого входить підсолоджувач, що не містить цукру, агент, що сприяє розпаду, інші наповнювачі та смакові добавки було випущено на рийок в 1991 р. під маркою Sugar Free Citrucel®Orange Flavor. 7 70926 В цій галузі техніки все ще залишається потреба в розробці здатної до швидкого розпаду твердої дозованої форми агента з об'ємним ефектом, переважно метилцелюлози, яку можна легко одержувати та транспортувати, яка не містить цукру, та яку можна легко вводити споживачеві, який страждає на розлади, пов'язані з рівнем цукру в крові, або, наприклад, діабетикам. Сутність винаходу Даний винахід стосується поліпшеного способу одержання таблеток на основі метилцелюлози, які легко розпадаються та відповідають стандартам дезинтегрованності за фармакопеєю США. Метилцелюлозу пресують в таблетки, які містять придатний розріджувач в кращих вагових співвідношеннях. Краще, коли таблетки швидко розпадаються in vitro в 0,1 N соляній кислоті та воді при 37±0,5°С. Докладний опис винаходу Загалом вважається, що ефіри целюлози у формі таблеток не можуть швидко розчинятись в травному тракті через те, що ефіри целюлози є дуже гігроскопічними. Кажуть, що верхня частина таблетки утворює гелеподібний гідрат, який утримує таблетку від розпаду та значно затримує гідратацію нижньої частини таблетки. Даний винахід вирішує цю проблему, яка є загальновизнаною в цій галузі техніки, і включає отримання нової композиції та спосіб одержання, згідно з яким одержують швидкорозчинну таблетку на основі метилцелюлози. Краще, коли всі наповнювачі, які використовують для приготування таблеток згідно з цим винаходом, не містять цукру. Таблетки одержують згідно з новим способом, який включає метод вологої грануляції при сильному зусиллі зсуву з подальшим висушуванням в псевдозрідженому шарі, подрібненням, змішуванням з іншими інгредієнтами та пресуванням. Даний винахід стосується таблетки на основі метилцелюлози, яка містить метилцелюлозу і принаймні один розріджувач або наповнювач, та інші принадні добавки, добре відомі підготовленому фа хівцю. Цілком зрозуміло, що в деяких випадках розріджувач/наповнювач та агент дезинтегрованості можуть бути однією і тією ж сполукою. Композиції таблетки згідно з винаходом мають переваги над іншими дозованими формами метилцелюлози завдяки зручності їх введення та швидкому розпаду. На відміну від цього за допомогою звичайного пристрою для визначення розчинності було встановлено, що таблетки з метилцелюлози, одержані у вигляді композиції, яка включає 100 масових відсотків метилцелюлози у формі капсульованої таблетки вагою 0,5г, не розпадаються в 0,1 N розчині НСІ навіть через дві години. Дані таблетки повинні розчинятись в 0,1 N розчині НСІ приблизно через 20-30 хвилин, краще - приблизно через 10-19 хвилин, а ще краще менш, ніж за 10 хвилин, а у воді таблетки повинні розчинятись приблизно через 25-30 хвилин, краще - приблизно через 15-24 хвилин, а ще краще менш, ніж за 15 хвилин. Встановлено, що метилцелюлоза з малою молекулярною вагою (м.в.) є менш ефективною для використання її як проносного засобу і, таким чи 8 ном, менш придатною для застосування в композиціях швидкорозчинних таблеток. Метилцелюлоза з більшою молекулярною вагою є, таким чином, як придатною, так і необхідною для використання в даному винаході. Волокна повинні мати в'язкість, достатню для утворення гелю, та утримувати воду в кишечнику для забезпечення достатнього набухання екскрементів та їх пом'якшення, оскільки це є умовою використання вказаних волокон як проносного засобу. Шляхом застосування методів тестування для метилцелюлози в стандартних умовах, які можна знайти в Фармакопеї США XXII, с. 894, спосіб визначення уявної в'язкості метилцелюлози (USP XXII, р. 894, Apparent Viscosity method for Meth ylcellulose), або в Довіднику по фармацевтичним носіям, APhA (Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA), було встановлено, що краща метилцелюлоза для даного застосування повинна мати в'язкість >1000 сантипуаз (спз), краще > 2000 сантипуаз, ще краще > 3000 сантипуаз, а найкраще > 4000 сантипуаз. Метилцелюлоза з більшою молекулярною вагою, ніж вказана вище, є також придатною, однак, комерційна доступність метилцелюлози такого гатунку є обмеженою. В теперешній час верхня межа комерційної доступності становить приблизно 6000 спз, що знаходиться в межах цього винаходу. Доступним в даний час продуктом метилцелюлози для застосування в даному винаході є Methocel A4M, що виробляється компанією Дау Кемікал Компані в м. Мідленд, штат Мічіган (Dow Chemical Company, Midland, Michigan) під маркою Dow Methocel A4M з в'язкістю приблизно від 3000 до 5600 спз, що становить від 75% до 140% від в'язкості, яка є придатною для даного застосування. Кращі розріджувачі або наповнювачі, що набухають, для застосування в даній композиції включають, але не обмежують, мікрокристалічну целюлозу різних гатунків, таку як Avicel PH101, Avicel PHI02 та Avicel PH200, кукурудзяний крохмаль (Corn крохмаль), або Крохмаль 1500. Краще, коли розріджувачем є мікрокристалічна целюлоза. Переважний розмір частинок мікрокристалічної целюлози складає приблизно від 50 до 180 мікронів, краще - приблизно 50. Avicel PH 101 має середній розмір частинок приблизно 50 мікронів; Avicel PH 102 має середній розмір частинок приблизно 100 мікронів; та Avicel PH 200 має середній розмір частинок приблизно 190 мікронів; кращою мікрокристалічною целюлозою є Avicel PH 101. Слід відзначити, що співвідношення метилцелюлози до розріджувача буде залежати від вибраного розріджувача, причому точність визначення необхідних співвідношень знаходиться в межах обсягу знань фахівця в даній галузі. Придатні співвідношення для певних розріджувачів наведені нижче, причому, щоб надати якомога більшу допомогу - у співвідношеннях в масових %: Для метилцелюлози: мікрокристалічної целюлози - приблизно від 2:1 до 14:1. 9 70926 Для Avicel PH101 - переважно приблизно від 2,2-13,5:1; для Avicel PHI02 - приблизно від 2,48,3:1; та для Avicel PH200 - приблизно від 2,4-4:1. Для метилцелюлози: кукурудзяного крохмалю (Corn крохмаль) - приблизно від 7,5 до 15, краще приблизно від 13,5:1. Для метилцелюлози: Крохмаль 1500 - приблизно від 2,0 до 5,0 : 1, краще – приблизно від 2,4:1. На додаток до вищенаведених розріджувачів або наповнювачів, композиція може також містити, але не цим обмежувати, додаткові компоненти, такі як зволожувальний агент, (супер)агент дезинтегрованності, зв'язувальний агент, барвник(и) або агенти для забарвлення, та змащувачі, які переважно використовують для приготування таблетки, що добре зволожується, швидко розпадається в 0,1 N соляній кислоті та воді, і відповідає стандартам випробовувань метилцелюлози за фармакопеєю США. Кращим зволожувальним агентом є лаурилсульфат натрію. Кращим змащувачем є стеарат магнію. Кращим зв'язувальним агентом є полівінілпіролідон або ПВП, такий як Povidone 29К/32. Кращим дезинтегрувальним агентом є крохмальний гліколят натрію, такий як Explotab®. Запропоновані співвідношення у масових выдсотках для різних композицій різноманітних наповнювачів та розріджувачів, які будуть вводити в композиції та використовуватись в комбінації, наведені нижче. Співвідношення: метилцелюлози: лаурилсульфата натрію (ЛСН) знаходиться в межах приблизно від 60 до 170:1, краще - від 155:1 до 170:1. метилцелюлози: Povidone, краще PVP 29K/32 приблизно від 8 до 22:1, краще -приблизно від 10,4:1-16,7:1. метилцелюлози: стеарату магнію - приблизно від 50 до 150:1, краще - приблизно від 58 - 132:1. лаурилсульфату натрію: Explotab: Avicel PH101®: Povidone 29K/32: стеарат магнію = 0,350,46:3,05-6,17:4,38-27,13:4,38-6,66:0,76-1,14. лаурилсульфату натрію: Explotab: Avicel PH102®: Povidone 29КУ32: стеарат магнію = 0,350,46:4,9-6,17:9,21-25,53:4,38-6,66:0,76-1,14. лаурилсульфату натрію: Avicel PH200®: Povidone 29K/32: стеарат магнію = 0,38-0,42:19,2725,53:5,99-6,66:0,94-1,04. лаурилсульфату натрію: Explotab: кукурудзяний крохмаль (Corn крохмаль): Povidone 29К/32: стеарат магнію=0,36-0,38:3,66-7,07:4,35-4,68:4,354,68:0,88-0,95. лаурилсульфату натрію: Explotab: Крохмаль1500: Povidone 29K/32: стеарат магнію=0,360,38:3,66-7,07:24,05-25,89:4,35-4,68:0,88-0,95. Не бажаючи бути обмеженими вказаними вище наповнювачами, також можуть бути використані і вказані нижче альтернативні агенти. Альтернативні змащувані, окрім стеарату магнію, включають, але не цим обмежують: стеарат кальцію, стеарат натрію, Cab-0-Sil, Syloid, стеаринову кислоту і тальк. 10 Альтернативні зв'язувальні агенти, окрім PVP, включають, але цим не обмежують: гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, акацію, желатин, трагакант, крохмаль, заздалегідь переведений в гелеподібний стан, та крохмаль в звичайному стані. Альтернативні дезинтегрувальні агенти, окрім Explotab®, включають, але цим не обмежують: натрієву карбоксиметилцелюлозу, Ac-di-sol®, карбоксиметилцелюлозу, камедь, альгінати, агар, гуар, трагакант, плоди рожкового дерева, карайю, пектин та кросповідон. Альтернативні зволожувальні агенти, окрім лаурилсульфату натрію, включають, але цим не обмежують, лаурилсульфат магнію. Як зазначено вище, всі ці композиції можна приготувати з цукром, або без цукру, причому композицію без цукру можна без побоювань вводити споживачам, які страждають на розлади, пов'язані з рівнем цукру в крові, або діабетикам, які потребують таких препаратів. Кількість метилцелюлози, що присутня в кожній дозі, а також кількість доз проносного засобу, який приймають за день, залежить від віку, статі, ваги тіла пацієнта, серйозності проблем кожного конкретного пацієнта, порад лікаря-куратора, при наявності останнього, особливостей смаку та звичок пацієнта. Таким чином, таблетки згідно з винаходом можна приймати шляхом введення однієї дози, яка може складатись з таблетки, що містить настільки велику кількість метилцелюлози, як 5001000 мг, або введенням цілого ряду менших доз, які містять настільки малу кількість, як 250 мг метилцелюлози на таблетку. Для досягнення ефекту найкраще, коли кожна таблетка буде містити приблизно 500 мг метилцелюлози, а пацієнт може приймати 1 - 2 таблетки за дозу. Таке дозування, яке складає 1000 мг буде забезпечувати оптимальну ефективність процесу спорожнення. Таким чином, краще, коли вміст метилцелюлози в таблетці переважно знаходиться в межах від 450 мг до 550 мг, краще - приблизно 500 мг; або альтернативно - приблизно від 200 мг до 300 мг для меншої таблетки, краще - приблизно 250 мг; або навіть в прирощенні для таблетки з вмістом метилцелюлози приблизно 125 мг, тобто від 75 до 175 мг. Хоча краще, коли пресовані таблетки не мають покриття, але якщо в цьому є потреба, їх можна покрити будь-яким придатним покривним агентом, відомим в цій галузі техніки. Зручними покривними агентами є такі агенти, які використовуються для забезпечення миттєвого вивільнення і добре розчиняються в шлунковому соці. Такі покривні агенти добре відомі фахівцям в цій галузі техніки і включають, але цим не обмежують:гідроксипропілметилцелюлозу або метилцелюлозу, або 20 масових % покривного агента Opadry II, Orange зі смаком апельсина у воді. Як можна буде побачити в робочих прикладах, можливі різні комбінації інтра- та екстрагранульованих сумішей, використовуючи наведені інгредієнти. Загалом метилцелюлозу з високою в'язкістю, таку як Methocel A4M, гранулюють спершу зі зв'язувальним агентом, таким як повідон, 11 70926 зволожувальним агентом, таким як лаурилсульфат натрію, та придатним барвником для одержання інтрагранульованої суміші, яку потім гранулюють. Ці гранульовані компоненти потім змішують з додатковими зволожувальними та дезинтигрувальними агентами і нарешті перемішують зі змащувачем. Одержану гранульовану суміш потім перемішують і пресують в таблетки згідно з даним винаходом. Таким чином, іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання композиції у формі таблетки, який включає: а) змішування до утворення інтрагранульованої суміші метилцелюлози з високою в'язкістю, яка становить>3000 спз, розріджувача, вибраного з мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного крохмалю або Крохмаль 1500 чи їх суміші, змащувального агента та, необов'язково, дезинтегрувального агента і б) додавання до суміші, одержаної на стадії (а), водного розчину ПВП, або, альтернативно, розпилювання на суміш, одержану на стадії (а), водного розчину ПВП; та одержання гранулятів; і в) перемішування разом екстрагранульованої суміші зволожувального агента, змащувального агента, розріджувача, та агента, що сприяє розпаду, або їх суміші, і г) ущільнювання гранулятів зі стадії (б) з екстрагранульованою сумішшю зі стадії (в). Краще, коли в цьому процесі екстрагранульовані компоненти включають мікрокристалічну целюлозу, лаурилсульфат натрію, крохмальний гліколят натрію та стеарат магнію. Альтернативно, екстрагранульованими компонентами є крохмаль, лаурилсульфат натрію, крохмальний гліколят натрію та стеарат магнію. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб приготування фармацевтичної таблетки, причому цей спосіб включає змішування: а) гранулятів, які містять метилцелюлозу з високою в'язкістю, яка становить>3000 спз, розріджувач, вибраний серед мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного крохмалю або Крохмаль 1500 або їх суміші, і, необов'язково, разом з інтрагранульованим дезинтегрувальним агентом і/або зволожувальним агентом, з б) екстрагранульованим дезинтегрувальним агентом, зволожувальним агентом і, необов'язково, екстрагранульованим змащувачем та розріджувачем(ами), і в) пресування в таблетку. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб звільнення від запору шляхом збільшення вмісту води в екскрементах, або забезпечення змащувального ефекту на екскременти в організмі ссавця, який потребує цього, причому вказаний спосіб включає введення вказаному ссавцю ефективної кількості метилцелюлози з високою в'язкістю, пресованої в таблетку з придатним розріджувачем. Способи отримання композицій Наведені нижче приклади ілюструють винахід, але не мають наміру обмежити його. Всі компоненти та співвідношення у відсотках приводяться по вазі, якщо не вказано інше. Час розпаду композицій, що описані в Таблицях, наведених нижче, 12 були одержані за допомогою звичайного пристрою для визначення часу розпаду. ПРИКЛАД 1 Таблиця 1 Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 69,35 AvicelPHlOl® 0,0370 5,13 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,21 Povidone 29K/32 0,0480 6,66 барвник/агент для забарв0,0010 0,14 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,5875 81,48 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,21 Avicel PH 200® 0,1245 17,27 стеарат магнію 0.0075 1,04 Всього: 0,7210 100,00 Спосіб приготування таблетки на основі метилцелюлози, що швидко розпадається, реалізують з використанням інгредієнтів в таких співвідношеннях, які відповідають тим, що наведені в Таблиці 1, використовуючи стадії процесу, які наведені нижче: 1. Приготування розчину Povidone 29K/32 (ПВП). ПВП в обумовленій кількості зважували і додавали до зваженої кількості води та перемішували, доки ПВП повністю не розчинився. 2. Приготування Фази А. Точно відмірену кількість Methocel A4M, ла урилсульфату натрію, Avicel PH 101 та агента для забарвлення, наприклад, будь-який придатний барвник FD&C Aluminium, завантажували в гранулятор Кеу-Ні з великим зусиллям зсуву і перемішували протягом 10 хвилин при швидкості мішалки 135 об./хв. та швидкості руху різака, що становила 10%. Розчин ПВП розпилювали на суміш в грануляторі при швидкості приблизно > 200 мл/хв. Як тільки розчин ПВП закінчився, різак зупинили. Змішування в грануляторі продовжували, доки опір не досяг рівня 130-135 ватт, при цьому занотували час, необхідний для досягнення цієї потужності. Після закінчення процесу вологої грануляції зразок вивантажували для визначення втрат при висушуванні (% ВПВ). Вологі гранули висушували в сушарці з псевдозрідженим шаром Aeromatic Fluid порціями, доки ВПВ не досягай рівня приблизно 1,0-3,0%. Температуру повітря в сушарці з псевдозрідженим шаром підтримували на рівні приблизно 90-95°С, при цьому було виявлено, що зразок став сухим, коли температура повітря на виході становила приблизно 32-52°С Висушені гранули подрібнювали через сито з розмірами отворів # 12 в млині Fitz Mill на високій швидкості. Гранули зважували та визначали вихід у відсотках. Визначали вміст вологи для сухи х гра 13 70926 нул. З гранул виділяли зразок та аналізували його для визначення функції розподілу розмірів частинок, насипної густини та густини після висипання крізь отвір, показника плинності та проводили дослідження вологості. Гранули зважували та проводили розрахунки інгредієнтів фази В на основі ваги гранул, що залишились. 3. Приготування кінцевої суміші. До зважених та подрібнених гранул, одержаних з Фази А, яка описана вище, у V-подібний змішувач додавали лаурилсульфат натрію та Avicel PH 200 в обумовленій кількості та перемішували протягом 10 хвилин. Потім до суміші додавали стеарат магнію та перемішували приблизно протягом додаткових 3 хвилин. Зразки з різних частин V-подібного змішувача вивантажували та піддавали аналізу на однорідність суміші. Зразок з кінцевої суміші аналізували для визначення функції розподілу розмірів частинок, насипної густини та густини після висипання крізь отвір, показника плинності та проводили дослідження вологості. Потім гранули зважували. 4. Стискання таблеток на основі метилцелюлози. Кінцеву суміш завантажували в накопичувач пресу для видавлювання таблеток Stokes з одним перфоратором «F» та пресували в капсульовані таблетки за допомогою придатного інструмента. Цільова кінцева твердість таблетки знаходиться в межах 10-25, краще 8-12 одиниць твердості по склероскопу (ОТС), бажана вага кожної таблетки становить переважно менше за 750 мг, розрахована крихкість становить менше 2,0%, краще - менше 1,0%, а бажаний час розпаду становить ЗО хвилин у воді та кислоті (коротші відрізки часу, що становлять менше 10 хвилин є кращими, ще кращими є відрізки часу, що становлять менше 8 хвилин в 0,1 N в соляній кислоті та менше 15 хвилин у воді є ще кращими, при цьому перевага віддається часу розпаду приблизно 8 хвилин). Таблетки запаковували в мішечки Ziplock. Таблетки досліджували на відхилення у вазі, твердість, розпад у кислоті і воді, крихкість, вміст вологи (% ВПВ), твердість, в'язкість, та однорідність вмісту. Композиція, наведена в Таблиці 1, показує час розпаду менше 4 хвилин в 0,1 N НСІ та менше 7 хвилин у воді з температурою 37°С ± 0,5°С, що було визначено за допомогою звичайного методу згідно з фармакопеєю США, використовуючи автоматичний пристрій для визначення часу розпаду. За допомогою звичайного пристрою для визначення часу розпаду композиція Таблиці 1 показала середній час розпаду менше 5 хвилин в кислоті та менше 9 хвилин у воді. Приклад 2 Композиція, яка містила як Avicel PH 101®, так і Explotab® в інтра- та екстрагранульованій формі, як це видно з Таблиці II нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 1 хвилини в 0,1 N НСІ при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. I 14 Таблиця ІI Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт Фаза А Methocel A4 M AvicelPHlOl® лаурилсульфат натрію Povidone 29K/32 Explotab® деіонізована вода Фаза В Фаза А лаурилсульфат натрію крохмальний гліколят натрію AvicelPH 101® стеарат магнію Всього: г/таблетка (% маси) 0,5000 0,0370 0,0015 0,0370 0,0300 решта 60,31 4,46 0,18 4,46 3,62 решта 0,6055 0,0017 73,03 0,21 0,0253 0,1880 0,0086 0,8291 3,05 22,67 1.04 100,00 Приклад 3 Композиція, яка містила Avicel РН 101® в інтрагранульованій формі, Avicel PH 102 і Explotab® в інтра- та екстрагранульованій формі, як це видно з Таблиці III нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 3 хвилин в 0,1 N НСІ при 37+0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця ІІІ Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання інгредієнт г/таблетка Фаза А Methocel A4 M 0,5000 AvicelPHlOl® 0,0370 лаурилсульфат натрію 0,0015 Povidone 29K/32 0,0370 Explotab® 0,0300 барвник/агент для забарвлення 0,0040 деіонізована вода решта Фаза В Фаза А 0,6095 лаурилсульфат натрію 0,0015 крохмальний гліколят на0,0220 трію AvicelPH102® 0,2035 стеарат магнію 0.0075 Всього: 0,8440 (% маси) 59,24 4,38 0,18 4,38 3,56 0,47 решта 72,21 0,18 2,61 24,11 0.89 100,00 Приклад 4 Композиція, яка містила Avicel PH 101® в інтрагранульованій формі, Avicel PH 102® і Explotab® в інтра- та екстрагранульованій формі, як це видно з Таблиці IV нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 2 хвилин в 0,1 N НСІ при 37±0,5°С, що було встановлено за допо 15 70926 могою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця IV Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 59,52AvicelPHlOl® 0,0370 4,41 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 Povidone 29K/32 0,0370 4,41 Explotab® 0,0300 3,57 деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,6055 72,08 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 крохмальний гліколят на0,0220 2,62 трію Avicel PH 102® 0,2035 24,23 стеарат магнію 0,0075 0,89 Всього: 0,8400 100,00 Як альтернативний варіант втілення Прикладу 4 на час розпаду випробовували варіант композиції, наведеної в Таблиці IV, з покриттям. Розчин для покриття, який використовували, складався з 20% маси покривного агента Opadry II, Orange зі смаком апельсина у воді. Середній час розпаду покритих таблеток становив менше 1 хвилини в 0,1 N НСІ при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Приклад 5 Композиція, яка містила Avicel PH 101® в інтрагранульованій формі, Avicel PH 102® в екстрагранульованій формі і Explotab® в інтра- та екстрагральованій формі, як це видно з Таблиці V нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 1 хвилини в 0,1 N НСІ при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця V Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 60,24 AvicelPHlOl® 0,0370 4,46 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 Povidone 29K/32 0,0370 4,46 Explotab® 0,0300 3,62 деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,6055 72,95 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 крохмальний гліколят натрію 0,0110 1,33 AvicelPH102® 0,2045 24,64 стеарат магнію 0.0075 0,90 Всього: 0,8300 100,00 16 Приклад 6 Композиція, яка містила Avicel PH 101® в інтрагранульованій формі, Avicel PH 102® в екстрагранульованій формі і не містила Explotab®, як це видно з Таблиці VI нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 3 хвилин в 0,1 N НСІ та менше 2 хвилин при 37 ± 0,5 С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Відрізки часу розпаду, визначені за допомогою звичайного пристрою для визначення часу розпаду, становили приблизно 1 хвилину в кислоті та менше 2 хвилин у воді. Таблиця VI Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка Фаза А Methocel A4 M 0,5000 Avicel PH 101® 0,0370 лаурилсульфат натрію 0,0015 Povidone 29КУ32 0,0370 барвник/агент для за0,0010 барвлення деіонізована вода решта Фаза В Фаза А 0,5765 лаурилсульфат натрію 0,0011 Avicel PH 102® 0,1527 стеарат магнію 0,0056 Всього: 0,7359 (% маси) 67,94 5,03 0,20 5,03 0,14 решта 78,34 0,15 20,75 0,76 100,00 Приклад 7 Композиція, яка містила кукурудзяний крохмаль в інтрагранульованій формі, Крохмаль 1500 в екстрагранульованій формі і не містила Explotab®, як це видно з Таблиці VII нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 16 хвилин в 0,1 N НСІ при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця VІІ Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 63,29 кукурудзяний крохмаль 0,0370 4,68 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,19 Povidone 29K/32 0,0370 4,68 барвник/агент для забарв- 0,0010 0,13 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,5765 72,97 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,19 Крохмаль 1500® 0,2045 25,89 17 70926 Продовження таблиці VІІ Інгредієнт стеарат магнію Всього: г/таблетка (% маси) 0.0075 0.95 0,7900 100,00 Приклад 8 Композиція, яка містила кукурудзяний крохмаль в інтрагранульованій формі, Крохмаль 1500 в екстрагранульованій формі та інтрагранульований Explotab®, як це видно з Таблиці VIII нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 14 хвилин в ОД N НСІ при 37 + 0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця VIIІ I Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт Фаза А Methocel A4 M кукурудзяний крохмаль лаурилсульфат натрію Povidone 29K/32 Explotab® барвник/агент для забарвлення деіонізована вода Фаза В Фаза А лаурилсульфат натрію Крохмаль 1500® стеарат магнію Всього: г/таблетка (% маси) 0,5000 0,0370 0,0015 0,0370 0,0300 61,00 4,51 0,18 4,51 3,66 0,0010 решта 0,12 решта 0,6065 0,0015 0,2045 0.0075 0,8200 73,98 0,18 24,93 0,91 100,00 Приклад 9 Композиція, яка містила кукурудзяний крохмаль в інтрагранульованій формі, Крохмаль 1500 в екстрагранульованій формі, а також як інтра- так і екстрагранульований Explotab®, як це видно з Таблиці IX нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 13 хвилин в 0,1 N НСІ при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця ІХ Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 59,88 кукурудзяний крохмаль 0,0370 4,43 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 Povidone 29K/32 0,0370 4,43 Expiotab® 0,0300 3,59 барвник/агент для забарв- 0,0010 0,12 лення 18 деіонізована вода Фаза В Фаза А лаурилсульфат натрію Крохмаль 1500® Expiotab® стеарат магнію Всього: решта решта 0,6065 0,0015 0,2045 0,0150 0,0075 0,8350 72,63 0,18 24,49 1,80 0.90 100,00 Приклад 10 Композиція, яка містила кукурудзяний крохмаль в інтрагранульованій формі, екстрагранульований Крохмаль 1500, а також як інтра- так і екстрагранульований Expiotab® (в більшій кількості, ніж наведено вище в Прикладі 9, Таблиця IX), як це видно з Таблиці X нижче, показала середній час розпаду, який становив менше 11 хвилин в 0,1 N НСІ та менше 18 хвилин у воді при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Таблиця Х Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 58,82 кукурудзяний крохмаль 0,0370 4,35 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 Povidone 29K/32 0,0370 4,35 Explotab® 0,0300 3,53 барвник/агент для забарв- 0,0010 0,12 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,6065 71,35 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,18 Крохмаль 1500® 0,2045 24,05 Explotab® 0,0300 3,54 стеарат магнію 0,0075 0.88 Всього: 0,8500 100,00 Приклад 11 Були одержані композиції, які містили Avicel PH101® в інтрагранульованій формі та різні рівні екстрагранульованого Avicel PHI02® (як показано в Прикладах 11, 12 та 13 нижче), для визначення їх впливу на час розпаду таблеток. Композиція в Таблиці XI нижче показала середній час розпаду, який становив менше 1 хвилини в 0,1 N НСІ та менше 2 хвилин у воді при 37 + 0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Звичайний пристрій для визначення часу розпаду показав час, який становив менше 1 хвилини як в кислоті, так і у воді. Таблиця XI Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання 19 70926 Продовження таблиці XІ Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 62,42 AvicelPHlOl® 0,0370 4,62 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,19 Povidone 29K/32 0,0480 5,99 барвник/агент для забарв0,0010 0,12 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,5875 73,34 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,19 AvicelPH102® 0,2045 25,53 стеарат магнію 0,0075 0.94 Всього: 0,8010 100,00 Приклад 12 Композиція в Таблиці XII показала середній час розпаду, який становив менше 5 хвилин в 0,1 N НСІ та менше 7 хвилин у воді при 37 ± 0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Звичайний пристрій для визначення часу розпаду показав час, який становив менше 5 хвилин в кислоті та менше 8 хвилин у воді. Таблиця XII Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 69,35 AvicelPHlOl® 0,0370 5,13 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,21 Povidone 29КУ32 0,0480 6,66 барвник/агент для забарв- 0,0010 0,14 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,5875 81,48 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,21 AvicelPH102® 0,1245 17,27 стеарат магнію 0.0075 1,04 Всього: 0,7210 100,00 Приклад 13 Композиція в Таблиці XIII показала середній час розпаду, який складав менше 10 хвилин в 0,1 N НСІ та менше 14 хвилин у воді при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Звичайний пристрій для визначення часу розпаду показав час, який складав менше 14 хвилин в кислоті та менше 22 хвилин у воді. Таблиця XIII Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання 20 Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 76,10 AvicelPHlOl® 0,0370 5,63 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,23 Povidone 29K/32 0,0480 7,31 барвник/агент для забарв0,0010 0,15 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,5875 89,42 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,23 Avicel PHI02® 0,0605 9,21 стеарат магнію 0,0075 1.14 Всього: 0,6570 100,00 Приклад 14 Композиція в Таблиці XIV показала середній час розпаду, який складав менше 7 хвилин в 0,1 N НСІ та менше 9 хвилин у воді при 37±0,5° С, що було встановлено за допомогою автоматичного пристрою для визначення часу розпаду. Звичайний пристрій для визначення часу розпаду показав час, який складав менше 8 хвилин в кислоті та менше 13 хвилин у воді. Таблиця XIV Склад таблетки на основі метилцелюлози для ковтання Інгредієнт г/таблетка (% маси) Фаза А Methocel A4 M 0,5000 64,42 Avicel PH101® 0,0370 4,62 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,19 Povidone 29K/32 0,0480 5,99 барвник/агент для забарв- 0,0010 0,12 лення деіонізована вода решта решта Фаза В Фаза А 0,5875 73,34 лаурилсульфат натрію 0,0015 0,19 Avicel PH 200® 0,2045 25,53 стеарат магнію 0,0075 0.94 Всього: 0,8010 100,00 Всі публікації, включаючи, але не обмежуючись патентами та заявками на видачу патентів, які цитуються в цьому описі винаходу, наводяться шляхом посилання таким чином, що кожну окрему публікацію, на яку потрібно було особливо та індивідуально зробити посилання в описі, слід розглядати, як наведену в повному обсязі. Наведений вище опис винаходу докладно описує винахід, включаючи переважні варіанти його втілення. Модифікації та удосконалення наведених варіантів знаходяться в межах формули винаходу, яка наводиться далі. Цілком зрозуміло, що без додаткових розробок фахівець, який має підготовку в даній галузі техніки, може за допомогою наведеного вище опису винаходу використати даний винахід в повній мірі. Таким чином, прикла 21 70926 ди побудовані таким чином, що вони є лише ілюстративними і ніяким чином не обмежують даний винахід. Варіанти втілення винаходу, на які заяв Комп’ютерна в ерстка Г. Паяльніков 22 ляється виключне право або привілегія, наводяться далі. Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна