Кристалічна тверда основа разагіліну

1. Кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндан. 2. Кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан за п. 1, який відрізняється порошковою дифракційною рентгенограмою, що має піки при 8,5, 12,6, 16,1 і 16,9 куті два тета ± 0,2. 3. Кристалічна основа разагіліну за п. 2, що відрізняється порошковою дифракційною рентгенограмою, що має піки при 20,3, 20,9, 25,4, 26,4 і 28,3 куті два тета ±0,2. 4. Кристалічна основа разагіліну за будь-яким з пп. 1-3, що відрізняється точкою плавлення 38-39 °С, коли визначається у відкритому капілярі, або 41 °С, коли визначається диференційною скануючою калориметрією. 5. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан за будь-яким з пп. 1-4 і фармацевтично прийнятний носій. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, що сформульована для трансдермального застосування. 7. Фармацевтична композиція за п. 6 у формі трансдермального пластиру. 8. Спосіб виготовлення кристалічного R(+)-Nпропаргіл-1-аміноіндану, що включає етапи, на яких: a) розчиняють сіль R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану у воді для формування розчину; b) охолоджують зазначений розчин до температури приблизно 0-15 °С; с) підвищують основність зазначеного розчину рН до приблизно 11 для формування суспензії та d) отримують зазначений кристалічний разагілін 2 (19) 1 3 97502 4 17. Спосіб за п. 16, де зазначений спирт є або етанолом, або ізопропанолом, або сумішшю етанолу і ізопропанолу. 18. Спосіб за будь-яким одним з пп. 15-17, де кри сталічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан має збільшену оптичну чистоту відносно R(+)-Nпропаргіл-1-аміноіндану до кристалізації. По всій даній заявці приводять посилання на різні публікації, опубліковані заявки на патент і опубліковані патенти. Розкриття даних публікацій у всій їх повноті включене посиланням у дану заявку для більш повного опису стану рівня техніки, до якого належить даний винахід. В патентах США №№ 5532415, 5387612, 5453446, 5457133, 5599991, 5744500, 5891923, 5668181, 5576353, 5519061, 5786390, 6316504, 6630514 розкривають R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндан ("R-PAl"), також відомий як разагілін. Повідомили, що разагілін є селективним інгібітором В-форми ферменту моноаміноксидази ("МАОВ") і застосовується при лікуванні хвороби Паркінсона і різних інших станів завдяки інгібуванню MAO-B у мозку. В патенті США № 6126968 і PCT публікації WO 95/11016 розкривають фармацевтичні композиції, що включають солі разагіліну. Разагіліну мезилат схвалили для лікування хвороби Паркінсона або як монотерапію, або як допоміжну речовину з іншими лікуваннями. Див., наприклад, AGILECT®, Physician's Desk Reference (2006), 60-те видання, Thomson Healthcare. Синтез разагіліну розкрили у патенті CШA № 5532415, у якому приклад 3 описує відновлення основи разагіліну у вигляді масла після хроматографічного розділення. Інші приклади синтезу у патенті CШA № 5532415 показали отримання солі разагіліну з її неочищеної форми або її рацемічної форми, яка додатково реагує з відповідними кислотами для формування фармацевтично прийнятних солей. Однак, існування або отримання кристалічної форми вільної основи разагіліну не розкривають у даній галузі. Об'єктом даного винаходу є кристалічний R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндан. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, що включає етапи, на яких: а) розчиняють сіль R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану у воді для формування розчину; b) охолоджують зазначений розчин до температури приблизно 0-15°C; с) підвищують основність зазначеного розчину до рН приблизно 11 для формування суспензії та d) отримують зазначений кристалічний разагілін R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндан з суспензії. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, що включає етапи, на яких: а) отримують перший органічний розчин рідкого R(+)-Nпропаргіл-1-аміноіндану; b) повністю випарюють розчинник з першого органічного розчину під вакуумом для формування залишку; с) розчиняють залишок у другому органічному розчиннику для формування другого органічного розчину; d) повністю випарюють другий органічний розчинник з дру гого органічного розчину під вакуумом для формування залишку; і е) підтримують другий залишок при температурі 0-25°С для формування кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, що включає етапи, на яких: а) отримують розчин кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану у водорозчинному розчиннику; b) комбінують розчин з водою; с) охолоджують зазначений розчин до 0-20°C для формування кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану та d) виділяють кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндан. Короткий опис графічних матеріалів Фігура 1: Дифрактограма рентгенівського аналізу основи разагіліну, отриманої за прикладом 4. Фігура 2: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 4. Фігура 3: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 5. Фігура 4: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 6. Фігура 5: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 7. Фігура 6: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 8а. Фігури 7-10: Спектр FTIR (інфрачервона спектроскопія з Фур’є-перетворенням) основи разагіліну, отриманої за прикладом 5. Фігура 11: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 9. Фігура 12: Мікрознімок основи разагіліну, отриманої за прикладом 10. Об'єктом даного винаходу є кристалічний R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндан. Об'єктом даного винаходу також є R(+)-Nпропаргіл-1-аміноіндан, що відрізняється порошковою дифракційною рентгенограмою, що має піки при 8,5, 12,6, 16,1 і 16,9 куті два тета ± 0,2. Він може додатково відрізнятись порошковою рентгенограмою, що має піки при 20,3, 20,9, 25,4, 26,4 і 28,3 куті два тета ±0,2; або точкою плавлення 3841°С. Об'єктом даного винаходу також є фармацевтична композиція, що включає кристалічний R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндан і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може бути сформульована для трансдермального застосування. Фармацевтична композиція може бути в формі трансдермального пластиру. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, що включає етапи, на яких: а) розчиняють сіль R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану у воді для формування розчину; b) охолоджують зазна 5 чений розчин до температури приблизно 0-15°C; с) підвищують основність зазначеного розчину до рН приблизно 11 для формування суспензії та d) отримують зазначений кристалічний разагілін R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндан з суспензії. У варіанті здійснення способу кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан має збільшену оптичну чистоту відносно R(+)-N-пропаргіл-1аміноінданy до кристалізації. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, що включає етапи, на яких: а) отримують перший органічний розчин рідкого R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданy; b) повністю випарюють розчинник з першого органічного розчину під вакуумом для формування залишку; с) розчиняють залишок у другому органічному розчиннику для формування другого органічного розчину; d) повністю випарюють другий органічний розчинник з другого органічного розчину під вакуумом для формування залишку та е) підтримують другий залишок при температурі 0-25°С для формування кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану. У варіанті здійснення способу органічний розчинник і другий органічний розчинник однакові. У іншому варіанті здійснення органічний розчинник і другий органічний розчинник є спиртами. В наступному варіанті здійснення органічний розчинник і другий органічний розчинник є ізопропанолом. В іншому варіанті здійснення способу кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан має збільшену оптичну чистоту відносно R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану до кристалізації. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, що включає етапи, на яких: а) отримують розчин R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану у водорозчинному органічному розчиннику; b) комбінують розчин з водою; с) охолоджують зазначений розчин до 0-20°C для формування кристалічного R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану та d) виділяють кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан. У варіанті здійснення способу водорозчинним органічним розчинником є спирт. В іншому варіанті здійснення спиртом є або етанол, або ізопропанол, або суміш етанолу та ізопропанолу. В іншому варіанті здійснення способу кристалічний R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан має збільшену оптичну чистоту відносно R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану до кристалізації. При розробці фармацевтичних композицій кристалічність є бажаною властивістю активного фармацевтичного інгредієнта. Кристалічні речовини дозволяють легку обробку та формулювання у більшість типів фармацевтичних дозованих форм. Раніше основу разагіліну виділяли як масло, а не як кристалічну тверду речовину. Не пов'язуючись з теорією, можливо, що разагілін раніше виділяли як масло через присутність залишкових розчинників, таких як толуол або ізопропанол. У даному винаході з'ясовано, що основу разагіліну можна виділяти у негігроскопічній формі, яка залишається кристалічною при кімнатній температу 97502 6 рі. Кристалічна основа разагіліну має меншу розчинність у воді, ніж більшість солей разагіліну, особливо сіль мезилату, яка є розчинною у воді. Розчинність разагіліну мезилату у воді складає 92 мг/мл при рН 6,7 та 570 мг/мл при рН 3,3, обидві вимірювали при 25°C. При тій самій температурі розчинність основи разагіліну у воді складає 5,5 мг/мл при рН 11. Кристалічна основа разагіліну може застосовуватись як синтетична проміжна сполука, яку застосовують для отримання солі разагіліну, такої як разагілін мезилат або разагілін тартрат. Кристалічна основа разагіліну може розчинятись у розчиннику і реагувати з кислотою для отримання фармацевтично-прийнятної кислотно-адитивної солі. Кристалізація основи разагіліну може забезпечити додаткову очистку кислотно-адитивної солі. Розчинність у воді часто є важливою характеристикою активного фармацевтичного інгредієнта, особливо при утворенні композицій для орального прийому. Іноді, ліпофільність активного фармацевтичного інгредієнту є бажаною при формулюванні інших фармацевтичних композицій. Основу кристалічного разагіліна можна застосовувати для формулювання фармацевтичних композицій, де бажаною є низька розчинність у воді. Наприклад, композиції для трансдермальних застосувань можна формулювати з ліпофільних сполук. Приклади таких трансдермальних композицій включають мазі, креми і пластирі. Трансдермальні склади і трансдермальні пластирі Трансдермальні пластирі є медикаментозними адгезивними пластирами, розміщеними на шкірі для доставки дози уповільненого вивільнення ліків через шкіру і у кровоток. Велика кількість фармацевтичних препаратів може доставлятись через трансдермальні пластирі, такі як нікотин для припинення куріння, скополамін від захитування, естроген для періоду менопаузи і попередження остеопорозу, нітрогліцерин від стенокардії, лідокаїн для полегшення болі від оперізувального лишаю. Деякі фармацевтичні препарати потрібно комбінувати з іншими речовинами, такими як спирт, для збільшення їх здатності до проникнення в шкіру. Молекули інсуліну і багато інших фармацевтичних препаратів, однак, є занадто великими для проходження через шкіру. Трансдермальні пластирі мають декілька важливих компонентів, включаючи роздільник для захисту пластиру протягом зберігання, лікарський засіб, адгезив, мембрану (для регулювання вивільнення лікарського засобу з ємності), і підкладку для захисту пластиру від зовнішнього навколишнього середовища. Двома найбільш загальними типами трансдермальних пластирів є матричний і резервуарний типи ("Transdermal Patches", Wikipedia, November 15, 2007, Wikipedia Foundation, Inc., December 13, 2007 ; і Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000). У пластирах резервуарного типу лікарський засіб комбінується з нелеткою, інертною рідиною, такою як мінеральне масло, тоді як лікарський за 7 сіб у пластирах матричного типу диспергується у ліпофільній або гідрофільній матриці полімерів, таких як акрилові або вінілові полімери. Адгезивні полімери, такі як поліізобутилен, застосовують для утримання пластиру на ділянці шкіри (Stanley Scheindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE" Molecular Interventions, 4:308-312). Головним обмеженням трансдермальної доставки лікарських засобів є властивий бар'єр шкіри. Речовини, що сприяють проникненню, часто додають до трансдермальних складів лікарських засобів для порушення поверхні шкіри і здійснення більш швидкої доставки лікарських засобів. Типові речовини, що сприяють проникненню, включають висококиплячі спирти, діоли, складні ефіри жирних кислот, олеїнову кислоту і розчинники на основі гліцериду, і звичайно додаються при концентрації від одного до 20 відсотків (вага/вага) (Melinda Норр, "Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products," Drug Delivery). Разагілін також можна застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами у трансдермальному пластирі, такими як леводопа, Lкарбідопа, бензеразид, ладостигіл, п'ятиатомний спирт, шестиатомний спирт або рилузол. Деталі експерименту Приклад 1 - Виділення основи разагіліну розділенням і екстракцією Разагілін мезилат отримали, головним чином, як описано у патенті США № 5532415, приклад 6В, за виключенням того, що соль винної кислоти розділили додаванням NaOH, і вільну основу разагіліну виділили як масло. Сіль мезилату потім сформували додаванням метансульфонової кислоти. 120 г разагіліну мезилату розчинили у 700 мл деіонізованої води. Додали 400 мл толуолу і суміш перетворили в основу за допомогою 25% розчину NaOH до рН приблизно 14. Після перемішування розділили дві фази. Нижню водну фазу екстрагували з 200 мл толуолу. Фазам дозволили відокремитись і водну фазу злили. Дві толуолові екстракції комбінували і розчинник дистилювали під вакуумом. Вихід основи разагіліну складав 88,5 г жовтуватого масла з точкою плавлення нижче 20°C. Відібрали 25,1 г рідкої основи разагіліну. Зразок змішали з етанолом, а розчинник дистилювали під вакуумом. 22,6 г залишку основи разагіліну у формі жовтуватого масла, що залишилось після випарювання етанолу. Основа разагіліну у масляній формі залишалась у масляній формі протягом декількох тижнів, і не кристалізувалась самовільно. Приклад 2 - Виділення основи разагіліну розділенням і екстракцією. 155 г тартрату разагіліну, головним чином, отриманого як описано у патенті США № 5532415, приклад 6В, і 20 г разагіліну мезилату, отриманого як описано у прикладі 1, розчинили у 800 мл води. До розчину додали 400 мл толуолу, суміш перетворили на основу за допомогою 25% розчину NaOH до рН приблизно 14 і нагріли до 45±5°С. Після перемішування розділили дві фази. Нижчу водну фазу екстрагували двічі з 300 мл толуо 97502 8 лу при 45±5°С. Органічні фази комбінували, а водну фазу злили. Комбіновану органічну фазу промили 200 мл іонізованої води. Потім розчинник дистилювали під вакуумом і до отриманого в результаті залишку додали 50 мл ізопропанолу. Розчинник видалили під вакуумом, додали додатково 50 мл ізопропанолу, а потім видалили під вакуумом. Сформувалося 100 г сиропоподібної рідкої основи разагіліну. Приклад 3 - Розділення і самовільна кристалізація з води. 15 г разагіліну мезилату розчинили у 150 мл води при перемішуванні. Розчин охолодили до 5°C і повільно додавали 25% розчин NaOH. Протягом додавання підтримували температуру партії 3-5°С. Після досягнення рН 7,5 спостерігали утворення твердого осаду. Після досягнення рН 11 додавання NaOH припинили, партію перемішували при охолодженні протягом однієї години і відфільтрували. Фільтрацію виконали швидко. Твердий продукт промили водою на фільтрі і висушили під вакуумом. Отримали 8,8 г твердої сухої основи разагіліну. Вихід складав 91,6%. Точка плавлення досліджуваної твердої речовини дорівнювала 38,238,4°С. Приклад 4 - Кристалізація з розплаву 6 г рідкої основи разагіліну у сиропоподібній формі з прикладу 1 після випарювання толуолу розчинили у 20 мл ізопропанолу. Розчин випарили у бані з теплою водою, застосовуючи випарник, що обертається, при 12 мбар під вакуумом до повного видалення розчинника. Потім залишок розчинили у додаткових 20 мл ізопропанолу і повторили випарювання. Отриманий залишок самовільно кристалізувався при кімнатній температурі через декілька годин. Твердий кристалічний осад визначили як основу разагіліну. Отримали 5,2 г твердої кристалічної основи. Вихід визначили кількісно. Приклад 5 - Додавання етилового розчину разагіліну до води 2,4 г основи разагіліну з прикладу 1 розчинили у 2,4 г етанолу. Розчин додавали по краплях до 5 мл холодної (0-5°C) води при перемішування, і протягом додавання сформувався білий осад. Отриману суміш перемішували до охолодження протягом приблизно 30 хвилин і відфільтрували. Фільтрацію виконали швидко, і твердий продукт висушили до постійної маси під вакуумом. Отримали 2,15 т твердого кристалічного разагіліну з виходом 89,6%. Аналіз: хроматографічна частота за ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) ~100%; дослідження за ВЕРХ - 99,0%. Приклад 6 - Додавання води до етилового розчину разагіліну 3 г основи разагіліну з прикладу 1 розчинили у 5 мл етанолу. Розчин перемішували при кімнатній температурі і додали 4,5 мл води. Осадження не спостерігалось. Отриманий розчин охолодили, і при 12°С спостерігали осадження білого матеріалу. Суміш охолодили до ~0°С, перемішували при даній температурі протягом 30 хвилин, і відфільтрували. Фільтрацію виконали швидко. Твердий 9 продукт промили водою на фільтрі і висушили під вакуумом. Отримали 2,72 г твердого кристалічного разагіліну з виходом 90,0%. Аналіз: хроматографічна частота за ВЕРХ ~100%; дослідження за ВЕРХ - 100,0%. Приклад 7 - Додавання ізопропанолового розчину разагіліну до води 8,2 г основи разагіліну з прикладу 1 розчинили у 10 мл ізопропанолу і розчин перемішували при кімнатній температурі. Додали 14 мл води. Осадження не спостерігалось. Отриманий розчин охолодили, і при 17°С спостерігали осадження білого матеріалу. 20 мл деіонізованої води додали до суміші і суміш далі охолодили до ~0°C, перемішували при даній температурі протягом 30 хвилин і відфільтрували. Фільтрацію виконали швидко. Твердий продукт промили водою на фільтрі і висушили під вакуумом. Отримали 5,96 г твердого кристалічного разагіліну з виходом 72,7%. Аналіз: хроматографічна частота за ВЕРХ ~100%; дослідження за ВЕРХ - 99,7%. Приклад 8 - Додавання води до ізопропанолового розчину разагіліну Порція А 148 г основи разагіліну (48,0 г з прикладу 1 і 100,0 г з прикладу 2) розчинили у 180 мл ізопропанолу. Розчин охолодили до 17°C і при даній температурі додали 252 мл деіонізованої води. Розчин охолодили до 10°C і затравили твердою основою разагіліну. Спостерігали негайну кристалізацію. Потім додали 100 мл води до суміші. Суміш охолодили до 1°C, перемішували при даній температурі протягом 30 хвилин і відфільтрували. Тверду речовину промили на фільтрі 200 мл води і висушили під вакуумом. Отримали 138,9 г твердого кристалічного разагіліну з виходом 93,8%. Визначили, що точка плавлення у відкритому капілярі дорівнює 39,039,2°C. Аналіз: хроматографічна частота за ВЕРХ ~100%; дослідження за ВЕРХ - 98,5%. Порція В Маточний розчин і промивний розчин з порції А скомбінували, і твердий продукт осадили з суміші. Жовтуватий матеріал відділили фільтрацією і висушили під вакуумом. Отримали 1,5 г твердої кристалічної основи разагіліну з виходом 1,0%. Обговорення З'ясували, що тверда кристалічна основа разагіліну, яку синтезували у прикладах 3-8, мала високу чистоту. Однакове значення точки плавлення (41°С за диференційною скануючою калориметрією (DSC) або 38-39°C за відкритим капіляром) виміряли для всіх партій основи кристалічного разагіліну. Низькі рівні летких компонентів (вода і залишкові розчинники) були виявлені за методом Карла-Фішера (KF) і методом термогравіметричного аналізу (TGA). Це вказує на те, що кристалічна основа разагіліну не є гігроскопічною. Виявили, що кристалічна основа разагіліну легкорозчинна у полярних і неполярних органічних 97502 10 розчинниках - спиртах, ацетоні, етилацетаті, толуолі, діетиловому ефірі, діоксані, гексані і n-гептані. Те, що всі партії твердої основи разагіліну є висококристалічними виявили порошковою рентгенівською дифракцією (XRD) та методом DSC (диференційна скануюча калориметрія). Характерна XRD і зразки інфрачервоної спектроскопії з Фур’є-перетворенням (FTIR) і відтворений тісний інтервал плавлення і ентальпія показали однакову поліморфну композицію всіх експериментальних партій з прикладів 3-8. Кристалічну форму називали Формою І. Обладнанням рентгенівської дифракції, що застосовували, був Scintag порошковий рентгенівський дифрактометр моделі X’TRA, трубка з Cu, твердотільний детектор. Тримач зразка: стандартний круглий тримач зразка с круглою кварцевою пластиною з нульовим фоном з ємністю 25 (діаметр) *0,5 (dept.) мм. Параметри сканування: діапазон: 2-40 градусів два тета. Режим сканування: безперервне сканування. Розмір кроку: 0,05 градусів. Швидкість: 5 градусів/хвилина. Піки зразка, отриманого за прикладом 4, представлені нижче. Найбільш характерні піки представлені жирним шрифтом. Форма І 8,5 12,6 16,1 16,9 20,3 20,9 25,4 26,4 28,3 Аналіз FTIR зразків виконали наступним чином. Обладнання: інфрачервоний Фур’єспектрометр Spectrum One виробництва Perkin Elmer, зав. №58001. Параметри: зразки вивчали динамічним способом миттєвого прогнозування надійності (DRIFT mode). Всі спектри вимірювали за 16 сканувань. -1 Розділення: 4,0 см . Всі зразки твердої основи разагіліну, отримані в даному дослідженні, виглядають як білий кристалічний порошок (за виключенням порції В з прикладу, яку виділили у вигляді жовтуватого порошку). Мікроскопічне спостереження показало, що умови кристалізації сильно впливають на розмір частинок і морфологію. Затравлена кристалізація забезпечує великі правильні не згруповані кристали, тоді як спонтанне осадження призводить до формування невеликих згрупованих частинок. Відмінність у морфології частинок не пов'язана з поліморфізмом. Морфологія і розмір частинок кристалічної основи разагіліну з прикладів вище показана у таблиці нижче. Морфологію і розмір частинок визначали мікроскопічним спостереженням. 11 Приклад 4 5 6 7 8 Морфологія неоднорідні частинки невеликі палички палички невеликі згруповані палички палички Вихідні матеріали для прикладів 9, 10 і 11 (1) Вологий гемі-тартрат разагіліну, що містить ~10 - 15% залишкового розчинника і 0,7% Sізомеру. (2) Рацемічна основа РАІ, масло, вміст PAI 94% за ВЕРХ. Приклад 9 - Розділення і осадження з ізопропанолу-води, затравлена кристалізація емульсії 70,0 г тартратної солі разагіліну (1) суспендували у 320 мл деіонізованої води при перемішуванні. Суспензію нагрівали до 45°C і додали 31 мл 25% розчину NaOH з 160 мл толуолу. Суміш перемішували, і отриману емульсію осадили. Дві фази розділили. Нижчу водну фазу (рН=13-14) злили. Верхню толуолову фазу промили 100 мл деіонізованої води при 45°C і осадили. Нижчу водну фазу (рН=9-10) злили. Толуоловий розчин випарили під вакуумом у випарнику, після повного випарювання розчинника додали 50 мл ізопропанолу до залишку і продовжували випарювання. Після завершення випарювання додали 25 мл ізопропанолу і відігнали при тих самих умовах. Залишок, масло основи R-PAI (33,9 г), розчинили у 41 мл ізопропанолу. Розчин охолодили до 15°С і 2 години додавали 58 мл деіонізованої води частинами при охолодженні і перемішуванні. Протягом додавання води утворився масляний осад. Отриману емульсію масла у воді перемішували при 1-3°С протягом однієї години, кристалізація не спостерігалась. Партію затравили з кристалічною основою разагіліну при 1-3°C, відбувалася безпосередня екзотермічна кристалізація. 50 мл води додали до отриманої зависі для покращення здатності перемішуватися і плинності. Партію перемішували додатково 30 хвилин і відфільтрували. Тверду речовину промили водою і висушили при кімнатній температурі під вакуумом. Отримали 31,5 г твердої сухої основи R-PAI з виходом 92% масляної основи. Фігура 11 є мікрознімком даної основи разагіліну. Аналіз: точка плавлення (за DSC) - 40,8°С, Sізомер за ВЕРХ 0,02%, чистота за ВЕРХ - 100%, дослідження за ВЕРХ - 98%. Приклад 10 - Розділення і осадження з ізопропанолу-води, затравлена кристалізація з розчину ізопропанол-вода 100,0 г тартрату разагіліну (1) суспендували у 458 мл деіонізованої води, додали 229 мл толуолу та ввели 46 мл 25% розчину NaOH при перемішуванні. Суміш нагрівали до 45°C, перемішували при 45°C протягом 15 хвилин і осадили при даній температурі. Дві фази розділили. Нижчу водну фазу (рН=13-14) злили, верхню фазу з толуолом про 97502 12 Діапазон розміру частинок (мкм) 250-1000 5-50 30-150 5-50 250-2000 мили 140 мл деіонізованої води. Отриману емульсію осадили, і дві фази розділили. Нижчу водну фазу (рН=9-10) злили, толуоловий розчин випарили під вакуумом у випарнику. Після завершення випарювання до залишку додали 60 мл ізопропанолу і продовжували випарювання. Після завершення випарювання додали 50 мл ізопропанолу і відігнали при тих самих умовах. Залишок, масло основи R-PAI (46,4 г) розчинили у 56 мл ізопропанолу. Розчин охолодили до 16°С і 3 години додавали 147,5 мл деіонізованої води частинами при охолодженні і перемішуванні. Протягом додавання води спостерігали збільшення осаду і партію відразу затравили кристалічною основою R-PAl. Отриману суспензію охолодили до 2°С, перемішували при даній температурі протягом ночі і відфільтрували. Тверду речовину промили водою і висушили при кімнатній температурі під вакуумом. Отримали 48,1 г твердої сухої основи R-PAI з виходом 96% масляної основи. Фігура 12 є мікрознімком даної основи разагіліну. Аналіз: точка плавлення (за DSC) - 41,3°C, Sізомер за ВЕРХ - 0,01%, чистота за ВЕРХ -100%, дослідження за ВЕРХ - 96%. Приклад 11 - Кристалізація рацемічної основи PAI (AF-8026), осадження з ізопропанолу-води 51,0 г масляної рацемічної основи PAI (2) розчинили у 50 мл ізопропанолу. Розчинник відігнали з розчину під вакуумом у випарнику. Залишок (49,4 г) розчинили у 60 мл ізопропанолу, перемішали і охолодили. З години додавали 156 мл деіонізованої води частинами при охолодженні і перемішуванні. Протягом додавання води сформувався масляний осад. Партію затравили кристалічною основою разагіліну, кристалізація не спостерігалася. Отриману емульсію масла у воді перемішували при 3°C протягом 1 години, кристалізація не спостерігалася. Партія кристалізувалась спонтанно при перемішуванні протягом ночі при 1°С. Тверду речовину відфільтрували, але протягом фільтрації вона почала плавитись. При кімнатній температурі твердий продукт повністю зріджується на фільтрі за 1-2 хвилини. Матеріал відібрали перед закінченням плавлення. Аналіз: S-ізомер за ВЕРХ - 49,4%, дослідження за ВЕРХ - 87%. Обговорення Приклади 9, 10 і 11, що представлені вище, показують, що здатність кристалізуватись при кімнатній температурі є внутрішньою властивістю чистої основи разагіліну (R-ізомер). Рацемічна 13 основа PAI при кімнатній температурі існує тільки в рідкій формі, її точка плавлення 1-18°C (Приклад 11). Приклади також показують, що кристалізація основи разагіліну, що забруднена S-ізомером, забезпечує суттєву очистку кристалізованого продукту. Вихідний матеріал, що містить 0,7% S-ізомеру, переробили у тверду кристалічну основу разагіліну 97502 14 тільки з 0,01-0,02% S-ізомеру. Приклади 9, 10 і 11 також показують той самий напрямок кристалізованого продукту, як описано у попередніх прикладах. Повільно затравлена кристалізація при 10-16°С (Приклад 9) забезпечує більший розмір частинок основи разагіліну, ніж кристалізація емульсії при 1-3°С (Приклад 10). 15 97502 16 17 97502 18 19 97502 20 21 97502 22 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601